ES2586434T3 - Dispensación génica en el SNC usando administración periférica de vectores de VAA - Google Patents
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Abstract
Un vector de VAA que codifica una proteína terapéutica para uso en un método para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mediante la administración periférica de dicho vector de VAA a dicho sujeto, permitiendo dicha administración la infección de células secretoras de líquido cefalorraquídeo del cerebro y la posterior secreción de la proteína terapéutica dentro del líquido cefalorraquídeo, en donde dicho vector de VAA es un vector de serotipo humano VAA9, y en donde el vector de VAA es un vector de VAA bicatenario autocomplementario.
Description
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La expresión de mSEAP se detectó en los músculos de 3 días después de la inyección de cada serotipo de VAA, bien convencionales o bien autocomplementarios (excepto con VAA9mc), aumentando drásticamente el nivel de expresión con el tiempo (figura 1A).
También se detectó expresión transgénica en el SNC tras la inyección i.m. de VAA9ac y, de forma interesante, la expresión se detectó específicamente en las células del plexo coroideo y del epéndimo (figura 1B), que son un epitelio altamente especializado en la secreción y aclaramiento de numerosas proteínas y toxinas en el LCR {Redzic, 2005 n.º 38}. La expresión de mSEAP en el SNC se encontró ya a los 3 días de la inyección al usar VAA9 y los niveles de expresión volvieron a aumentar con el tiempo. Se encontró una expresión débil con VAA1ac, pero podría deberse a tinción inespecífica con la mSEAP endógena.
También se detectó una expresión transgénica débil en la médula espinal tras la inyección i.m. del vector VAA9. En este caso, la tinción de mSEAP era casi visible dentro y alrededor de los vasos sanguíneos del parénquima medular (figura 1C).
3-Inyecciones intraperitoneales de VAA que expresan mSEAP
Se inyectaron por vía intraperitoneal VAA1mc, VAA9mc, VAA1ac y VAA9ac en ratones C57B16 de un día de vida (100 μl, de 3.10+10 a 1.10+11 genomas virales por ratón) y se valoró la expresión transgénica en músculo o SNC a los 1, 3 o 7 días de la inyección. Se encontró una expresión de mSEAP tanto en las fibras musculares como en las células del plexo coroideo y del epéndimo ya a los 3 días tras la inyección de VAA9ac, que aumentó considerablemente a los 7 días tras la inyección (figura 2). También se detectó expresión transgénica dentro de los vasos sanguíneos, tanto en cerebro como a lo largo de la médula espinal.
4-Expresión transgénica en el SNC tras la inyección periférica de VAA-GFP
Para determinar si la expresión de mSEAP observada en el plexo coroideo (tras la intraperitoneal i.p. e i.m. de VAA9ac recombinante) resultaba de la difusión de proteína o de la expresión transgénica dentro de las células del plexo coroideo, analizamos el patrón de expresión de la proteína verde fluorescente (GFP), una proteína no segregada, 7 días después de la inyección periférica del vector de VAA correspondiente en ratones neonatos.
Tras la inyección i.p. (100 μl, 3.10+10 gv) e i.m. (5 μl por músculo, 8.10+9 gv) de VAA9-GFP, se observaron células inmunorreactivas a GFP tanto en las células del plexo coroideo como del epéndimo (fig. 3A, B y fig. 4A). De manera importante, observamos una fuerte expresión de GFP en numerosas células cerebrales localizadas, por ejemplo, en el hipocampo (fig. 3A, C), en la corteza entorrinal (fig. 3D) o en el tabique (fig. 4B). Se observó un número mayor de células inmunopositivas para GFP tras la inyección i.p que tras la inyección i.m, pero esto podría deberse al mayor título de vector usado en el procedimiento de la inyección i.p. Se necesitan datos adicionales para confirmar esta observación.
Se encontró una expresión de GFP particularmente alta en el hipocampo, debida probablemente a su localización cerca de los ventrículos cerebrales y a la difusión preferente de los vectores a través de la barrera hematoencefálica al nivel del plexo coroideo. De forma interesante, también se observaron células neuronales altamente transducidas en la corteza entorrinal, probablemente como resultado del transporte axónico retrógrado de los vectores de VAA desde el hipocampo. La presencia de células neuronales transducidas en el tabique también podría resultar de mecanismos similares de transporte axónico.
La expresión de GFP se detectó adicionalmente en los vasos sanguíneos a lo largo del cerebro y la médula espinal.
También se observaron numerosas fibras positivas para GFP en las células neuronales que inervan la materia gris medular (que se identificaron usando inmunotinción con GFP/NeuN). Estas fibras se originan probablemente a partir del ganglio de la raíz posterior que también apareció como fuertemente positivo (fig. 3E y 4C).
5-Inyecciones intravenosas de VAA que expresan GFP en ratones neonatos:
Se inyectó un vector de VAA9ac que expresa GFP por vía intravenosa en la vena temporal de ratones C57B16 de un día de vida (50 μl, 1,5.10+10 genomas virales por ratón) y se analizó la expresión transgénica a los 7 días de la inyección usando inmunohistoquímica frente a GFP.
El análisis inmunohistoquímico de las secciones de tejido cerebral reveló una fuerte expresión de GFP tanto en las células del plexo coroideo como del epéndimo (fig. 5A), y en los vasos sanguíneos cerebrales. De nuevo, encontramos expresión de GFP dentro de las células cerebrales, tanto con un fenotipo neuronal como con un fenotipo glial, situadas, por ejemplo, en el hipocampo o en la corteza entorrinal (fig. 5B-D).
Se obtuvieron resultados similares cuando se inyectaron por vía intravenosa vectores de VAA9mc-GFP en ratones neonatos de un día. En este caso, el análisis de la expresión se realizó a las tres semanas después de las inyecciones de VAA, que es el tiempo necesario para la conversión del genoma en ADN bicatenario.
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6-Actividad mSEAP en tejidos de ratones adultos inyectados por vía i.v. con VAA:
La formación de la BHE es incompleta en los ratones neonatos. Por tanto, investigamos si la transferencia génica en el SNC de los ratones recién nacidos estaba conservada en los adultos. Se inyectaron diferentes serotipos (VAA1 y VAA9) de VAA que expresan mSEAP en la vena caudal de ratones adultos con dosis aumentadas de vector (de 3x1011 a 2x1012 de gv en 500 μl por ratón) y la dosis de 1x1012 de VAA9ac-mSEAP resultó en la transducción eficaz de células epiteliales de los vasos cerebrales y del plexo coroideo. La eficacia de la transducción celular volvió a ser mayor para los vectores bicatenarios que para los vectores convencionales de VAA9mc. Para confirmar la eficacia de este método para la transferencia génica sistémica en el SNC del ratón adulto, se inyectaron vectores mc y ac de VAA1 y VAA9 que codifican mSEAP en la vena caudal de ratones adultos (3 x 1011 o 1x1012 gv por ratón) y la actividad mSEAP se analizó 4 semanas más tarde, mediante análisis bioquímico. Hubo una gran tendencia para una dispensación génica sistémica superior en todos los tejidos de ratones inyectados por vía i.v. con vector VAA9ac (incluyendo órganos no nerviosos como el corazón, músculo esquelético, hígado y riñón) aunque también se encontró que la actividad mSEAP estaba aumentada en el SNC con respecto a lo que se había observado entre ratones inyectados con VAA1. En comparación con los otros serotipos, se encontró un aumento de 4 a 9 veces en la actividad mSEAP media en el cerebro y un aumento de 2 a 17 veces en la médula espinal. También se encontró que la actividad mSEAP fue hasta 33 veces, 70 veces, 9 veces y 7 veces mayor en el corazón, tríceps, hígado y riñón de animales inyectados con VAA9ac en comparación con los inyectados con los otros vectores (tabla 1). De forma inesperada, la actividad mSEAP fue mayor en la médula espinal de los ratones inyectados con VAA1mc en comparación con los ratones inyectados con VAA9mc (y posiblemente en la de los ratones inyectados con VAA1ac, aunque estadísticamente no significativa).
En su conjunto, estos resultados demostraron que la dispensación i.v. de vectores VAA9ac puede mediar la transferencia génica en el SNC de ratones adultos, en los cuales, la BHE está completamente formada. Esto sugiere la eficacia de la dispensación periférica de VAA9 y VAA1 para mediar la producción de una proteína terapéutica en el SNC.
7-Expresión a largo plazo de la dispensación de VEGF en el SNC mediada por VAA
Además de la dispensación de transgenes indicadores, también ensayamos la eficacia y duración de la transferencia sistémica mediada por VAA9 de un gen terapéutico, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Algunos estudios dirigidos a la dispensación de VEGF a las MN demostraron de forma eficaz una mejoría del fenotipo de ELA en los modelos animales 15, 19. Se inyectaron 5x109 gv de un vector de VAA9ac que codificaba VEGF bajo el control del promotor ubicuo de fosfoglicerato cinasa (VAA9ac-VEGF) en la vena temporal de ratones de un día de vida. Se realizó un análisis de ELISA a los 5 meses tras la inyección i.v. del vector para cuantificar los niveles de proteína VEGF en muestras de SNC y tejido no nervioso de los ratones VAA9ac-VEGF y ratones de control inyectados. El análisis mostró un aumento global de los niveles de VEGF en numerosos tejidos de los ratones inyectados con VAA9ac-VEGF, incluyendo la médula espinal (fig. 6). Estos resultados sugieren una expresión eficaz y a largo plazo del transgén de VEGF en todos los tejidos de ratón, incluyendo SNC, tras la transferencia génica de VEGF mediada por VAA9ac en ratones.
Que sepamos, estos resultados muestran, por primera vez, que puede obtenerse expresión transgénica eficaz en células del plexo coroideo o del epéndimo, tras la administración periférica de un vector de transferencia génica. Estos resultados también representan la primera demostración de que pueden segregarse proteínas recombinantes dentro del líquido cefalorraquídeo tras la administración periférica de un vector de transferencia génica.
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