ES2606352T3 - Forma farmacéutica gastrorresistente de liberación retardada - Google Patents

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Paolo Colombo
Alessandra Rossi
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Chiara Conti
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Abstract

Una forma farmacéutica sólida gastrorresistente que contiene una matriz gastrorresistente que consiste en una mezcla de tres polímeros hidrófilos en donde el primer polímero es un polímero hinchable independiente del pH, el segundo polímero es un polímero hinchable insoluble a un pH inferior a 4,0 y soluble a un pH superior a 4,0, y el tercer polímero es un oligómero capaz de hacer un complejo soluble con el ingrediente activo.

Description

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DESCRIPCION
Forma farmaceutica gastrorresistente de liberacion retardada
La presente invencion se refiere a una forma farmaceutica gastrorresistente de liberacion retardada y, mas particularmente, a una forma farmaceutica gastrorresistente solida obtenida sin usar ningun revestimiento de peKcula gastrorresistente.
La necesidad de preparar formas de dosificacion gastrorresistentes se produce a menudo en la tecnolog^a farmaceutica para la absorcion, as^ como tambien por razones de tolerabilidad. Por ejemplo, se necesitan tabletas gastrorresistentes cuando el ingrediente activo para administrar por via oral tiene una solubilidad pobre en medio acido y deben entonces evitar el contacto con el entorno gastrico para no degradarse. Un ejemplo tfpico se representa por los inhibidores de la bomba de protones (PPI).
Igualmente, es necesario evitar el contacto con el entorno gastrico cuando el ingrediente activo puede ser perjudicial para el estomago. En este caso la gastrorresistencia puede considerarse como una forma de gastroproteccion. Un ejemplo tfpico se representa por los agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE).
En caso de gastrorresistencia, asf como tambien en caso de gastroproteccion, la forma de dosificacion se prepara generalmente con metodos basados en tecnicas de revestimiento de pelfcula de un nucleo solido, tal como granulos, tabletas o capsulas. Estas tecnicas de revestimiento de pelfcula disponen que los nucleos solidos que contienen el ingrediente activo se recubran con una pelfcula polimerica impermeable que puede resistir en soluciones de acido sin disolverse. El proceso de recubrimiento implica varias etapas de pulverizacion de la solucion polimerica sobre los nucleos y posterior secado. Estas etapas secuenciales de pulverizacion y secado se llevan a cabo hasta que el grosor de la pelfcula alcanza un valor que puede proteger el nucleo de la solucion de acido y evitar la liberacion del ingrediente activo a pH acido. Cuando el pH cambia y alcanza el valor del primer tracto del intestino (alrededor de pH 5,0), estas pelfculas gastrorresistentes se disuelven y permiten la liberacion del ingrediente activo desde la forma farmaceutica.
La tecnica anterior representativa son el documento WO 93/13138 A1 y el documento WO 2009/130394 A1.
El revestimiento de pelfcula gastrorresistente, aunque ampliamente usado, muestra varios inconvenientes.
La preparacion industrial de estas formas de dosificacion es particularmente larga y solo puede usarse para formas de dosificacion solidas tales como tabletas, pfldoras y granulos. En el caso de formas de dosificacion preparadas para la terapia de combinacion con mas de un ingrediente activo, el revestimiento de pelfcula de la tableta puede usarse solamente cuando todos los ingredientes activos deben evitar el contacto con el entorno gastrico. En el caso de combinaciones de ingredientes activos que requieren diferentes cineticas de liberacion, a menudo se usan tabletas de capas multiples en donde los diferentes ingredientes activos se ponen en capas separadas del nucleo de varias capas; ademas en este caso, es muy diffcil obtener un revestimiento de una sola capa que contiene el ingrediente activo que necesita gastrorresistencia o gastroproteccion sin recubrir ademas las otras capas. Por ejemplo, en una tableta de tres capas en donde una capa contiene un farmaco para la liberacion de retencion gastrica, la capa central contiene un farmaco para liberacion inmediata y la tercera capa contiene un farmaco para la liberacion retardada, el logro de la liberacion retardada de esta capa sin afectar a las otras dos capas es un problema que no puede resolverse mediante una tecnica de revestimiento de pelfcula.
Hemos encontrado la posibilidad de preparar formas de dosificacion gastrorresistentes por compresion de una mezcla en polvo sin necesidad de revestimiento de pelfcula.
Por lo tanto, el objeto de la presente invencion es una forma farmaceutica gastrorresistente solida que contiene una matriz gastrorresistente que consiste en una mezcla de tres polfmeros hidrofilos en donde el primer polfmero es hinchable e independiente del pH, el segundo polfmero es hinchable, insoluble a pH inferior a 4,0 y soluble a un pH superior a 4,0, y el tercer polfmero es un oligomero capaz de hacer un complejo soluble con el ingrediente activo.
El uso combinado de los tres polfmeros hidrofilos de acuerdo con la invencion permite retrasar de manera muy eficiente la liberacion del ingrediente activo en el tracto gastrico, por lo que se obtiene una forma farmaceutica gastrorresistente.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invencion es el uso de una mezcla de tres polfmeros hidrofilos en donde el primer polfmero es hinchable e independiente del pH, el segundo polfmero es hinchable, insoluble a pH inferior a 4,0 y soluble a un pH superior a 4,0, y el tercer polfmero es un oligomero capaz de hacer un complejo soluble con el ingrediente activo para la preparacion de una matriz gastrorresistente de formas farmaceuticas desprovistas de revestimiento de pelfcula gastrorresistente.
Dichos tres polfmeros tienen un efecto sinergico debido a que forman en conjunto una fuerte barrera transitoria de polfmero gelificado. La barrera gelificada reduce la difusion del ingrediente activo cuando la forma de dosificacion que contiene estos polfmeros se sumerge en una solucion acida. Por el contrario, la barrera gelificada se disuelve a un pH intestinal desde 4,5 hasta 7,4.
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La mezcla de tres poUmeros hidrofilos de acuerdo con la invencion se usa en forma de polvo y despues puede mezclarse con otros excipientes convencionales y comprimirse para obtener la forma farmaceutica gastrorresistente deseada. No es necesario el revestimiento de pelfcula gastrorresistente mientras se hace el proceso de fabricacion mas facil.
Por otra parte, en el caso ademas de tabletas de multiples capas, es posible tener una sola capa gastrorresistente mediante la adicion de la mezcla de los tres polfmeros hidrofilos de acuerdo con la invencion a la composicion de dicha capa.
Sin estar ligado a ninguna teona, los inventores creen que el uso combinado de los tres polfmeros hidrofilos de acuerdo con la invencion resulta en el efecto gastrorresistente observado en las formas farmaceuticas que los contienen de acuerdo con el siguiente mecanismo.
Cuando la tableta o la capa de la tableta de capas multiples, que contiene la mezcla de los tres polfmeros hidrofilos de acuerdo con la invencion, entra en contacto con una solucion acida, el polfmero independiente del pH hidrofilo gelatiniza rapidamente, aumenta de volumen y crea una rapida y resistente barrera gelificada que recubre el nucleo todavfa no alcanzado por el solvente. Esta capa gelificada retrasa fuertemente la entrada del lfquido en el nucleo que actua como una barrera ffsica a la difusion de agua. Al mismo tiempo, la barrera de polfmero gelificado es un obstaculo para la difusion del ingrediente activo dentro del nucleo hacia el exterior, por lo que se protege la mucosa gastrica del contacto con el ingrediente activo en caso que se desea gastroproteccion o se desea proteger el ingrediente activo del entorno gastrico acido en caso de gastrorresistencia.
La difusion del ingrediente activo hacia el exterior se evita, ademas, por la presencia del oligomero hidrofilo, que forma complejos con moleculas finalmente disueltas del ingrediente activo, en el nucleo y en el gel. Durante este proceso de humedecimiento, hinchamiento y transporte de lfquidos, el polfmero que es insoluble en el medio acido se mantiene sin cambios despues del contacto con el lfquido. Esto significa que este polfmero insoluble en entorno acido no se hincha o se disuelve. Practicamente, no contribuye a la capa gelificada ya que las condiciones de pH no permiten que su estructura interactue con el agua en el estomago. Asf, en las condiciones acidas, el polfmero dependiente del pH ayuda a mantener el nucleo compacto y seco. Como consecuencia, la liberacion del ingrediente activo, en particular cuando se tiene una baja solubilidad en acido, esta practicamente ausente. Cuando la forma de dosificacion se transporta en el intestino, donde el pH aumenta de 4,5 hasta 7,4, el polfmero dependiente dependiente del pH, ademas se hincha y gelatiniza.
El hinchamiento y disolucion de este polfmero es mucho mas rapido que el primero. Como consecuencia de ello, la forma de dosificacion se desintegra rapidamente por disolucion o erosion lo que la hace disponible la absorcion del ingrediente activo presente en el nucleo en forma no disuelta o como un complejo con el polfmero oligomero. Entonces, solo a nivel intestinal, el ingrediente activo contenido en la forma de dosificacion puede disolverse y liberarse fuera del nucleo solido completamente hinchado o desintegrado.
Entre los polfmeros hidrofilos que pueden usarse en la mezcla de acuerdo con la presente invencion particularmente adecuados son:
polfmeros hidrofilos hinchables independientes del pH tales como derivados de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, escleroglucanos o polfmeros no ionicos, tales como oxido de polietileno;
polfmeros hidrofilos hinchables dependientes del pH, tales como polfmeros metacnlicos solubles a pH basico, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio;
polfmeros hidrofilos de oligomeros tales como derivados de ciclodextrina como a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, y- ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina e hidroxipropil-p-ciclodextrina. Se prefiere hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, que muestran mejores propiedades de gelificacion entre los polfmeros hidrofilos hinchables independientes del pH.
Los ejemplos espedficos de hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular (HPMC) son HPMC que tiene un peso molecular desde 10000 hasta 1000000 Da vendido bajo la marca registrada Methocel.
El alginato de sodio se prefiere particularmente entre los polfmeros hidrofilos hinchables dependientes del pH, en particular, sus formas mas ricas en acido manuronico (rica en M) que permiten velocidades de liberacion de farmaco mas altas a pH 6,8 e hidratar mas rapido en condiciones acidas en comparacion con las formas mas ricas en acido guluronico (rica en G).
La p-ciclodextrina se prefiere entre los polfmeros hidrofilos de oligomeros.
Las relaciones en peso entre los tres polfmeros (polfmeros hidrofilos hinchables independientes del pH, polfmeros hidrofilos hinchables dependientes del pH y polfmeros hidrofilos de oligomeros) son generalmente de 1:1:1 a 3:1:2,
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preferentemente de 1:1:1 a 3:1:1; aun con mayor preferencia los tres poUmeros se usan en relaciones de peso iguales (1:1:1).
Sin embargo, en dependencia de las propiedades ffsico-qmmicas del ingrediente activo, la relacion en peso entre los tres polfmeros hidrofilos puede optimizarse fuera de dichos intervalos pero, en este caso, la suma de los tres numeros de la relacion es igual a 3.
El peso de cada polfmero hidrofilo en la forma de dosificacion es generalmente de 5 % a 70 % p/p, preferentemente de 10 % a 60 % p/p, aun con mayor preferencia de 10 % a 40 % p/p.
Mediante la mezcla de estos tres polfmeros, en las cantidades y proporciones apropiadas como se ha explicado anteriormente, con el ingrediente activo o la mezcla de ingredientes activos y otros excipientes convencionales para la preparacion de formas solidas, se obtiene una mezcla en polvo que, cuando se comprime en forma de tabletas o tabletas de capas multiples, da una forma de dosificacion solida gastrorresistente.
La preparacion de las formas farmaceuticas gastrorresistentes de acuerdo con la presente invencion se lleva a cabo a continuacion de acuerdo con tecnicas convencionales en la tecnologfa farmaceutica, como la mezcla, la compresion, etc.
La mezcla de polfmeros de acuerdo con la presente invencion puede usarse ventajosamente para la formulacion de cualquier ingrediente activo que necesita gastrorresistencia o gastroproteccion.
Los ejemplos espedficos de tales ingredientes activos son los inhibidores de la bomba de protones, tales como omeoprazol, esomeprazol, pantoprazol y lansoprazol, agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como flurbiprofeno, piroxicam, meloxicam, diclofenaco, naproxeno y ketoprofeno, agentes antiinflamatorios esteroideos tales como la prednisolona.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1- perfil de disolucion de una tableta cilmdrica que contiene flurbiprofeno, preparada como se describe en el ejemplo 1
Figura 2- perfil de disolucion de una tableta cilmdrica que contiene flurbiprofeno, preparada como se describe en el ejemplo 2
Para ilustrar mejor la presente invencion sin limitarla, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Tableta cilmdrica que contiene 37,5 mg de flurbiprofeno.
Para un granulado de flurbiprofeno, manitol y polivinilpirrolidona, preparado por granulacion en humedo, se anadieron manitol, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y p-ciclodextrina. El polvo se mezclo en Turbula durante 15 minutos. Posteriormente se anadieron estearato de magnesio y laca amarilla mediante mezclado durante otros 5 minutos. La mezcla resultante se comprimio mediante el uso de punzones cilmdricos de 10 mm para obtener una tableta que pesa 307 mg.
Composicion
Ingredientes
mg % p/p
flurbiprofeno
37,5 12,21
Manitol
26,10 8,50
Polivinilpirrolidona (PVP K30)
2,64 0,86
Manitol
34,58 11,27
p-ciclodextrina
68,09 22,18
Alginato de sodio
68,09 22,18
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
68,09 22,18
Estearato de magnesio
1,51 0,13
Laca amarilla
0,40 0,13
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Ejemplo 2
Tableta cilindrica que contiene 37,5 mg de flurbiprofeno.
Mediante la ejecucion de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon las tabletas cilmdricas que contienen flurbiprofeno. Con respecto al ejemplo 1, en esta preparacion la composicion se cambio para obtener una liberacion retardada de flurbiprofeno mas lenta.
Composicion
Ingredientes
mg % p/p
Flurbiprofeno
37,5 12,21
Manitol
26,10 8,50
Polivinilpirrolidona (PVP K30)
2,64 0,86
Manitol
34,58 11,27
p-ciclodextrina
68,09 22,18
Alginato de sodio
34,05 11,09
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
102,13 33,27
Estearato de magnesio
1,51 0,49
Laca amarilla
0,40 0,13
Ejemplo 3
Prueba de disolucion
y 2 se determino por
colocaron en la parte
inferior del recipiente. El flurbiprofeno no se libero durante la primera hora a pH 1,2. Despues de haber elevado el pH a 7,2 la liberacion desarrollo una forma lineal que alcanzo 100 % en 5 horas. En la Figura 1 se informa graficamente el perfil de disolucion de flurbiprofeno de las tabletas del ejemplo 1.
En la Figura 2 se informa graficamente el perfil de disolucion de flurbiprofeno de las tabletas del ejemplo 2. Ademas, en este caso, el flurbiprofeno no se libero a pH de 1,2. Despues de haber elevado el pH a 7,2 la liberacion desarrollo una forma lineal que alcanzo 90 % en 6 horas.
Ejemplo 4
Tableta cilindrica que contiene 75 mg de diclofenaco.
Para un granulado de diclofenaco, manitol y polivinilpirrolidona, preparado por granulacion en humedo, se anadieron manitol, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y p-ciclodextrina. El polvo se mezclo en Turbula durante 15 minutos. Posteriormente se anadieron estearato de magnesio y laca amarilla mediante mezclado durante otros 5 minutos. La mezcla resultante se comprimio mediante el uso de punzones cilmdricos de 10 mm para obtener una tableta que pesa 447.67 mg.
El perfil de disolucion de las tabletas cilmdricas preparadas como se describe en los ejemplos 1 inmersion en fluido gastrico simulado.
Despues de la inmersion en el recipiente (Mecanismo 2 ed. USPXXXIV, 100 rpm), las tabletas se
Composicion
Ingredientes
mg % p/p
Diclofenaco potasico
84,90 18,97
Manitol
59,08 13,20
Polivinilpirrolidona (PVP K30)
3,99 0,89
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
p-ciclodextrina
99,00 22,11
Alginato de sodio
99,00 22,11
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
99,00 22,11
Estearato de magnesio
2,20 0,49
Laca amarilla
0,55 0,12
Ejemplo 5
Tableta cilindrica que contiene 75 mg de diclofenaco.
Mediante la ejecucion de una manera similar a la descrita en el ejemplo 4, se prepararon las tabletas cilmdricas que contienen diclofenaco. Con respecto al ejemplo 4, en esta preparacion la composicion se cambio para obtener una liberacion retardada de diclofenaco mas lenta.
Composicion
Ingredientes
mg % p/p
Diclofenaco potasico
84.90 18.97
Manitol
59.08 13.20
polivinilpirrolidona (PVP K30)
3.99 0.89
p-ciclodextrina
99.00 22.11
Alginato de sodio
49.50 11.06
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
148.50 33.16
Estearato de magnesio
2.20 0.49
Laca amarilla
0.55 0.12
Ejemplo 6
Prueba de disolucion
El perfil de disolucion de las tabletas cilmdricas preparadas como se describe en los ejemplos 4 y 5 se determino por inmersion en fluido gastrico simulado.
Despues de la inmersion en el recipiente (Mecanismo 2 ed. USPXXXIV, 100 rpm), las tabletas se colocaron en la parte inferior del recipiente. El diclofenaco no se libero durante la primera hora a pH 1,2. Despues de haber elevado el pH a 7,2 la liberacion desarrollo forma lineal que alcanzo 100 % en 5 horas para las tabletas del ejemplo 4 y 90 % en 6 horas para las tabletas del ejemplo 5.
Ejemplo 7
Tableta cilindrica que contiene 20 mg de esomeprazol.
Para un granulado de esomeprazol, preparado por granulacion en humedo, se anadieron manitol, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y p-ciclodextrina. El polvo se mezclo en Turbula durante 15 minutos. Posteriormente se anadieron estearato de magnesio y laca amarilla mediante mezclado durante otros 5 minutos. La mezcla resultante se comprimio mediante el uso de punzones cilmdricos de 10 mm para obtener una tableta que pesa 262,76 mg.
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Composicion
Ingredientes
mg % p/p
Esomeprazol magnesico dihidratado
22,00 8,30
Manitol
34,58 13,50
p-ciclodextrina
68,09 25,90
Alginato de sodio
68,09 25,90
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
68,09 25,90
Estearato de magnesio
1,51 0,40
Laca amarilla
0,40 0,10
Ejemplo 8
Prueba de disolucion
El perfil de disolucion de las tabletas cilmdricas preparadas como se describe en el ejemplo 7 se determino por immersion en fluido gastrico simulado.
Despues de la inmersion en el recipiente (Mecanismo 4 ed.USPXXXIV), el esomeprazol no se libero durante la primera hora a pH 1,2. Despues de haber elevado el pH a 7,2 la liberacion desarrollo una forma lineal que alcanzo 90 % en 5 horas.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Reivindicaciones
    1. Una forma farmaceutica solida gastrorresistente que contiene una matriz gastrorresistente que consiste en una mezcla de tres polfmeros hidrofilos en donde el primer polfmero es un polfmero hinchable independiente del pH, el segundo poUmero es un polfmero hinchable insoluble a un pH inferior a 4,0 y soluble a un pH superior a 4,0, y el tercer polfmero es un oligomero capaz de hacer un complejo soluble con el ingrediente activo.
  2. 2. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el polfmero hinchable independiente del pH se selecciona entre derivados de celulosa, escleroglucano y oxido de polietileno.
  3. 3. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2 en donde el polfmero hinchable independiente del pH es un derivado de celulosa que se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa.
  4. 4. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3 en donde el polfmero hinchable independiente del pH es hidroxipropilmetilcelulosa.
  5. 5. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el segundo polfmero hinchable se selecciona entre polfmeros metacnlicos solubles a un pH basico, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y alginato de sodio.
  6. 6. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el segundo polfmero hinchable es alginato de sodio.
  7. 7. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el oligomero es un derivado de ciclodextrina que se selecciona entre a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina e hidroxipropil-p-ciclodextrina.
  8. 8. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 en donde el oligomero es p-ciclodextrina.
  9. 9. Una forma farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la relacion en peso del primer polfmero: segundo polfmero: tercer polfmero es de 1:1:1 a 3:2:1.
  10. 10. Uso de una mezcla de tres polfmeros hidrofilos en donde el primer polfmero es un polfmero hinchable independiente del pH, el segundo polfmero es un polfmero hinchable insoluble a pH inferior a 4,0 y soluble a un pH superior a 4.0, y el tercer polfmero es un oligomero capaz de hacer un complejo soluble con el ingrediente activo para la preparacion de una matriz gastrorresistente de formas farmaceuticas sin revestimiento de pelfcula gastrorresistente.
ES13739677.6T 2012-07-19 2013-07-18 Forma farmacéutica gastrorresistente de liberación retardada Active ES2606352T3 (es)

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