ES2585595T3 - Compuestos oligopeptídicos y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto oligopeptídico que comprende: (i) la secuencia de aminoácidos de YGRKKRRQRRRGKTLRVAKAIYKRYIE 5 (SEQ ID NO: 40); o (ii) una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 85 % con la secuencia de SEQ ID NO: 40; en el que el compuesto de (i) o (ii) tiene actividad en la inhibición del crecimiento y/o de la viabilidad de células microbianas y cancerosas, en el que preferentemente el compuesto oligopeptídico tiene la secuencia de SEQ ID NO: 40.
Description
5
10
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DESCRIPCION
Compuestos oligopeptidicos y usos de los mismos
La presente invention se refiere a nuevos agentes, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en terapia, particularmente terapia antimicrobiana y carcinoterapia. En particular, la presente invencion se refiere a nuevos compuestos basados en peptidos que, sorprendentemente, han mostrado tener efectos inhibidores sobre el crecimiento y/o la viabilidad de las celulas, particularmente, celulas bacterianas y cancerosas. Los nuevos peptidos de la invencion han mostrado que tienen efectos citotoxicos sobre celulas bacterianas y cancerosas y que inhiben el crecimiento de tumores. Dichos peptidos, o mimeticos de los mismos, pueden por tanto usarse en carcinoterapia como agentes antimicrobianos, mas particularmente, como agentes antitumorales o antibacterianos. Tambien se proporcionan metodos terapeuticos y no terapeuticos que comprenden el uso de peptidos de la invencion.
El cancer es una afeccion en la que las celulas presentan crecimiento incontrolado e intrusion sobre y destruction de tejidos adyacentes. En algunos casos las celulas cancerosas metastatizan y se desplazan a otros lugares, formando sitios secundarios de cancer. El cancer afecta a personas de todas las edades, aumentando el riesgo con la edad en la mayorla de los tipos de cancer. El cancer causo aproximadamente el 13 % de todas las muertes humanas en el 2007 (7,6 millones). De hecho, anualmente, 600.000 personas mueren por cancer solo en los Estados Unidos.
Los canceres estan causados por anomallas en el material genetico de las celulas. Estas anomallas pueden deberse a los efectos de carcinogenos, tales como el humo del tabaco, radiation, productos qulmicos y agentes infecciosos. Otras anomallas geneticas promotoras del cancer pueden ocurrir al azar a traves de errores en la replication del ADN, o son hereditarias, y por tanto estan presentes en todas las celulas desde el nacimiento. La heredabilidad de los canceres normalmente esta afectada por interacciones complejas entre los carcinogenos y el genoma del hospedador.
Se sabe que el sistema inmunitario humano puede reconocer y destruir celulas cancerosas, principalmente a traves de mecanismos mediados por receptores (1-3). Sin embargo, a pesar de la vigilancia inmunitaria, las celulas cancerosas pueden evadir el control inmunologico del hospedador, y por tanto habitualmente es necesaria la intervention quirurgica o el tratamiento del cancer.
Debido a la investigation y a los avances en medicina, la mayorla de los canceres pueden tratarse de alguna forma, y un numero mas pequeno de canceres pueden curarse, dependiendo del tipo, localization y fase, especlficos. Una vez diagnosticado, el cancer se trata normalmente con una combination de cirugla, quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, una gran cantidad de canceres no puede curarse actualmente con metodos tradicionales, y por tanto se necesitan tratamientos alternativos para los pacientes con cancer. El control inmunologico del hospedador esta, a menudo, mediado por polipeptidos cationicos citollticos procedentes de las defensas del hospedador y esto, entre otras cosas, ha llevado a proponer el uso de peptidos anticancerosos en el tratamiento del cancer. Dichos peptidos se descubrieron inicialmente debido a su papel en la elimination de bacterias (4-7). Sin embargo, parece que los tumores doblegan estos mecanismos de control hospedador mediante mecanismos, aun desconocidos, no mediados por receptores (8-13). El documento US74307143 describe la protelna Conductina y un agente relacionado para el diagnostico y el tratamiento de dolencias tumorales. En particular, el documento US74307143 desvela el uso del dominio RGS de Conductina/Axina 2 para combatir dolencias tumorales.
Se sabe que los peptidos que exhiben un efecto inhibidor contra las celulas cancerosas (“peptidos inhibidores”), se unen con fuerza a membranas con carga negativa (4, 5, 14-18) y que puede suceder la lisis de la membrana (19, 20). Tlpicamente, muchos peptidos anticancerosos son cationicos. La membrana plasmatica de las celulas cancerosas contiene pequenas cantidades de fosfatidilserina con carga negativa (3-9 %; refs. 21, 22), y las celulas cancerosas son por tanto ligeramente mas negativas que la mayorla de las celulas eucariotas no neoplasicas. No obstante, esta pequena diferencia en la composition de la membrana, que explica la capacidad de algunos peptidos cationicos para destruir, preferentemente, celulas cancerosas, todavla no esta clara (23-25).
Las fosfatidilserinas expuestas en la superficie tambien sirven como un marcador para la eliminacion de celulas cancerosas de la corriente sangulnea mediante efectores de la inmunidad innatos, tales como monocitos, aunque a traves de mecanismos completamente diferentes (mediados por receptores) (26). En la tecnica se ha propuesto que, la destruccion real de las celulas tumorales mediante peptidos cationicos, es el resultado de uno de estos dos procesos: (i) induction de necrosis resultante de la alteration de la membrana citoplasmatica (20, 25) o (ii) induction de la apoptosis desencadenada por la union de los peptidos con la membrana mitocondrial (9, 27). Se piensa que muchos peptidos anticancerosos, descritos en la tecnica, ejercen sus efectos mediante un mecanismo que implica la lisis celular.
A pesar de la fuerte actividad anticancerosa in vitro de determinados peptidos de este tipo, los estudios in vivo estan limitados. Actualmente, solo se han realizado algunos estudios in vivo con peptidos capaces de alterar las membranas de las celulas cancerosas y posteriormente causar la muerte de las celulas cancerosas. Estos estudios incluyen (i) tratamientos sistemicos de tumores solidos con peptidos llticos, pero solo cuando esten conjugados con dominios autoguiados (dirigidos) o cuando se usen como propeptidos (12, 27) ya que la entidad lltica esta inactivada
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en el suero y carece de especificidad tumoral; (ii) tratamiento de cancer de ovario con magainina y su D-aminoacido enantiomerico, pero solo cuando se inyectan por via i.p. a altas dosis (28); y (iii) una administracion intratumoral de un peptido formador de poros de 69 aminoacidos contra xenoinjertos de cancer de mama humano (11).
Todos estos tratamientos ejercen influencia solo ligeramente, o nada en absoluto, en metastasis diseminada (27) debido a su actividad local intrinseca o a su incapacidad para alcanzar metastasis de tamano considerable en los animales intactos. Hasta ahora, la selectividad de los peptidos citotoxicos por las celulas cancerosas, y su toxicidad contra otros organismos sanos, no se ha estudiado de un modo intensivo. Sin embargo, en el caso de un peptido, en concreto D-K6L9, un peptido D,L-aminoacidico corto, de 15 meros, se ha mostrado que la inyeccion intratumoral inhibe el crecimiento de carcinomas de prostata humano primario sin afectar a las celulas adyacentes no neoplasicas (13). Se ha observado en ratones que el peptido D-K6L9 se dirige e inhibe especificamente el crecimiento de tumores primarios y metastasicos cuando se administra por via sistemica. Este peptido parece actuar sobre la fosfatidilserina en la membrana plasmatica mediante mecanismos ltticos despolarizantes.
Por tanto, aunque se han hecho algunos progresos en el campo de los peptidos anticancerosos, aun se necesitan nuevos peptidos que sean eficaces destruyendo o inhibiendo el crecimiento de las celulas cancerosas y que no exhiban citotoxicidad contra celulas no cancerosas.
Como se ha mencionado anteriormente, los trabajos sobre el desarrollo de peptidos anticancerosos, se han enfocado principalmente sobre peptidos antimicrobianos citoliticos y se ha demostrado que diversos peptidos de este tipo actuan in vitro contra diferentes tipos de celulas cancerosas. Dichos peptidos tienen un papel principal en la inmunidad innata de organismos, incluyendo insectos, anfibios y mamiferos. Los ejemplos incluyen defensinas humanas, cecropinas, hibridos de cecropina-magainina, magaininas y dichos peptidos conjugados con dominios autoguiados y propeptidos. Como se ha comentado anteriormente, estos peptidos se unen y alteran preferentemente membranas fosfolipidicas con carga negativa, el principal componente de la membrana citoplasmatica bacteriana.
Microorganismos tales como bacterias son la causa de muchas enfermedades infecciosas, y son responsables de una gran cantidad de muertes cada ano. Por ejemplo, bacterias patogenas causan enfermedades tales como tuberculosis. Como los microorganismos son responsables de muchas enfermedades infecciosas, y la resistencia de microorganismos patogenos es un problema grave al que se enfrenta la medicina moderna, son muy deseables tratamientos nuevos y alternativos contra los microorganismos.
La presente invencion aborda estas necesidades y proporciona compuestos novedosos basados en peptidos como nuevos agentes anticancerosos y antimicrobianos, sorprendentemente eficaces.
Por tanto, se ha disenado un nuevo peptido, y se ha mostrado que, peptidos basados en este, tienen sorprendentemente eficacia contra celulas tanto cancerosas como bacterianas in vitro y que inhiben el crecimiento de tumores in vivo. Como se describe mas adelante en los ejemplos, los peptidos basados en esta nueva secuencia peptidica exhiben actividad citotoxica contra diversas lineas de celulas cancerosas, mostrando al mismo tiempo muy baja actividad contra celulas normales y baja toxicidad. Tambien mostro un efecto citotoxico contra una variedad de especies bacterianas, incluyendo bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas. Ademas, en modelos animales de cancer, se observo un fuerte efecto antitumoral, con un efecto inhibidor significativo y notable sobre el crecimiento tumoral. Los animales tratados tuvieron una ventaja de supervivencia significativa en comparacion con el grupo no tratado, y de hecho estudios realizados sugieren que los animales pueden curarse de sus tumores. Por tanto, se ha demostrado un efecto anticanceroso o antitumoral drastico (En este sentido “anticanceroso” se entiende que significa un efecto negativo sobre celulas cancerosas, mas particularmente sobre el crecimiento y/o la viabilidad de celulas cancerosas, y mas particularmente un efecto citotoxico sobre celulas cancerosas).
Inicialmente, los autores de la presente invencion buscaron disenar peptidos que tuviesen un efecto “supresor tumoral”, basandose en las secuencias de aminoacidos de proteinas supresoras tumorales conocidas. Por tanto, se esperaba disenar peptidos que pudiesen unirse a los receptores de proteinas supresoras tumorales y por lo tanto bloqueasen el crecimiento tumoral. Se preparo un panel de 96 peptidos y se exploro con respecto a la actividad anticancerosa y antimicrobiana. En esta exploracion se identifico el peptido en cuestion de la presente invencion, mostrando solo uno de tres peptidos niveles de actividad significativos. El peptido de la presente invencion exhibio inesperadamente alta actividad citotoxica contra celulas tanto cancerosas como microbianas, tanto in vitro como in vivo en el caso de las celulas cancerosas. Sorprendentemente, dada la logica del diseno de la peptidoteca, se descubrio que el peptido tenia actividad lttica, alterando la membrana plasmatica de las celulas cancerosas y produciendo la lisis de bacterias. Adicionalmente, tambien se observo sorprendentemente un efecto apoptotico, lo que sugeria que los peptidos podian desencadenar o inducir la apoptosis. Como se ha mencionado anteriormente, estudios adicionales han mostrado que este efecto anticanceroso puede ser selectivo para celulas cancerosas, dejando intactas a las celulas no cancerosas, lo cual es una ventaja significativa en el tratamiento del cancer, donde los efectos secundarios negativos de los tratamientos, por ejemplo, tratamiento con quimioterapia, son a menudo sustanciales. Los compuestos de la invencion, basados en peptidos, tambien han mostrado erradicar diversas cepas bacterianas, y podrian proporcionar una herramienta eficaz contra bacterias multi resistentes.
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Basandose en estos resultados sorprendentes e impredecibles, los autores de la presente invention proponen ahora que los peptidos y los compuestos basados en peptidos basados en esta nueva secuencia peptldica, concretamente la secuencia de SEQ ID NO. 1:
KTLRVAKAIYKRYIE (SEQ ID NO: 1)
pueden usarse terapeuticamente en el tratamiento del cancer y de infecciones microbianas, y mas generalmente tambien como agentes antimicrobianos, incluyendo tambien usos no terapeuticos, por ejemplo, para combatir la contamination o la colonization microbiana, por ejemplo, como un desinfectante, etc.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto oligopeptldico que comprende:
i) la secuencia de aminoacidos de YGRKKRRQRRRGKTLRVAKAIYKRYIE (SEQ ID NO: 40); o
ii) una secuencia de aminoacidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 85 % con la secuencia de SEQ ID NO: 40;
en el que el compuesto de (i) o (ii) tiene actividad en la inhibition del crecimiento y/o viabilidad de celulas microbianas y cancerosas.
Como alternativa el compuesto puede tener actividad antitumoral y antimicrobiana, en el caso de la ultima, preferentemente actividad antibacteriana.
El compuesto oligopeptldico de SEQ ID NO: 40; corresponde a la secuencia TAT del VIH de SEQ ID NO: 36 (vease tambien mas adelante) unida al extremo N terminal de SEQ ID NO: 1. La secuencia del TAT del VIH tiene actividad “penetradora de celulas” (como tambien se define mas adelante). En los ejemplos indicados mas adelante, se investigo un peptido disenado sobre esta base, y ha mostrado ser particularmente eficaz.
Los compuestos oligopeptldicos de la invencion tienen por tanto un efecto inhibidor sobre el crecimiento y/o la viabilidad de celulas cancerosas y microbianas, especialmente bacterias. Por tanto, los compuestos tienen actividad citostatica o citotoxica, preferentemente actividad citotoxica, contra celulas cancerosas y microbianas, por ejemplo, contra tumores. En un aspecto, los compuestos son bacteriostaticos o bactericidas, preferentemente bactericidas.
La “inhibicion del crecimiento” de una celula significa que cualquier aspecto del crecimiento de la celula, ya sea un aumento en el tamano de una celula o en la cantidad y/o volumen de sus constituyentes, pero mas particularmente un aumento en el numero de una celula, se reduce, mas particularmente se reduce considerablemente. El termino “crecimiento” incluye por tanto expllcitamente la replication o reproduction de una celula. La tasa de crecimiento de una celula, por ejemplo, en terminos de la tasa en el incremento del numero de celulas, puede reducirse. Como ejemplo representativo, el crecimiento (por ejemplo, numero de celulas o tasa de crecimiento) puede reducirse en al menos 50, 60, 70, 80, 90 o 95 %. En determinados casos, el crecimiento puede reducirse al 100 %, es decir el crecimiento cesa o se inhibe por completo. Por tanto, la replicacion o reproduccion de la celula puede reducirse o inhibirse. Por tanto, el termino “inhibir” incluye cualquier grado de reduction del crecimiento (en comparacion, por ejemplo, con el crecimiento que puede observarse en ausencia del compuesto oligopeptldico). La tasa de replicacion o reproduccion puede evaluarse o expresarse en terminos de tiempo de generation, particularmente en el caso de las celulas microbianas (es decir, el tiempo que transcurre para que el microorganismo genere una copia de si mismo). En terminos de celulas cancerosas, el crecimiento puede evaluarse determinando el numero de celulas o evaluando el tamano de un tumor o su tasa de crecimiento.
La “inhibicion de la viabilidad” de una celula incluye cualquier efecto que reduzca la viabilidad de una celula, o que haga que probablemente sobreviva menos o que no sea viable. La viabilidad de una celula puede considerarse como la capacidad de una celula para sobrevivir en condiciones determinadas. En particular incluye la muerte o destruction de una celula, es decir, causando su muerte. La muerte puede evaluarse por anomallas en el crecimiento, incluyendo replicacion, o en la utilization o asimilacion de nutrientes, o por cambios morfologicos en la celula, o en el tejido que contiene la celula, por ejemplo, el tumor, por ejemplo, puede manifestarse la necrosis. Tlpicamente, puede considerarse que una celula esta muerta si se pierde la integridad de la membrana celular.
Los terminos “citostatico” y “citotoxico” pueden interpretarse de manera analoga.
En la tecnica se conocen bien metodos para determinar la viabilidad o el crecimiento de las celulas cancerosas o microbianas. Se dispone de muchos ensayos habituales para determinar si una celula esta viva (viable) o muerta. Una option es poner la celula en condiciones que normalmente soportan el crecimiento de esa celula y monitorizar el crecimiento de la celula a traves de medios convencionales apropiados, por ejemplo, monitorizando el tamano de la celula, la morfologla de la celula, el numero de celulas a lo largo del tiempo, el consumo de nutrientes en el medio de cultivo, etc. Otra opcion es evaluar la celula con respecto a las morfologlas caracterlsticas de la muerte celular, por ejemplo cuerpos necroticos o apoptoticos, ampollas membranosas, condensation nuclear y escision de ADN en fragmentos de tamano regular, rotura de paredes celulares o membranas y filtration del contenido celular en el medio extracelular.
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Otros metodos aprovechan la perdida caracterlstica de la integridad de la membrana celular en las celulas muertas. Habitualmente su usan colorantes impermeables a la membrana (por ejemplo azul de tripano y yoduro de propidio) para evaluar la integridad de la membrana. Las celulas intactas excluyen estos colorantes y en dichas celulas no se produce la tincion. Si la integridad de la membrana celular esta comprometida, estos colorantes pueden acceder a las celulas y tenir componentes intracelulares. Como alternativa, o ademas, los colorantes que solo tinen celulas con membranas intactas se usan para dar una indication de la viabilidad de la celula. El ensayo de celulas Vivas/Muertas (Live/Dead) de Invitrogen Ltd es un ensayo que utiliza dos colorantes, uno para tenir celulas muertas, el otro para tenir celulas vivas. Otra estrategia para evaluar la integridad de la membrana es detectar la liberation de componentes celulares en el medio de cultivo, por ejemplo, lactato deshidrogenasa.
Una option adicional mas es medir el metabolismo de la celula. Esto puede realizarse habitualmente de diversas maneras. Por ejemplo pueden medirse los niveles de ATP. Unicamente las celulas vivas con membranas intactas pueden sintetizar ATP y dado que el ATP no se almacena en las celulas, los niveles de ATP disminuyen rapidamente tras la muerte celular. Por lo tanto, la monitorizacion de los niveles de ATP proporciona una indicacion del estado de la celula. Una opcion adicional mas es medir el potencial reductor de la celula. Las celulas viables que metabolizan nutrientes usan reacciones reductoras y por consiguiente aplicando a la celula un marcador que proporcione diferentes rendimientos tanto en forma reducida como oxidada (por ejemplo, un colorante fluorescente), el potencial reductor de la celula puede evaluarse. Las celulas que no poseen la capacidad de reducir el marcador pueden considerarse muertas. Los ensayos MTT y MTS son ejemplos convenientes de este tipo de ensayo.
Un efecto o actividad “antitumoral” puede observarse como un efecto sobre el crecimiento y/o la viabilidad en el tumor. El termino incluye cualquier efecto o actividad negativo sobre el tumor. Las celulas del tumor pueden morir o destruirse. El crecimiento del tumor puede inhibirse, por ejemplo, el tumor puede dejar de crecer o la tasa de crecimiento del tumor puede reducirse (por ejemplo, en comparacion con el tumor antes del tratamiento con el compuesto, o con un tumor no tratado equivalente o correspondiente). El tamano del tumor puede reducirse, o en situaciones ventajosas el tumor puede desaparecer del todo (es decir, extirparse o destruirse). Un efecto antitumoral puede, en determinados casos, incluir un efecto en la reduction de la propagation de celulas cancerosas desde el tumor, por ejemplo el potencial metastasico del tumor puede reducirse. Otras propiedades patogenicas o conductuales del tumor tambien pueden reducirse, por ejemplo, su capacidad para invadir o infiltrar tejidos adyacentes.
Con referencia a las definiciones dadas anteriormente, una actividad “antimicrobiana” significa cualquier efecto en la muerte o destruction, o inhibition del crecimiento de un microorganismo, y por analogla una actividad antibacteriana es cualquier efecto en la muerte o destruccion, o inhibicion del crecimiento de bacterias.
Ventajosamente, los compuestos oligopeptldicos de la invention actuan directamente en las celulas, es decir, pueden inhibir directamente el crecimiento y/o la viabilidad de las celulas. “Directamente” significa que los compuestos no reunen sistemas o mecanismos fisiologicos (por ejemplo, el sistema inmunitario) para impartir sus efectos (por ejemplo, sus efectos citotoxicos o citostaticos). En lugar de ello, los compuestos actuan directamente en la celula.
Para ayudar a un compuesto oligopeptldico a ejercer sus efectos, o para facilitar, o en determinados casos para permitir estos efectos, el compuesto puede proporcionarse con medios para facilitar, mejorar o permitir su suministro en las celulas (suministro intracelular).
Por consiguiente, el compuesto oligopeptldico puede comprender adicionalmente una secuencia penetradora de celulas (peptido penetrador de celulas). De acuerdo con la presente invencion el compuesto oligopeptldico comprende una secuencia penetradora de celulas que esta basada en la secuencia de TAT del VIH, particularmente los aminoacidos 47-58.
Por lo tanto, puede observarse que los compuestos oligopeptldicos pueden adoptar la forma de una construction que contenga (es decir, que comprenda) un compuesto oligopeptldico junto con una secuencia penetradora de celulas o peptido penetrador de celulas. Como se usa en el contexto de un “peptido penetrador de celulas” el termino “peptido” no se limita exclusivamente a un peptido que tiene enlaces peptldicos, sino que incluye tambien otros compuestos basados en peptidos o similares a peptidos, por ejemplo, estructuras peptidomimeticas, como se comenta adicionalmente mas adelante. En otras palabras, un “peptido penetrador de celulas” puede incluir cualquier compuesto oligopeptldico que tenga actividad penetradora de celulas.
Por tanto el peptido penetrador de celulas puede ser una secuencia que actue transportando el compuesto oligopeptldico al interior de una celula, o a traves de una membrana celular (es decir, hacia el interior de una celula). Por tanto, esto tambien puede denominarse secuencia “penetradora de celulas” (o mas particularmente “peptido penetrador de celulas”) tambien conocido en la tecnica como dominio de transduction de protelna (DTP) o secuencia de transduccion de protelna.
La tecnologla de peptido penetrador de celulas (PPC) se ha desarrollado enormemente durante los ultimos anos y en la tecnica se conoce y describe una amplia diversidad de peptidos penetradores de celulas y por supuesto, en el
comercio, se dispone de una gama de dichos peptidos. Los peptidos penetradores de celulas pueden variar enormemente en cuanto a su tamano, secuencia y carga, y por supuesto, en cuanto a su mecanismo de funcionamiento (que actualmente no se conoce para algunos peptidos y no esta del todo claro para otros), pero comparten capacidad comun de translocarse a traves de la membrana plasmatica y suministrar un resto o resto 5 asociado (lo que se denomina “cargamento”) en el citoplasma, o incluso en algunos casos, en el nucleo, de una celula. Los PPC son por tanto vectores de suministro basados en peptidos.
Los PPC pueden proceder de protelnas de origen natural que tienen la capacidad de translocarse a traves de las membranas celulares, tales como la protelna con caja homeotica Antennapedia de Drosophila (un factor 10 transcripcional), protelnas vlricas tales como el factor transcripcional TAT del VIH-1 y la protelna de capside VP22 del VHS-1, y o pueden proceder sinteticamente, por ejemplo, de protelnas quimericas o polipeptidos sinteticos tal como poliarginina. Como se ha indicado anteriormente, no hay un solo mecanismo responsable del efecto de la transduccion y por tanto el diseno de los PPC puede basarse en diferentes estructuras y secuencias. Los peptidos penetradores de celulas se revisan en Jarver et al. 2006 Biochimica et Biophysica Acta 1758, paginas 260-263 y la 15 siguiente Tabla 1 enumera diversos peptidos representativos. Adicionalmente el documento US 6.645.501 describe diversos peptidos penetradores de celulas que pueden usarse.
TABLA 1
- PPC
- SECUENCIA REFERENCIA
- Clase Antp
- Penetratina
- RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 3) Bolton (2000) Eur. J. Neuro. 12: 287
- Derivados de penetratina
- RRMKWKK (SEQ ID NO: 4) NRRMKWKK (SEQ ID NO: 5) QNRRMKWKK (SEQ ID NO: 6) FQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 7) RREKWKK (SEQ ID NO: 8) RRQKWKK (SEQ ID NO: 9) KRMKWKK (SEQ ID NO: 10) RKMKWKK (SEQ ID NO: 11) RROKWKK (SEQ ID NO: 12) RRMKQKK (SEQ ID NO: 13) RRMKWFK (SEQ ID NO: 14) RORKWKK (SEQ ID NO: 15) RRMWKKK (SEQ ID NO: 16) US 6472507 EP4855781 WO 97/12912
- RRMKKWK_(SEQ ID NO: 17) (usando la notacion de un solo aminoacido convencional, ornitina (O), acido diaminobutlrico (B), norleucina (N))
- D-Penetratina
- rqikiwfqnrrmkwkk (SEQ ID NO: 18) Rouselle, C. et al. (2000) Mol. Pharm 57: 679
- Clase Protegrina
- Pegelina (SynB)
- RGGRLSYSRRRFSTSTGR (SEQ ID NO: 19) Rouselle, C. et al. (2000) Mol. Pharm 57:679
- Clase TAT del VIH
- TAT-VIH
- GRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO: 20) Vives E.J Biol, Chem 1997, 272: 16010 Snyder (2004) PLOS 2: 186
- TAT-VIH 47-57 OF
- YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 21) Potocky et al. (2003) JBC
- VP22
- DAATATRGRSAASRPTERPRAPARSASRPRRVD(SEQID NO: 22) Elliott g. Cell 1997,88:223-233
- Peptidos anfipaticos
- MAP
- KLALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO: 23) Morris MC., Nat Biotechnol. 2001, 19: 1173-1176
- Transportan
- GWTLNSAGYLLGKI N LKALAALAKKI L (SEQ ID NO: 24) Pooga M, FASEB J 1998,12: 67-77
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- PPC
- SECUENCIA REFERENCIA
- Transportan- 10
- AGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO: 25) Soomets U, Biochim
- Biophys Acta 2000, 1467: 165-176
- KALA
- WEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKACEA (SEQ ID NO: 26) Oehike J., Biochim Biophys Acta 1998, 1414:127-139
- Pep-1
- KETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEQ ID NO: 27) Wyman Biochemistry 1997, 36: 3008-3017
- Pep-2
- KETWFETWFTEWSQPKKKRKV (SEQ ID NO: 28)
- MPG
- GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV (SEQ ID NO: 29) 13:1371-1387
- Peptidos Vectocell
- VKRGLKLRHVRPRVTRMDV (SEQ ID NO: 30) SRRARRSPRHLGSG* (SEQ ID NO: 31) LRRERQSRLRRERQSR* (SEQ ID NO: 32) GAYDLRRRERQSRLRRRERQSR (SEQ ID NO: 33) *indica adicion de cys para coniugacion con cargamento Coupade (2005) Biochem. J. 407
- Transportador Wr-T
- KETWWETWWTEWWTEWSQ-GPG-rrrrrrrr (SEQ ID NO: 34) r = D- enantiomero de arginina Kondo (2004) Mol. Can.Thera 1623
- Otros peptidos
- R7
- RRRRRRR (SEQ ID NO: 35) Rothbard et al., Nat. Med 6 (2000) 12531257
Las secuencias basadas en la secuencia TAT del VIH, y fragmentos de las mismas, representan una clase de PPC. En el documento US 5.656.122 se describen diversos PPC basados en TAT. Un peptido TAT-VIH ejemplar, como el que se usa en los Ejemplos mas adelante, es YGRKKRRQRRRG (SEQ ID NO: 36). La secuencia de aminoacidos de TAT-VIH puede modificarse y/o truncarse, o el peptido puede modificarse qulmicamente o pueden prepararse analogos retro-, inversos- o retroinversos, conservando al mismo tiempo la actividad penetradora de celulas.
Otro grupo peptidos penetradores de celulas son los PPC derivados de Antennapedia (clase Antp) que se basan en la secuencia de Penetratina de aproximadamente 16 aminoacidos, como se muestra en la Tabla 1, que corresponde al tercer bucle de la protelna antennapedia y se observo que era responsable de la translocacion de la protelna. La penetratina se ha desarrollado ampliamente como un vehlculo de suministro, que se incluye particularmente para uso farmaceutico, y se ha propuesto y descrito una amplia gama de derivados de Penetratina y secuencias modificadas. Puede hacerse referencia en particular a los documentos WO 91/1891, WO 00/1417, WO 00/29427, WO 2004/069279 y US 6.080.724. Por tanto, la secuencia de 16 aminoacidos de la Penetratina puede modificarse y/o truncarse, o el peptido puede modificarse qulmicamente o pueden prepararse analogos retro-, inversos- o retroinversos, conservando al mismo tiempo la actividad penetradora de celulas.
Como se ha mencionado anteriormente, ninguna de las caracterlsticas estructurales particulares o motivos de secuencia son comunes en todos las PPC. Sin embargo, pueden identificarse diversas clases de PPC mediante caracterlsticas particulares, tales como, por ejemplo, peptidos que son antipaticos y que tienen carga positiva neta. Otros grupos de PPC pueden tener una estructura que presente alto contenido a-helicoidal. Otro grupo pueden ser peptidos caracterlsticos por un alto contenido de aminoacidos basicos. Por tanto, los PPC pueden ser o pueden comprender oligomeros de aminoacidos basicos tales como arginina, por ejemplo, de 5 a 20, de 6 a 15 o de 6 a 12 restos R, por ejemplo R7 (SEQ ID NO: 35), R8 (SEQ ID NO: 37) o R11 (SEQ ID NO: 38) o QSR8 (SEQ ID NO: 39).
Los peptidos anfipaticos ricos en prolina son otra clase de PPC y dichos peptidos se caracterizan por la presencia de anillos de pirrolidina de prolinas como se describe en Pujals et al. 2008 Advanced Drug Delivery Reviews 60, paginas 473-484.
Otros PPC desarrollados satisfactoriamente incluyen pVEC (Elmquist et al. 2003 Biol. Chem 384, pags. 387-393; Holm et al. 2005 Febs Lett. 579, pags. 5217-5222) y peptidos derivados de calcitonina (Krauss et al. 2004 Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, paginas 51-54).
Los PPC disponibles en el comercio incluyen Chariot, basado en el peptido Pep-1 (Active Motif, Francia), los vectores Syn-B basados en el peptido protegrina PG-1 (Syntem, Francia) y Express-si Delivery basado en el peptido MPG de Genospectra, USA.
Ademas de los PPC disponibles al publico y descritos, pueden disenarse y sintetizarse nuevos peptidos PPC o derivados basandose en criterios conocidos o publicados (por ejemplo, secuencias PPC conocidas o caracterlsticas tales como contenido de aminoacidos basicos, contenido a-helicoidal, etc. como se ha comentado anteriormente). Adicionalmente, los peptidos disenados al azar u otros peptidos pueden explorarse con respecto a su actividad PPC,
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por ejemplo, acoplando o uniendo dicho peptido que contiene una molecula indicadora, por ejemplo, un marcador o una etiqueta detectable, tal como una etiqueta fluorescente en el cargamento deseado y ensayar para ver si la construccion se transloca a traves de la membrana celular, por ejemplo, anadiendo estos peptidos a celulas vivas seguido de examen de importacion celular, por ejemplo, usando microscopla confocal.
Por supuesto, aunque generalmente sea este el caso de que un PPC penetre o entre practicamente en cualquier tipo de celula, en algunos casos puede observarse que el suministro satisfactorio o eficaz puede depender, o puede variar dependiendo, de la naturaleza exacta del cargamento (por ejemplo, secuencia peptldica de cargamento) y/o del PPC usado. Estarla bien dentro de la habilidad de un experto en la tecnica, determinar secuencias peptldicas y combinaciones optimas, etc., y ensayar y/o modificar secuencias o estructuras de cargamento y/o de PPC etc.
Por tanto, un compuesto oligopeptldico (o construccion) representativo puede comprender:
(a) una primera secuencia oligopeptldica que comprende:
(ii) toda o parte de la secuencia de aminoacidos de la SEQ ID NO. 1; o
(ii) una secuencia de aminoacidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 85 % con la SEQ ID
NO: 1; o
(iii) una secuencia de aminoacidos que es toda o parte de la secuencia inversa de la SEQ ID NO. 1 (concretamente toda o parte de la SEQ ID NO. 1: EIYRKYIAKAVRLTK) o que es la secuencia inversa de una secuencia de aminoacidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 85 % con la SEQ ID NO: 1; y
(b) una segunda secuencia olipeptldica que es una secuencia peptldica penetradora de celulas.
El componente (b) puede seleccionarse de cualquiera de los PPC expuestos anteriormente, y mas particularmente de cualquiera de las secuencias derivadas o basadas en TAT del VIH.
El PPC (es decir componente (b) en la definicion anterior) puede unirse o proporcionarse en cualquier extremo N o C terminal del compuesto oligopeptldico, por ejemplo, en el extremo N terminal. Por tanto, los componentes (a) y (b) pueden unirse o ligarse en cualquier orden, pero preferentemente en el orden (a)-(b).
Los componentes o elementos del compuesto oligopeptldico (o construccion) pueden unirse o ligarse entre si de cualquier manera deseada o conveniente de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la materia. Por tanto, los componentes o partes individuales pueden ligarse o conjugarse qulmicamente, usando, por ejemplo, tecnologlas de acoplamiento qulmico o las construcciones pueden formarse como un todo unico usando tecnicas de modificacion por ingenierla genetica, por ejemplo, tecnicas para formar protelnas de fusion o, simplemente pueden sintetizarse como un todo, por ejemplo, usando tecnicas de slntesis peptldica.
Las partes o componentes individuales pueden ligarse directamente entre si o pueden ligarse indirectamente mediante una o mas secuencias enlazadoras (o espaciadoras). Por tanto, una secuencia enlazadora puede espaciar o separar las dos partes del compuesto (o los dos componentes separados en un compuesto oligopeptldico). La naturaleza exacta de la secuencia enlazadora no es crltica y puede tener cualquier longitud y/o secuencia variable, por ejemplo, puede tener 0-15, 0-12, 0-10, 0-8, 0-6, 0-4 o 0-3 restos, por ejemplo, 1, 2 o 3 o mas restos. Como ejemplo representativo la secuencia enlazadora, si esta presente, puede tener 1-15, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6 o 1-4 restos, etc. La naturaleza de los restos no es crltica y estos pueden ser, por ejemplo, cualquier aminoacido, por ejemplo, un aminoacido neutro, o un aminoacido alifatico, o como alternativa pueden ser un aminoacido hidrofobo o polar o con carga o formar una estructura, por ejemplo, prolina. La secuencias enlazadoras ejemplares por tanto incluyen cualquier resto de aminoacido sencillo, por ejemplo, A, I, L, V, G, R, Q, T o W, o un di-, tri- tetra- penta- o hexapeptido compuesto por dichos restos.
Cuando el compuesto oligopeptldico comprende una secuencia que es la secuencia inversa de SEQ ID NO: 1 (o una variante funcionalmente equivalente de la misma que tiene una identidad de secuencia de al menos 85 %), entonces se prefiere que la secuencia del PPC (por ejemplo, del componente (b)) tambien sea inversa, y que este unida en orden inverso. En otras palabras, se prefiere que la secuencia de todo el compuesto (o construccion) que comprende las dos partes este invertida. Sin embargo, no se excluye que solo este invertida una de las partes, o que ambas partes esten invertidas, pero unidas en orden “no inverso”.
Un compuesto preferido representativo de la invencion tiene la secuencia:
YGRKKRRQRRRGKTLRVAKAIYKRYIE (SEQ ID NO: 40)
Una celula cancerosa de acuerdo con la invencion puede ser una celula de cualquier cancer, por ejemplo, de cualquiera de los canceres descritos mas adelante. Puede ser una celula tumoral. La celula puede ser una celula en o de un tumor cllnico o de tejido canceroso o puede ser una celula de una llnea de celula cancerosa.
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La expresion “celula microbiana”, como se usa en el presente documento, incluye cualquier microorganismo. Por tanto, la celula puede ser eucariota o procariota e incluye bacterias, hongos, algas, arqueas y protistas. La expresion por tanto incluye organismos que son tlpicamente unicelulares, pero que tambien pueden tener la capacidad de organizarse en colonias cooperativas o estructuras sencillas, tales como filamentos, hifas o micelios (pero no tejidos verdaderos) en determinadas condiciones. El microorganismo puede ser de cualquier clase, genero o especie de microorganismo. Los ejemplos de microorganismos procariotas incluyen, pero sin limitacion, bacterias, incluyendo micoplasmas (por ejemplo bacterias Gram positivas, Gram negativas o bacterias no sensibles a ensayos Gram) y arqueobacterias. Los microorganismos eucariotas incluyen hongos, algas y otros que estan, o que se han clasificado, en el reino taxonomico de Protista, o que se considera que son protistas, e incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, protozoos, diatomeas, protofitos y mohos de tipo fungico. El microorganismo puede ser aerobio o anaerobio. El microorganismo puede ser patogeno o no patogeno, o puede ser un microorganismo de descomposicion o indicador. En realizaciones preferidas particulares el microorganismo es patogeno.
Generalmente, los organismos resistentes a multiples farmacos (MDRO, por sus siglas en ingles) son bacterias que no se ven afectadas por las dosis cllnicas de los antibioticos clasicos. Las bacterias que son resistentes a tres o a mas clases de antibioticos pueden considerarse generalmente como MDRO. Los compuestos oligopeptldicos de la presente invencion pueden usarse en el tratamiento o en la prevencion de infeccion por MDRO, por ejemplo, Salmonella spp., Campylobacter spp., Escherichia coli, Staphylococcus y Enterococcus spp que son MDR. La bacteria Staphylococcus aureus resistente a meticilina, MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), es un ejemplo de una bacteria resistente a multiples farmacos. En una realization de la invencion las celulas microbianas son bacterias resistentes a multiples farmacos.
Las bacterias u hongos representan clases preferidas de celulas microbianas, particularmente bacterias.
Los ejemplos de generos o especies de bacterias incluyen, pero sin limitacion, Abiotrophia, Achromobacter, Acidaminococcus, Acidovorax, Acinetobacter, Actinobacillus, Actinobaculum, Actinomadura, Actinomyces, Aerococcus, Aeromonas, Afipia, Agrobacterium, Alcaligenes, Alloiococcus, Alteromonas, Amycolata, Amycolatopsis, Anaerobospirillum, Anaerorhabdus, Arachnia, Arcanobacterium, Arcobacter, Arthrobacter, Atopobium, Aureobacterium, Bacteroides, Balneatrix, Bartonella, Bergeyella, Bifidobacterium, Bilophila Branhamella, Borrelia, Bordetella, Brachyspira, Brevibacillus, Brevibacterium, Brevundimonas, Brucella, Burkholderia, Buttiauxella, Butyrivibrio, Calymmatobacterium, Campylobacter, Capnocytophaga, Cardiobacterium, Catonella, Cedecea, Cellulomonas, Centipeda, Chlamydia, Chlamydophila, Chromobacterium, Chyseobacterium, Chryseomonas, Citrobacter, Clostridium, Collinsella, Comamonas, Corynebacterium, Coxiella, Cryptobacterium, Delftia, Dermabacter, Dermatophilus, Desulfomonas, Desulfovibrio, Dialister, Dichelobacter, Dolosicoccus, Dolosigranulum, Edwardsiella, Eggerthella, Ehrlichia, Eikenella, Empedobacter, Enterobacter, Enterococcus, Erwinia, Erysipelothrix, Escherichia, Eubacterium, Ewingella, Exiguobacterium, Facklamia, Filifactor, Flavimonas, Flavobacterium, Francisella, Fusobacterium, Gardnerella, Globicatella, Gemella, Gordona, Haemophilus, Hafnia, Helicobacter, Helococcus, Holdemania, Ignavigranum, Johnsonella, Kingella, Klebsiella, Kocuria, Koserella, Kurthia, Kytococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Lautropia, Leclercia, Legionella, Leminorella, Leptospira, Leptotrichia, Leuconostoc, Listeria, Listonella, Megasphaera, Methylobacterium, Microbacterium, Micrococcus, Mitsuokella, Mobiluncus, Moellerella, Moraxella, Morganella, Mycobacterium, Mycoplasma, Myroides, Neisseria, Nocardia, Nocardiopsis, Ochrobactrum, Oeskovia, Oligella, Orientia, Paenibacillus, Pantoea, Parachlamydia, Pasteurella, Pediococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Photobacterium, Photorhabdus, Plesiomonas, Porphyrimonas, Prevotella, Propionibacterium, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Pseudonocardia, Pseudoramibacter, Psychrobacter, Rahnella, Ralstonia, Rhodococcus, Rickettsia Rochalimaea Roseomonas, Rothia, Ruminococcus, Salmonella, Selenomonas, Serpulina, Serratia, Shewenella, Shigella, Simkania, Slackia, Sphingobacterium, Sphingomonas, Spirillum, Staphylococcus, Stenotrophomonas, Stomatococcus, Streptobacillus, Streptococcus, Streptomyces, Succinivibrio, Sutterella, Suttonella, Tatumella, Tissierella, Trabulsiella, Treponema, Tropheryma, Tsakamurella, Turicella, Ureaplasma, Vagococcus, Veillonella, Vibrio, Weeksella, Wolinella, Xanthomonas, Xenorhabdus, Yersinia, y Yokenella; por ejemplo, bacterias Gram positivas tales como Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, M. tuberculosis, M. bovis, M. typhimurium, M. bovis cepa BCG, subcepas BCG, M. avium, M. intracellulare, M. africanum, M. kansasii, M. marinum, M. ulcerans, M. avium subespecie paratuberculosis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus equi, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Bacillus anthracis, B. subtilis, Nocardia asteroides, Actinomyces israelii, Propionibacterium acnes, y especies de Enterococcus y bacterias Gram negativas tales como Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Brucella abortus, Chlamydi trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, Escherichia coli, Neiserria meningitidis, Neiserria gonorrhea, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Yersinia pestis, Yersinia enterolitica, Escherichia coli, E. hirae, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Francisella tularensis, Bacteroides fragilis, Fusobascterium nucleatum, Cowdria ruminantium.
Por tanto, solo a modo de ejemplo representativo, la celula microbiana puede ser una bacteria de los generos Staphylococcus, Pseudomonas, Legionella, Mycobacterium, Proteus, Klebsiella, Fusobacterium u otras bacterias entericas o coliformes.
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La celula microbiana tambien puede ser un hongo, o proceder de un hongo, incluyendo, por ejemplo, hongos que pueden ser, o que pueden haberse clasificado como protistas, por ejemplo, hongos de los generos Candida, Aspergillus, Pneumocystis, Penicillium y Fusarium. Como especies representativas de hongos se incluyen, pero sin limitacion, Candida albicans, Candida dubliniensis, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Blastomyces dermitidis, Pneomocystis carnii, Penicillium marneffi, Alternaria alternate.
La celula microbiana tambien puede ser un alga, o proceder de un alga, incluyendo, por ejemplo, algas que pueden ser, o que pueden haberse clasificado como protistas. Especies representativas de algas incluyen Chaetophora, Chlorella protothecoides, Coleochaete scutata, Coleochaete soluta, Cyanidioschyzon merolae Aphanochaete, Gloeotaenium, Oedogonium, Oocystis, Oscillatoria, Paradoxia multisitia, Phormidium, Chroococcus, Aphanothece, Fragillaria, Cocconis, Navicula, Cymbella, Phaeodactylum as! como cianobacterias (algas verdiazules) y diatomeas tales como Nitzschia palea.
La celula microbiana puede tambien ser un protozoo, por ejemplo, un miembro de los grupos Amoebae, Sporozoa, Ciliates y Flagellates. Los protozoos representativos incluyen especies de Toxoplasma, por ejemplo, Toxoplasma gondii, especies de Plasmodium tales como Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, especies de Trypanosoma, por ejemplo, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, especies de Leishmania, tales como, Leishmania major, y especies de Entamoeba, tales como, Entamoeba histolytica.
Preferentemente la celula microbiana se selecciona de los siguientes generos: Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Hafnia, Serratia, Yersinia, Peptostreptococcus, Bacteriodes, Pseudomonas, Legionella, Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Klebsiella, Candida, Proteus, Burkholderia, Fusobacterium y Mycobacterium, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Legionella pneumophila, Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Streptococcus pyogenes.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona una molecula de acido nucleico que codifica un peptido como se define anteriormente con respecto al compuesto oligopeptldico de la invencion como se define en el presente documento. Tambien se proporciona el complemento de dicha molecula de acido nucleico. En una realizacion preferida, la molecula de acido nucleico tambien codifica un peptido penetrador de celulas como se ha definido anteriormente.
La molecula de acido nucleico de la invencion comprende preferentemente al menos 30 nucleotidos y preferentemente no mas de 800 nucleotidos, mas preferentemente no mas de 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 o 50. La molecula de acido nucleico es preferentemente una molecula aislada.
Un aspecto adicional se refiere a un vector que comprende una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento. El vector tambien puede contener elementos adicionales tlpicamente encontrados en un vector tales como un origen de replicacion, un marcador de seleccion, tal como uno de resistencia a antibioticos y/o un sitio de clonacion multiple. El vector puede ser adicionalmente un vector de expresion y puede comprender elementos adicionales, por ejemplo, elementos transcripcionales y/o traduccionales de control o reguladores para la expresion de las moleculas de acido nucleico. Dichos elementos de control, por ejemplo, promotores, sitios de union al ribosoma, potenciadores, terminadores, etc. son muy conocidos y ampliamente descritos en la tecnica.
El vector puede ser, por ejemplo, un plasmido o un virus, preferentemente este se selecciona de un retrovirus, un adenovirus y un virus adenoasociado.
En otro aspecto, se proporciona una celula hospedadora recombinante que contiene una molecula de acido nucleico y/o un vector como se describe anteriormente. La celula hospedadora puede ser una celula de animal, por ejemplo, una celula de mamlfero, por ejemplo, una celula de rata, de origen murino o humano, o puede ser una celula microbiana, por ejemplo, una celula bacteriana.
“Recombinante” significa que la molecula de acido nucleico y/o vector se han introducido en la celula hospedadora.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto oligopeptldico como se define en el presente documento, una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento y/o un vector como se define en el presente documento, junto con un excipiente farmacologicamente (o farmaceuticamente) aceptable.
El excipiente puede incluir cualquiera de los excipientes conocidos en la tecnica, por ejemplo, cualquier transportador o diluyente o cualquier otro ingrediente o agente, tal como un tampon, antioxidante, quelante, aglutinante, recubrimiento, disgregante, relleno, saporlfero, colorante, emoliente, lubricante, conservante, absorbente y/o edulcorante, etc.
El excipiente puede seleccionarse, por ejemplo, de acido lactico, dextrosa, metabisulfato de sodio, alcohol bencllico, polietilenglicol, propilenglicol, celulosa microcristalina, lactosa, almidon, quitosano, almidon pregelatinizado,
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carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y/o talco.
Los compuestos oligopeptldicos pueden por tanto suministrarse por diferentes vlas, dependiendo de la afeccion que se desee tratar o prevenir y/o del efecto que se desee obtener, del paciente que se vaya a tratar, etc. Por lo tanto, por ejemplo, la via de suministro o modo de administracion puede seleccionarse para proporcionar un efecto sistemico o local. Por tanto, por ejemplo, los compuestos oligopeptldicos pueden administrarse al sujeto de tal manera que puedan suministrarse por via sistemica, por ejemplo, mediante una via administracion oral o parenteral. Como alternativa, y en algunos casos preferentemente, los compuestos oligopeptldicos pueden suministrarse o administrarse por via local en el sitio de infeccion o cancer, por ejemplo, localmente en un tumor. Por tanto, por ejemplo, pueden suministrarse por via topica o por administracion directa, por ejemplo, por inyeccion o infusion, o por inhalacion, etc. en el sitio del cancer (por ejemplo, tumor), dependiendo de la evolucion del sitio del cancer (tumor). En el tratamiento del cancer se prefiere la administracion local.
La composicion farmaceutica puede proporcionarse de cualquier forma conocida en la tecnica, por ejemplo como un comprimido, capsula, capsula recubierta, llquido, suspension, tableta, sobrecito, implante, inhalante, polvo, granulo, emulsion, liofilizado, pastilla efervescente, pulverizacion, locion, emulsion, balsamo, parche o cualquiera de sus mezclas. Puede proporcionarse, por ejemplo, como una preparacion resistente a los fluidos gastricos y/o en una forma de accion sostenida. Tambien puede tener una forma adecuada para administracion oral, parenteral, topica, rectal, genital, subcutanea, transuretral, transdermica, intranasal, intraperitoneal, intramuscular y/o intravenosa y/o para administracion por inhalacion.
La composicion farmaceutica puede estar en una forma adecuada para la administracion liposomal, de tal manera que puedan proporcionarse los liposomas que contienen la composicion farmaceutica. Cuando se usan liposomas, no es necesario incluir un excipiente adicional, de tal manera que tambien se proporcionan liposomas que contienen un compuesto oligopeptldico como se define en el presente documento, una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento y/o un vector como se define en el presente documento.
Un aspecto adicional de la invencion proporciona un metodo para combatir el cancer y/o una infeccion microbiana, particularmente infeccion bacteriana, comprendiendo dicho metodo administrar (particularmente administrar una cantidad eficaz de) un compuesto oligopeptldico como se define en el presente documento, o una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento, a un sujeto que lo necesite.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto oligopeptldico como se define en el presente documento, o una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento, para su uso en terapia, particularmente para su uso para en combatir el cancer y/o una infeccion microbiana, particularmente infeccion bacteriana.
En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto oligopeptldico como se define en el presente documento o, de una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para su uso en combatir el cancer y/o una infeccion microbiana, particularmente infeccion bacteriana.
El termino “combatir” como se usa en el presente documento incluye tratamiento tanto terapeutico como prevention. Mas particularmente, por lo tanto la invencion proporciona metodos y usos para el tratamiento del cancer, por ejemplo en el tratamiento de tumores y/o combatir infecciones microbianas, particularmente infecciones bacterianas.
Por lo tanto, los compuestos oligopeptldicos (incluyendo construcciones) de acuerdo con la invencion, tienen una utilidad terapeutica en el tratamiento o gestion del cancer y/o de infecciones microbianas. Por tanto pueden usarse como agentes anticancerosos, o mas particularmente, como agentes antitumorales y/o antimicrobianos, mas particularmente como agentes antibacterianos.
Los compuestos oligopeptldicos pueden por tanto usarse en el tratamiento de cualquier afeccion (usada ampliamente en el presente documento para incluir cualquier enfermedad o trastorno o cualquier situation cllnica) que se beneficiarla del efecto citotoxico de los compuestos de la presente invencion. Los compuestos oligopeptldicos por consiguiente encuentran utilidad en cualquier terapia (o tratamiento) que actue sobre celulas, y particularmente sobre celulas cancerosas, por ejemplo, celulas tumorales, y/o microorganismos, particularmente bacterias.
El termino “tratamiento” como se usa en el presente documento se refiere en general a cualquier efecto o etapa (o intervention) que resulta ser beneficioso en la gestion de una afeccion cllnica. El tratamiento puede incluir reducir, aliviar, mejorar, ralentizar el desarrollo de, o eliminar la afeccion o uno o mas de sus slntomas, que se este tratando, con respecto a la afeccion o slntoma antes del tratamiento, o de algun modo mejorar el estado cllnico del sujeto. Un tratamiento puede incluir cualquier etapa cllnica o intervencion que contribuya a, o que sea parte de, un programa o regimen de tratamiento.
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“Prevencion” o “profilaxis” puede incluir retraso, limitacion, reduccion o prevencion de la afeccion o la aparicion de la afeccion, o de uno o mas de sus slntomas, por ejemplo con respecto a la afeccion o slntomas antes de la administracion del compuesto. La profilaxis por tanto incluye expllcitamente la prevencion tanto absoluta de la aparicion o desarrollo de la afeccion, o de sus slntomas, y cualquier retraso de la aparicion o desarrollo de la afeccion o slntoma, o reduccion o limitacion sobre el desarrollo o progresion de la afeccion o slntoma.
Tratamiento, de acuerdo con la presente invencion, incluye por tanto la muerte, la inhibicion o la disminucion del crecimiento de las celulas, o el aumento del tamano de un cuerpo o poblacion de celulas (por ejemplo, en un tejido, tumor o crecimiento), reducir el numero de celulas o prevenir la propagation de las celulas (por ejemplo a otro lugar anatomico), reducir el tamano de un crecimiento celular, etc. El termino “tratamiento” no implica curacion o anulacion o elimination completa del crecimiento celular, o de un crecimiento de celulas.
Se incluye el tratamiento de todos los tipos de canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos y canceres hematologicos. El termino “cancer” se usa por lo tanto en terminos generales en el presente documento para incluir cualquier afeccion neoplasica; maligna, premaligna o no maligna. Los tipos representativos de cancer incluyen cancer de cuello uterino, cancer uterino, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de rinon, cancer de veslcula biliar, cancer de hlgado, cancer de cabeza y cuello, carcinoma de celulas escamosas, cancer gastrointestinal, cancer de mama, cancer de prostata, cancer testicular, cancer de pulmon, cancer pulmonar no microcltico, linfoma no Hodgkin, mieloma multiple, leucemia (tal como leucemia linfocltica aguda, leucemia linfocltica cronica, leucemia mielogena aguda y leucemia mielogena cronica), cancer de cerebro (por ejemplo astrocitoma, glioblastoma, meduloblastoma), neuroblastoma, sarcomas, cancer de colon, cancer de recto, cancer de estomago, cancer anal, cancer de vejiga, cancer pancreatico, cancer endometrial, plasmacitoma, linfomas, retinoblastoma, tumor de Wilms, sarcoma de Ewing, melanoma y otros canceres de piel.
Puede hacerse mention tambien a tumores de senos, canceres uretrales y genitourinarios, cancer esofagico, mieloma, canceres endocrinos, osteosarcoma, angiosarcoma y fibrosarcoma, y cualquier tumor del sistema nervioso periferico o central, maligno o benigno, incluyendo gliomas y neuroblastomas.
Los canceres de particular interes incluyen cancer de cerebro, de pulmon, de mama y de colon y melanoma.
Como se muestra en los ejemplos mas adelante, los compuestos de la invencion pueden tener efectos citotoxicos, particularmente contra celulas cancerosas, o tumores, y/o contra celulas microbianas, particularmente bacterias.
Mas particularmente, los compuestos pueden dirigirse selectivamente a celulas cancerosas. En otras palabras los compuestos de la invencion son selectivos hacia celulas cancerosas y por consiguiente pueden no tener efectos o si los tienen son mlnimos sobre las celulas normales (no cancerosas). De esta manera, ventajosamente, pueden impedirse efectos citotoxicos no deseables en celulas no cancerosas. Los compuestos de la presente invencion por lo tanto exhiben preferentemente selectividad hacia celulas cancerosas. Dichas celulas pueden estar dentro de un tumor solido, o pueden ser celulas metastasicas. Los compuestos de la invencion no exhiben preferentemente citotoxicidad hacia celulas no cancerosas.
Adicionalmente, en el contexto de carcinoterapia, los compuestos de la invencion son preferentemente eficaces en la mejora o ampliation de la supervivencia, por ejemplo, como se evalua en un modelo animal experimental, por ejemplo, en un animal en el que se ha inducido un tumor o en el que se ha introducido un tumor o celulas tumorales. Dicho modelo animal se describe en los ejemplos mas adelante. Adicionalmente, los compuestos son preferentemente eficaces en la inhibicion del crecimiento tumoral, por ejemplo, en la erradicacion de tumores o en la reduccion del tamano del tumor o en la detention o reduccion del crecimiento de un tumor, por ejemplo en un modelo animal como se ha comentado anteriormente. Como alternativa o adicionalmente, los compuestos tambien son preferentemente eficaces en la prevencion o reduccion de la propagacion de un tumor, o del potencial metastasico de un tumor. De nuevo esto puede evaluarse en un modelo animal como se ha indicado anteriormente.
Los compuestos de la invencion pueden ocasionar lisis y/o apoptosis de las celulas cancerosas. Los Ejemplos mas adelante demuestran que se observaron efectos tanto llticos como apoptoticos cuando los compuestos de acuerdo con la invencion se aplicaron a diversos tipos de celulas. Por tanto, los compuestos de la invencion pueden ocasionar la lisis de celulas cancerosas (tumores). La lisis se produce como resultado de la desintegracion de la membrana celular, que produce la muerte celular. Los expertos en la tecnica conocen metodos de determination de lisis celular. Los Ejemplos a continuation ilustran como podrla llevarse a cabo esto.
Como alternativa o adicionalmente los compuestos de la invencion pueden ocasionar la apoptosis de celulas cancerosas. La apoptosis es el proceso de muerte celular programada (MCD) que puede producirse en organismos multicelulares. La muerte celular programada implica una serie de acontecimientos bioqulmicos que conducen a una morfologla celular caracterlstica y a la muerte; incluyendo formation de ampollas, cambios en la membrana celular tal como perdida de asimetrla y union de la membrana, contraction celular, fragmentation nuclear, condensation de la cromatina y fragmentacion del ADN cromosomico. En la tecnica se conocen bien experimentos para determinar si una celula esta sufriendo o no, o ha sufrido apoptosis (y veanse los Ejemplos mas adelante). Los compuestos de la invencion pueden ser llticos y/o apoptoticos hacia celulas cancerosas, preferentemente ambas cosas.
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En un aspecto preferido de la invencion, los compuestos oligopeptidicos de la invencion son citotoxicos contra bacterias, es decir son bactericidas. La lisis de diversos tipos de bacterias por los compuestos de la invencion se demuestra en los Ejemplos. Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento o prevencion de infeccion por cualquier microorganismo, incluyendo cualquiera de los microorganismos indicados anteriormente, pero preferentemente bacterias, incluyendo cualquiera de las bacterias indicadas anteriormente. En particular, la infeccion puede ser una infeccion por patogenos. Cabe destacar las infecciones causadas por Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Hafnia, Serratia, Yersinia, Peptostreptococcus, Bacteriodes, Pseudomonas, Legionella, Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Klebsiella, Candida, Proteus, Burkholderia, Fusobacterium y Mycobacterium, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Legionella pneumophila, Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Streptococcus pyogenes.
La infeccion puede ser aguda, o como alternativa cronica, por ejemplo una infeccion que ha persistido durante al menos 5 o durante al menos 10 dlas, particularmente durante al menos 20 dlas, mas particularmente durante al menos 30 dlas, mas particularmente durante al menos 40 dlas.
En una realizacion, este aspecto de la invencion puede comprender una etapa en la que el sujeto se diagnostica como un candidato que esta en riesgo de desarrollar una infeccion o que podrla beneficiarse de haberse tratado de una infeccion existente.
Se incluye el tratamiento de septicemia, choque septico, asepsia, meningitis o envenenamiento por toxinas microbianas, por ejemplo, toxina del colera y toxina botullnica, as! como el tratamiento de mas infecciones localizadas, por ejemplo de sitios, tejidos u organos particulares.
Una infeccion puede producirse en cualquier sujeto, pero algunos sujetos seran mas susceptibles que otros a las infecciones. Los sujetos que son susceptibles a infecciones incluyen, pero sin limitacion, sujetos cuya barrera epitelial y/o endotelial esta debilitada o comprometida, sujetos cuyas defensas basadas en secreciones contra infeccion microbiana se han anulado, alterado, debilitado o menoscabado, y sujetos que estan inmunocomprometidos, que son inmunodeficientes o inmunosuprimidos (por ejemplo, un sujeto en el que alguna parte del sistema inmunitario no esta funcionando normalmente, o que funciona por debajo de lo normal, en otras palabras, en el que alguna parte de la respuesta inmunitaria, o una actividad inmunitaria, esta reducida o alterada, ya sea debido a una enfermedad o a una intervencion cllnica o a otro tratamiento, o de cualquier tipo).
Los ejemplos representativos de sujetos que son susceptibles a infeccion incluyen, pero sin limitacion, sujetos con una infeccion preestablecida (por ejemplo, con bacterias, virus, hongos o parasitos tales como protozoos), especialmente sujetos con VIH, sujetos con asepsia y sujetos con choque septico; sujetos con inmunodeficiencia, por ejemplo, sujetos preparados para someterse o recuperarse de quimioterapia y/o radioterapia, sujetos con trasplante de organo (por ejemplo, medula osea, hlgado, pulmon, corazon, valvula cardiaca, rinon, etc.) (incluyendo pacientes con autoinjerto, aloinjerto y xenoinjerto), sujetos con SIDA; sujetos que residen en una institution sanitaria, por ejemplo, en un hospital, especialmente sujetos en cuidados intensivos o cuidados crlticos (es decir, aquellas unidades relacionadas con el suministro de soporte vital o sistemas de soporte de organos a pacientes); sujetos que padecen traumatismo; sujetos con quemaduras, sujetos con heridas agudas y/o cronicas; neonatos, ancianos; sujetos con cancer, especialmente aquellos con canceres del sistema inmunitario (por ejemplo leucemias, linfomas y otros canceres hematologicos); sujetos que padecen afecciones autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad de Crohn, especialmente aquellos que se someten a tratamiento inmunosupresor para aquellas enfermedades; sujetos con secretion epitelial o endotelial (por ejemplo, mucosa, lagrimas, saliva) reducida o anulada y/o elimination de secrecion (por ejemplo, sujetos con mal funcionamiento de cilios en el tejido de la mucosa y/o pacientes con mucosa hiperviscosa (por ejemplo, fumadores y sujetos con EPOC, bronquitis, fibrosis qulstica, enfisema, cancer de pulmon, asma, neumonla o sinusitis) y sujetos que llevan un dispositivo medico.
Por lo tanto, sujetos en los que particularmente pueden combatirse infecciones de acuerdo con la presente invencion, incluyen pacientes discapacitados, ya sea debido a una mala perfusion, a un traumatismo repetitivo, a una mala nutrition, mala oxigenacion o a una disfuncion leucocitaria.
Cabe destacar a sujetos que han sufrido traumatismo flsico. El propio traumatismo podrla ocasionar un debilitamiento en, o comprometer, la barrera epitelial y/o endotelial del sujeto o el sujeto puede volverse inmunocomprometido en respuesta al traumatismo (una respuesta de choque). El termino “traumatismo” se refiere en general, a un ataque celular por cuerpos extranos y/o lesion flsica de celulas. Entre los cuerpos extranos se incluyen microorganismos, particularmente materia, agentes qulmicos y similares. Entre las lesiones flsicas se incluyen lesiones mecanicas; lesiones termicas, tales como las resultantes de calor o frlo excesivo; lesiones causadas por electricidad, tales como las causadas por contacto con fuentes de potencial electrico; y danos por radiation causados, por ejemplo, por exposition prolongada, extensiva, a radiaciones de infrarrojo, ultravioleta o ionizantes.
Tambien cabe destacar, en particular, sujetos que tienen una quemadura. Cualquier quemadura, en particular una quemadura grave, tiene un impacto significativo sobre la integridad de la barrera epitelial y/o endotelial del sujeto y el
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sujeto a menudo se volvera inmunocomprometido en respuesta a la quemadura (una respuesta de choque).
Los agentes tipicos causantes de quemaduras son extremos de temperatura (por ejemplo fuegos y liquidos y gases a temperatura extrema), electricidad, productos quimicos corrosivos, rozamiento y radiacion. El grado y la duracion de la exposicion, junto con la intensidad/fuerza del agente, dara como resultado quemaduras de diversa gravedad. El escaldado (es decir, traumatismo asociado con liquidos y/o gases a alta temperatura) se considera que es una quemadura.
La invention tambien puede usarse para el tratamiento o la prevention de infection de heridas, ya sea agudas o cronicas. Las heridas agudas son heridas que sistematicamente avanzan a traves de las tres fases reconocidas del proceso de curacion (es decir, la fase inflamatoria, la fase proliferativa y la fase de remodelacion) sin una evolution prolongada. Las heridas cronicas sin embargo, son aquellas heridas que no completan la secuencia sistematica de los eventos bioquimicos del proceso de curacion porque la herida se ha estancado en una de las fases de curacion. Comunmente, las heridas cronicas se estancan en la fase inflamatoria. Una herida cronica puede definirse como una herida que no se ha curado al cabo de al menos 40 dias, particularmente de al menos 50 dias, mas particularmente de al menos 60 dias, mas particularmente de al menos 70 dias. Las heridas estan un entorno ideal para la infeccion, particularmente infeccion cronica, debido a que carecen de una barrera epitelial y a la disponibilidad de un sustrato y una superficie para la union y colonization microbiana. Problematicamente, la infeccion de una herida a menudo retrasa la curacion posterior y por tanto hace que la herida sea mas susceptible a una infeccion establecida.
Los compuestos pueden por tanto usarse para tratar infecciones dondequiera que puedan producirse en el interior, o sobre, el cuerpo. Por tanto, en otra realization, la infeccion puede deberse a una infeccion por un dispositivo medico, particularmente un dispositivo medico permanente.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden usarse como agentes de asistencia sanitaria oral, por ejemplo, en el control de placa dental, por ejemplo, para reducirla o prevenirla, para reducir o retrasar su desarrollo, causando la muerte de los microorganismos de la placa o inhibiendo la replication o el crecimiento de dichos microorganismos. Tambien pueden usarse oligomeros de alginato en el tratamiento y prevencion de infecciones o enfermedades infecciosas que pueden producirse en la cavidad oral, por ejemplo, gingivitis y periodontitis.
Los compuestos de la invencion pueden usarse como un tratamiento profilactico, por ejemplo, para prevenir, o al menos minimizar el riesgo de infeccion o contamination (por ejemplo por un patogeno). Esto puede ser de utilidad en el cuidado de pacientes hospitalizados ya que el riesgo de contraer una infeccion nosocomial (comunmente conocida como infeccion relacionada con/adquirida en un hospital, o una infeccion asociada con el cuidado sanitario), por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Clostridium ditficile, Mycobacterium tuberculosis y Enterococcus resistente a vancomicina, puede minimizarse con un regimen profilactico de los compuestos definidos en el presente documento. Este aspecto de la invencion es tambien de particular utilidad en el cuidado de los sujetos que padecen traumatismo, sujetos con una quemadura y sujetos con heridas, todos ellos, como se comentado anteriormente, son mas susceptibles a infeccion microbiana que un sujeto que no esta afectado de modo similar.
Una cantidad “farmaceuticamente eficaz” del compuesto oligopeptidico es la cantidad que proporciona un efecto cuantificable (por ejemplo un efecto citotoxico o citostatico) en la celula diana y/o un efecto cuantificable en la afeccion a la cual se va a dirigir. Preferentemente es una cantidad suficiente para ocasionar directamente la muerte de la celula o inhibir su crecimiento. Esta cantidad puede determinarse con referencia a practicas convencionales para decidir las cantidades de dosificacion y el experto podria detectar pruebas de tratamiento satisfactorio a partir de su experiencia y con la ayuda de ensayos rutinarios que se encuentran a su disposition.
El sujeto puede ser cualquier sujeto humano o un sujeto animal no humano, pero mas particularmente puede ser un vertebrado, por ejemplo, un animal seleccionado de mamiferos, aves, anfibios, peces y reptiles. El animal puede ser un animal de granja o un animal domestico o un animal de valor comercial, incluyendo animales de laboratorio o un animal de zoologico o reserva. Los animales representativos por lo tanto incluyen perros, gatos, conejos, ratones, cobayas, hamsters, caballos, cerdos, ovejas, cabras, vacas, pollos, pavos, pintadas, patos, gansos, loros, periquitos, palomas, salmon, trucha, bacalao, abadejo, lubina y carpa. Los usos veterinarios de la invencion estan por tanto cubiertos. El sujeto puede considerarse como un paciente. Preferentemente el sujeto es un ser humano.
Como se ha indicado anteriormente, en cuanto a los efectos antimicrobianos de los compuestos de la invencion, estos no estan limitado a usos medicos (es decir, el tratamiento o la prevencion de infecciones) y tambien quedan cubiertos usos no medicos, por ejemplo, para combatir contaminacion o colonizacion microbiana (por ejemplo, en, dentro o sobre sitios o lugares inanimados) por ejemplo, con fines de desinfeccion o limpieza.
Por tanto, mas generalmente, la invencion incluye un metodo para inhibir la viabilidad y/o el crecimiento de una celula microbiana (o como alternativa, de un microorganismo, comprendiendo dicho metodo poner en contacto dicha celula (o microorganismo) con un compuesto oligopeptidico como se ha indicado anteriormente en el presente documento. En particular, el metodo es un metodo in vitro. Por tanto, este aspecto puede considerarse como
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alternativa como un metodo para inhibir la viabilidad y/o el crecimiento de un microorganismo, o para combatir la contamination o colonization microbiana, en un sitio inanimado, comprendiendo dicho metodo poner en contacto dicho sitio con un compuesto oligopeptldico como se ha definido anteriormente en el presente documento. “Combatir”, como se usa en este contexto, incluye inhibir (es decir reducir o prevenir) la contaminacion o colonizacion microbiana, as! como tratar una contaminacion o colonizacion existente.
El termino “poner en contacto” incluye cualquier medio de suministro del compuesto al microorganismo o al sitio, ya sea directa o indirectamente, y por tanto cualquier medio de aplicacion del compuesto al microorganismo o al sitio o de exposition del microorganismo o del sitio al compuesto, por ejemplo, la aplicacion del compuesto directamente en el microorganismo o sitio.
Mas particularmente el microorganismo o el sitio se pondra en contacto con una cantidad eficaz del compuesto alginato, mas particularmente una cantidad eficaz del compuesto, para inhibir directamente la viabilidad (por ejemplo, causar la muerte) del microorganismo o para inhibir directamente el crecimiento del microorganismo.
El sitio o lugar del microorganismo no esta limitado. El microorganismo puede estar presente en una superficie. El sitio no esta limitado e incluye cualquier sitio sobre el cual, o en el que, puede aparecer un microorganismo o puede exponerse a un contacto o contaminacion microbiana. Por tanto particularmente se incluyen (sitios en) maquinaria, en concreto, maquinaria industrial o equipo medico o cualquier sitio expuesto a un entorno acuatico (por ejemplo, equipo marino o barcos o embarcaciones o sus partes o componentes), o cualquier sitio expuesto a cualquier parte del entorno, por ejemplo, tuberlas o en construcciones. Dichos sitios inanimados expuestos a contacto o contaminacion microbiana incluyen, en particular, cualquier parte de: equipos o maquinaria de procesamiento, preparation, conservation o dispensation de alimentos y bebidas, aparatos de aire acondicionado, maquinaria industrial, por ejemplo, en plantas de procesamiento qulmico o biotecnologico, tanques de almacenamiento, equipo medico o quirurgico y equipo de cultivo de celulas y tejidos. Cualquier aparato o equipo para llevar o transportar o suministrar materiales es susceptible a contaminacion microbiana. Dichas superficies incluiran particularmente tuberlas (cuyo termino se usa generalmente en el presente documento para incluir cualquier conducto o llnea). Como superficies representativas inanimadas o abioticas se incluyen, pero sin limitation, equipos o superficies de procesamiento, conservacion, dispensacion o preparacion de alimentos, tanques, cintas transportadoras, pisos, tubos de drenaje, refrigeradores, congeladores, superficies, paredes, valvulas, cintas, tuberlas de equipos, conductos de aire acondicionado, refrigeradores, llneas de dispensacion de alimentos o bebidas, intercambiadores termicos, cascos de embarcaciones o cualquier parte de una estructura de embarcacion que esta expuesta al agua, llneas de agua dentales o conductos perforadores, lentillas y cajas de almacenamiento.
Como se ha indicado anteriormente, el equipo medico o quirurgico o dispositivos representan una clase particular de superficie sobre la cual puede formarse contaminacion microbiana. Esto puede incluir cualquier tipo de llnea, incluyendo cateteres (por ejemplo, cateteres venoso central y urinarios), dispositivos protesicos, por ejemplo, valvulas cardlacas, articulaciones artificiales, dientes postizos, coronas dentales, fundas dentales e implantes de tejido blando (por ejemplo implantes de mama, gluteo y labios). Se incluye cualquier tipo de dispositivo medico implantable (o “permanente”) (por ejemplo, estents, dispositivos intrauterinos, marcapasos, conductos de intubation, protesis o dispositivos protesicos, llneas o cateteres). Un dispositivo medico “permanente” puede incluir un dispositivo cuya cualquier parte del mismo esta incluida dentro del cuerpo, es decir, el dispositivo puede ser completa o parcialmente permanente.
El sitio tambien puede ser un alimento, por ejemplo, carne, ave de corral, cerdo, verduras, frutas, pescado, marisco, combinaciones de los mismos y similares, productos de higiene personal, artlculos de tocador, cosmeticos, etc.; productos qulmicos o industriales y reactivos, etc.; materiales de residuos cllnicos, cientlficos o industriales, etc. Por tanto los compuestos pueden usarse como agentes conservantes o descontaminantes en materiales, especialmente llquidos y soluciones.
En determinadas realizaciones ventajosas de la invention los compuestos pueden usarse junto con, o en combination con, un segundo o agente antimicrobiano adicional (en lo sucesivo en el presente documento “agente antimicrobiano adicional”).
En el contexto de un uso medico, dicho agente antimicrobiano puede ser cualquier agente antimicrobiano cllnicamente util y particularmente un antibiotico o un agente antivlrico o antifungico. En el contexto de usos no cllnicos, el agente antimicrobiano puede ser de nuevo cualquier agente antimicrobiano usado para dichos propositos, por ejemplo, cualquier agente desinfectante o antiseptico o limpiador o agente esterilizante. Los agentes pueden usarse por separado, o juntos en la misma composition, de manera simultanea o secuencial o por separado, por ejemplo, a cualquier intervalo de tiempo deseado.
La election del agente antimicrobiano requerira, por supuesto, ser apropiada para el tratamiento o uso en cuestion, pero pueden usarse, por ejemplo, agentes antimicrobianos, por ejemplo antibioticos, antifungicos, antivlricos, antisepticos y/o condiciones esterilizantes tales como radiation (por ejemplo UV, rayos X, gamma), extremos de temperatura y extremos de pH.
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El agente antimicrobiano adicional puede aplicarse convenientemente antes, simultaneamente con o despues del compuesto. Convenientemente, el agente antimicrobiano adicional se aplica sustancialmente al mismo tiempo que el compuesto o despues de este. Para optimizar el efecto antimicrobiano del agente antimicrobiano adicional este puede proporcionarse (por ejemplo administrarse o suministrarse) repetidamente a momentos apropiados para el agente usado. El experto en la tecnica sera capaz de concebir una dosificacion adecuada o un regimen de uso adecuado. En tratamientos prolongados el compuesto tambien puede usarse repetidamente. La frecuencia requerida dependera del microorganismo, del sitio, de la enfermedad, de la utilidad, de la composition y del agente antimicrobiano que se utilice, etc. y el experto en la materia sera capaz de optimizar los patrones de dosificacion o uso para optimizar los resultados.
De manera similar o analoga, en el contexto de la carcinoterapia descritas en el presente documento, los compuestos de la invention pueden usarse en combination o junto con otros agentes anticancerosos, por ejemplo agentes quimioterapeuticos o antineoplasicos o cualquier agente que pueda estar indicado para una indication oncologica o hematologica.
Por tanto, los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, por ejemplo, administrarse conjuntamente, en una sola formulation o composicion farmaceutica, o por separado (es decir, administration por separado, secuencial o simultanea). Por tanto, los compuestos de la invencion pueden combinarse con un segundo (o adicional) agente terapeuticamente activo, por ejemplo, en un kit farmaceutico o como un producto combinado (“combinacion”).
Por tanto un aspecto adicional de la presente invencion proporciona un producto que contiene un compuesto oligopeptldico o una molecula de acido nucleico como se define en el presente documento y un segundo agente activo (por ejemplo agente anticanceroso o antimicrobiano) como una preparation combinada para un uso por separado, simultaneo o secuencial (por ejemplo aplicacion a un microorganismo o sitio y/o administracion a un sujeto) en la inhibicion de la viabilidad y/o del crecimiento de una celula cancerosa o microbiana, o mas particularmente en el tratamiento de un cancer o para combatir una infection microbiana o contamination o colonization microbiana de un sitio, o por supuesto, cualquiera de los usos descritos o definidos en el presente documento.
El experto en la materia tendra en cuenta metodos adecuados para introducir el compuesto oligopeptldico o la molecula de acido nucleico en las celulas. Como ejemplo, algunos metodos adecuados se analizan brevemente mas adelante. Como se comento con detalle anteriormente, pueden usarse metodos de suministro mediados por peptidos, en concreto, peptidos penetradores de celulas (PPC), que como se ha comentado anteriormente, son secuencias cortas, en algunos casos policationicas, que pueden facilitar la captation celular de peptidos, protelnas o moleculas nucleotldicas que contienen los PPC o a los que se unen los PPC, por ejemplo, potenciando la captacion en endosomas de celulas de mamlfero. La microencapsulacion proporciona un modo sencillo y rentable para incorporar materiales bioactivos dentro de una membrana polimerica semipermeable, buscando la protection de los materiales bioactivos y la liberation de las sustancias incorporadas o sus productos de una manera controlada. En la internalization fotoqulmica (IFQ) tanto la molecula de interes como el compuesto fotosensibilizador son captados por la celula en un lisosoma o en un endosoma. Las celulas se exponen despues a la luz de longitudes de onda adecuadas para activar el compuesto fotosensibilizador, haciendo que el compuesto fotosensibilizador altere la membrana del lisosoma o endosoma, liberando de este modo la molecula de interes en el citosol de la celula.
Otros metodos incluyen la microinyeccion, la fusion mediada por eritrocitos fantasmas, fusion de liposomas, lisis osmotica de pinosomas, carga de raspaduras, electroporation, transfection mediada por fosfato de calcio y virus y el uso de transportadores copolimericos.
El quitosano y los derivados de quitosano solubles en agua, en particular glicol quitosano, estan emergiendo como los transportadores de farmacos de election debido a su biocompatibilidad y biodegradabilidad in vivo. Un ejemplo preferido es el glicol quitosano modificado hidrofobicamente con acido 5 b-colanico.
El “compuesto oligopeptldico” de la invencion puede incorporar uno o mas, por ejemplo, al menos 1, 2, 3, 4 o 5 aminoacidos, que poseen una cadena lateral, que no estan codificados por el codigo genetico estandar, denominados en el presente documento “aminoacidos no codificados”. Estos pueden seleccionarse de aminoacidos que se forman a traves de procesos metabolicos tales como ornitina o taurina y/o aminoacidos artificialmente modificados tales como aminoacidos protegidos con 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil (Fmoc), (terc)-(B)util (o)xi (c)arbonil (Boc), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonil (Pmc) o aminoacidos que tienen el grupo benziloxi-carbonilo (Z).
La estabilidad in vitro y/o in vivo de los compuestos oligopeptldicos de la invencion puede mejorarse o potenciarse a traves del uso de medios estabilizadores o protectores conocidos en la tecnica, por ejemplo en la adicion de grupos protectores o estabilizadores, la incorporation de derivados o analogos de aminoacidos o modification qulmica de aminoacidos. Dichos grupos protectores o estabilizadores pueden anadirse, por ejemplo, en el extremo N y/o C. Un ejemplo de dicho grupo es un grupo acetilo y en la tecnica se conocen otros grupos protectores o grupos que podrlan estabilizar un peptido.
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Los ejemplos indicados mas adelante muestran que los compuestos oligopeptidicos modificados de la invencion que se han modificado para incluir D-aminoacidos pueden conservar la actividad anticancerosa o antimicrobiana de la invencion.
Por tanto, en una realizacion, los compuestos oligopeptidicos de la invencion comprenden solo aminoacidos que tienen la configuration L, pero en una realizacion adicional estan presentes uno o mas aminoacidos que tienen la configuration D. El compuesto oligopeptldico puede contener al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 D- aminoacidos. Preferentemente, el compuesto oligopeptldico contiene todos los D- aminoacidos. Por tanto, se incluyen particularmente compuestos oligopeptidicos inversos o analogos inversos de los compuestos oligopeptidicos de la invencion (y mas particularmente peptidos inversos).
Los compuestos “retro” oligopeptidicos (o retro peptidos) son aquellos en los que los restos (por ejemplo, restos de aminoacido) se ensamblan en direction opuesta al compuesto parental o de referencia (por ejemplo, peptido). Por ejemplo, cuando la secuencia de SEQ ID NO: 1 o de SEQ ID NO: 40 se invierte, se obtienen las secuencias expuestas en las SEQ ID NO: 2 y 41, respectivamente.
Los compuestos retro-inverso oligopeptidicos incluyen D-aminoacidos en orden inverso (opuestos) a la secuencia del compuesto parental o de referencia. Por tanto, un analogo retro-inverso ha invertido los extremos y ha invertido el orden de, por ejemplo, los enlaces peptidicos, al mismo tiempo que mantiene aproximadamente la topologia de las cadenas laterales como en la secuencia de referencia o parental.
Los compuestos de la invencion pueden incluir secuencias inversas parciales. En una realizacion preferida el compuesto es inverso. Por “compuesto oligopeptldico” se entiende un compuesto que esta constituido por aminoacidos o subunidades equivalentes, que estan ligadas entre si mediante enlaces peptidicos o equivalentes. Por tanto, la expresion “compuesto oligopeptldico” incluye peptidos y peptidomimeticos.
Por “subunidad equivalente” se entiende una subunidad que es estructural y funcionalmente similar a un aminoacido. El resto estructural de la subunidad puede diferir de un aminoacido convencional, por ejemplo puede incorporar uno o mas atomos de nitrogeno en lugar de uno o mas atomos de carbono.
Por “peptidomimetico” se entiende un compuesto que es funcionalmente equivalente o similar a un peptido y que puede adoptar una estructura tridimensional similar a la de sus homologos peptidicos, pero no esta exclusivamente compuesto por aminoacidos ligados por enlaces peptidicos. Una clase preferida de peptidomimeticos son los peptoides, es decir, glicinas N-sustituidas. Los peptoides estan muy relacionados con sus homologos peptidicos naturales, pero difieren quimicamente en que sus cadenas laterales estan anexas a atomos de nitrogeno a lo largo del esqueleto de molecula, en lugar de a carbonos a, como ocurre en los aminoacidos.
Los peptidomimeticos tienen tipicamente una semivida mas larga dentro del cuerpo del paciente, de manera que se prefieren en realizaciones en las que se desea un efecto mas prolongado. Esto puede ayudar a reducir la frecuencia a la cual la composition debe volver a administrarse. Sin embargo, por razones de bioseguridad, en otras realizaciones puede preferirse una semivida mas corta; en esas realizaciones se prefieren los peptidos.
Mas preferentemente, el compuesto oligopeptldico es un peptido. El compuesto oligopeptldico puede incorporar diaminoacidos y/o b-aminoacidos. Mas preferentemente, el compuesto oligopeptldico consiste en a-aminoacidos.
El prefijo “oligo” se usa para designar un numero relativamente pequeno de subunidades tales como aminoacidos, es decir, menos de 200, preferentemente menos de 100, 90, 80, 70, 60 o 50 subunidades. El compuesto oligopeptldico de la invencion puede por tanto comprender no mas de 50, 45, 40, 35, 30, 29, 28, 27, 26 o 25 subunidades. Los intervalos de subunidades representativas por tanto incluyen 25-50, 25-45, 25-40, 25-35, 25-32 y 25-30.
Los compuestos oligopeptidicos de la presente invencion pueden comprender o consistir en una secuencia de aminoacidos que tiene una identidad de al menos 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % con la secuencia expuesta en la SEQ ID NO 40.
La identidad de secuencia puede evaluarse mediante cualquier metodo conveniente. Sin embargo, para determinar el grado de identidad de secuencia entre las secuencias, son utiles programas informaticos que hacen alineamientos de secuencias multiples, por ejemplo, Clustal W (Thompson et al., (1994) Nucleic Acids Res., 22: 4673-4680). Los programas que comparan y alinean pares de secuencias, como ALIGN (Myers et al., (1988) CABIOS, 4: 11-17), FASTA (Pearson et al., (1988) PNAS, 85: 2444-2448; Pearson (1990), Methods Enzymol., 183: 63-98) y BLAST con huecos (Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res., 25: 3389-3402) tambien son utiles para esta finalidad. Adicionalmente, el servidor Dali en el European Bioinformatics institute ofrece alineamientos basados en estructuras de secuencias de protelnas (Holm (1993) J. Mol. Biol., 233: 123-38; Holm (1995) Trends Biochem Sci., 20: 478-480; Holm (1998) Nucleic Acid Res., 26: 316-9).
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Los calculos de los alineamientos de secuencias multiples y del porcentaje de identidad pueden determinarse usando los parametros BLAST convencionales (usando secuencias de todos los organismos disponibles, la matriz Blosum 62, costes por hueco: existencia 11, extension 1). Como alternativa, puede usarse, el siguiente programa y parametros: Programa: Align Plus 4, version 4.10 (Sci Ed Central Clone Manager Professional Suite). Comparacion de ADN: comparacion Global, matriz de Puntuacion Lineal Convencional, penalizacion por emparejamiento erroneo = 2, penalizacion por apertura de hueco = 4, penalizacion por extension de hueco = 1. Comparacion de aminoacidos: Comparacion Global, matriz de Puntuacion BLOSUM 62.
Por tanto, en la presente divulgacion se incluyen variantes de las secuencias indicadas o proporcionadas, siempre que la variante del compuesto oligopeptldico conserve la actividad funcional del parental, es decir, las variantes son funcionalmente equivalentes, en otras palabras, tienen o exhiben una actividad del compuesto parental, como se define en el presente documento, (por ejemplo, un efecto inhibidor sobre el crecimiento y/o viabilidad de las celulas cancerosas y/o microbianas, actividad citotoxica, actividad antitumoral o antibacteriana, etc.). Dichas variantes pueden comprender sustituciones, adiciones o deleciones de aminoacidos (incluyendo truncamientos en uno o ambos extremos) de la secuencia parental, por ejemplo, de uno o mas, por ejemplo, de 1 a 6, aminoacidos.
Tambien se incluyen derivados funcionalmente equivalentes en los que uno o mas de los aminoacidos estan qulmicamente derivatizados, por ejemplo, sustituidos con un grupo qulmico.
Los compuestos oligopeptldicos pueden comprender fragmentos de SEQ ID NO: 1, 2, 40 o 41 siempre que el compuesto conserve la actividad requerida. Los fragmentos de SEQ ID NO: 1 o 2 pueden tener por ejemplo una longitud de 7 a 14 restos, por ejemplo, de 12 o 13 restos. Los fragmentos de SEQ ID NO: 40 o 41 pueden tener una longitud de 13 a 26 restos, por ejemplo, 13, 14, 15, 16 o 17 a 26 restos de longitud.
Como se describe mas adelante en los Ejemplos, el peptido de SEQ ID NO: 40 es un peptido fuertemente cationico que tiene, a un pH de 7,0, una carga neta de 12 y un elevado punto isoelectrico (pi) de 12,4. Se prefiere que los compuestos de la presente divulgacion, y por tanto sus variantes funcionalmente equivalentes, incluyendo sus fragmentos, tengan propiedades similares. En otras palabras, se prefiere que las variantes, incluyendo los fragmentos, conserven las propiedades flsico-qulmicas del compuesto parental. Dichas propiedades incluyen en particular que sean cationicos. El peptido de SEQ ID NO: 40 tiene una estructura a-helicoidal. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion pueden tener una estructura a-helicoidal, pero esto no es una caracterlstica esencial; en otras realizaciones los compuestos tener una estructura de lamina b, o pueden tener otra estructura, o una estructura desordenada, por ejemplo una espiral, o el compuesto puede tener una estructura compuesta con dominios de estructura diferente.
En realizaciones representativas preferidas, los compuestos de la presente divulgacion, incluyendo variantes funcionalmente equivalentes de SEQ ID NO: 40, pueden tener una o mas de las siguientes propiedades:
una carga neta, a un pH de 7,0, de 10-13, por ejemplo, de 11-12,5;
un pI de 12 a 13;
una hidrofilicidad promedio de 0,7 a 1,0, por ejemplo, de 0,8 a 1,0.
una proportion de restos hidrofilos/numero total de restos de 45-60 %, por ejemplo, 46-58 %, 48-58 %, o 5056 %.
El compuesto oligopeptldico de la invencion puede formar parte de una unidad mas larga, por ejemplo, puede fusionarse con un polipeptido para formar una protelna de fusion recombinante o unirse a un armazon para formar un aptamero peptldico. Por tanto, las protelnas de fusion o aptameros que incorporan el compuesto oligopeptldico de la invencion forman aspectos adicionales de la presente invencion. Otros aspectos adicionales incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden dichas protelnas de fusion o aptameros y el uso de dichas protelnas de fusion o aptameros en terapia o un metodo de tratamiento como se describe anteriormente.
Tambien se contempla la administration in vitro de un compuesto oligopeptldico, de una molecula de acido nucleico y/o de un vector, como se define en el presente documento, a una celula o a un cultivo celular. Dichos metodos in vitro pueden usarse para estudiar los efectos citotoxicos de los compuestos de la invencion.
La invencion se describira ahora adicionalmente en los siguientes Ejemplos no limitantes, con referencia a las siguientes Figuras en las que:
La Figura 1 muestra el efecto sobre la supervivencia celular despues de 24 horas de tratamiento con los 96 peptidos sinteticos disenados para la exploration. El peptido de SEQ ID NO: 40, identificado como “Peptido 1”, dio como resultado la menor absorbancia, indicando una menor supervivencia celular (el Peptido 1 se indica con una flecha cerca de la barra mas corta del grafico de la Figura 1).
La Figura 2 muestra los efectos morfologicos determinados con un microscopio optico en celulas despues de 20 minutos de cultivo con tres de los 96 peptidos.
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La Figura 3 muestra los efectos en celulas en cultivo monocapa del Peptido 1 en forma de todos L-aminoacidos (SEQ ID NO: 40), el Peptido 1 en forma retroinversa (ri), es decir todos los D-aminoacidos en secuencia inversa (SEQ ID NO: 41) y el Peptido 1 (SEQ ID NO: 40) en forma de todos D-aminoacidos.
La Figura 4 muestra analisis MTT del Peptido 1 en HFF1 (fibroblastos de prepucio humano), T986 (neuroblastoma), GaMG (glioblastoma) y A172 (glioblastoma) a diferentes concentraciones peptldicas administradas a momentos diferentes. Se observo una fraccion de supervivencia inferior para las llneas de celulas tumorales en comparacion con las celulas HFF1.
La Figura 5 muestra los resultados del ensayo de viabilidad de celulas VIVAS/MUERTAS de dos llneas celulares normales (celulas 142 y celulas HFF1) as! como de dos llneas celulares cancerosas, celulas de carcinoma 143 y una llnea celular de sarcoma HOS) tratadas con 2,5 a 30 mg/ml de peptido respectivamente. En comparacion con las llneas celulares normales se observo una fuerte accion citotoxica para las dos llneas celulares cancerosas.
La Figura 6 (A) muestra imagenes de microscopla electronica de barrido a alta resolucion de celulas despues de tratamiento con el Peptido 1. (B) muestra la parte N terminal marcada de los peptidos con tiocianato de fluorescelna.
La Figura 7 muestra que la inyeccion local del Peptido 1 en tumores 4T1 en ratones induce un fuerte efecto inhibidor del crecimiento del tumor 4T1.
La Figura 8 muestra los resultados de experimentos de supervivencia de Kaplan Meirer, que compara animales tratados y no tratados a los que se inyecta por via subcutanea celulas de cancer 4T1. Los animales se sacrificaron cuando mostraron signos de enfermedad sistemica, basandose en una carga tumoral grave.
La Figura 9 muestra analisis histologicos de los tumores a partir de los experimentos de supervivencia de Kaplan Meier.
La Figura 10 muestra liposomas 200 nm que contiene diferentes composiciones de fosfollpidos en la bicapa lipldica. Los liposomas se cargaron con un colorante fluorescente y la salida del colorante se midio despues del tratamiento del Peptido 1 (Peptido X en la Figura 10). El colorante se refiere a un fluoroforo ANTX, y a un desactivador, DPX, y la liberacion de colorante se refiere al % de liberacion total con detergente (Triton x100).
La Figura 11 muestra la microscopia confocal con tiempo de espera visualizando la alteracion de la membrana y la liberacion de ds Red de las celulas a diferentes momentos. Las fechas blancas destacan celulas que pierden rapidamente el contenido citoplasmatico de ds Red producido por la alteracion de la membrana.
La Figura 12 muestra una explicacion teorica de los efectos observados de la alteracion de la membrana.
La Figura 13 muestra los resultados sobre el crecimiento de tres cepas de bacterias cuando se incuban con y sin Peptido 1 durante dos horas.
La Figura 14 muestra que la carga neta, a un pH de 7,0, del Peptido 1 es de 12; el punto isoelectrico es de 12,4; la hidrofilicidad promedio es de 1; y la proporcion de restos hidrofilos/numero total de restos es del 56 %.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Diseno inicial y exploracion de 96 peptidos y efectos sobre la supervivencia y morfologia de celulas cancerosas
Diseno y produccion del peptido
Usando los motores de busqueda Expasy y Swissprot, se identificaron posibles elementos conservados y sitios activos de supresores tumorales conocidos (vease la Tabla 2). Se identificaron 96 peptidos. La secuencia Tat se unio en el extremo N para el suministro intracelular. Los peptidos se sintetizaron en el Cambridge Peptides (Cambridge, UK) y en Genscript (NJ, USA). Todos se amidaron y acetilaron. Los peptidos sintetizados se disolvieron en agua a una concentracion final de 1 mg/ml.
Cultivo celular
Las llneas celulares U87, MCF7, SF295, T47D y 4T1 se obtuvieron del banco de tumores de la Universidad de Bergen, Noruega. Los fibroblastos se obtuvieron de donantes sanos. Todas las llneas celulares se cultivaron en DMEM (Sigma, St. Louis, MO, USA) que contenla suero bovino fetal al 10 % complementado con NEAA, Pen/Estrep 100 U/ml y L-glutamina 400 mM, todo ello de Cambrex (East Rutherford, NJ, USA). En todos los experimentos se distribuyeron 1 x 104 celulas en una placa de 96 pocillos.
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Supervivencia celular
En la figura 1 se muestran los resultados de supervivencia celular en la exploration inicial de la ilnea celular de glioma U87 despues de 24 horas de cultivo con los 96 peptidos que se identificaron. Se observaron tres peptidos que tenlan un efecto notable negativo sobre la viabilidad de las celulas cancerosas. De estos, se selecciono el Peptido 1 (SEQ ID NO: 41) para estudios adicionales.
El “Peptido 1” corresponde a la secuencia peptldica de SEQ ID NO: 1 con la secuencia TAT del VIH de SEQ ID NO: 36 en su extremo N terminal.
Morfologia celular
Despues de 20 minutos de cultivo con tres de los 96 peptidos, la morfologia celular se determino por microscopla optica y microscopla con tiempo de espera (time-lapse) y los resultados se muestran en la Figura 2. Los resultados muestran una contraction masiva de procesos celulares y la aparicion de celulas picnoticas, indicando muerte celular.
Estabilizacion de peptidos
Un problema principal con los peptidos en general es que estan sometidos a degradation proteotllica, particularmente por proteasas presentes en el suero. Por lo tanto los inventores disenaron una estrategia para estabilizar los peptidos sustituyendo los L-aminoacidos con D-aminoacidos. Los estudios muestran que los peptidos no pierden su efecto en medios complementados con suero. De hecho, los peptidos tambien son resistentes a la degradacion proteolltica en tripsina. La Figura 3 indica la eficacia de los peptidos sustituidos en cultivos monocapa indicando que los peptidos sustituidos funcionan incluso mejor que los peptidos originales.
Ejemplo 2 - Efectos in vitro del Peptido 1 sobre celulas cancerosas
Viabilidad celular, comparacion entre celulas normales y lfneas de celulas cancerosas in vitro. Ensayo de viabilidad celular MTT:
Se uso MTT (Azul Tiazolil Bromuro de Tetrazolio) en la medicion de la proliferation celular en estudios que tradicionalmente usan la incorporation de radioisotopos como una medicion de la division celular. El MTT es una solution amarillenta y se transforma en MTT-formazan insoluble en agua del color azul oscuro por deshidrogenasas mitocondriales de celulas vivas. Los cristales azules se solubilizan con isopropanol acidificado y la intensidad se mide colorimetricamente a una longitud de onda de 570 nm (se uso el protocolo para el ensayo mTt de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Usando un ensayo de viabilidad celular MTT, se realizo una comparacion entre fibroblastos de prepucio humano (HFF1) normales y tres llneas celulares cancerosas T986 (celulas de neuroblastoma), GaMG (glioblastoma) y A172 (glioblastoma). A una concentration de 20 mg/ml la fraction de supervivencia estaba entre 19 y 43 % despues de una exposition del Peptido 1 durante 90 minutos. En comparacion, la fraccion de supervivencia para las celulas HFF1 normales fue de 58 % lo que indica un efecto mas fuerte del peptido en las celulas cancerosas (vease la Figura 4).
Comparacion de la viabilidad celular usando las Sondas Moleculares (kit live/dead)
El kit de Viabilidad/Citotoxicidad LIVE/DEAD® emplea un colorante fluorescente para evaluar la viabilidad de celulas de mamlfero. Se descubrio que la calcelna AM y el homodlmero-1 de etidio (EthD-1) eran colorantes optimos para esta finalidad. Las celulas vivas se diferencian de las muertas por la presencia de actividad esterasa intracelular, determinada por la conversion enzimatica de la calcelna AM no fluorescente a calceina intensamente fluorescente. La calceina, que es un colorante polianionico, se conserva bien dentro de las celulas vivas produciendo una fluorescencia verde uniforme intensa. El EthD-1 se excluye por membranas intactas de celulas viables, pero entrara en celulas con la membrana celular danada y se unira a acidos nucleicos, produciendo una fluorescencia rojo brillante en las celulas muertas. El protocolo para el uso del kit live/dead lo proporciona el fabricante.
Para cuantificar la action citotoxica del Peptido 1, 20.000 celulas se colocaron en discos multipocillo de 24 pocillos. Despues de 48 horas, se anadio el peptido 1 a los pocillos a concentraciones que variaban de 0,1 a 35 mg/ml. Despues de 1-3-6 horas la viabilidad celular se evaluo usando el kit LIVE/DEAD de Sondas Moleculares. Las celulas se lavaron brevemente en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) despues de lo cual a las celulas se anadio EthD-1 10 mM y calceina 5 pM. Despues, las celulas se incubaron en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C durante 30 min.
Despues, las celulas se observaron usando un microscopio de fluorescencia invertido (Nikon Eclipse 2000E, Tokio, Japon) dotado con filtros opticos FITC (fluorescencia verde) y TRITC (fluorescencia roja). Despues, las celulas fluorescentes se fotografiaron a un aumento de 100x. La proportion de celulas viables (celulas con fluorescencia verde) y la proporcion de celulas muertas (fluorescencia roja) se evaluo contando 100 celulas.
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Las celulas de control mostraron una monocapa confluente que contenla celulas con una fluorescencia verde. No se observaron celulas con fluorescencia roja indicando una viabilidad del 100 % (Figura 5). Se observo la misma fluorescencia en celulas que reciblan 0,1, 1, y 5 mg/ml de peptido. Sin embargo se observaron algunas celulas rojas en monocapas que reciblan 10 mg/ml de peptido indicando una ligera accion citotoxica a esta concentracion. En cambio, las celulas que reciblan 15 mg/ml de peptido mostraron una proporcion bastante grande de celulas muertas (Figura 5). Las monocapas que reciblan 30 mg/ml de peptido mostraron una fuerte accion citotoxica indicando casi el 100 % de celulas muertas (vease la Figura 5).
Los porcentajes de celulas vivas y muertas a diferentes concentraciones se muestran en la Tabla 3. La accion lltica del peptido ocurrio despues de 1 hora y no se observaron mas cambios a las 3 y 6 horas.
Morfologia
La microscopla electronica de barrido a alta resolucion mostro una desintegracion total de la membrana plasmatica despues de tratamiento con peptido indicando que el peptido ejerce una fuerte accion citolltica que afecta a la membrana plasmatica (Figura 6A). Mediante analisis morfologicos detallados in vitro, tambien hubo algunas pruebas de fragmentacion celular lo que indica induccion de apoptosis. Por lo tanto, se marco la parte N terminal de los peptidos con tiocianato de fluorescelna (FITC) y se trataron in vitro. La inmunofluorescencia poco despues de tratamiento, indico que los peptidos tambien se acumulaban en el nucleo. Por lo tanto hay algunas pruebas de que los peptidos tambien desencadenan la apoptosis a traves de interacciones con protelnas nucleares. Como se observa en la Figura 6B, el Peptido 1 tambien se acumula en el nucleo. Basandose en las observaciones morfologicas realizadas en cultivos tisulares tambien hay algunas pruebas de que el peptido tambien desencadena la apoptosis.
Ejemplo 3 - Efectos in vivo del Peptido 1 sobre celulas cancerosas
El carcinoma mamario 4T1 es una llnea celular de tumor trasplantable que es altamente tumorigenica e invasiva y, a diferencia de la mayorla de los modelos tumorales, puede metastatizar espontaneamente desde el tumor primario en la glandula mamaria a sitios distantes multiples, incluyendo ganglios linfaticos, sangre, hlgado, pulmon, cerebro y hueso. El tumor 4T1 tiene diversas caracterlsticas que hacen que sea un modelo animal experimental adecuado para el cancer mamario humano. En primer lugar, celulas tumorales se trasplantan facilmente en la glandula mamaria de tal manera que el tumor mamario crece en el sitio anatomicamente correcto. En segundo lugar, como en el cancer de mama humano, la enfermedad metastasica 4T1 se desarrolla espontaneamente desde el tumor primario. Ademas, la propagacion progresiva de metastasis 4T1 en los ganglios linfaticos de drenaje y otros organos es muy similar a la del cancer mamario humano. Por via subcutanea se inyectaron 1 x106 celulas 4t1 en 12 ratones BALBc hembra. 6 animales en el grupo de tratamiento y 6 animales en el grupo de control recibieron una secuencia peptldica mezclada. Cuando los tumores hablan alcanzado un tamano de 0,8 cm (despues de 10 dlas) los tumores recibieron tres inyecciones locales de peptido 400 mg administrado en 100 ml. La concentracion total del peptido administrada fue de 1200 mg. Despues, los tumores se registraron con calibradores cada 4 dlas.
Crecimiento tumoral
Como se muestra en la Figura 7, la inyeccion local del peptido en el tumor 4T1 indujo un fuerte efecto inhibidor del crecimiento del tumor 4T1 in vivo. Los puntos de datos representan valores promedio de seis animales en el grupo de control y grupo de tratamiento.
Supervivencia de los animales
Se realizaron experimentos de supervivencia de Kaplan Meier, comparando animales tratados y no tratados a los que se inyectaron, por via subcutanea, celulas de cancer 4T1. Los animales se sacrificaron cuando mostraron signos de enfermedad sistemica, basandose en una carga tumoral grave. Como se muestra en la Figura 8, el grupo de tratamiento tuvo una ventaja de supervivencia significativa en comparacion con el grupo no tratado. Los tumores se recogieron para analisis histologico. Los tumores extirpados se fijaron en formaldehldo tamponado al 4 %. Las secciones embebidas en parafina de 5 mm se tineron con H&E. Los cultivos celulares se fijaron en PFA al 4 % y se formaron imagenes con un microscopio de fluorescencia Nikon Eclipse TE2000-E (Nikon, Tokio, Japon). Como se observa en la Figura 9, se observo una necrosis grave despues de muerte celular masiva, indicando una fuerte accion citotoxica del peptido.
Ejemplo 4 - Experimentos de alteracion de membrana in vitro e in vivo
Se prepararon liposomas 200 nm que contenlan diferentes composiciones de fosfollpidos en la bicapa lipldica. Los liposomas se cargaron con un colorante fluorescente y la salida del colorante se midio despues del tratamiento con el Peptido 1 (Peptido X en la Figura 10). El colorante se refiere a fluoroforo ANTX, y a un desactivador, DPX, y la liberacion de colorante se refiere al % de liberation total con detergente (Triton x100). Como se muestra en la Figura 10, el Peptido 1 tuvo una funcion intensa como alterador de veslculas, en particular si los fosfollpidos tenlan carga
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negativa (PBPS:EYL; slmboios de color azul; S0,5 (para un efecto maximo al cincuenta por ciento) = 8,5 mg/ml; 2,46 mM). El peptido tambien tuvo algunos efectos sobre fosfollpidos neutros (polares) (EYL: slmbolos de color verde) pero este efecto fue menor que el de los fosfollpidos con carga negativa. Se uso un peptido de control (peptido A) como una referencia que tenia el mismo tamano pero diferente secuencia. El Peptido A no tuvo efectos a las concentraciones estudiadas.
Las celulas de carcinoma mamario 4T1 se transfectaron de manera estable, usando un vector lentiviral, para expresar el marcador fluorescente dsRed. La celulas transfectadas acumularan dsRed en el citoplasma y pueden visualizarse facilmente en el microscopio fluorescente (vease la Figura 11). Despues las celulas se expusieron a 20 mg/ml de Peptido 1 y se realizo microscopla confocal con tiempo de espera durante un periodo de 3 h. Este estudio permite una visualizacion directa de la alteration de la membrana en celulas cancerosas.
La Figura 12 muestra una explication teorica de los efectos observados. Se sabe que las celulas cancerosas frecuentemente tienen membranas celulares con carga negativa en comparacion con las celulas normales. Un peptido cationico tendra escaso efecto sobre las celulas normales que tienen membranas celulares con menos carga en comparacion con las membranas de las celulas cancerosas, que tienen fosfollpidos mas acidos y fosfatidilserina en la superficie externa, mas probablemente debido a un actividad biestable (flip-flop) aumentada en la bicapa fosfolipidica. Mas probablemente el Peptido 1 se une a fosfollpidos con carga negativa, creando orificios en la bicapa fosfolipidica. Dado que muchas membranas celulares bacterianas tienen carga negativa, tambien se evaluo la action del peptido sobre diversas cepas bacterianas.
Ejemplo 5 - Efectos del Peptido 1 en bacterias
El Peptido 1 tambien mostro actividad bactericida, ocasionando la muerte bacterias al cabo de dos horas. Las cepas ensayadas fueron E. coli, S. aureus y Enterococcus. Esto indica que el peptido tambien muestra actividad litica contra bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas. La Figura 13 muestra los resultados cuando las cepas de las bacterias mencionadas anteriormente se incubaron con y sin Peptido 1 durante dos horas.
Ejemplo 6 - Propiedades fisicas del Peptido 1
Se determino que la carga neta, a un pH de 7,0, del Peptido 1, era de 12; el punto isoelectrico de 12,4; la hidrofilicidad promedio de 1; y que la proportion de restos hidrofilos/numero de total de restos era de 56 %. Por tanto el Peptido 1 es fuertemente cationico y tiene un punto isoelectrico elevado. Los resultados se muestran en la Figura
14.
________________________TABLA 2________________________
Supresores tumorales conocidos usados en la exploration de peptidos
PTEN
p15
p12
p27
par-4
P53BP1
PML
ATM
chd5
apc
smad4
puma
retinoblastoma
NF1
Patched
Numb
Axina
WT
SMAD2
SMAD3
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Tabla 3
- Porcentajes de celulas vivas y muertas a diferentes concentraciones, comparacion entre dos lineas celulares normales (142 y HFF1) y dos lineas celulares cancerosas (Carcinoma 143 y Sarcoma HOS)
- Concentracion del peptido
- Proportion de celulas vivas (%)
- Celulas normales Celulas tumorales
- 142 HFF1 Carcinoma 143 Sarcoma HOS
- 2,5 mg/ml
- 99 100 90 90
- 5 mg/ml
- 100 99 90 91
- 10 mg/ml
- 99 100 89 88
- 15 mg/ml
- 90 95 75 78
- 20 mg/ml
- 97 98 50 35
- 25 mg/ml
- 89 90 45 8
- 30 mg/ml
- 90 88 30 10
- 35 mg/ml
- 90 89 29 2
Analisis
Los experimentos muestran que el Peptido 1, y los peptidos modificados basados en este, tienen efectos antitumorales sobre diversas lineas de celulas cancerosas in vitro asi como in vivo. Ademas, los peptidos muestran muy poca toxicidad sobre fibroblastos humanos in vitro asi como por inyeccion intraperitoneal en ratones. De hecho, no se observo toxicidad inyectando 1000 mg de los peptidos por via subcutanea en ratones nod-scid de 18 g. Los peptidos detienen el crecimiento de diversas lineas celulares cancerosas in vitro, mientras que las celulas normales estan menos afectadas por las mismas concentraciones. A traves de inyeccion directa de los peptidos en tumores solidos en ratones, se observo necrosis grave despues de 24 h con una inhibicion de crecimiento posterior. Ademas, esto conduciria a una supervivencia ampliada en los animales en comparacion con los animales no tratados. La microscopia electronica de barrido, asi como estudios funcionales, muestran que el peptido afecta a las membranas plasmaticas de las celulas cancerosas causando la alteracion de las membranas. Ademas, el peptido tambien se transloca al nucleo desencadenando mecanismos apoptoticos en las celulas cancerosas. Por tanto, el Peptido 1, y sus modificaciones, que tienen nuevas secuencias, representan moleculas terapeuticas que inhiben el crecimiento tumoral de diversos canceres (por ejemplo, de cerebro, de pulmon, de mama y de colon). Los resultados tambien muestran, mediante una manipulacion sencilla, que los peptidos pueden estabilizarse (hacerse resistentes) contra la degradacion proteolitica, lo que aumenta adicionalmente su potencial como compuestos antitumorales. Ademas, los resultados muestran que los peptidos ejercen efectos bactericidas sobre bacterias gram positivas asi como sobre las gram negativas. Por lo tanto, los peptidos pueden usarse contra una diversidad de infecciones bacterianas en seres humanos.
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Peptido
10
<400> 1
Lys Thr Leu Arg Val Ala Lys Ala lie Tyr Lys Arg Tyr lie Glu 15 10 15
15 <210>2
<211 > 15 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
20 <220>
<223> Peptido inverso
<400> 2
25
Glu lie Tyr Arg Lys Tyr lie Ala Lys Ala Val Arg Leu Thr Lys 15 10 15
<210>3 <211> 16 <212> PRT
30 <213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Penetratina 35 <400> 3
Arg Gin lie Lys lie Trp Phe Gin Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 15 10 15
<210>4 40 <211>7
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
45 <223> Derivado de penetratina
<400> 4
Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5
50
<210>5 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial 55
<220>
<223> Derivado de penetratina
<400>5
Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5
5 <210>6
<211>9 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial 10 <220>
<223> Derivado de penetratina <400> 6
15
Gin Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5
<210>7 <211> 10 <212> PRT
20 <213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Derivado de penetratina 25 <400> 7
Phe Gin Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 15 10
<210>8 30 <211>7
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
35 <223> Derivado de penetratina
<400>8
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<210>9 <211>7 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial 45
<220>
<223> Derivado de penetratina
<400> 9 50
Arg Arg Glu Lys Trp Lys Lys 1 5
Arg Arg Gin Lys Trp Lys Lys 1 5
<210> 10 <211>7
55 <212> PRT
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Lys Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5
<210> 11 <211>7 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
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Arg Lys Met Lys Trp Lys Lys 1 5
<210> 12 <211>7 <212> PRT
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<223> Derivado de penetratina <220>
<221 > MOD_RES
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<223> Orn
<400> 12
Arg Arg Xaa Lys Trp Lys Lys 1 5
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Derivado de penetratina <400> 13
Arg Arg Met Lys Gin Lys Lys 1 5
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Derivado de penetratina <400> 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Arg Arg Met Lys Trp Phe Lys 1 5
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Derivado de penetratina <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Orn
<400> 15
Arg Xaa Arg Lys Trp Lys Lys 1 5
<210> 16 <211>7 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Derivado de penetratina <400> 16
Arg Arg Met Trp Lys Lys Lys 1 5
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Derivado de penetratina <400> 17
Arg Arg Met Lys Lys Trp Lys 1 5
<210> 18 <211> 16 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> D-penetratina <400> 18
Arg Gin lie Lys lie Trp Phe Gin Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 15 10 15
5
10
15
20
25
30
35
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45
<210> 19 <211> 18 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Pegelina <400> 19
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr 15 10 15
Gly Arg
<210> 20 <211 > 13 <212> PRT
<213> Virus de la Inmunodeficiencia Humana <400> 20
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gin Arg Arg Arg Pro Pro Gin 15 10
<210> 21 <211 > 11 <212> PRT
<213> Virus de la Inmunodeficiencia Humana <400>21
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gin Arg Arg Arg 15 10
<210> 22 <211> 33 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223>VP22
<400> 22
<210> 23 <211> 18 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
<220> <223> MAP
<400> 23
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys 15 10 15
Leu Ala
<210> 24 <211> 27 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Transportan <400> 24
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys lie Asn Leu 15 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys lie Leu 20 25
<210> 25 <211> 21 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Transportan-10 <400> 25
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> KALA <400> 26
5
10
15
20
25
30
35
40
Trp Glu Ala Lys Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys His 15 10 15
Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala Leu Lys Ala Cys Glu Ala 20 25 30
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Pep-1 <400> 27
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Lys Lys Arg Lys Val 20
<210> 28 <211> 21 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Pep-2 <400> 28
Lys Glu Thr Trp Phe Glu Thr Trp Phe Thr Glu Trp Ser Gin Pro Lys 15 10 15
Lys Lys Arg Lys Val 20
<210> 29 <211> 27 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> MPG
<400> 29
Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly 15 10 15
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Peptido Vectocell <400> 30
Val Lys Arg Gly Leu Lys Leu Arg His Val Arg Pro Arg Val Thr Arg 15 10 15
Met Asp Val
<210> 31 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Peptido Vectocell <400>31
Ser Arg Arg Ala Arg Arg Ser Pro Arg His Leu Gly Ser Gly 15 10
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Peptido Vectocel <400> 32
Leu Arg Arg Glu Arg Gin Ser Arg Leu Arg Arg Glu Arg Gin Ser Arg 15 10 15
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Peptido Vectocel <400> 33
Gly Ala Tyr Asp Leu Arg Arg Arg Glu Arg Gin Ser Arg Leu Arg Arg 15 10 15
Arg Glu Arg Gin Ser Arg 20
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<213> Secuencia Artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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<223> Transportador Wr-T <400> 34
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Trp Thr Glu Trp
15 10 15
Ser Gin Gly Pro Gly Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 20 25
<210> 35 <211>7 <212> PRT
<213> Secuencia Artificial
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<223> R7
<400> 35
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5
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<213> Virus de la Inmunodeficiencia Humana <400> 36
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<223> QSR8 <400> 39
Gin Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 15 10
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Peptido <400> 40
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gin Arg Arg Arg Gly Lys Thr Leu Arg 15 10 15
Val Ala Lys Ala lie Tyr Lys Arg Tyr lie Glu 20 25
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<213> Secuencia Artificial <220>
<223> Peptido inverso <400> 41
Glu lie Tyr Arg Lys Tyr lie Ala Lys Ala Val Arg Leu Thr Lys Gly 15 10 15
Arg Arg Arg Gin Arg Arg Lys Lys Arg Gly Tyr 20 25
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un compuesto oligopeptidico que comprende:(i) la secuencia de aminoacidos de YGRKKRRQRRRGKTLRVAKAIYKRYIE (SEQ ID NO: 40); o(ii) una secuencia de aminoacidos que tiene una identidad de secuencia de al menos 85 % con la secuencia de SEQ ID NO: 40;en el que el compuesto de (i) o (ii) tiene actividad en la inhibicion del crecimiento y/o de la viabilidad de celulas microbianas y cancerosas, en el que preferentemente el compuesto oligopeptidico tiene la secuencia de SEQ ID NO: 40.
- 2. Un compuesto oligopeptidico de la reivindicacion 1, en el que el compuesto comprende uno o mas D- aminoacidos, en el que preferentemente el compuesto es un compuesto inverso que contiene todos los D- aminoacidos.
- 3. Un compuesto oligopeptidico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en el que el compuesto tiene una o mas de las siguientes propiedades:a) una carga neta a un pH de 7,0 de 10-13,b) un pl de 12 a 13;c) una hidrofilicidad promedio de 0,7 a 1,0 y/od) una proportion de restos hidrofilos/numero total de restos de 45-60 %.
- 4. Un compuesto oligopeptidico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el compuesto es antibacteriano y citotoxico.
- 5. Un compuesto oligopeptidico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es selectivamente citotoxico hacia celulas cancerosas y/o en el que el compuesto puede reducir el tamano del tumor.
- 6. Una molecula de acido nucleico que codifica una secuencia de aminoacidos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o el complemento de dicha molecula de acido nucleico.
- 7. Un vector que comprende una molecula de acido nucleico de la reivindicacion 6.
- 8. Una celula aislada que se ha modificado por la introduction de una molecula de acido nucleico o un vector de la reivindicacion 6 o 7.
- 9. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto oligopeptidico o una molecula de acido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 10. Un compuesto oligopeptidico, molecula de acido nucleico o composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia, preferentemente para su uso para combatir una infection microbiana o para su uso en el tratamiento del cancer;en los que cuando se usan en el tratamiento del cancer, preferentemente el cancer se selecciona de cancer de cerebro, de pulmon, de mama o de colon o un melanoma y/o en el que el compuesto oligopeptidico, la molecula de acido nucleico, la composicion o el medicamento son para suministro local en el cancer;0 en los que cuando se usan para combatir una infeccion microbiana, la infeccion microbiana es preferentemente una infeccion bacteriana.
- 11. El uso del compuesto oligopeptidico o de la molecula de acido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones1 a 9, en la fabrication de un medicamento para combatir una infeccion microbiana y/o tratar un cancer.
- 12. Un producto que comprende un compuesto oligopeptidico, una molecula de acido nucleico o una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un segundo agente terapeuticamente activo como una preparation combinada para un uso por separado, simultaneo o secuencial en la inhibicion de la viabilidad y/o del crecimiento de una celula cancerosa o microbiana.
- 13. Un kit que comprende un compuesto oligopeptidico, una molecula de acido nucleico o una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un segundo agente terapeuticamente activo.
- 14. Un kit o producto de la reivindicacion 12 o 13, en el que el segundo agente terapeuticamente activo, es activo contra una infeccion cancerosa o microbiana o un cancer, y/o en el que el segundo agente terapeuticamente activo es un agente quimioterapeutico, un agente antineoplasico, un antibiotico o un agente antivirico o antifungico.
- 15. Un metodo in vitro o ex vivo para inhibir la viabilidad y/o el crecimiento de un microorganismo o de una celula cancerosa, comprendiendo dicho metodo poner en contacto dicho microorganismo con un compuesto oligopeptldico, o poner en poner en contacto dicha celula de cancer con un compuesto oligopeptldico o una molecula de acido nucleico, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.5
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