ES2604359T3

ES2604359T3 - Uso de insulina glargina para reducir o prevenir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes pre-diabéticos

Info

Publication number: ES2604359T3
Application number: ES13155801.7T
Authority: ES
Inventors: Ralf Rosskamp; Hertzel Gerstein
Original assignee: Aventisub LLC
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2004-01-14
Publication date: 2017-03-06
Anticipated expiration: 2024-01-14
Also published as: SI2596800T1; AU2010202738A1; CY1118738T1; IL197739A0; GB0309154D0; AU2004206829A1; CA2512820C; EP1589991A1; CA2512820A1; IL197739A; PT2596800T; US20080287343A1; IL169697A0; US20040229774A1; IL208525A0; US8809270B2; WO2004064862A1; MXPA05007470A; BRPI0406499A; JP2006515625A

Abstract

Insulina glargina para uso en un método de tratar una enfermedad o afección pre-diabetes, seleccionada del grupo de alteración de la glucosa en ayunas (IFG) e intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende administrar a dicho paciente una dosificación terapéuticamente eficaz de insulina glargina por vía subcutánea.

Description

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De hecho inyecciones de insulina se han convertido en casi indolora en los últimos años debido a los sistemas de suministro mejorados. El estigma de la “fase tardía" se basa en la tradición y en la práctica anterior más que cualquier verdadera razón de por qué la insulina debe ser reservada para el juego final de la diabetes.

La única razón válida para no utilizar insulina en pacientes como primera farmacoterapia es una preocupación por el efecto secundario principal de la insulina -bajo contenido de glucosa en sangre, o hipoglucemia. Esta es una preocupación importante en el uso de la insulina para tratar la diabetes tipo 2 temprana, principalmente porque la mayoría de las insulinas disponibles tienen un pico en su actividad plasmática en un determinado momento después de la inyección. Es en estos momentos de actividad pico en los que el paciente con diabetes tratado con insulina es más vulnerable a la hipoglucemia, y las dietas y los patrones de ejercicio a menudo se deben adaptar en torno al régimen de insulina prescrita para evitar la hipoglucemia. Este riesgo es mayor niveles cuanto más cerca estén los niveles de glucosa en sangre de los pacientes de la normalidad -y, sin embargo, la normoglucemia es el objetivo del tratamiento de la diabetes.

Hay evidencia de que la comunidad científica está tomando las anomalías de DDL más en serio que lo ha hecho en el pasado en términos del riesgo que suponen para la aterogénesis. El Panel de Tratamiento de Adultos del NCEP en la "detección, evaluación y tratamiento de los trastornos del colesterol en adultos", creó una actualización del sumario ATP II en otoño de 2002. El ATP III tomó la hipertrigliceridemia más en serio que el predecesor Comité de ATP II como un marcador para un riesgo incrementado de CV. El ATP III reconoció que estudios más recientes y los análisis adicionales de estudios más antiguos, han demostrado que TGs elevados son un factor de riesgo independiente para las CHD (enfermedades del corazón), mientras que en el pasado la asociación entre TG y CHD no era independiente de otros factores de riesgo de confusión tales como anomalías de LDL y HDL. ATP III reducía el umbral de la concentración de TG para cada grado de anomalía (normal, en el límite, alto y muy alto) de sus niveles de ATP-II, y ofreció el colesterol VLDL y el suero TG, como marcadores de lipoproteínas remanentes aterogénicas, que el Comité identificó como un objetivo para la intervención, así como LDL-C. El comité formalizó el concepto de "colesterol no HDL" (no-HDL-C) como una diana para la terapia de personas con hipertrigliceridemia, tal vez más relevante que el LDL-C solo en estos individuos. Sin-HDL-C fue visto como un sustituto aceptable para la apo-B en la práctica clínica rutinaria.

ATP III señaló que durante el ayuno los TG son menos que 200 mg/dL, VLDL-C no es acusadamente elevada, y sin-HDL-C se correlaciona muy bien con LDL-C. A medida que aumentan los TG por encima de 200 mg/dL, la relación entre LDL-C y sin HDL-C es más suelta, y el LDL-C solo "describe inadecuadamente el riesgo CV asociado a lipoproteínas aterogénicas”. Cuando los TG en ayunas exceden de 500 mg/dL, la mayor parte del colesterol reside en formas no aterogénicas de lipoproteínas ricas en TG, y sin-HDL-C se convierte en "menos fiables como un vaticinador de riesgo de CHD”. Por otro lado, el riesgo de TG acusadamente elevados (> 500 mg/dL) para la pancreatitis ha sido reconocido, incluso por la FDA, y también en este caso la capacidad de la insulina de reducir estas elevaciones puede exceder a lo que otros OADs puede ofrecer. Así, existen dos categorías de elevaciones de los TG en ayunas que pueden ser susceptibles de tratamiento con insulina, y para las que la insulina puede ser superior a los OADs. Una de ellas son elevaciones en el intervalo de 500 -1000 mg/dL, para el que la hipertrigliceridemia es el único objetivo, siendo un sustituto para la reducción del riesgo de pancreatitis. El otro son elevaciones en el intervalo de 200 -500 mg/dL, para el que la hipertrigliceridemia es una de una serie de biomarcadores asociados con el riesgo de CHD; sin-HDL-C, HDL-C, y lipoproteínas remanentes siendo otros criterios de valoración, tal vez más importantes en este sentido.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención, definida en las reivindicaciones 1-4, proporciona un método de tratamiento de pre-diabetes e IFG en un paciente, que comprende administrar una dosificación eficaz de una insulina de acción prolongada, en donde la insulina de acción prolongada es insulina glargina administrada por vía subcutánea.

La presente descripción también proporciona un método de tratamiento de la diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, en un paciente, que comprende administrar una dosificación eficaz de una insulina de acción prolongada.

La presente descripción también proporciona un método de tratamiento de dislipidemia diabética en un paciente con diabetes Tipo 2, que comprende administrar una dosificación eficaz de una insulina de acción prolongada.

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La presente descripción también proporciona un método de tratamiento de la aterosclerosis en un paciente con una enfermedad o afección seleccionada del grupo de IFG, IGT o diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, que comprende administrar una dosificación eficaz de una insulina de acción prolongada.

La presente descripción también proporciona un método para mejorar la función endotelial en un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección seleccionada del grupo de IFG, IGT o diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, que comprende administrar una dosificación eficaz de una insulina de acción prolongada.

La presente descripción también proporciona un método para prevenir un aumento de la masa del ventrículo izquierdo en un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo de IFG, IGT o diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, que comprende administrar una dosificación eficaz de una la insulina de acción prolongada.

La presente descripción también proporciona un método para mejorar la función diastólica y sistólica ventricular izquierda en un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección seleccionada del grupo de IFG, IGT o diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, que comprende administrar una dosificación eficaz de una la insulina de acción prolongada.

La presente descripción también proporciona un método para prevenir un aumento en el grosor de la íntima de la carótida en un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección seleccionada del grupo de IFG, IGT o diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, que comprende administrar una dosificación eficaz de una la insulina de acción prolongada.

La presente descripción también proporciona un método de reducir los niveles de glucosa en sangre en un paciente diagnosticado con una enfermedad o afección seleccionada del grupo de IFG, IGT o diabetes Tipo 2, en particular diabetes Tipo 2 temprana, que comprende administrar una dosificación eficaz de una insulina de acción prolongada .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se llevó a cabo un estudio HOE901-1021 para testar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de Lantus® (también conocido como HOE901 e insulina glargina) en el tratamiento de individuos con IGT, IFG y diabetes leve. Como se dijo anteriormente, esta población de pacientes está en alto riesgo de una enfermedad CV.

El estudio HOE901/1021 era un estudio de un paciente hospitalizado, aleatorizado, simple ciego (farmacéutico no ciego) de titulación de dosis, diseñado para examinar la seguridad y eficacia de HOE901 administrado una vez al día por vía subcutánea antes de acostarse en una nueva población: personas con intolerancia a la glucosa (ITG) o alteración de la glucosa en ayunas (IFG). Fue concebido como un estudio piloto para un gran ensayo internacional de HOE901 en una población disglucémica de IGT, IFG y diabetes tipo 2 temprana con el fin de investigar la dosificación en la población prediabética (IFG/IGT) por primera vez. De especial interés era la incidencia de hipoglucemia durante el estudio.

El estudio se realizó en tres centros en los EE.UU. Después de las pruebas de detección, incluyendo la glucosa en plasma en ayunas (FPG) y la glucosa en plasma postprandial (PPG, dos horas después de una carga oral de glucosa de 75 g) para su clasificación como IGT, IFG, diabética, o la tolerancia normal a la glucosa (NGT), y tras haber superado otros criterios de inclusión que incluyen la capacidad de realizar un ejercicio moderado en una bicicleta estática, los sujetos fueron admitidos en un centro de estudios de pacientes hospitalizados. Fueron confinados allí durante los siguientes 15 días, durante los cuales fueron asignados al azar para recibir HOE901 por vía subcutánea una vez al día por la tarde, o inyecciones de placebo (solución salina) en una aleatorización 3:1 (HOE901:placebo). Evaluaciones de referencia incluían un perfil de glucosa en sangre de 5 puntos (antes de cada comida, a la hora de acostarse, y a las 3 AM) y de 8 puntos (5 puntos más lecturas de 2 horas después de cada comida) en días separados, y 15 minutos de ejercicio en una bicicleta estática a un nivel de esfuerzo "algo duro" en la escala de Borg con valores de glucosa en sangre monitorizados durante y 3 horas después del ejercicio. Cada uno de los sujetos recibió una dieta de 25 kCal/kg mientras estaba confinado en el centro de estudios. Los valores de glucosa en sangre capilar total se registraron en dispositivos HemoCue. Se registraron los episodios de hipoglucemia (glucosa en sangre ≤ 50 mg/dL [2,8 mM] o síntomas de glucosa en sangre ≤ 65 mg/dL [3,6 mM]).

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Está claro a partir de estos datos y los valores de rastreo medios en la tabla anterior que había una caída en la glucosa en ayunas media en el grupo HOE901 entre el rastreo y el día -1 (referencia). Las diferencias en las mediciones de la glucosa en sangre (plasma en el rastreo, la sangre entera el día -1) contribuyeron a la caída observada en la glucosa en sangre entre estos dos instantes, sin embargo, la razón probable para la mayor parte de estas diferencias fue la institución de una política de la dieta en los dos grupos (en este estudio se utilizó una dieta similar a lo que se prescribe en estos sujetos en la práctica (25 Kcal/kg)). El cumplimiento de la dieta en pacientes con disglucemia es clásicamente deficiente, pero debido a que los sujetos fueron confinados en este estudio, fueron forzosamente obligados al régimen de la dieta, y fue eficaz en la reducción de sus niveles de glucosa en sangre. No se produjo una disminución de este tipo en la FBG media entre el rastreo y el día -1 en los 5 sujetos que tomaron placebo. La media de peso corporal se redujo tanto en el grupo placebo como en HOE 901 en el transcurso del estudio, en 0,25 y 0,44 kg, respectivamente.

La figura más adelante ilustra las respuestas medias de glucosa en sangre antes (-0,25 h) y durante las 3 horas siguientes al período de ejercicio en bicicleta estática de 15 minutos. Como puede verse, la media de glucosa en sangre era similar antes y después del tratamiento con HOE901, y no se aproximó al intervalo hipoglucémico. En el grupo de placebo la media de glucosa en sangre mostró un notable incremento desde el día -1 al día 12, debido a que 2 de los 4 sujetos en ese grupo, que demostraron grandes aumentos frente a la referencia el día 12, por razones que no están claras, pero posiblemente relacionadas con una inactividad física relativa durante las 2 semanas de confinamiento, con la consiguiente disminución de la sensibilidad a la insulina en el momento de la evaluación el día

12. Es de destacar que no se registraron episodios de hipoglucemia durante el ejercicio para sujeto alguno.

Episodios adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) se produjeron en 10 sujetos en el grupo HOE901 (16 episodios) frente a 2 en el grupo de placebo (5 episodios). Cada uno de los episodios se produjo en sólo 1 individuo, salvo por dolor de cabeza, que se produjo en 3 sujetos de HOE901. Sólo 2 sujetos de HOE901 y 1 sujeto de placebo tuvieron episodios que fueron considerados por los investigadores como posiblemente relacionados con el fármaco en estudio. Los episodios de HOE901 eran 2 episodios de dolor de cabeza, y uno de hipoglucemia. Los dos dolores de cabeza se produjeron en sujetos que tenían episodios de hipoglucemia en los mismos días y aproximadamente al mismo tiempo que los dolores de cabeza. No hubo episodios adversos graves durante el estudio. El sujeto 3011 (quien informó de mareos como un episodio adverso durante el rastreo) fue retirado del estudio por parte del patrocinador antes de recibir cualquier dosis del fármaco de estudio a causa de la hipoglucemia que se produjo durante el rastreo.

El tratamiento con HOE901 más una restricción calórica modesta fue eficaz en la reducción de los valores de glucosa en sangre en estos individuos disglucémicos para fijar como objetivo niveles de FBG. Perfiles de glucosa en sangre de un día de duración (8 puntos) se redujeron en paralelo a la FPG en el grupo HOE901. Fue necesaria una dosis relativamente baja de HOE901 (media de sólo el 8,4 UI) para lograr los objetivos de glucosa bajo estas condiciones de ensayo. Perfiles de glucosa en sangre en respuesta al ejercicio cayeron sólo modestamente en el transcurso del estudio en el grupo HOE901. Las respuestas de glucosa en sangre en el grupo placebo aumentaron durante el curso del estudio, tanto en 8 puntos como en las evaluaciones de ejercicio, pero el pequeño tamaño de este grupo y las respuestas atípicas de 1 o 2 sujetos dificultan sacar conclusiones de las respuestas al placebo.

Sólo se produjo una hipoglucemia leve en 4 de cada 16 sujetos tratados con HOE901 en este estudio. Estos episodios de hipoglucemia generalmente se produjeron antes de la comida o de la cena, y se resolvieron rápidamente con la ingesta calórica oral. No se produjeron episodios de hipoglucemia en relación con el ejercicio. Aunque los sujetos con una dieta baja en calorías consumidas durante este estudio jugaron, sin duda, un papel en la aparición de estos episodios, la dieta era de un tamaño típico para la que se recomienda con frecuencia a estos individuos con sobrepeso. Sobre la base de este estudio en individuos con IGT, IFG o diabetes tipo 2 leve no tratada, la administración de HOE 901 parece segura y bien tolerada. Puede producirse una hipoglucemia, pero es manejable no relacionada con el ejercicio, y es detectable con la ayuda de control de la glucosa en casa.

Así, en este estudio fue posible utilizar Lantus® para tratar a sujetos ligeramente hiperglucémicos a niveles normoglucémicos sin hipoglucemia en relación con el ejercicio. Estos datos han conducido a la realización de un gran ensayo de intervención, el estudio ORIGIN, en el que se espera que Lantus® demuestre ser eficaz en la reducción de la enfermedad CV, con bajo riesgo de producir efectos secundarios hipoglucémicos en relación con el ejercicio que forma una piedra angular de la terapia de la glucosa de estos individuos. El estudio ORIGIN asignará aleatoriamente aproximadamente 10.000 sujetos con IGT, IFG o diabetes temprana tipo 2 en riesgo de morbilidad cardiovascular (debido a un historial de episodios cardiovasculares graves anteriores, o debido a factores significativos de riesgo cardiovascular) a tratamiento con una sola inyección de Lantus® por día, titulado para producir una FPG de 95 mg/dL o menos sin hipoglucemia, o al tratamiento estándar de cada afección. Ejemplos de

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en ayunas aumentó con la magnitud de los aumentos de TG de referencia: reducciones de 24%, 34% y 38% se observaron en los niveles de TG en ayunas con, respectivamente, todos los pacientes; aquellos con TG en ayunas en el intervalo de 300 -499 mg/dL (13% de la población 4002); y aquellos con aumentos de 500 mg/dL o más (otro 8% de la población 4002). También es notable que las reducciones estadísticamente muy significativas en el

5 colesterol no-HDL (véase más adelante) se observaron en los dos tratamientos se agrupan en el estudio 4002, mayor en magnitud cuanto mayor es el nivel básico de TG.

Hay evidencia en la bibliografía de que el uso de sulfonilurea (SU) como tratamiento farmacológico inicial de pacientes de tipo 2 con DDL ejerce un efecto más débil sobre la reducción de la hipertrigliceridemia, o sobre el aumento de HDL-C, que el que se observa con la insulina, y/o que los efectos son menos duraderos. Con el fin de 10 comparar los efectos de Lantus en los niveles de TG en ayunas y no-HDL-C con agentes orales de la clase de sulfonilurea, se examinó la base de datos de glimepirida (Amaryl®) en Aventis. Ambos estudios controlados con placebo y multicéntricos en la base de datos de registro Amaryl® demostraron un efecto más modesto de Amaryl® tanto en las concentraciones de TG como no-HDL-C que Lantus demostró en el estudio 4002, a pesar de un efecto prominente de Amaryl ® para reducir la glucemia. Estos resultados se muestran en la Tabla 1 que figura a

15 continuación para los pacientes con diversos niveles de hipertrigliceridemia en ayunas.

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Las ventajas especiales de la insulina en el tratamiento de la dislipidemia diabética, junto con la eficacia establecida de la insulina en el control de la glucosa en sangre, sugieren que se trata de un tratamiento preferente en comparación con los medicamentos antidiabéticos orales disponibles. Hasta hace poco, el tratamiento farmacológico de elevaciones de glucosa en sangre en pacientes diabéticos no pre-tratados ha consistido en agentes antidiabéticos orales a causa de un temor a la hipoglucemia por la utilización de insulina en esta población. El nuevo desarrollo es la disponibilidad de Lantus®, la primera insulina verdaderamente basal, que en virtud de su perfil farmacocinético plano y de la duración de acción de 24 horas, puede suministrar un efecto de la insulina constante con bajo riesgo de hipoglucemia debido a la falta de un pronunciado efecto pico. Debido a esto, es posible, el tratamiento con insulina del paciente diabético previamente tratado con sólo medidas de estilo de vida y, por lo tanto, es posible,el tratamiento con insulina de pacientes en esta categoría con dislipidemia diabética pronunciada para reducir sus valores de lípidos en sangre elevada, así como sus valores de los niveles de glucosa en sangre elevados.

A la vista de los datos descritos anteriormente, se espera que el tratamiento con insulina de acción prolongada, en particular insulina glargina, retarde de forma segura y eficaz la progresión de la aterosclerosis en pacientes con IGF, IFG o diabetes Tipo 2, particularmente diabetes Tipo 2 temprana mediante la mejora del control glucémico y mediante mecanismos adicionales que incluyen una producción disminuida de ácidos grasos libres, un control mejorado de la dislipidemia, un estrés oxidativo disminuido y una disponibilidad incrementada de óxido nítrico endotelial.

También se espera que el tratamiento con insulina de acción prolongada, particularmente insulina glargina, mejore de forma segura y eficaz la función vascular en pacientes con IGT, IFG o diabetes Tipo 2, particularmente diabetes Tipo 2 temprana. Se espera que la insulina de acción prolongada, en particular insulina glargina, mejore la función endotelial en función de sus efectos sobre las células musculares lisas, células endoteliales, la supresión de citoquinas, coagulantes y la óxido nítrico sintasa endotelial incrementada. La disfunción endotelial coronaria se define como un deterioro de la respuesta vasodilatadora a la infusión intracoronaria de acetilcolina (Ach) y es predictiva de episodios vasculares. Estudios agudos han demostrado que un aumento fisiológico de la concentración de insulina circulante potencia la vasodilatación inducida por ACh.43 En otro estudio, después de dos meses de terapia con insulina, los pacientes con diabetes tipo 2 vieron un aumento en la respuesta del flujo sanguíneo a Ach y restablecieron la capacidad de insulina de potenciar de forma aguda la vasodilatación inducida por Ach.44

Finalmente, se ha demostrado que pacientes con diabetes que tienen una masa del ventrículo izquierdo incrementada y anomalías en la función diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo (LV), a la que se alude a menudo como miocardiopatía diabética. Estas anomalías pueden extenderse también a los pacientes con trastornos hiperglucémicos prediabéticos "leves". Se espera que el tratamiento con insulina de acción prolongada, en particular insulina glargina, evite un aumento de la masa del LV y mejore o prevenga un aumento de la función tanto diastólica como sistólica del ventrículo izquierdo en pacientes con IGT, IFG o diabetes Tipo 2, particularmente la diabetes tipo 2 temprana.

Se espera que el tratamiento con insulina de acción prolongada, particularmente glargina, evite un aumento del grosor de la intima carotidea de la arteria carótida extracraneal. La medición del espesor de la intima carotidea es una técnica altamente reproducible, que se correlaciona con factores de riesgo para la progresión de la aterosclerosis en la enfermedad coronaria y la apoplejía (N Engl J Med 1999; 340:14-22). Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y las tiazolidindionas sensibilizadores a la insulina son todos agentes que han demostrado reducir el espesor de la intima carotidea en ensayos controlados con placebo (Circulation 2001; 103:919-925; J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1818-1820; J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 34552-3456).

La cantidad de insulina de acción prolongada, necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de un cierto número de factores, por ejemplo de la insulina de acción prolongada específica elegida, del uso previsto, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria de insulina glargina está generalmente en el intervalo de 2 a aproximadamente 150 UI por día. Más preferida es una dosis diaria en el intervalo de 2 a aproximadamente 80 UI por día. Incluso más preferida es una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 UI por día.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "paciente" significa un animal de sangre caliente tal como, por ejemplo, rata, ratones, perros, gatos, cobayas y primates tales como seres humanos.

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Tal como se utiliza en esta memoria, el término "tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea de forma temporal o permanente, o para prevenir o retardar la aparición de los síntomas del trastorno o afección nombrado.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "dosis eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz en el tratamiento del trastorno o afección nombrado.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "insulina de acción prolongada" es un análogo de insulina que es un agente de disminución de glucosa en sangre (duración de la acción de hasta 24 horas) de acción prolongada. Tales insulinas de acción prolongada incluyen, pero no se limitan a Lantus®, NPH, Lente®, Ultralente® y Semilente®.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "diabetes temprana Tipo 2" se define como una FPG ≥ 126 mg/dL (7,0 mM) o una PPG ≥ 200 mg/dL (11,1 mM), o un diagnóstico previo de diabetes, y: 1) en ausencia de tratamiento farmacológico (mientras fase ambulatoria) durante al menos 10 semanas antes de la selección con el rastreo de hemoglobina glucosilada <150% del límite superior normal para el laboratorio (p. ej., <9% si el límite superior es del 6%) o 2) tomando una OAD (entre las sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, y meglitinidas) a una dosis estable durante al menos 10 semanas en el momento del rastreo (o durante las 10 semanas anteriores a la hospitalización si se identifican durante la hospitalización por un episodio CV), con rastreo de hemoglobina glucosilada <133% del límite superior del intervalo normal para el laboratorio (p. ej., <8% si el límite superior es del 6%) en caso de tomar esta medicación en la dosis semi-máxima o mayor, y la hemoglobina glucosilada <142% del límite superior del intervalo normal para el laboratorio (p. ej., <8,5% si el límite superior es del 6%) en caso de tomar esta medicación a menos que la dosis semi-máxima.

La cita de cualquier referencia en esta memoria no debe interpretarse como una admisión de que tal referencia está disponible como "Técnica Anterior" para la presente solicitud.

REFERENCIAS

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Claims

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