ES2583952T3

ES2583952T3 - Dispositivo para pulverización y/o mezclar fluidos en proximidad a una superficie

Info

Publication number: ES2583952T3
Application number: ES12740230.3T
Authority: ES
Inventors: Moti Meron; Roee Atlas; Assaf GERSHONOVITCH; Amatzia GANTZ; John Goodman
Original assignee: Omrix Biopharmaceuticals Ltd
Current assignee: Omrix Biopharmaceuticals Ltd
Priority date: 2011-06-05
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2016-09-23
Anticipated expiration: 2032-05-31
Also published as: WO2012168933A2; EP2739401A2; US9211555B2; IL213375A0; IL229727B; WO2012168933A3; IL229727A0; US20120305669A1; EP2739401B1

Abstract

Una punta de aplicador (9) para la pulverización y/o mezcla de al menos dos fluidos que reaccionan juntos, la punta comprende: - al menos dos conductos de fluido (11, 12) para la realización de los al menos dos fluidos, cada conducto tiene al menos una abertura de salida (22, 23), las aberturas se colocan sustancialmente en un mismo plano (28); - Al menos dos conductos de gas (10a, 10b) para la realización de un volumen de gas, cada conducto de gas comprende un tubo de gas proximal (24) y un tubo de gas distal (25), en el que cada tubo de gas distal (25) está doblado, en comparación con la posición del tubo de gas proximal y distal, en el que cada tubo de gas distal tiene apertura un gas (13, 13') con un diámetro (D5), las aberturas de gas posicionadas desde el plano (28) de las aberturas de salida (22, 23); y - Una carcasa (26) para alojar los al menos dos conductos de fluido (11, 12) y los al menos dos conductos de gas (10a, 10b), en el que la carcasa (26) comprende una placa de base (19) desde el que los conductos de fluido (11, 12) y por los que los tubos de gas proximales (24) se extienden; en el que el plano (28) en el que se colocan las aberturas de salida (22, 23), se eleva desde la placa de base (19) por una extensión de conducto (30) de manera que al menos dos rebajes (31) se forman entre la extensión del conducto (30) y los tubos de gas proximal (24); y en donde la relación entre la distancia vertical (D8) de la placa base (19) al plano (28) en la que se colocan las aberturas de salida (22, 23) y una distancia vertical (D11) de la placa base (19) a un punto central de la abertura de salida de gas (13) está en el intervalo de 0,71 a 0,81.

Description

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Dispositivo para pulverizacion y/o mezclar fluidos en proximidad a una superficie

Descripcion

Campo de la invencion

[0001] La invencion se refiere a una punta de aplicador adecuado para su uso con un dispositivo aplicador para la pulverizacion y/o la mezcla de un fluido de componentes multiples.

Antecedentes de la invencion

[0002] Los dispositivos de pulverizacion de llquidos son basicamente conocidos de US 7.694.944; US 5.152.460; US 6.547.161; US 6.612.506; US 5.526.981 y US 7.163.160.

[0003] En particular, los dispositivos, medicos para la pulverizacion de al menos dos componentes fluidos, que reaccionan juntos rapidamente se conocen de uS 6,432,084; y US 20090108091.

[0004] Las publicaciones anteriores no dicen nada sobre el rendimiento de los dispositivos medicos cuando se lleva a cabo la fumigacion en las proximidades de la ubicacion de destino. Hay una necesidad de un dispositivo medico para la pulverizacion de dos componentes, que reaccionan juntos rapidamente, en estrecha proximidad a una superficie objetivo.

[0005] JP 2003 211063 da a conocer un metodo para el recubrimiento de pulverizacion un llquido que contiene partlculas solidas utilizando una pistola de pulverizacion que comprende un orificio de descarga de llquido de recubrimiento. Dispuestos alrededor del orificio de descarga de llquido de recubrimiento hay un puerto de descarga de disolvente y un puerto de descarga de aire comprimido. Se dice que el metodo para permitir el uso de llquidos de revestimiento de viscosidad mas alta que evita la sedimentacion de material solido en el llquido de recubrimiento.

[0006] US 2010/0270401 da a conocer un conjunto de punta de suministro de fluido para una pistola de pulverizacion para la aplicacion de multiples materiales componentes tales como pinturas para automoviles. La pistola de pulverizacion comprende un conducto interior y una aguja hueca dispuesta dentro del paso hueco. Un primer paso de flujo esta definido por un volumen entre el conjunto de la punta de suministro de fluido y la aguja hueca y un segundo paso de flujo esta definido por la aguja hueca. Materiales de componentes primero y segundo se mezclan en el pico de fluido la pistola de pulverizacion o cerca de elde, evitando la necesidad de premezcla.

[0007] US 4.927.079 describe un conjunto de cabezal de pulverizacion que comprende un par de orificios de salida de fluido de forma hemisferica. Cada orificio recibe uno de los dos materiales llquidos entregados a traves de pasos de suministro de llquido asociados, los pasos inclinados de modo que las corrientes de llquido emitido desde los orificios se unen a una corta distancia mas alla de los orificios. Aire emitido desde un orificio de aire de atomizacion mezcla y rompe los flujos de material llquido en una pulverizacion conica atomizada.

[0008] El documento JP 11-226460 describe una pistola de pintura que comprende boquillas de pintura concentricas primera y segunda. La punta de la segunda boquilla de pintura se coloca varios mm detras de la punta de la primera boquilla de pintura, de manera que un llquido descargado de la segunda boquilla de pintura se mezcla con otra adyacente a la primera salida de la boquilla de pintura llquida y se descarga de la primera boquilla de pintura.

Resumen de la invencion

[0009] En un aspecto, la invencion se refiere a una punta de aplicador segun la reivindicacion 1.

[0010] Otras formas de realizacion de la invencion se definen en las reivindicaciones dependientes.

[0011] Ventajosamente, la punta del aplicador de acuerdo con la invencion permite la pulverizacion eficiente en estrecha proximidad a una superficie.

Breve descripcion de los dibujos

[0012] Las caracterlsticas, aspectos y ventajas de la presente invencion se entenderan mejor con respecto a la la siguiente descripcion, ejemplos, reivindicaciones y las Fig.s siguientes.

Fig. 1 muestra una vista externa de una punta de aplicador (9) conectada a un dispositivo aplicador (2) de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.

Fig. 2 muestra una vista externa de una punta de aplicador (9) de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.

Fig. 3 muestra una vista en seccion transversal de una punta de aplicador (9).

Fig. 4 muestra una vista ampliada de la disposicion de tubos visto en el area A de la Fig. 3, donde los conductos de

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fluido (11, 12) estan dispuestos lado a lado.

Fig. 5 muestra una vista ampliada de la de la punta del aplicador (9, visto en la zona B de la Fig. 3) de acuerdo con una realizacion que no es parte de la presente invencion. La Fig. muestra aberturas de salida de componentes llquidos primero y segundo (22, 23) en el extremo de los conductos de fluido (11, 12) que estan dispuestas lado a lado; y dos aberturas de salida de gas (13 y 13'). Las dos aberturas del componente llquido (22, 23) estan situados en la misma superficie nivel de base 19.

Fig. 6 muestra una vista en seccion transversal ampliada de la punta del aplicador (9) en la que las aberturas de los dos conductos de fluido (22, 23) sobresalen por encima de la superficie plana de la base 19 de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion. Fig. 7 muestra una vista frontal ampliada de una punta de control aplicador usado en los ejemplos a continuacion que tiene dos conductos de fluido paralelo con dos aberturas de salida (20, 20'), y un conducto de gas que tiene una abertura de salida (21). Todos los tres aberturas se encuentran en el mismo plano de la superficie.

Figs. 8A y 8B muestran imagenes en blanco y negro de un area de 20 cm2 de superficie rociada con sellador de fibrina, a una corta distancia de 3-4 cm de la superficie, (A) usando una punta de aplicador de acuerdo con la Fig. 5 o (B) la punta del aplicador de control mostrado en la Fig. 7. Las flechas en la Fig. 8B marcar la localizacion de las regiones descubiertas.

Fig. La Fig. 9 muestra un grafico que representa la distancia de pulverizacion desde el punto medio de una marca "X" (objetivo) contra el diametro de un area descubierta con sellador de fibrina. La pulverizacion se llevo a cabo con una punta de aplicador de acuerdo con la Fig. 5 o la punta de control de aplicador mostrado en la Fig. 7.

Figs. 10A y 10B muestran imagenes representativas de un experimento llevado a cabo de una manera similar a la del experimento descrito en la Fig. 9. La pulverizacion de sellante de fibrina se llevo a cabo a una distancia de 3-4 cm de la diana "X". La pulverizacion se llevo a cabo con (A) la punta del aplicador de acuerdo con la Fig. 5 o (B) con la punta de control aplicador. La flecha en la Fig. 10B muestra el diametro de la zona descubierta.

Fig. 11 muestra un grafico que representa la distancia de pulverizacion desde el punto medio de una superficie contra la que el diametro de la zona no cubierta. El experimento se llevo a cabo con puntas de aplicador que tiene un angulo de los orificios de salida de gas distales (ver angulo D7 en la Fig. 5) de 20° o 35°.

Figs. 12A-F muestran imagenes representativos de los coagulos formados utilizando las diferentes puntas de aplicador y en las diferentes distancias de pulverizacion: Figs. A, B corresponden a pulverizacion con una punta mostrada en la Fig. 5 que tiene angulo D7 de 20°. Figs. C, D corresponde a pulverizacion con una punta mostrada en la Fig. 5 que tiene un mayor angulo de D7 de 35°. Figs. E, F corresponde a la fumigacion con una punta de control que tiene ningun angulo D7. Figs. B, D y F corresponden a la pulverizacion desde una distancia de 2 a 3 cm y Figs. A, C, y E corresponden a la pulverizacion desde una distancia mas corta de 1 a 2 cm. Las flechas en las Figs. muestran el diametro de la zona descubierta.

Fig. 13 muestra una vista externa de una punta de aplicador (9) conectada a un dispositivo de aplicacion (2), la punta del aplicador tiene dos conductos de fluido (22, 23, 22') en una disposicion concentrica (que se muestra mejor en las Figs. 16A-16C) de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.

Figs. 14A-14C muestran diferentes vistas de la punta del aplicador (9) entre los dos conductos de fluido en una disposicion concentrica se muestra en la Fig. 13 de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion. Fig. 14A muestra una vista superior de la punta en el extremo de un colector; Fig. 14B muestra una vista cara de la punta en el extremo de un colector; Fig. 14C muestra una vista en seccion transversal superior de la punta en el extremo de un colector. En la Fig. 14C cercada son la punta del aplicador (9; Zona D) y la disposicion de los tubos en el colector (zona C).

Fig. 15 muestra una vista ampliada de la disposicion de tubos de llquido que se observa en la zona C de la Fig. 14C. Figs. 16A-16C muestran una punta con arreglo tubo concentrico de acuerdo con algunas realizaciones de la invencion. Fig. 16A muestra una vista ampliada del area D se ve en la Fig. 14C de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion. Fig. 16b muestra una vista frontal de la punta del aplicador (9) visto en la fig. 14C. Fig. 16C muestra una vista cara ampliada de la punta del aplicador (9) que muestra las estructuras de la carcasa (26) de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion: la estructura 19 - es una placa de base desde la que los conductos de fluido y los tubos de gas proximal se extienden a traves; estructuras 33a, 33b que emergen de la placa base y encapsula el conducto de gas; y la estructura 35 que encapsulan la extension del conducto (30). Figs. 17A-17B muestran dos tipos diferentes de disposiciones de tuberlas de fluido. A- muestra una vista frontal de la disposicion de tubo de fluido en la Fig. 5 de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion. El tubo esta dispuesto al lado del otro; B- muestra una vista frontal de la disposicion de tubo de fluido en la Fig. 16 de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion. El tubo esta dispuesto concentricamente. Fig. 18 muestra un grafico que representa el nivel de protrusion de las aberturas de conduccion de fluido por encima de la base la superficie 19 contra el volumen administrado hasta que se observo un cambio en el patron de pulverizacion.

Fig. 19 muestran cuatro hojas cuadradas transparentes que tienen una superficie de 100, 25, 9, y 4 cm2 apilados con la hoja 4 cm2 encima. Las laminas estan alineadas de acuerdo con su punto central.

Las laminas apiladas fueron utilizadas en un experimento destinado a determinar el patron de dispersion de fibrina alrededor de una ubicacion de destino tras pulverizacion con la punta del aplicador segun la invencion (como se muestra en la Fig. 16) (a una corta distancia de 1-2 cm del objetivo y a una presion de 15-20 psi o a una corta distancia de 5 cm del objetivo y a una presion de 15 psi) y la punta de control mostrada en la Fig. 7 (a una distancia de 10 o 15 cm del objetivo a una presion de 25 psi- de acuerdo con la recomendacion del fabricante). La distancia expuesta del eje x desde el punto central de todas las hojas (mostrado por las flechas negras) era de 0-1 cm, de 11,5 cm, 1,5-2,5 cm, y 2,5-5 cm para las hojas 4, 9, 25, y 100 cm2,

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respectivamente. Fig. 20 muestra el patron de dispersion de fibrina alrededor de un punto central tras pulverizacion con la punta del aplicador de una realizacion de la invencion (como se muestra en la Fig. 16) y la punta de control, bajo la condicion descrita en el Ejemplo 8 a continuacion utilizando las hojas apiladas que se muestran en la Fig. 19. Fig. 21 muestra el efecto de la presion del gas de entrada utilizado durante la pulverizacion en la calidad de la mezcla de los dos componentes de sellante de fibrina cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con una realizacion de la invencion (como se muestra en la Fig. 16). En paralelo, la tasa de flujo de gas actual en la punta se midio usando un medidor de flujo.

Descripcion detallada de la invencion

[0013] En un aspecto, la invencion se refiere a una punta de aplicador para la pulverizacion y/o mezcla de al menos dos fluidos. De manera ventajosa, el diseno geometrico especial de la punta permite el uso de la punta de corta distancia (de la zona de destino) pulverizacion de al menos dos componentes fluidos que reaccionan juntos rapidamente. Tlpicamente, el termino "al menos dos fluidos" se refiere a cualquier (fluidos por ejemplo que se derivan de organismos vivos o fabricados por tecnologla recombinante) biologicos y/o qulmicos llquidos (por ejemplo, llquidos que se sintetizan qulmicamente). Los al menos dos fluidos pueden ser al menos dos componentes que reaccionan juntos rapidamente y formar un pollmero que puede obstruir la punta del aplicador. Ejemplos no limitativos de dos fluidos son un componente que comprende fibrinogeno y un componente que comprende trombina; alginato y calcio; sulfato de condroitina y un acido tal como acido hialuronico; antlgeno y adyuvante; dos componentes que forman una suspension coloidal; dos componentes que permite la formation de liposomas; dos componentes en el que uno requiere la activation por el otro; dos componentes en el que un componente activara el otro componente.

[0014] En una realizacion de la invencion, los fluidos reaccionan para formar un pollmero dentro de unos pocos milisegundos y hasta unos pocos minutos.

[0015] La invencion proporciona una punta de aplicador para la pulverizacion y/o mezcla de al menos dos fluidos que reaccionan juntos. La punta comprende: al menos dos conductos de fluido para llevar al menos dos fluidos, cada conducto tiene al menos una abertura de salida situada sustancialmente en un mismo plano; al menos dos conductos de gas para llevar a un volumen de gas, cada conducto de gas comprende un tubo de gas proximal y un tubo de gas distal, en el que cada tubo de gas distal esta doblado, en comparacion con la position del tubo de gas proximal, y en el que cada tubo de gas distal tiene una abertura de gas con un diametro y distal posicionado desde el plano de las aberturas de salida de fluidos; y una carcasa para el alojamiento de los al menos dos conductos de fluido y los al menos dos conductos de gas.

[0016] Fig. 5 muestra una punta (9) de acuerdo con una realizacion que no es parte de la invencion. La Fig. muestra dos conductos de fluido (11, 12) para llevar a dos fluidos y dos aberturas de salida (22 y 23) posicionados sustancialmente en un mismo plano (28). La Fig. tambien muestra dos conductos de gas (10a, 10b) para la realizacion de un volumen de gas. Cada conducto de gas comprende un tubo proximal de gas (24) y un tubo de gas distal (25). El tubo de gas distal (25) esta doblado, en comparacion con la posicion del tubo de gas proximal. Cada tubo de gas distal tiene una abertura de gas (13, 13') que tiene un diametro D5. La apertura de gas distal se coloca desde el plano (28), donde se encuentran las aberturas de salida (22, 23). La punta comprende una carcasa (26) para el alojamiento de los dos conductos de fluido y los dos conductos de gas.

[0017] En contraste con la geometrla de las puntas de control, la geometrla de la punta de acuerdo con la invencion permite, cuando se pulveriza desde una corta distancia de la zona de destino dos componentes fluidos, que reaccionan juntos rapidamente, obteniendo una mezcla superior de los fluidos y recubrimiento mas homogeneo y completo de la zona pulverizada (ver Figs, 8, 9, 10, 11, 12, 20).

[0018] En una realizacion de la invencion, los tubos proximales y gas distal se forman a partir de una unidad de una parte que se dobla. En otra realizacion de la invencion, el tubo de gas proximal y los tubos de gas distales son dos tubos que estan conectados o sellados directamente (por ejemplo, como se muestra en la Fig. 5). En otra realizacion de la invencion, los tubos proximales y distales estan conectados indirectamente, por ejemplo, por un tubo curvado (36; por ejemplo, como se muestra en la Fig. 16A.).

[0019] En una realizacion de la invencion, como se muestra en la Fig. 6, un eje (27) del tubo de gas distal (25) forma un angulo (D7) con respecto al plano (28) de las aberturas de salida que es menor que 90°, tal como esta en el intervalo de 15°-35°, 15°- 25° o 15°-20°. Un angulo D7 optimo se encontro que era un angulo de menos de 35°, por ejemplo, un angulo de 20° (ver Figs. 11 y 12).

[0020] En una realizacion de la invencion, como se muestra en la Fig. 6, la punta comprende el eje de los tubos de gas distal 27 y 27' que se cortan en un punto comun (29). El punto de intersection (29) esta situado distalmente desde el plano de las aberturas de salida de llquido (28).

[0021] En una realizacion de la invencion, la punta de la invencion tiene una relation entre una distancia vertical (Fig. 6 y 16A, D2) de una llnea central de la punta (14) a la abertura de gas (13) y una distancia vertical (D4) desde

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el plano donde las aberturas de salida estan posicionadas a un punto central de la abertura de gas en el intervalo de 0,8 a 1,75. En una realizacion de la invencion, la distancia D2 esta en el intervalo de 1-1.4 mm, tal como 1,2 mm.

[0022] En una realizacion de la invencion, la distancia D4 es en el intervalo de 0,8-1,2 mm, tal como 0,8 mm.

[0023] En otra realizacion de la invencion, la punta de la invencion tiene una relacion entre D2 (Fig. 6 y 16A) y el diametro (D5) de la abertura de gas en el intervalo de 0,9 a 3,5 o en el intervalo de 1-2.

[0024] El diametro de la abertura de gas (D5) puede estar en el intervalo de mayor que 0,4 a menor que 1,1 mm o

en el intervalo de 0,7 -0,9 mm.

[0025] El area de la abertura de gas en una punta (9) de la invencion puede estar en el intervalo de mayor que 0,125 cm2 a menor que 0,950 cm2, por ejemplo, en el intervalo de 0,385 cm2 a 0,636 cm2.

[0026] De acuerdo con la invencion (por ejemplo, Figs. 6 y 16A-C), la carcasa comprende una base de placa de

base/superficie (19) por la que los conductos de fluido y los tubos de gas proximales se extienden.

[0027] De acuerdo con la invencion (Fig. 6 y 16A) del plano (28) en la que se colocan las aberturas de salida (22, 23 o 22, 22', 23), se eleva desde la placa de base (19) por un conducto de extension (30) de manera que se forman al menos dos rebajes (31) entre la extension del conducto (30) y los tubos de gas proximales (24). En una realizacion de la invencion, las aberturas de salida de llquido son elevadas desde la placa de base, por extension, de los dos conductos de fluido que sobresalen de la placa base (19). Esta elevacion o protrusion de las aberturas de salida de la placa de base crean cavidades limitadas por la extension de conducto y los tubos de gas proximales. En una realizacion de la invencion, la extension de conducto y los tubos de gas se encapsulan por y/o se alojan dentro de una carcasa (por ejemplo, como se muestra en la Fig. 16C). En tales formas de realizacion, las cavidades estan limitadas por la encapsulacion de vivienda y/o alojamiento de la extension de conducto y la encapsulacion de vivienda y/o alojando los tubos de gas proximales.

[0028] En una realizacion de la invencion, la extension del conducto (30) se obtiene por un alargamiento de los al menos dos conductos de fluido.

[0029] En una realizacion de la invencion, la relacion entre (D4 en la Fig. 6) una distancia vertical desde el plano (28) a un punto central de la abertura de gas (13) y una distancia vertical (D8) de la base placa (19) al plano en el que se colocan las aberturas de salida esta en el rango de 0,19 a 0,50 o en el intervalo de 0,235 a 0,400.

[0030] Segun la invencion, la relacion entre D8 y D11 (ver en la Fig. 6 y 16A) [la distancia vertical desde la placa de base (19) a un punto central de la abertura de salida de gas] esta en el intervalo de 0,71-0.81.

[0031] En una realizacion de la invencion, la relacion entre la distancia D2 y D16 [la anchura de la escotadura (31)] (D16 en las Figs. 6 y 16A) esta en el intervalo de 2,5 a 14, en el intervalo de 2,86 -4,67 o en el intervalo de 6,67 a 12,6.

[0032] En la punta de acuerdo con una forma de realizacion de la invencion, la distancia D11 esta en el rango de 3,2 a 5,4 mm, en el rango de 3,8 a 4,6 mm o 4,2 mm. En la punta de acuerdo con una realizacion de la invencion, la distancia D8 y/o la profundidad del rebaje (31 en las Figs. 6 y 16A) esta en el intervalo de 2,4-4,2 mm o en el intervalo de 3,0-3,4 mm . El rebaje (31) puede tener una anchura (D16) en una gama de 0,10 a 0,40 mm. En una realizacion de la invencion, la punta comprende dos conductos de fluido dispuestos lado a lado y la escotadura (31) tiene una anchura (D16) en una gama de 0,30 a 0,35 mm. En otra realizacion de la invencion, la punta comprende dos conductos de fluido dispuestos concentricamente y el rebaje (31) tiene una anchura (D16) en una gama de 0,100 -0,150 mm.

[0033] En una realizacion de la invencion, la distancia vertical (D1 en las Figs. 6 y 16A) de la placa base (19) a un punto de la punta (34) distante esta en el intervalo de 1,4 a 5,0 mm o en el rango de 4,0 a 5,0 mm.

[0034] En una realizacion de la invencion, el diametro total de la punta (D10 en las Fig.s 6 y 16A) esta en el intervalo de 4,8 - 12 mm.

[0035] En una realizacion de la invencion, la distancia (D9 en las Figs. 6, 16A y 16B) desde el plano donde la abertura de gas (13) se coloca en la pared exterior de la estructura que encapsula el conducto de gas (33a y b) esta en el intervalo de 0,6 a 1,5 mm por ejemplo, 1,38 mm.

[0036] En una realizacion de la invencion, la anchura (D15 en las Figs. 16B y 16C) de la estructura (33a y 33b) que encapsula el conducto de gas esta en el intervalo de 0,6 a 3 mm, por ejemplo, 2,2 mm.

[0037] En el caso de que el conducto de gas no esta encapsulado por una estructura de carcasa (33a y b), las dimensiones D9 y D15 son de las dimensiones del conducto de gas.

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[0038] En una realizacion de la invencion, la carcasa comprende al menos dos estructuras de encapsulacion (33a y 33b, por ejemplo en las Fig.s 16A 16C) que emerge de la placa de base (19) para encapsular al menos una parte del conducto de gas y/o la carcasa comprende una estructura (35) para encapsular al menos una parte de la extension del conducto. En tal realizacion, se forma la cavidad (31) entre la estructura de encapsular el conducto de gas y la estructura de encapsulacion de la extension del conducto. El rebaje (31) puede tener una profundidad en un rango de 2,4 a 4,2 mm o 3 a 3,4 mm; y una anchura (D16) en el intervalo de 0,10 - 0,40 mm. En una realizacion, la punta comprende dos conductos de fluido dispuestos lado a lado y la escotadura (31) tiene una anchura (D16) en una gama de 0,30 a 0,35 mm. En otra realizacion, la punta comprende dos conductos de fluido dispuestos concentricamente y el rebaje (31) tiene una anchura (D16) en una gama de 0,100-0,150 mm.

[0039] La punta de acuerdo con una realizacion de la invencion tiene al menos dos conductos de fluido (11 y 12) que estan dispuestos simetricamente con respecto a la llnea central de la punta (14). La punta de acuerdo con la invencion puede tener dos o mas fluidos conductos. En una realizacion de la invencion, cada conducto tiene una abertura de salida como en los conductos que se disponen lado a lado (22, 23 en la F 17A). En otra realizacion, la punta comprende dos conductos de fluido que estan dispuestos concentricamente y un conducto de fluido tiene dos aberturas (23 y 23' en la Fig. 17B).

[0040] En una realizacion de la invencion, la punta se utiliza para la pulverizacion y/o la mezcla de dos llquidos, por ejemplo, un fluido que comprende trombina biologica y un fibrinogeno que comprende fluido biologico. En ciertas realizaciones, uno de los fluidos es un fluido biologico y el otro no lo es. En otras realizaciones, ambos fluidos no son fluidos biologicos, pero reaccionan entre si.

[0041] La punta de acuerdo con ciertas formas de realizacion es para uso con una presion de gas de entrada en el rango de 10 a 20 psi o en el intervalo de 15 a 20 psi. La punta de acuerdo con ciertas formas de realizacion es para uso en un flujo de gas de entrada en el intervalo de 2,8 a 6 L/min o en el intervalo de 4,4 a 6 L/min.

[0042] Ventajosamente, la punta segun la invencion se puede utilizar a partir de una distancia corta o estrecha proximidad a una zona de pulverizacion de destino. Una de tales distancias cortas entre el punto de la punta (34) y el area objetiva distante es menor de 10 cm, menos de 6 cm, en el rango de 1-5 cm, 2-4 cm, 2-3 cm o en el rango de 12 cm.

[0043] El termino "corta distancia" o "muy cerca" de un objetivo hace referencia a un rango de distancia de menos de 10 cm desde el objetivo hacia abajo a la distancia mas cercana posible en el que no hay contacto entre la punta y la zona de destino. La distancia puede ser inferior a 6 cm, en el intervalo de 1-5 cm, 2-4 cm, 2-3 cm 1-2 cm. Por ejemplo, la distancia puede ser de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 cm desde el objetivo.

[0044] La punta de aplicador comprende una carcasa (26) que encapsula al menos parte de los al menos dos conductos de fluido, y al menos parte de los al menos dos tubos de gas. Los al menos dos conductos de fluido que tienen una longitud, un extremo proximal (en la parte posterior de la punta del aplicador), y un extremo distal (en la parte delantera de la punta del aplicador). El extremo distal del tubo de gas tiene al menos dos aberturas distales que tienen cada uno un diametro interior y situado distal al extremo distal de los al menos dos conductos de fluido.

[0045] El termino "una punta aplicadora" es a menudo intercambiable con el termino "dispositivo".

[0046] En una realizacion de la invencion, los al menos dos aberturas distales del conducto de gas estan posicionadas de tal manera que se enfrentan entre si sustancialmente una hacia la otra ("unas aberturas opuestas").

[0047] En otra realizacion de la invencion, las aberturas del tubo de gas estan alineadas de tal manera que el gas que fluye a traves de las aberturas de interseccion en un punto comun (29) (ver Fig. 6).

[0048] La punta de aplicador es adecuada para su uso con un dispositivo aplicador para la pulverizacion de un fluido, por ejemplo, un componente que comprende al menos dos fluidos, tales como un primer y un segundo componente de un sellante de fibrina. En una realizacion de la presente invencion, el primer componente comprende fibrinogeno y el segundo componente comprende trombina. Figs. 1 y 2 muestran una vista externa de una realizacion de la punta del aplicador (9). En la Fig. 1 la punta del aplicador (9) esta conectada a un dispositivo de aplicacion (por ejemplo como se describe en el documento WO 2007059801, en el que la punta del aplicador segun la invencion esta en el extremo de una estructura de colector).

[0049] En una realizacion de la invencion, la punta del aplicador comprende un puerto primero y segundo (3, 4 en la Fig. 1 y 2) que estan en comunicacion fluida con los extremos de salida de los contenedores de suministro (15 en la Fig. 1) del dispositivo aplicador (2). La conexion entre el puerto primero y segundo y el dispositivo aplicador (2) puede ser por conectores luer-lock.

[0050] Las salidas de los recipientes de suministro (15) se pueden unir directamente a los puertos primero y segundo (3, 4) o puede estar unido indirectamente, por ejemplo, mediante el empleo de dispositivos de control de fluido como se describe en WO9810703 (funcion 148 en la Fig. 1 de WO9810703;. funcion 16 en la Fig. 1 de la

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presente solicitud) dispuesto entre las salidas (15) y los puertos (3,4).

[0051] Con el fin de pulverizar el fluido de componentes multiples, la punta del aplicador comprende al menos un puerto de entrada de gas (6 en la Fig. 1, 2 y 14B) y al menos dos aberturas de gas (13 y 13' en la Fig. 5, 6 y 16A) para proporcionar una sustancia gaseosa (por ejemplo, aire, N2, CO2 u otros gases medicos como el oxlgeno) a la punta del aplicador (9). En las Figs. 1-3, 5 y 6 16A, dos aberturas de salida de gas opuestas se proporcionan en la punta del aplicador (9).

[0052] Figs. 3 y 5 muestran una realization de una vista en section transversal de la punta del aplicador (9) que no es parte de la invention.

[0053] En una realizacion de la invencion, la punta del aplicador comprende una carcasa para alojar al menos parte de los dos conductos de fluido y al menos una parte del tubo de gas. En otra realizacion de la invencion, la punta del aplicador comprende un rebaje (31 en la Fig. 6 y 16A) que separa el tubo de gas proximal y las aberturas de los conductos de fluido. En una realizacion de la presente invencion, dos tubos internos (7 y 8 para la entrega de los componentes primero y segundo de fluido a la punta del aplicador (9) se extienden desde el primer y segundo puertos (3, 4) hasta los dos conductos de fluido (11, 12). en una realizacion de la invencion, los conductos de fluido estan dispuestos simetricamente con respecto a la llnea central de la punta del aplicador (14, mostrado en la Fig. 6 y 16A). en una realizacion de la invencion, los conductos de fluido son dispuestas simetricamente con respecto a un eje longitudinal (14).

[0054] Las aberturas de conduction de fluido distal (22, 22', 23) son sustancialmente coplanares (por ejemplo, se encuentra en el mismo plano) y los fluidos biologicos son sustancialmente liberados simultaneamente desde las aberturas distales de eje de liberation sustancialmente paralelo para que les permite reaccionar el uno con el otro.

[0055] Al menos una parte de los conductos de fluido puede estar dispuesto al lado del otro (por ejemplo, como se ve en la Fig. 3-6, 17A) o concentricamente (Fig. 13 a 16, 17B). Ademas, la punta del aplicador puede comprender al menos un tubo de gas (10) que se extiende desde el puerto de entrada de gas (6) hasta el extremo distal de la punta del aplicador (9). El tubo de gas puede estar dispuesto concentricamente a los tubos interiores de los componentes del fluido por ejemplo los tubos internos de los componentes primero y segundo (7, 8). En una realizacion alternativa, la punta del aplicador comprende varios tubos de gas que se encuentran al menos parcialmente paralelas a los conductos de fluido.

[0056] En una realizacion, la punta del aplicador comprende dos conductos de fluido que estan dispuestos uno junto al otro y uno de gas de conducto que esta dispuesto concentricamente a los dos conductos de fluido (como se ve en la Fig. 4, que muestra una vista en seccion transversal ampliada de la disposition de tubo visto en la zona a de la Fig. 3). La trayectoria de fluido de los componentes primero y segundo esta marcado por flechas dotadas y fragmentadas; la via de fluido de gas esta marcado por flechas continuas (ver las flechas en las Figs. 4 y 5).

[0057] Tlpicamente, el flujo de fluido hacia fuera de las aberturas de fluido de la punta del aplicador no se debe a "efecto Venturi" causado por la asistencia de gas, pero como resultado del movimiento del embolo (el embolo se muestran como caracterlstica 18 en la Fig. 1 y 13) que desplaza el llquido contenido en los recipientes de suministro (5) del dispositivo aplicador (2).

[0058] En otra realizacion, la punta del aplicador comprende dos aberturas distales para la entrega de los componentes llquidos que se encuentran uno al lado del otro (ver 22 y 23 en la Fig. 5), y dos aberturas opuestas distales para suministrar el gas (ver 13 y 13' en la Fig. 5).

[0059] Ventajosamente, el volumen de los componentes del fluido, tales como sellante de fibrina entregado a traves de las aberturas de los conductos de fluido se regula a traves del movimiento de los embolos (18) accionados por el usuario del dispositivo. Asl, en una realizacion de la invencion, la punta del aplicador no comprende una valvula de aguja que actua para controlar el flujo de llquido/fluido hacia fuera de las aberturas de los conductos de fluido.

[0060] Fig. 5 muestra una vista en seccion transversal ampliada de la punta del aplicador (19) que no es parte de la invencion (visto en la zona B de la Fig. 3). En la Fig. 5, las dos aberturas de los conductos de fluido se encuentran en el mismo nivel que la superficie de la placa de base 19 existe es decir, la superposition entre la placa de base 19 y el plano 28, donde se colocan las aberturas de salida (22, 23). Fig. 6 muestra una vista en seccion transversal de otra realizacion de la punta del aplicador (9) en la que las aberturas de los dos conductos de fluido (22, 23) sobresalen por encima de la superficie plana de la placa de base 19 que forma una cavidad (31) entre el saliente y la tubos de gas proximales (24). La distancia de las aberturas (22, 23) situadas en el extremo distal de los conductos de fluido (11 y 12) desde el nivel de la placa de base (19) puede estar en el rango de 2,4 a 4,2 mm (ver D8 distancia en la Fig. 6 y 16A). En una realizacion de la invencion, la distancia de las aberturas (22, 23) en el extremo distal de los conductos de fluido (11 y 12) de la superficie plana de la base esta en el intervalo de 3 - 3,4 mm. Como la abertura de salida de los conductos de fluido son distantes de la base de superficie de la carcasa (19), la acumulacion de componentes de fluido obstruidos cerca de las aberturas y el bloqueo de las aberturas se evita. De acuerdo con ello, la punta mostrada en la Fig. 6 y 16A es superior a la punta mostrada en la Fig. 5 debido al hecho

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de que permite pulverizacion eficaz durante un perlodo prolongado de tiempo.

[0061] Una distancia identica entre cada abertura de salida de gas (13 o 13') y la llnea central longitudinal de la punta del aplicador (14) es de ventaja. En una realizacion de la invention, la distancia entre cada abertura de salida de gas y la llnea central longitudinal de la punta del aplicador (14) esta en el intervalo de 1 a 1,4 mm (vease la distancia D2 se muestra en la Fig. 6).

[0062] El termino "llnea central longitudinal de la punta del aplicador" se refiere a una llnea central imaginaria hecha completamente a traves de la punta del aplicador, por ejemplo, la llnea 14 como se ilustra en las Figs. 5, 6 y 16A. La position oblicua de cada uno de los orificios de salida de gas distal (13 o 13') o el eje de los tubos de gas distal puede ser de manera optima en un intervalo de angulos de 10°-35° con respecto a la superficie de la base 19 (ver angulo D7 se muestra en la. Figs 6 y 16A) y/o con respecto al plano de las salidas de fluido (28 en las Figs. 6 y 16A). En una realizacion de la invencion, la posicion oblicua de cada uno de los orificios de salida de gas distal (13 o 13') esta en un rango de angulo de 15°-25° con respecto a la superficie de nivel de la base 19 y/o con respecto a el plano de las salidas de fluido (28 en Figs 6 y 16A).

[0063] En una realizacion de la invencion, todas las aberturas de salida de gas en la punta del aplicador segun la invencion se encuentran distal a las aberturas de salida de los conductos de fluido. En otra realizacion de la invencion, la distancia entre las aberturas de los componentes fluidos posicionados en los extremos distales de los conductos de fluido (por ejemplo, 11, 12) y el punto de centro del diametro interior de la abertura de salida de gas esta en el intervalo de 0,8 -1.2 mm (ver la distancia D4 se muestra en la. Figs 6 y 16A).

[0065] La punta de aplicador segun la invencion puede conectarse a cualquier dispositivo de aplicacion y se puede utilizar para pulverizar y/o mezclar los al menos dos fluidos, por ejemplo, componente sellante de fibrina a cualquier superficie, por ejemplo, una superficie de trabajo o una superficie de una parte del cuerpo de un paciente. La superficie puede ser una superficie externa de la piel que puede ser vista por la vision sin ayuda o una superficie de una parte interna del cuerpo, que es una parte de la anatomla interna de un organismo.

[0066] La entrega de los fluidos a la ubicacion deseada utilizando la punta del aplicador se puede llevar en la cirugla abierta como en un procedimiento mlnimamente invasiv (MIS), como por laparoscopia. El termino "cirugla abierta" se refiere a la cirugla en la que el cirujano tenga acceso directo a la zona quirurgica por una incision relativamente grande. Tal como se utiliza aqul, el termino "procedimiento mlnimamente invasivo" significa una cirugla en la que el cirujano accede a la zona quirurgica a traves de pequenas incisiones o a traves de una cavidad del cuerpo o abertura anatomica, por ejemplo, a traves de la laparoscopia.

[0067] En una realizacion de la invencion, el diametro de toda la punta del aplicador (D10 ve en las Figs. 6 y 16A) varla de 4,8 a 12 mm, por ejemplo, 5 mm o 5,15 mm. En otra realizacion de la invencion, la punta del aplicador se introduce en el area de destino a traves de un trocar en cirugla laparoscopica.

[0068] En una realizacion de la invencion, la punta del aplicador comprende al menos dos conductos de fluido que se extienden a lo largo de la punta. En otra realizacion de la invencion, los conductos de fluido estan dispuestos simetricamente con respecto a una llnea central longitudinal de la punta del aplicador (por ejemplo, la llnea 14 como se muestra en las Figs. 6 y 16A). En otra realizacion adicional de la invencion, el conducto de gas de la punta de aplicador esta en comunicacion de gas con al menos un puerto de entrada de gas (6 en las Figs. 2 y 14B). Sin embargo, en otra realizacion adicional de la invencion, la entrada de gas esta en conexion de gas con dos orificios de salida de gas (13, 13'). En una realizacion de la invencion, las dos aberturas de salida de gas estan colocadas directamente una frente a la otra. El termino "aberturas de salida" es intercambiable con el termino "aberturas distales".

[0069] En otra realizacion adicional de la invencion, las aberturas de salida de gas se encuentran en un intervalo de angulos de 10°-35° o en un rango de angulo de 15°-25° con respecto a la base 19 de superficie y/o con respecto a el plano donde se encuentran las aberturas de salida de llquido (como se muestra en las Figs. 6 y 16A).

[0070] En una realizacion de la invencion, la punta del aplicador comprende: un primer puerto (3); un segundo puerto (4); una entrada de gas (6); un tubo interno/conducto (7) que se extiende desde el primer puerto 3 hasta conducto de llquido 11; un tubo/conducto interno (8) que se extiende desde el segundo puerto (4) hasta el conducto de llquido 12; un tubo de gas/conducto (10); una primera abertura de salida de componente fluido (22); una segunda abertura de salida de componente fluido (23); y dos aberturas de salida de gas opuestos (13, 13').

[0071] De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion, los conductos de fluido en la punta del aplicador estan dispuestas en una disposition de doble luz concentrica que comprende un lumen interior (12) y un lumen exterior (11) se muestra en 16A (observados como dos lumenes 22 y 22' en una vista frontal en la Fig. 17B que rodea el lumen interior 23). En una realizacion de la invencion, el puerto 3 esta en comunicacion fluida con el lumen interior 12; y el puerto 4 esta en comunicacion fluida con el lumen circundante exterior 11. La conexion entre los puertos y los conductos de fluido puede llevarse a cabo directa o indirectamente, por ejemplo, puerto 3 se puede conectar a lumen 12 a traves de una aguja de conexion tal como una 21G o 23G aguja (37 visto en la Fig. 15) y el

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puerto 4 se puede conectar a lumen 12 a traves de un lumen (38) que rodea la aguja 37.

[0072] En una realizacion de la invencion, uno de los componentes es mas viscoso que el otro. En otra realizacion de la invencion, el componente viscoso (por ejemplo, un componente de fibrinogeno que comprende) fluye en el lumen exterior mas cerca de las aberturas de salida de gas cuando salen de la abertura de fluido. En otra realizacion, un fibrinogeno que comprende el componente fluye en el lumen exterior y una trombina que comprende el componente fluye en el lumen interior.

[0073] En otra forma de realizacion adicional, una trombina que comprende el componente fluye en el lumen exterior y un fibrinogeno que comprende el componente fluye en el lumen interior. Ventajosamente, los dos componentes que reaccionan son expulsados de la punta y la mezcla de los componentes se lleva a cabo fuera de los conductos de la reduccion o la prevencion de la obstruccion del dispositivo con el pollmero formado de este modo.

[0074] El termino "mezcla" se refiere a la mezcla de o en contacto de los componentes.

[0075] Se encontro de acuerdo con la presente invencion que el uso de la punta del aplicador de la invencion a partir de una distancia corta de 2 a 3 cm de la zona de destino dando lugar a una capa de la textura de fibrina delgada y lisa que cubrio homogeneamente toda la superficie rociada. Sin embargo, la pulverizacion con una punta de control de aplicacion (que tiene dos conductos paralelos de fluido con dos aberturas de salida y un conducto de gas que tiene una salida de apertura-las tres aberturas situadas en el mismo Plano- como se muestra en la Fig. 7) a una distancia corta creado una capa gruesa de fibrina con irregularidades y regiones descubiertas.

[0076] En consecuencia, la punta del aplicador de la invencion se puede utilizar ventajosamente cuando se pulveriza a una distancia de menos de 10 cm, por ejemplo, menos de 6 cm de la superficie del objetivo o tejido para obtener una capa mas fina y mas homogenea de fibrina que cubre la zona objetivo, sustancialmente, sin salir de las regiones que quedan al descubierto con la capa de fibrina. Por lo tanto, la punta del aplicador de la invencion se puede utilizar ventajosamente de una proximidad cercana para controlar eficazmente el sangrado y/o tejidos de sellado.

[0077] Tambien se ha encontrado de acuerdo con la presente invencion que la fumigacion de componentes del sellador de fibrina con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 1-2 cm resulto en un area no cubierta mas pequena en comparacion con la pulverizacion con la punta de control del aplicador de la misma distancia. Ademas, se encontro que en una distancia de aplicacion de 2-6 cm de la diana, utilizando la punta del aplicador de acuerdo con la invencion dio como resultado una eficiente orientacion con la cobertura completa del area objetivo mientras que el uso de la punta de control de aplicacion de la misma distancia como resulto en un diametro no-cubierto de aproximadamente 1 cm. En vista de la cobertura homogenea obtenida en la administracion proximal con la punta de la invencion, cantidades reducidas de fibrina son suficientes para cubrir la totalidad del area objetivo economizando de este modo en el material aplicado.

[0078] Tambien se ha encontrado de acuerdo con la presente invencion que la pulverizacion con la punta del aplicador de la invencion en distancias cortas desde el objetivo (en el intervalo de 1-6 cm) dio lugar a una mezcla superior de los componentes en comparacion con la punta de control cuando se usa a la misma distancia. En consecuencia, la punta del aplicador de la invencion se puede utilizar ventajosamente para la pulverizacion de manera efectiva de los componentes de sellante de fibrina a una distancia de 6 cm o mas cortos, de la zona objetivo, mientras que la obtencion de una cobertura sustancialmente completa de la zona objetivo y de mezcla superior de los dos componentes.

[0079] En una realizacion de la invencion, una tasa de flujo de gas de entrada de 2,8 a 7 L/min o 2,8 a 6 L/min, por ejemplo, 4,4-6 L/min se utiliza durante la pulverizacion de los componentes de sellante de fibrina a traves de la punta del aplicador de la invencion.

[0080] En otra realizacion de la invencion, la distancia entre el punto de la punta del aplicador (34) y el area objetivo distante es menor de 6 cm durante la pulverizacion de los componentes de sellante de fibrina.

[0081] Tambien se ha encontrado de acuerdo con la presente invencion que el uso de la punta del aplicador de la invencion en una corta distancia de 1-6 cm dio lugar a una focalizacion eficiente incluso cuando la pulverizacion se llevo a cabo utilizando un angulo diflcil de 90° entre la punta y el area objetivo. A menudo, la pulverizacion bajo esta condicion (en un angulo de 90°) empuja los componentes de sellante de fibrina a un lado, por consiguiente, resulta en la formacion de regiones de las regiones no cubiertas como se observo cuando se utiliza la punta de control a los 90°.

[0082] Se encontro segun la invencion, que (por una inspeccion visual) mediante la punta del aplicador de acuerdo con la invencion que dio como resultado la formacion de pulverizacion fina es decir, las gotas de llquido mas pequenas en comparacion con las gotitas mas grandes obtenidas cuando se utiliza la punta de control de aplicador. Normalmente, las pequenas gotas de maximizar el area de superficie de contacto entre los dos componentes, permitiendo una mezcla superior de los dos componentes y la formacion de un coagulo superior de fibrina que tiene propiedades mecanicas superiores.

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[0083] Se observo que cuando la pulverizacion de un sellante de fibrina a partir de una distancia de 2 a 3 cm de la superficie de objetivo, un rendimiento superior se obtuvo utilizando puntas de aplicador de acuerdo con la invention que tiene un angulo (D7) de la abertura de salida de gas distal en el gama de 15°-25°. Ademas, se encontro que un diametro de gas lumen (D5) de 0,7 y 0,9 mm se tradujo en el area mas pequena no cubierta y la mas alta calidad de la mezcla cuando la pulverizacion se llevo a cabo desde una distancia de 2 a 3 cm de la superficie objetivo. Por lo tanto, es ventajoso utilizar una punta de aplicador que tiene una abertura de salida de gas que tiene un diametro (D5) mayor que 0,4 mm y menor que 1,1 mm, por ejemplo, para la obtencion de un rendimiento superior, p.ej focalizacion superior y eficacia de mezcla superior.

[0084] Se encontro que la pulverizacion con una punta de aplicador que tiene un nivel de protrusion de las aberturas de conduction de fluido por encima de base de la superficie 19 en el rango de 3-3.4 mm dio lugar a resultados optimos que muestra la formation de pequenas gotas uniformes a lo largo de la administration de 5 ml de sellante de fibrina. Por lo tanto, es ventajoso utilizar puntas de aplicador que tienen una relation D4/D8 en el rango de 0,2350,400; o una relacion de D8/D11 en el intervalo de 0,71 a 0,81.

[0085] Se encontro que la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 1-5 cm de la superficie de objetivo resulto en una mejor mezcla de los dos componentes en comparacion con el uso de la punta de control de la misma distancia. La calidad de la mezcla de la punta de acuerdo con la invencion cuando se utiliza desde una corta distancia de 1-5 cm mostro calidad de mezcla similar a la punta de control cuando se utiliza a partir de su distancia recomendada desde el objetivo (es decir, de 10-15 cm desde la punta hasta la superficie de tejido).

[0086] Se encontro que la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 1-5 cm dio lugar a una mejor orientation en comparacion con la punta de control (un diametro mas pequeno no cubierto se obtuvo con la punta de acuerdo con la invencion).

[0087] Ademas, se encontro que la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 2-5 cm de la superficie del blanco resulto en una cobertura completa de la superficie del objetivo de una manera similar como la cobertura de la punta de control cuando se usa de su distancia recomendada desde el objetivo (es decir, de 10-15 cm desde la punta hasta la superficie del tejido).

[0088] Los resultados muestran que cuando se pulveriza desde una estrecha proximidad a la zona objetivo (1-5 cm) la punta del aplicador de acuerdo con la invencion forma un coagulo que tiene un diametro similar al diametro formado cuando se pulveriza con la punta de control de la misma corta distancia y la misma cantidad de sellador de fibrina. Sin embargo, el coagulo de fibrina formado con la punta de control tenia regiones no cubiertas o crateres.

[0089] Los resultados tambien muestran que la punta del aplicador segun la invencion logra una mejor cobertura de la zona objetivo de la punta de control cuando la pulverizacion se llevo a cabo en el movimiento desde una distancia cercana.

[0090] Los resultados tambien muestran que la fumigation con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion permite la cobertura beneficiosa de las pequenas y grandes zonas de destino cuando se utiliza desde una distancia cercana de la superficie.

[0091] Se encontro segun la invencion que cuando se pulveriza con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion a una distancia de 1-2 cm de la diana con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion, una presion de gas de entrada de 15 a 20 psi y un flujo de gas de igual a 4,5 L/min y hasta 6 L/min dio lugar a una mezcla optima.

[0092] Se encontro que cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion para el goteo de los dos componentes (es decir, sin el uso de un gas), usando una disposition de lumen de fluido concentrico dio lugar a una distancia de migration mas corta en comparacion con el goteo de los componentes de un lado por disposicion de fluido en el lado que indica que la disposicion concentrica logra una mejor calidad de la orientacion bajo los parametros analizados (vease el Ejemplo 12) en comparacion con la focalizacion obtenida cuando se utiliza la disposicion lado a lado. Por lo tanto, con el fin de lograr una selection eficaz cuando se utiliza la punta de acuerdo con la invencion para el goteo de los componentes llquidos, los conductos de fluido pueden estar dispuestos ventajosamente de forma concentrica. Ventajosamente, se ha descubierto que cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion para pulverizar el sellante de fibrina en las proximidades de un rinon heridos, volumenes significativamente menores de sellante de fibrina necesarios para detener el sangrado en comparacion con la punta de control utilizada a la misma distancia corta.

[0093] La eficacia del Punta de acuerdo con la invencion se examino en dos modelos in vivo: el modelo de hemorragia de rinon de rata y modelo de herida hepatica de conejo. Se encontro que el uso de la punta del aplicador en el modelo de hemorragia de rinon de rata resulto en una menor perdida de sangre y un mayor porcentaje de animales no de sangrado en comparacion con el uso de la punta de control incluso cuando se utiliza un menor volumen de sellante de fibrina (ambas puntas se utilizaron a partir de una cerca de la diana). Se encontro que la

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punta del aplicador puede ser utilizada beneficiosamente para detener el sangrado cuando se pulveriza se realiza a partir de una estrecha proximidad al organo lesionado objetivo. Se observo que el uso de la punta del aplicador en el modelo de herida hepatica de conejo evita eficazmente la adherencia de una manera similar como se observa en la punta de control (la punta segun la invencion se utilizo a partir de una estrecha proximidad y la punta de control se utilizo de acuerdo con las instrucciones para usar). No se encontraron diferencias significativas en la tasa de degradacion de fibrina del coagulo cuando se formo la fibrina usando ambas puntas (como se observa por el peso medio del coagulo al final del experimento). En todos los consejos probados no se produjo resangrado.

[0094] Ventajosamente, los resultados optimos se obtuvieron con una punta de aplicador que comprende los siguientes parametros: distancia D1-5 mm; distancia D2-1,2 mm; la distancia D4-0,8 mm; distancia D5-0,7 mm; angulo D7-20°; distancia D8-3,4 mm; distancia D9-1,38 mm; distancia D10- 5,15 mm; distancia D11-4,2 mm; distancia D15-2,2 mm; D16-0,100 a 0,145 mm; relacion D2/D4-1,5; relacion D2/D5-1,71; relacion D4/D8-0.235; relacion D8/D11-0,81; relacion D2/D16-8.3-12.6.

[0095] En una realizacion de la invencion, uno de los fluidos comprende trombina y el otro comprende fibrinogeno.

[0096] El fibrinogeno y la trombina se puede preparar a partir de composicion de la sangre inicial. La composicion de la sangre puede ser sangre completa o fracciones de la sangre, es decir, un producto de sangre entera tal como plasma. El fibrinogeno y la trombina puede ser autologo, plasma agrupado humano incluyendo, o de fuente no humana. Tambien es posible que el fibrinogeno y la trombina se preparan por metodos recombinantes o sintetizarse qulmicamente.

[0097] La solucion de trombina puede comprender cloruro de calcio. La concentracion de trombina en la solucion puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4000 lU/ml, o en el intervalo de aproximadamente 800 a aproximadamente 1.200 lU/ml. concentracion de cloruro de calcio en la solucion puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6,2 mg/ml, o en el intervalo de aproximadamente 5,6 a aproximadamente 6,2 mg/ml, tal como en la concentracion de 5,88 mg/ml. La solucion de trombina tambien puede comprender excipientes. Tal como se utiliza aqul, el termino "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se anade a la solucion. Ejemplos de excipientes incluyen, pero no se limitan a, albumina humana, manitol y acetato de sodio. La albumina humana en la solucion puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/ml. El manitol puede estar en el intervalo de concentracion de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg/ml. El acetato de sodio puede ser anadido a la solucion en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/ml.

[0098] En una realizacion de la invencion, la solucion de fibrinogeno se compone de un componente biologicamente activo (BAC), que es una solucion de protelnas derivadas de plasma sangulneo que puede comprender ademas agentes anti fibrinollticos tales como acido tranexamico y/o estabilizantes tales como arginina, lisina, sus sales farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos. BAC se puede derivar de crioprecipitado, en particular crioprecipitado concentrado.

[0099] El termino "crioprecipitado" se refiere a un componente de la sangre que se obtiene a partir de plasma congelado preparado a partir de sangre entera. Un crioprecipitado se puede obtener cuando el plasma congelado se descongela en el frlo, por lo general a una temperatura de 0-4° C, lo que resulta en la formacion de sobrenadante precipitado que contiene fibrinogeno y factor XIII. El precipitado se puede recoger, por ejemplo por centrifugacion y se disolvio en un tampon adecuado, tal como un tampon que contenla 120 mM de cloruro de sodio, 10 mM de citrato trisodico, 120 mM de glicina, 95 mM de hidrocloruro de arginina, 1 mM de cloruro de calcio. La solucion de BAC puede comprender factores adicionales, tales como por ejemplo factor VIII, la fibronectina, factor de von Willebrand (vWF), vitronectina, etc., por ejemplo como se describe en el documento US 6.121.232 y WO9833533. La composicion de BAC puede comprender estabilizadores tales como acido tranexamico y el clorhidrato de arginina. La cantidad de acido tranexamico en la solucion de BAC puede ser de aproximadamente 80 a aproximadamente 110 mg/ml. La cantidad de hidrocloruro de arginina puede ser de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg/ml.

[0100] Opcionalmente, la solucion esta tamponada a un valor de pH compatible fisiologica. El tampon puede estar compuesto de glicina, citrato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de calcio y agua para inyeccion como un vehlculo. La glicina puede estar presente en la composicion en la cantidad de alrededor de 6 a alrededor de 10 mg/ml, el citrato de sodio puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/ml, cloruro de sodio puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a alrededor de 9 mg/ml de cloruro de calcio y puede estar en el concentracion de aproximadamente desde 0,1 hasta 0,2 mg/ml.

[0101] En otra realizacion, la concentracion de plasminogeno y plasmina en la composicion BAC baja a igual o menor que 15 pg/ml como por ejemplo 5 pg/ml o menos plasminogeno usando un metodo como el descrito en US 7.125.569, EP 1.390.485 y WO02095019. En otra realizacion de la invencion, cuando se baja la concentracion de plasminogeno y plasmina en la composicion de BAC, la composicion no contiene acido tranexamico.

[0102] La divulgacion de las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas mas arriba o mas abajo, se incorpora como referencia.

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Ejemplos.

Componentes de fibrinogeno y trombina.

[0103] El componente de fibrinogeno utilizado en los experimentos descritos a continuacion es el componente activo biologico 2 (BAC2) de sellador de fibrina EVICEL® (Omrix Biopharmaceuticals Ltd.), y el componente de trombina usada es como el componente de trombina de sellador de fibrina EVICEL® (Omrix Biopharmaceuticals Ltd.).

Ejemplo 1: Estructura de la punta del aplicador.

[0104] Dos puntas de aplicador diferentes (9) se ensamblaron, teniendo dos conductos de fluido paralelo con dos aberturas de salida, y un tubo de gas que tiene dos aberturas de salida opuestas situadas distalmente a las dos aberturas de salida de los conductos de fluido - vease Fig. 5 y 6. La punta del aplicador mostrada en la Fig. 6 tenlan los siguientes parametros especlficos: distancia D1 que es la distancia vertical desde la placa de base (19) a un punto de la punta (34) distante - 4 mm; distancia D2 que es la distancia vertical desde una llnea central de la punta (14) a la abertura de gas (13, 13') - 1,2 mm; distancia D4 que es la distancia vertical desde el plano 28, donde se colocan las aberturas de salida, a un punto central de los gases de apertura-1,1 mm; distancia D5- el diametro de la apertura-gas 0,7 mm; angulo D7 que es el angulo del tubo de gas distal (25) con respecto al plano (28) y/o con respecto a la placa de base 19 y 20°; distancia D8 que es la distancia desde la placa de base (19) al plano 28, donde las aberturas de salida se posicionan- 2,7 mm.

[0105] La punta del aplicador mostrado en la Fig. 5 tenia los mismos parametros solo que: la distancia D1 era de 1,4 mm; distancia D6 (el diametro del tubo de gas proximal) era de 0,5 mm; y los conductos de fluido no sobresalen por encima de nivel de la superficie 19 (distancia D8 = 0 mm).

[0106] Las puntas de aplicacion especificadas anteriormente se utilizaron en los Ejemplos 2-5 a continuacion. Ejemplo 2: Caracterfsticas de rendimiento de la punta del aplicador.

[0107] Con el fin de controlar eficazmente los tejidos de sangrado y/o derivados de la foca, el area lesionada debe ser homogeneamente cubierta con una capa de sellador de fibrina. El siguiente experimento tenia por objeto examinar si una punta de aplicador de acuerdo con la invencion permite cubrir homogeneamente una superficie con una capa de fibrina por pulverizacion de los componentes de sellante de fibrina [fibrinogeno (BAC2) y trombina] desde una corta distancia a la superficie de 3-4 cm.

[0108] Para este fin, los componentes de sellante de fibrina se pulverizaron sobre un area de superficie 4 x 5 cm (20 cm2) a una velocidad de flujo de gas de 6 L/min (una presion de gas de entrada de 20 psi se utilizo) usando la punta del aplicador descrito en el Ejemplo 1 y se muestra en la Fig. 5.

[0109] Una punta de aplicador que tiene dos conductos de fluido paralelos con dos aberturas de salida, y un conducto de gas que tiene una abertura de salida, las tres aberturas situadas en la misma superficie se utilizo como referencia/control (una vista frontal de la punta del aplicador de control que muestra la ubicacion de los tres aberturas mostradas en la Fig. 7). De acuerdo con las instrucciones de uso en el kit de EVICEL®, cuando se utiliza el dispositivo para la pulverizacion, la presion de pulverizacion recomendada es de 20 a 25 psi a una distancia de 1015 cm desde el extremo de la punta del aplicador a la superficie del tejido.

[0110] En todos los experimentos descritos, para la pulverizacion de los componentes selladores de fibrina, cada una de las dos puntas de aplicador (control y la punta de acuerdo con la invencion) estaban conectados a un dispositivo de aplicacion como se describe en WO2007059801 en el que la punta del aplicador de acuerdo con la invencion esta en el extremo de una estructura de colector. La conexion se realiza a traves de un dispositivo de control de fluido como se describe en WO9810703 (un dibujo de la punta del aplicador (9) de acuerdo con una realizacion de la invencion conectada al dispositivo aplicador (2) mostrado en la Fig. 1).

[0111] EVICEL® Fibrin Sealant (fabricado por OMRIX Biopharmaceuticals LTD.) Se utilizo en este experimento (usando un volumen igual de componente de trombina y el componente BAC2 en un volumen total de 5 ml).

[0112] Las dos solicitudes (con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion o la punta de control) se llevaron a cabo a una corta distancia de 3-4 cm de la superficie de 20 cm2 (es decir, la punta de control no se utilizo en la distancia recomendada). La pulverizacion se llevo a cabo en sentido transversal en un angulo de 50° con respecto a la superficie.

[0113] Despues de la formacion del coagulo (aproximadamente 1 minuto), se fotografio la superficie rociada. Fig. 8A y B muestran las imagenes en blanco y negro de la superficie pulverizada cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion y la punta de control de aplicacion, respectivamente.

[0114] Se observo que la pulverizacion a una corta distancia de 3-4 cm usando la punta del aplicador segun la dio

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como resultado una capa de fibrina de textura fina y suave que cubre homogeneamente toda la superficie (Fig. 8A) pulverizada. Sin embargo, la pulverizacion con la punta de control (que se utiliza tlpicamente a una distancia de 10 a 15 desde el objetivo) crea una capa de fibrina de espesor con las irregularidades y las regiones descubiertas (Fig. 8B). Las flechas en la Fig. 8B marca la localizacion de las regiones descubiertas.

[0115] En otra serie de experimentos, la calidad de la orientacion de la punta del aplicador mostrada en la Fig. 5 se evaluo mediante la evaluacion de la capacidad de la punta del aplicador para apuntar el punto medio de una marca en forma de "X".

[0116] Para este proposito, una marca en forma de "X" se elaboro y el sellador de fibrina (EVICEL®) se pulverizo desde varias distancias (en el rango de 1-6 cm desde el punto medio de la marca "X") utilizando la punta del aplicador de acuerdo con la Fig. 5 o el uso de la punta de control. La pulverizacion se llevo a cabo en un angulo de 90° con respecto a la marca, y a una velocidad de flujo de gas de 6 L/min. Un volumen igual de componente de trombina y el componente BAC2 se usaron en un volumen total de 1 ml.

[0117] Despues de la formacion del coagulo (aproximadamente 1 minuto), la marca de rociado "X" fue fotografiada y la eficacia de la orientacion del punto medio de la marca se examino midiendo el diametro de la zona no cubierta. Un grafico que representa la distancia de pulverizacion desde el punto medio de la marca "X" contra el diametro de la zona no cubierta se muestra en la Fig. 9.

[0118] Figs. 10A y B muestran imagenes representativas de un experimento llevado a cabo de una manera similar a la del experimento descrito anteriormente (A-pulverizacion con la punta del aplicador segun la Fig. 5;. B- pulverizacion con la punta de control de aplicador) en la que la pulverizacion se llevo a cabo a una distancia de 3-4 cm del destino (marca "X"). La flecha en la Fig. 10B muestra el diametro de la zona descubierta.

[0119] Se observo (Fig. 9) que la fumigacion con una punta de aplicador de acuerdo con la Fig. 5 a una distancia de 1-2 cm dio lugar a un diametro mas corto de un area no cubierta en comparacion con el diametro de un area no cubierta se obtiene cuando se pulveriza con la punta de control de aplicador. Ademas, se observo (Fig. 9 y 10A y B) que, en una distancia de aplicacion de 2-6 cm de la diana, utilizando la punta del aplicador de acuerdo con la Fig. 5 dio lugar a una seleccion eficaz, ya que el punto medio de la marca era totalmente cubierta, mientras que el uso de la punta de control de aplicacion dio lugar a un diametro no cubierto de aproximadamente 1-1,2 cm.

[0120] Como se muestra en el experimento anterior, Figs. 10A y B muestran tambien que el uso de la punta del aplicador de acuerdo con la Fig. 5 que dio lugar a una capa de fibrina delgada mas aplicada de manera homogenea que cubre ventajosamente el area objetivo sin salir de las regiones que quedan al descubierto con una capa de fibrina.

[0121] Tambien se observo que el uso de la punta del aplicador de la invencion en una corta distancia de 2-6 cm dio lugar a una focalizacion eficiente incluso cuando la pulverizacion se llevo a cabo en un angulo diflcil de 90° con respecto a la zona de destino (un angulo que puede resultar en empuje de los fluidos biologicos de lado por el flujo de gas por consiguiente resulta en la formacion de regiones o crateres no cubiertos - como se observa cuando se utiliza el control de punta - Fig 10B). Estos resultados indican que el uso de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion permite una mejor calidad de la orientacion en comparacion con la punta de control con una cobertura total y homogenea de la zona de destino cuando se aplica a una distancia de 2-6 cm de la superficie objetivo.

[0122] En otro experimento, se evaluo la calidad de la mezcla de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion. La evaluacion se llevo a cabo por pulverizacion de un componente de trombina que se complemento con colorante azul (10% v/v) y un componente BAC2 que se complemento con colorante amarillo (10% v/v) (0,4 ml de volumen total).

[0123] La pulverizacion se llevo a cabo de varias distancias de la superficie objetivo (en el intervalo de 1-6 cm), utilizando la punta del aplicador de acuerdo con la invencion y se muestra en la Fig. 6 o la punta de control de una manera similar como se describe anteriormente. La pulverizacion se llevo a cabo en un angulo de 90° con respecto a la superficie, y a una velocidad de flujo de gas de 6 L/min (se utilizo una presion de gas de entrada de 20 psi).

[0124] Despues de la pulverizacion, el color del coagulo obtenido se evaluo mediante una inspeccion visual de acuerdo con la siguiente escala de clasificacion: 1 - sin mezcla - se obtuvieron colores azul y amarillo; 2 - se obtuvieron tres colores : principalmente azul y amarillo con un bajo nivel de verde; 3 - se obtuvieron tres colores: principalmente verde con un bajo nivel de azul y amarillo no mixtos; 4 - se obtuvieron tres colores: principalmente verde con un bajo nivel de uno de los colores no mezclados- azul o amarillo; 5 - mezcla completa/mezcla eficiente - se obtuvo un color verde completamente mezclado.

[0125] La Tabla 1 muestra la calidad de la mezcla (usando la escala de clasificacion de 1 a 5) de las diferentes distancias cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion y la punta de control.

Tabla 1- La calidad de mezcla de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion.

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: Rango de mezcla (1 a 5)

Distancia de la superficie (cm): Punta de aplicador de acuerdo con la invencion Punta de aplicador de control

1: 4 3

2-3: 5 3

4-5: 5 3

5-6: 4,5 3

[0126] Se observo que el uso de la punta del aplicador de la invencion dio como resultado una mezcla superior de los dos componentes en comparacion con la mezcla obtenida por la punta de control cuando se pulveriza en las proximidades de una superficie (una distancia de 1-6 cm de la distancia).

[0127] Una inspeccion visual de las gotitas de llquido obtenidos despues de la atomizacion (es decir, el encuentro de los componentes llquidos con el gas) revelaron que el uso de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion dio como resultado la formacion de pulverizacion de gotitas finas de llquido, es decir mas pequenas en comparacion con las gotitas obtenidas cuando se utiliza la punta de aplicador de control.

Ejemplo 3: Efecto del angulo de aberturas de salida de gas distal (angulo D7) en la punta de aplicador del aplicador.

[0128] En el siguiente Ejemplo, se evaluo la calidad de la orientacion de la punta del aplicador. La punta del aplicador evaluada en este experimento tenia una estructura geometrica similar a la punta del aplicador descrito en la Fig. 5 a excepcion de angulo D7, que establece la posicion oblicua de cada uno de los orificios de salida de gas distal, que era de 35° (en lugar de un angulo de 20° como en la punta de la Fig. 5). En este experimento, la calidad de orientacion se evaluo por la capacidad de la punta del aplicador para apuntar el punto medio de una superficie cuando se pulveriza desde las proximidades.

[0129] En este experimento, la pulverizacion se llevo a cabo a partir de dos distancias desde el punto medio del objetivo en superficie 1-2 cm o 2-3 cm; el angulo de pulverizacion entre la punta y la superficie del objetivo era de 90°; un volumen igual de componente de trombina y el componente BAC2 se usaron en un volumen total de 0,4 ml; y la aplicacion se llevo a cabo a una presion de gas de entrada de 20 psi, y una tasa de flujo de gas de 6 L/min.

[0130] El rendimiento de una punta de aplicador que tiene un angulo D7 de 35° se comparo con la punta del aplicador de la Fig. 5 que tiene un angulo D7 de 20° y de la punta de control.

[0131] Despues de la formacion del coagulo (aproximadamente 1 minuto), la superficie de rociado fue fotografiada y la calidad de orientacion se examino midiendo el diametro de la zona no cubierta. Un grafico que representa la distancia de pulverizacion desde el punto medio de la superficie contra el diametro de la zona no cubierta se muestra en la Fig. 11.

[0132] Figs. 12A-F muestran imagenes representativos de los coagulos formados utilizando las diferentes puntas de aplicador y en las diferentes distancias de pulverizacion: Figs. A, B corresponden a pulverizacion con una punta mostrada en la Fig. 5 que tiene angulo D7 de 20°. Figs. C, D corresponde a pulverizacion con una punta mostrada en la Fig. 5 que tiene un mayor angulo D7 de 35°. Figs. E, F corresponde a la fumigacion con una punta de control que no tiene ningun angulo D7. Figs. B, D y F corresponden a la pulverizacion desde una distancia de 2 a 3 cm y Figs. A, C, y E corresponden a la pulverizacion desde una distancia mas corta de 1 a 2 cm. Las flechas en las Figs. muestran el diametro de la zona descubierta.

[0133] Se observo (Fig. 11) que la pulverizacion desde una distancia de 1-2 cm con dos puntas que tiene un angulo D7 de 20° y 35° traducido en una mejor cobertura de area, en comparacion con la cobertura de area obtenida cuando se pulveriza con la punta del aplicador de control. Ademas, se observo que las puntas de aplicador con angulos 20° y 35° mostraron calidad de focalizacion superior en comparacion con la punta de control. Los resultados muestran tambien que D7 de 20° era superior a D7 de 35°. Los resultados optimos (cobertura completa del punto medio) se lograron con la punta del aplicador que tiene un angulo D7 de 20° y se utiliza a una distancia de 2-3 cm.

[0134] El efecto del angulo de la abertura de salida de gas distal (angulo D7) en el rendimiento de la punta se evaluo en otro experimento. La evaluacion se llevo a cabo mediante el examen de la focalizacion y la calidad de mezcla de la punta.

[0135] Las puntas de aplicador evaluadas en este experimento tenlan una estructura geometrica similar a la punta mostrada en la Fig. 6, excepto que: 1- el angulo del lumen de gas (angulo D7) era 15°, 20°, 25° o 35°; y 2- se utilizaron dos disposiciones de conducto de fluido diferentes: uno- teniendo los dos conductos de fluido de componentes dispuestos lado a lado (dos conductos de fluido paralelos, de modo que el componente de conducto BAC2 se ubica lado a lado con el conducto de componente de trombina como se muestra en las Figs 6 y 17A), y otro- que tiene los dos conductos de fluido de componentes dispuestos concentricamente de modo que la trombina se alimento en el lumen interior y la BAC2 se alimento en el lumen exterior (como se muestra en la Fig. 17B).

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[0136] Un angulo de 15° y 20° se examino con el tipo de disposicion concentrica, y un angulo de 25° y 35° se examino con la organizacion lado a lado. Interesantemente, se encontro que bajo los parametros examinados (por ejemplo, aplicacion por pulverizacion), la disposicion de conducto de fluido tuvo un rendimiento similar en la focalizacion y la calidad de la mezcla (datos no mostrados). Los diferentes parametros (de orientacion y de mezcla de calidad) se evaluaron por pulverizacion de los componentes de sellante de fibrina hacia una superficie horizontal. La pulverizacion se llevo a cabo desde una distancia de 2 a 3 cm de la superficie del objetivo; la presion de gas de entrada se fijo a 15 psi; el angulo de pulverizacion entre la punta y la superficie del objetivo fue de 90°; y un volumen igual de componente de trombina y el componente BAC2 se usaron en un volumen total de 0,4 ml.

[0137] Despues de la formacion del coagulo, se evaluaron tanto la calidad de orientacion (midiendo el diametro de la zona no cubierta) y la calidad de la mezcla (mediante una inspeccion visual del color del coagulo obtenido de acuerdo con la escala de clasificacion descrita anteriormente). Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuacion.

Tabla 2- La calidad de objetivo y mezcla de una punta de aplicador en angulos diferentes de la abertura distal de salida de gas.

Angulo de abertura de salida de gas Parametro de prueba: 15° 20° 25° 35°

Diametro de un area no cubierta (cm): 0,0+0,0 (A) 0,08+0,21 (A) 0,0+0,0 (A) 0,05+0,14 (A)

Calidad de mezcla (1 a 5): 5,0+0,0 (A) 4,84+0,35 (A) 5,0+0,0 (A) 4,0+0,0 (B)

* N (numero de replicados) = 4, 16, 2, 2 para un angulo D7 de 15°, 20°, 25° y 35°, respectivamente.

** Pruebas ANOVA se llevaron a cabo pra cada parametro probado separadamente. Ninguna significancia estadlstica se encontro en el "Diametro de un area no cubierta". En la "Calidad de mezcla", significancia estadlstica entre grupos A y B es p<0,01

[0138] Con respecto a la calidad de orientacion, se observo que en todos los angulos analizadas (15°-35°), bajo los parametros de la prueba, rociado resulto casi en la cobertura completa de la superficie (vease el valor del diametro del area no cubierta).

[0139] En cuanto a la calidad de la mezcla, se observo que la mezcla superior se obtuvo con una punta de aplicador que tiene un angulo D7 en el rango de 15°-25°. Estos resultados son concordantes con los resultados previos que muestran que una punta de aplicador que tiene un angulo D7 de 20° es superior a una punta de aplicador que tiene un angulo D7de 35°.

[0140] Teniendo en cuenta todos los parametros analizados en estos experimentos (con orientacion a la calidad y mezcla), se constato que el angulo optimo de la abertura de salida de gas distal en la punta esta en el rango de 15°- 25°.

Ejemplo 4: Efecto del diametro de aberturas de salida de gas distal (D5) en el rendimiento de punta de aplicador.

[0141] En el siguiente ejemplo, se evaluo la focalizacion y la calidad de la mezcla de la punta del aplicador en puntas diferentes que comprenden una abertura de salida de gas distal (D5) de diferentes diametros.

[0142] Las puntas de aplicador utilizados en este experimento tenlan una estructura geometrica similar a la mostrada en las Figs. 6 y 17A con la disposicion de fluido lado a lado o tenlan una estructura geometrica similar a la punta en las Figs. 13, 14, 15, 16 y 17B con la disposicion de fluido concentrica. Se probaron los siguientes diametros de lumen de gas de salida (D5): 0,4, 0,7, 0,9, o 1,1 mm. La punta prueba lado a lado tenia diametros D5 de 0,4, 0,9 y 1,1 mm. La punta concentrica probada tenia un diametro D5 de 0,7 mm. Como se indico anteriormente, cuando se pulveriza, se encontraron cualidades de orientacion y de mezcla similares en las puntas que tienen disposiciones concentricas de fluido lado a lado.

[0143] Las condiciones de pulverizacion, tales como la distancia desde la superficie objetivo, la pulverizacion de angulo, la presion del gas de entrada, y los volumenes de trombina y componentes BAC2 eran los mismos que en el experimento anterior. La pulverizacion se llevo a cabo hacia un plano horizontal como anteriormente.

[0144] Ambas evaluaciones se llevaron a cabo despues de la formacion del coagulo: orientacion midiendo el diametro de la zona no cubierta; y mezcla de calidad mediante una inspeccion visual del color del coagulo obtenido de acuerdo con la escala descrita anteriormente.

[0145] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3 a continuacion.

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Tabla 3- Las calidades de orientacion y mezcla de una punta de aplicador tienen diametros diferentes de las abertura de salida de gas dista.

Diametro de abertura de salida de gas Parametro de prueba: 0,4 0,7 0,9 5 1,1 10

Diametro de un area no cubierta (cm): 1,4+0,14 (A) 0,08+0,21 (B) 0,0+0,0 (B) 0,09+0,14 (A)

Calidad de mezcla (1 a 5): 3,0+0,0 (A) 4,84+0,35 (C) 4,50+0,71 (B,C) 3,5+0,71 (A,B) 15

* N (numero de replicados) = 2, 16, 2, 2 para un valor D5 de 0,4, 0,7, 0,9 y 1,1 mm, respectivamente.

[0146] Se ha observado que un diametro de lumen de gas de 0,7 y 0,9 mm resulto en el area mas pequena no cubierta y la mas alta calidad de la mezcla.

[0147] Por lo tanto, es ventajoso utilizar una punta de aplicador que tiene una salida de gas distal de diametro superior a 0,4 mm e inferior a 1,1 mm de apertura para la obtencion de un rendimiento superior, por ejemplo, focalizacion superior y eficacia de mezcla superior.

Ejemplo 5: Efecto de la Distancia (D8) de las aberturas de los conductos de fluidos desde una base de superficie (19) del tamano de la gotita en la pulverizacion moldeada.

[0148] En general, pequenas gotas de mezcla permiten una mezcla superior de los componentes de sellante de fibrina en comparacion con la mezcla de los componentes del sellador de fibrina cuando se formen a partir de gotas mas grandes.

[0149] En el siguiente experimento, el tamano de las gotitas en la pulverizacion formada utilizando puntas de aplicador que tienen aberturas de conducto de fluido situadas a diferentes distancias (o niveles de protrusion, D8 en la Fig. 6) de la base de la superficie (19 en la Fig. 6) se ensayaron. Se ensayaron los niveles de protrusion en el rango de 2,4 a 4,2 mm sobre el nivel de superficie/base 19 (como se muestra en la Fig. 6). El resto de la estructura geometrica era como se describe en el Ejemplo 1 para la punta mostrada en la Fig. 6.

[0150] En este experimento, 2,5 ml BAC2 y 2,5 ml componentes de trombina se pulverizaron en porciones de 400 pl (con un intervalo de alrededor de 1-2 segundos entre cada porcion de rociado), y se controlo el volumen administrado hasta que el patron de pulverizacion ha cambiado de una pulverizacion homogenea de pequenas gotas uniformes a un aerosol heterogeneo de pequenas y grandes gotitas. El cambio en la uniformidad es debido a la acumulacion de coagulo de fibrina en los fluidos y/o aberturas de salida de gas. se inspecciono visualmente el tamano de las gotitas.

[0151] En este experimento, la pulverizacion se llevo a cabo a una presion de gas de entrada fijada a 15 psi.

[0152] Un grafico que representa el nivel saliente de la abertura de conductos de fluido por encima de la superficie 19 de base, sobre el volumen administrado hasta que se muestre un cambio en el patron de pulverizacion observado en la Fig. 18.

[0153] En el inicio del procedimiento de pulverizacion se obtiene una pulverizacion homogenea de pequenas gotitas uniformes en todos los consejos probados con diferentes niveles de protrusion. Se encontro que la pulverizacion con una punta de aplicador que tiene un nivel saliente en el intervalo de 3-3.4 mm por encima del nivel de base de la superficie 19 dio lugar a resultados optimos que muestra la formacion de pequenas gotas uniformes en toda la administracion de 5 ml.

[0154] Por lo tanto, es ventajoso el uso de puntas que tienen relaciones de D4/D8 entre 0.235 y 0.400 o la relacion que tiene D8/(D4 + D8) entre 0,71 y 0,81.

Ejemplo 6: El rendimiento optimo de un aplicador de punta segun la invencion.

[0155] En el siguiente conjunto de experimentos, el rendimiento de una punta de aplicador tiene una disposicion de conducto de fluido concentrico y un angulo de D7, se examino distancias D5 y D8 dentro de los intervalos optimos.

[0156] Los siguientes son los parametros especlficos de la punta, como se muestra en la Fig. 16A: distancia D1 que es la distancia vertical desde la placa de base (19) a un punto distante de la punta (34) - 5 mm; distancia D2- que es

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la distancia vertical desde una ilnea central de la punta (14) a la abertura de gas (13, 13') - 1,2 mm; distancia D4 - que es la distancia vertical desde el plano 28, donde se colocan las aberturas de salida, a un punto central de la abertura de gas - desde 0,8 hasta 1,2 mm; diametro D5- el diametro de la abertura de gas = diametro D6 (el diametro del tubo de gas proximal) - 0,7 mm; angulo D7- que es el angulo del tubo de gas distal (25) con respecto al plano (28) y/o con respecto a la placa de base (19) -20°; distancia D8- que es la distancia desde la placa de base (19) al plano 28, donde las aberturas de salida son positionadas - 3-3.4 mm; distancia D9 es la distancia desde el plano en el que la abertura de gas (13) se coloca en la pared exterior de la estructura que encapsula el conducto de gas (33a y b) - 1,38 mm; distancia D10 que es el diametro total de la punta - 5,15 mm; distancia D11 que es la distancia vertical desde la placa de base (19) a un punto central de la abertura de salida de gas - 4,2 mm; distancia D15 es la anchura de la estructura (33a y 33b) que encapsula el conducto de gas - 2,2 mm.

[0157] El rendimiento de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion para uso en las proximidades de una superficie se comparo con el rendimiento de la punta de control descrito anteriormente.

[0158] En todo el experimento llevado a cabo con la disposicion de fluido concentrica, la trombina se alimento en el lumen interior y la BAC2 se alimento en el lumen exterior y por lo tanto el componente llquido viscoso BAC2 esta mas cerca de las aberturas de salida de gas que el componente llquido de trombina no viscoso cuando sale de la abertura de fluido.

I- Evaluacion de la calidad de la mezcla -

[0159] La calidad de la mezcla se evaluo visualmente de acuerdo con la escala de clasificacion de 1 a 5 que se ha descrito anteriormente por pulverizacion de 0,4 ml de trombina tenida y componentes BAC2 (en volumenes iguales) de varias distancias en el rango de 1 a 5 cm de una superficie objetivo horizontal y la evaluacion de que el color del coagulo de fibrina obtenido. La presion del gas de entrada utilizado era 15 psi para la punta del aplicador de acuerdo con la invencion, y 25 psi para la punta de control; el angulo de pulverizacion entre el dispositivo y la superficie objetivo era de 90° en ambas puntas.

[0160] Como se ha indicado anteriormente, la presion de pulverizacion recomendada para el control de la punta es de 20-25 psi, y la distancia es de 10-15 cm desde la punta hasta la superficie del tejido.

[0161] Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuacion.

Tabla 4 - La calidad de mezcla de una punta de aplicador de acuerdo con la invencion.

Distancia del objetivo (cm): Rango de mezcla (1 a 5)

Punta de aplicador: 1-2 2-3 4-5

Punta de aplicador de control*: 4,13+0 35 3,17+1,03 (B) 3,50+0,89

Punta de aplicador de acuerdo con la invencion**: 4,72+0 45 4,84+0,35 5,00+0,00

* N = 8, 12 y 8 replicados para 1-2, 2-3 y 4-5 cm distancia del objetivo, respectivamente.

** N = 16, 16 y 4 replicados para 1-2, 2-3 y 4-5 cm distancia del objetivo, respectivamente.

*** Analisis estadlstico (TTEST) se llevo a cabo entre las dos primeras puntas probadas para cada distancia del objetivo y los resultados demostraron ser significativos (p<0,01).

[0162] Se observo que la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 1-5 cm del objetivo dio como resultado una mejor mezcla de los dos componentes en comparacion con el uso de la punta de control de la misma distancia.

[0163] La calidad de la mezcla de la punta de acuerdo con la invencion cuando se utiliza a corta distancia de 1-5 cm mostro una calidad de mezcla similar a la de la punta de control cuando se utiliza a partir de su distancia recomendada desde el objetivo (datos no mostrados).

II- Evaluacion de la calidad de focalizacion -

[0164] En otra serie de experimentos, se evaluo la calidad de la orientacion de la punta del aplicador descrito anteriormente. La evaluacion se llevo a cabo mediante la evaluacion de la capacidad de la punta de aplicador para dirigir el punto medio de una superficie con una capa de fibrina. La pulverizacion de los dos componentes se llevo a cabo a una superficie horizontal usando las condiciones y los volumenes descritos en la evaluacion anterior de calidad de la mezcla (vease el punto I anterior).

[0165] Despues de la formacion del coagulo, la calidad de la orientacion se evaluo midiendo el diametro de la zona de no cubierta. Para evaluar el area de cobertura obtenida por ambas puntas, se midio el diametro del coagulo formado.

[0166] Los resultados se muestran en la Tabla 5 y 6 a continuacion.

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Tabla 5 - La calidad de focalizacion de una punta de aplicador de acuerdo con la invencion.

Distancia del objetivo (cm): Diametro de area no cubierta (cm)

Punta de aplicador: 1-2 2-3 4-5

Punta de aplicador de control*: 1,28+0,30 1,25+0,16 (B) 1,05+0,08

Punta de aplicador de acuerdo con la invencion**: 0,81+0,31 0,08+0,21 0,00+0,00

Tabla 6 - El tamano de coagulo obtenido siguiendo la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion y con la punta de control.

Distancia del objetivo (cm): Diametro de tamano de coagulo (cm)

Punta de aplicador: 1-2 2-3 4-5

Punta de aplicador de control*: 2,89+0,33 3,11+0,60 3,08+0,49

Punta de aplicador de acuerdo con la invencion**: 3,02+0,39 3,11+0,39 2,90+0,18

*** Analisis estadlstico (TTEST) se llevo a cabo entre las dos primeras puntas probadas para cada distancia del objetivo y ninguna diferencia significativa se encontro.

[0167] Se observo que la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 1-5 cm dio lugar a una mejor orientacion en comparacion con la punta de control (un diametro mas pequeno no cubierto se obtuvo con la punta de acuerdo con la invencion ).

[0168] Ademas, se puede observar que la pulverizacion con una punta de aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia de 2-5 cm del objetivo dio como resultado una cobertura completa de la superficie del objetivo de una manera similar que la cobertura de la punta de control cuando se utiliza desde su distancia recomendada desde el objetivo (datos no mostrados).

[0169] La Tabla 6 muestra que en todas las distancias de pulverizacion probadas, utilizando las dos puntas de aplicador dieron lugar a un coagulo que tiene un diametro parecido. Los diametros obtenidos tambien fueron similares a los resultados del control cuando se utiliza a partir de su distancia recomendada desde el objetivo (datos no mostrados).

Ejemplo 7: Calidad de focalizacion de la punta del aplicador - pulverizar con un movimiento de amplitud.

[0170] En los experimentos anteriores se demostro que la punta del aplicador de acuerdo con la invencion se puede utilizar con eficacia para crear una capa de fibrina delgada con una cobertura homogenea y completa de la zona pulverizada cuando la pulverizacion se lleva a cabo desde un punto sin movimiento. Sin embargo, por lo general en la cirugla la pulverizacion se lleva a cabo moviendo la punta hacia atras y hacia adelante sobre la superficie del objetivo. Asl, en el siguiente experimento, la calidad de la orientacion de la punta se examino despues de la pulverizacion en movimiento.

[0171] La calidad de la orientacion de la punta descrita en el Ejemplo 6 (Fig. 16) se comparo con la de la punta de control.

[0172] La pulverizacion se llevo a cabo hacia un punto marcado desde una distancia de 1 a 2 cm o desde una distancia de 2 a 3 cm; la presion del gas de entrada se fijo a 15 psi o 20 psi (cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion) o 25 psi (cuando se utiliza la punta del aplicador de control); el angulo entre la punta y la superficie del objetivo era de 90°; un volumen igual del componente de trombina y el componente BAC2 se usaron en un volumen total de 0,4 ml.

[0173] La pulverizacion se llevo a cabo mientras se movla la punta de 1 cm a cada lado del punto medio de la marca, es decir, una amplitud de movimiento de 2 cm. Despues de la coagulacion de los dos componentes, se midio el diametro de la zona descubierta. Los resultados se muestran en la Tabla 7 a continuacion.'

Tabla 7 - Calidad de focalizacion de la punta de aplicador cuando la pulverizacion se lleva a cabo en mocion.

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: Diametro del area no cubierta (cm)*

: Presion (psi) Distancia del objetivo 1-2 cm Distancia del objetivo 2-3 cm

Punta de control**: 25 0,97+0,15 (A) 0,87+0,06 (A)

Punta de aplicador de acuerdo con la: 20 0,45+0,07 (B) 0,00+0,00 (C)

invencion***: 15 0,00+0,00 (C) 0,00+0,00 (C)

* Pruebas ANOVA se llevaron a cabo para cada distancia probada (1-2 cm o 2-3 cm) separadamente p<0,01.

** N = 3 replicados para cada distancia.

*** N para 20 psi = 2 replicados para cada distancia; N para 15 psi = 4,2 replicados para 1-2 y 2-3, respectivamente.

[0174] En general, los resultados muestran que la punta del aplicador segun la invencion logra una mejor cobertura que la punta de control cuando se lleva a cabo la pulverizacion en movimiento desde una distancia cercana.

[0175] Especlficamente, se observo que la pulverizacion durante el movimiento con la punta aplicador de acuerdo con la invencion a 15 psi dio lugar a una cobertura completa de la zona pulverizada en todas las distancias ensayadas. De nota, la pulverizacion de un punto con la punta del aplicador segun la invencion en las mismas condiciones (15 psi) dio como resultado un diametro no cubierto de 0,81+0,31 y 0,08+0,21 cm para 1-2 y 2-3 cm, respectivamente (vease el cuadro 5).

[0176] Ademas, se observo que la pulverizacion con la punta de aplicador de acuerdo con la invencion a 20 psi durante el movimiento dio lugar a una cobertura completa de la zona pulverizada a una distancia de 2 a 3 cm desde el objetivo.

Ejemplo 8: El Patron de Dispersion de Fibrina alrededor de una ubicacion de destino despues de la pulverizacion con la punta del aplicador.

[0177] En el siguiente ejemplo, el patron de dispersion de un sellador de fibrina pulverizado en torno a un punto central se examino cuando se utiliza la punta del aplicador segun la invencion (como se muestra en la Fig. 16). El patron de dispersion de pulverizacion de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion se comparo con la punta de control.

[0178] Una cobertura eficaz se puede obtener cuando un llquido pulverizado se dispersa regular o irregularmente alrededor de un punto focal, por ejemplo, el material pulverizado puede cubrir de forma homogenea un area grande o, alternativamente, la mayor parte del material pulverizado se puede acumular en un punto central. En general, una distribucion uniforme es util para cubrir un objetivo grande mientras que una distribucion no uniforme que tiene la mayor parte del material en el punto focal puede ser util cuando el usuario desea cubrir un objetivo pequeno.

[0179] Para este fin, cuatro hojas cuadradas transparentes que tienen una superficie de 100, 25, 9 y 4 cm2 estaban apiladas con la lamina de 4 cm2 estando en la parte superior (Fig. 19). Las laminas se alinean de acuerdo con el punto central de cada hoja. Despues de la alineacion, se midio la distancia expuesta del eje x desde el punto focal de todas las hojas y se encontro que 0-1 cm, de 1-1,5 cm, 1,5-2,5 cm, y 2,5-5 cm para las hojas 4, 9, 25, y 100 cm2, respectivamente (vease la flecha negro en cada hoja que se ilustra en la Fig. 19). Antes de apilar las hojas una encima de la otra, se midio el peso de cada hoja (la hoja vacla).

[0180] En la etapa siguiente, 1 ml de BAC2 y 1 ml de trombina se pulverizaron hacia el punto central de las hojas, y despues de la formacion de coagulos, el coagulo se corto de acuerdo con la llnea exterior de cada hoja. El peso de cada hoja se midio y el peso neto del coagulo en cada hoja se calculo restando el peso de la lamina de vaclo antes de la pulverizacion.

[0181] Con el fin de calcular la distribucion de la fibrina alrededor del punto central, el porcentaje de coagulos pulverizado en cada hoja se calculo dividiendo el peso del coagulo neto obtenido en el peso total del coagulo (obtenido por mezcla de 1 ml de BAC2 y 1 ml de trombina utilizando una pipeta considerada como 100%).

[0182] En este experimento, la punta del aplicador se utilizo desde una distancia corta de 1-2 o 5 cm desde el punto central a una presion de 15-20 psi; y la punta de control se utilizo a una distancia de 10 o 15 cm desde el punto central a una presion de 25 psi (de acuerdo con la recomendacion del fabricante). El angulo de aplicacion entre la punta y el objetivo era de 90°. Para la punta del aplicador de acuerdo con la invencion- N=19 y 8 en una distancia de 1-2 y 5 cm del objetivo, respectivamente. Para la punta de control: N=9 y 3 en una distancia de 10 y 15 cm del objetivo, respectivamente.

[0183] Los resultados obtenidos se muestran en la Fig. 20. El porcentaje de peso fuera de alcance visto en el grafico es terminacion al peso del coagulo de 100%.

[0184] En general, se observo que la pulverizacion con la punta del aplicador segun la invencion dio un patron de dispersion diferente en las diferentes distancias ensayadas, mientras que la pulverizacion con la punta de control resulto en el mismo patron de dispersion de ambas distancias ensayadas.

[0185] Mas especlficamente, la pulverizacion con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion a una distancia

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de 1-2 cm del objetivo dio como resultado una dispersion no-uniforme del material pulverizado con la acumulacion de aproximadamente 50% del material en el area 0-1 cm (la lamina de 4 cm2). En comparacion, una distancia de 5 cm desde el objetivo resulto en una dispersion uniforme del coagulo entre el punto central y el diametro exterior de la hoja de 100 cm2 (cada hoja expuesta acumulo aproximadamente el 20% del material pulverizado).

[0186] El uso de la punta de control para la pulverizacion de cualquier distancia (10 o 15 cm) dio lugar a una dispersion no equilibrada del material pulverizado con la acumulacion de aproximadamente 40% del coagulo a la distancia de 0-1 cm (en la 4 cm2 area de destino).

[0187] Ventajosamente, la punta del aplicador segun la invencion permite tanto a los patrones de dispersion que permitan el uso beneficioso para objetivos pequenos y grandes.

Ejemplo 9: la forma tridimensional de la pulverizacion expulsada desde la punta de aplicador.

[0188] En el siguiente ejemplo, la forma tridimensional de la pulverizacion (un cono ancho vs. una forma estrecha corriente) se analizo visualmente cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion. Una punta del aplicador, como se ilustra en la Fig. 16 se utilizo, se utilizo la punta de control anteriormente descrito para la comparacion.

[0189] La pulverizacion se llevo a cabo con 2,5 ml de BAC2 y 2,5 ml de trombina. La punta de aplicador segun la invencion se utilizo a una presion de gas de entrada de 20 psi, y la punta de control se utilizo a una presion de gas de entrada de 25 psi.

[0190] Se observo (datos no mostrados) que la fumigacion con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion dio como resultado la formacion de una amplio pulverizacion en forma de cono a partir de los orificios de la tobera, mientras que la pulverizacion con la punta de control forma una corriente estrecha de pulverizacion.

[0191] Parece que el angulo ancho de pulverizacion (propulsar una estructura de forma de cono ancho) formado cuando se utiliza la punta del aplicador de acuerdo con la invencion permite ventajosamente la cobertura beneficiosa tanto de un objetivo pequeno (cuando se pulveriza desde una distancia cercana al objetivo, por ejemplo 1-2 cm) y un objetivo de gran tamano (cuando se pulveriza a partir de una distancia mayor al objetivo, por ejemplo 5 cm) como se ve en el ejemplo anterior.

Ejemplo 10: Evaluacion de la Calidad de Focalizacion de la punta del aplicador utilizando el modelo de prueba de migracion.

[0192] En el siguiente ejemplo, la calidad de focalizacion de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion se evaluo utilizando el modelo de prueba de migracion. En este modelo, los componentes de BAC2 y trombina se pulverizan sobre un punto de destino situado en un plano inclinado, y la distancia entre el punto blanco y el punto en el que el curado se produjo y los componentes detuvieron la migracion se mide. Esta distancia se considera como la distancia de migracion. Tlpicamente, cuando la distancia de migracion de los dos componentes pulverizados es corto y el curado se produce en o cerca del punto de destino, la punta se considera que tiene una buena calidad dirigida a menos de los parametros de la prueba (por ejemplo, una presion especlfica del gas de entrada y la distancia desde el objetivo).

[0193] Para la prueba, BAC2 y trombina (cada uno a un volumen de 200 ml) se pulverizaron de forma simultanea en un plano de vidrio inclinado a 90° cubierto de una lamina de PVC (la hoja fue reemplazada despues de cada prueba), y se midio la distancia de migracion. Los componentes de sellante de fibrina se pulverizaron sobre la superficie presionando continuamente pistones de la jeringa a una velocidad de ~ 0,1 ml/seg. La pulverizacion se llevo a cabo en un angulo de 90° entre el extremo de la punta y la superficie objetivo. La prueba se llevo a cabo con la punta del aplicador segun la invencion y con la punta de control. Cuando se utiliza la punta del aplicador segun la invencion (como se muestra en la Fig. 16), la pulverizacion se llevo a cabo a una distancia de 1-3 cm del objetivo y a una presion de gas de entrada de 20 psi, y cuando el uso de la punta de control de pulverizacion se llevo a cabo a una distancia de 1 o 10 cm (la distancia recomendada) y una presion de entrada de 25 psi. Los resultados se muestran en la Tabla 8 a continuation.

Tabla 8- La distancia de migracion de los dos componentes.

: Punta de aplicador de acuerdo con la invencion (1-3 cm del objetivo) *** Punta de control (1 cm del objetivo) ** Punta de control (10 cm del objetivo) **

Distancia de migracion (cm): 0,1+0,25 (B) 8,45+1,00 (A) 0,00+0,00 (B)

* Analysis estadlstico se llevo a cabo con la prueba ANOVA, Valor P entre grupos A, B es <0,01. ** N (replicados) para la punta de control = 4 y 5 cuando la pulverizacion se efectua a una distancia de 1 y 10 cm del objetivo, respectivamente. *** N (replicados) para punta de aplicador de acuerdo con la invencion =10.

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[0194] Se observo que la pulverizacion con la punta del aplicador de acuerdo con la invention a partir de una distancia de 1-3 cm dio lugar a una distancia de migration corta (0,160.25 cm) similar a la distancia de migration que se obtiene cuando se pulveriza con la punta de control de acuerdo a la distancia recomendada (10 cm de destino). En comparacion, utilizando la punta de control de sus parametros recomendados (1 cm del objetivo) dio lugar a una larga distancia de migracion de 8,4561.,00.

[0195] Estos resultados muestran que la pulverizacion con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion a partir de una distancia corta, por ejemplo, 1-3 cm resultaron en una focalizacion eficiente.

Ejemplo 11: Efecto del nivel de presion del gas de entrada en la calidad de la mezcla de la punta de aplicador.

[0196] El siguiente ejemplo tenia como objetivo examinar el efecto del nivel de presion del gas de entrada utilizado durante la pulverizacion en la calidad de la mezcla de una punta de aplicador segun la invencion (como se muestra en la Fig. 16). Una presion de gas de entrada en el intervalo de 10 a 20 psi se puso a prueba.

[0197] Para este experimento, 0,2 ml de trombina de tenido azul y 0,2 ml BAC amarillo tenido se rociaron desde una distancia de 1 a 2 cm de una superficie objetivo en un angulo de 90° con respecto al objetivo. El experimento se llevo a cabo por triplicado. Despues de la pulverizacion, el color del coagulo obtenido se evaluo visualmente de acuerdo con la escala de clasificacion de color se describe en el Ejemplo 2. En paralelo, para comprender el efecto de la velocidad de flujo real de gas en la punta en la calidad de la mezcla, se midio la velocidad de flujo de gas utilizando un medidor de flujo. Los resultados se muestran en la Fig. 21.

[0198] Se observo que cuando se pulveriza a una distancia de 1-2 cm del objetivo con la punta del aplicador de acuerdo con la invencion, una presion de gas de entrada de 15 a 20 psi y un flujo de gas de igual a 4,5 L/min y hasta 6 L/min dio lugar a la mezcla optima.

Ejemplo 12: El efecto de la disposicion de acuerdo conductos de fluidos en la calidad de la orientacion de la punta del aplicador en aplicacion de gotas.

[0199] Los ejemplos anteriores evaluan el efecto de la estructura de la punta en su funcionamiento cuando la aplicacion se lleva a cabo en la pulverizacion. En el siguiente ejemplo, el efecto de la disposicion de conductos de fluidos en el rendimiento de punta del aplicador, por ejemplo, se evalua la calidad de la orientacion cuando la aplicacion se lleva a cabo por aplicacion de goteo, es decir, sin el uso de un flujo de gas.

[0200] Se examinaron dos disposiciones de diseno diferentes: conductos de fluidos lado a lado (una disposicion bilumen) y conductos de fluido concentricos (vease una vista frontal de las disposiciones de conductos de fluido de la Fig. 17A - una disposicion bi-lumen, y Fig. 17B - una disposicion concentrica). Para este experimento, la punta del aplicador fue construida sin el conducto de gas.

[0201] La calidad de la mezcla se evaluo utilizando el modelo de prueba de migracion como se detalla en el Ejemplo 10 anterior, excepto que el plano de vidrio se inclina a 45° (y no 90° como anteriormente); la aplicacion se llevo a cabo por goteo de los componentes 1 cm desde el plano de vidrio; y no se uso presion de gas de entrada.

[0202] Los componentes de sellante de fibrina se goteo sobre el plano de vidrio presionando continuamente pistones de la jeringa a una velocidad de ~ 0,1 ml/seg. Cada disposicion se puso a prueba 10 veces. Despues de la coagulation, se midio la distancia de migracion. Los resultados se muestran en la Tabla 9 a continuation.

Tabla 9- La distancia de migracion de los componentes del sellador de fibrina cuando gotean con las diferentes modalidades de fluidos.

: Diseno de disposicion

Lado a lado: Concentrico

Distancia de migracion (cm): 13,19+2,29 8,42+1,75

* Analisis estadlstico (t-prueba) - P Valor<0,05

[0203] Se observo que el goteo de los dos componentes de una disposicion de lumen concentrico dio lugar a una distancia de migracion mas corta en comparacion con el goteo de los componentes de un lado a disposicion lado que indica que la disposicion concentrica logra una mejor calidad de la orientacion bajo los parametros ensayados en comparacion con la focalizacion obtenida cuando se utiliza la disposicion uno al lado del otro.

[0204] Ventajosamente, con el fin de lograr una selection eficaz cuando se utiliza la punta de acuerdo con la invencion para el goteo de los componentes llquidos, los conductos de fluido pueden estar dispuestos de forma concentrica.

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Ejemplo 13: La eficacia de la punta en un modelo in vivo.

[0205] Los siguientes experimentos tuvieron como objetivo examinar el rendimiento hemostatico de la punta del aplicador en un modelo in vivo cuando se utiliza desde una corta distancia del objetivo. La evaluation se llevo a cabo utilizando dos modelos diferentes: el modelo de hemorragia de rinon de rata y el modelo de herida hepatico de conejo.

[0206] Para este proposito, en el modelo de herida hepatico de conejo, se uso la punta del aplicador (como en la Fig. 16) desde una distancia cercana de 1-2 cm del objetivo y se comparo con la eficacia de la punta de aplicador de control (descrita anteriormente) cuando se usa desde una distancia cercana de 2-3 cm (fuera de su rango recomendado). En el modelo de herida hepatico de conejo la punta del aplicador (como en la Fig. 16) se utilizo a una distancia de cerca de 1-5 cm del objetivo y su eficacia se comparo con la eficacia de la punta del aplicador de control cuando se utiliza desde una distancia de 10-15 cm (de acuerdo con las instrucciones de uso recomendado).

Modelo de hemorragia de rinon de conejo:

[0207] Los animales experimentales. Ratas albinas Sprague Dawley, con un peso de 300-500 g, fueron alojadas en una instalacion autorizada de acuerdo con los requisitos eticos actuales. La salud de cada animal se comprobo y solo animales abiertamente sanos se incluyeron en el experimento. Tras la reception, los animales se sometieron a un perlodo de aclimatacion de al menos 5 dlas. Los animales se proporcionaron ad libitum una dieta de roedores comercial y libre acceso al agua potable.

[0208] El procedimiento quirurgico. Antes del procedimiento quirurgico, el animal se anestesio con una inyeccion intraperitoneal de Pental (30-50 mg/kg). A continuation, la piel del animal se afeito en el flanco izquierdo de la laparotomla paralumbar. El sitio de afeitado se limpio con alcohol. Para mantener una temperatura de 38-40° C, la rata se coloco en una cubierta de la cubierta de plastico, que se coloca sobre un bano de agua precalentado a 40° C. Una sonda termo se inserto en el recto del animal y se controlo la temperatura del cuerpo. El animal fue colocado lateralmente y sodio de heparina (2000 lU/kg) se inyecto por via intravenosa a traves de la vena de la cola. Una incision paralumbar izquierda se hizo de la cadera izquierda a la duodecima costilla, y el rinon izquierdo se expuso y se separa de la grasa perirrenal. La rata fue re-posicionada en decubito dorsal y se dejo estabilizar durante un perlodo de cinco minutos o hasta que la temperatura del cuerpo alcanzo 39° C. Los vasos renales se ocluyen con una pinza vascular suave y una almohadilla de gasa estaba metido en el borde dorsal de la incision, entre el rinon exteriorizada y la pared abdominal incisa, para absorber cualquier sangre o derramamiento de fluido de la incision o de la cavidad abdominal tras el rinon. Una pieza de plastico precortado transparente se coloco en la parte superior de la almohadilla de gasa con el fin de dirigir el flujo de sangre desde el rinon hasta la almohadilla. Uno o dos cuadrados de gasa se colocaron en la base de la plataforma de plastico. Una heminefrectomla sagital se llevo a cabo y todo el medio distal del rinon se elimino perpendicular a los vasos renales. La superficie de corte (1,1 a 1,4 cm2) de la section eliminada del rinon se transfirio tres veces en un trozo de papel de filtro para medir el area superficial de la escision. Cada una de las tres manchas de rinon se trazaron, para ayudar en la determination de area de superficie.

[0209] Procedimiento de pulverization. Componentes de BAC y trombina se aplicaron por pulverization sobre la superficie de corte del rinon utilizando la punta del aplicador y la punta de control: las condiciones de pulverizacion son elaboradas en la Tabla 10 a continuacion. Todas las aplicaciones se llevaron a cabo en una prensa de jeringa de mano continua para suministrar un flujo de llquido de ~ 0,1-0,2 L/min de los componentes. Una punta diferente se utilizo para cada animal.

[0210] La pulverizacion se llevo a cabo de la siguiente manera: los componentes se pulverizaron en el area principal de la superficie de corte en un angulo de 90° con respecto a la superficie con movimientos longitudinales sobre toda la superficie de corte. Despues de la pulverizacion, gasas se colocaron alrededor del rinon corte (sin tocar el coagulo de fibrina formado) para absorber la sangre de la zona de corte. Tres minutos tras la pulverizacion de los dos componentes, la abrazadera de vaso renal fue lanzada, y se observo el rinon para la incidencia de sangrado durante un perlodo de 30 minutos o hasta que el animal murio (si murio el animal, este animal no se incluyo en los calculos). Si el sangrado a traves del coagulo de fibrina se observo, el sangrado fue absorbido suavemente con la almohadilla de gasa que rodea el rinon. Los ratones fueron sustituidos cuando fuera necesario, sin tocar el coagulo.

[0211] Con el fin de evaluar si el sangrado se detuvo como resultado de la pulverizacion de sellante de fibrina o como consecuencia de auto-coagulacion del sistema de la sangre del animal (es decir, la heparinization no funcionaba), el coagulo de fibrina se elimino usando pinzas para evaluar la gravedad del sangrado desde el rinon. La gravedad sangrado despues de la elimination de coagulos se clasifico como: severa, moderada o leve.

[0212] Procedimiento de eutanasia. Todos los animales fueron sacrificados en una camara de CO2.

[0213] Calculo de perdida de sangre. Las almohadillas utilizadas para absorber la sangre de la zona de corte se pesaron y el peso neto de la perdida de sangre se calculo (deduciendo el peso de las pastillas limpias). La perdida de sangre promedia de todas las ratas ensayadas para cada grupo de prueba se muestra en la Tabla 10. El

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porcentaje de ratas que no sangran en absoluto (perdida de sangre cero) tambien se calculo y se muestra en la Tabla 10 a continuacion.

Tabla 10- La eficacia de la punta en un Modelo de Hemorragia de rinon de rata.

Punta: Animales analizados Sellador de fibrina volumen aplicado (total ml) Distancia del objetivo (cm) Presion de entrada de gas (psi) Promedio de perdida de sangre 6 STDEV (gr.)* Porcentaje de ratas que no sangraban

Punta de control: 3 0,6 2-3 25 2,22+1,25 (A) 0

Punta de aplicador: 8 0,6 1-2 15-20 0,00+0,00 (B) 100

6: 0,4 1-2 15 0,40+0,98 (B) 83

* Analisis estadlstico para "Promedio de perdida de sangre" se realizo con la prueba ANOVA, p<0,01 entre los grupos estadlsticos A, B,

[0214] Se ha observado que el uso de la punta del aplicador en el modelo de hemorragia de rinon de rata resulto en una menor perdida de sangre y un mayor porcentaje de animales no hemorragicos, incluso cuando se utiliza un menor volumen de sellador de fibrina.

[0215] La observacion de la gravedad de sangrado mostro que 1 rata en el grupo de punta de control tenia un sangrado moderado despues de la eliminacion de coagulos y todas las ratas analizadas tenlan una hemorragia grave que indica que cualquier prevencion en la perdida de sangre como resultado de las capacidades hemostaticas de sellador de fibrina.

[0216] Se concluyo que la punta del aplicador puede utilizarse beneficiosamente para detener el sangrado cuando la pulverizacion se realiza desde una proximidad estrecha al objetivo.

Modelo de herida hepatica de conejo:

[0217] En este modelo, el seguimiento de los animales se llevo a cabo de 5-8 dlas despues del procedimiento quirurgico (un periodo de observacion de largo alcance que permita la evaluacion de los parametros adicionales - la prevencion de adherencias y re-sangrado En general, la presencia de sellador de fibrina en los sitios quirurgicos da lugar a la reduccion de adhesion de organo a organo en la zona operada.

[0218] Ademas, en este modelo el suministro de sangre a la zona de corte no se evito y el sangrado se produce inmediatamente despues de la incision, de all! que el tiempo de hemostasia (el tiempo transcurrido desde la imposicion de la incision hasta que se produjo la hemostasia completa; TTH) tambien fue evaluado como un parametro de corto termino.

[0219] Los animales de experimentacion. conejo blanco de Nueva Zelanda (8 varones adultos; Harlan Laboratories, Jerusalen 91120, Israel) de estado bacteriologico y viral conocido, con un peso de 1,8-2,5 kg, fueron alojados en una instalacion autorizada de acuerdo con los requisitos eticos actuales. Tras la recepcion, se determino la salud de cada animal y solo animales evidentamente sanos se incluyeron en el experimento. Los animales tuvieron libre acceso a los alimentos y al agua del grifo esterilizada. Los animales se sometieron a un periodo de aclimatacion de al 3-5 dias.

Procedimiento quirurgico.

[0220] Cada animal se peso antes de la cirugia y se anestesio con una solucion (1 ml) de hidrocloruro de xilacina 20 mg/ml y la ketamina 100 mg/ml mediante inyeccion intramuscular. Si el animal mostro signos de despertarse, el animal tambien se administro por via intravenosa con un 0,2 ml de ketamina (100 mg/ml).

[0221] Cada animal se ventilo con una mascara durante la cirugia. 5 lU/ml de heparina se administro por una infusion continua a traves de la vena marginal de la oreja a un ritmo de 60 ml/hora durante 15 minutos antes del procedimiento quirurgico. La piel de la zona abdominal se afeito para estar libre de pieles y fregado con un jabon germicida. El sitio quirurgico se desinfecta con yodo de povidona. La cirugia se llevo a cabo usando tecnicas asepticas estandar. Una laparotomia media fue acortada, el higado fue expuesto y se corto aproximadamente 3-4 mm x 30 a 40 mm de un lobulo del higado. Si bien se mantuvo en posicion horizontal, el corte sangrado se limpio con una gasa.

[0222] Procedimiento de pulverizacion. Despues de limpiar el corte con la almohadilla de gasa, el area de corte se pulverizo con sellador de fibrina usando la punta del aplicador de acuerdo con la invention a una presion de gas de entrada de 15 a 20 psi a una distancia de cerca de 1-5 cm del objetivo. La punta del aplicador se puso a prueba en 5 animales. La punta de control se pulverizo a una presion de gas de entrada de 25 psi, a una distancia de 10 cm desde el objetivo (de acuerdo con las instrucciones de uso) y se prueba en 3 animales. Todas las aplicaciones se

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realizaron en angulo de 90° mientras se mueve por toda la zona de corte.

[0223] El procedimiento de pulverizacion se llevo a cabo en tres etapas:

Etapa 1 - aplicacion de sellador 2 ml de fibrina (1 ml de cada componente BAC y trombina) de acuerdo con las condiciones elaboradas anteriormente. Despues de la pulverizacion, el sitio de rociado ha sido objeto de seguimiento durante 30 segundos a tener en cuenta cualquier sangrado;

Etapa 2 - aplicacion de sellador de 1 ml de fibrina (0,5 ml de cada componente) directamente en puntos de sangrado o rociado uniformemente cuando habla varios puntos de sangrado. El sitio ha sido objeto de seguimiento durante 30 segundos a tener en cuenta cualquier sangrado;

Etapa 3 - aplicacion de 0,5 ml de sellador de fibrina (en total) directamente en los puntos de sangrado permanecido.

[0224] En cada paso, se evaluo la gravedad de sangrado (grave, moderada o leve) y la TTH (si se ha producido) se registro para cada animal (datos no mostrados). Siguiendo los procedimientos de pulverizacion, el hlgado se vuelve a insertar cuidadosamente en la cavidad abdominal y se suturaron las capas musculares y superficiales. La temperatura corporal se verifico y se registra antes de que los animales fueron devueltos a sus jaulas individuales. Todos los animales se observaron continuamente hasta la recuperacion de la cirugla y se examinaron al menos dos veces al dla. Los animales fueron observados para cualquier anormalidad cllnica cada dla de trabajo tras el dla de la operacion hasta el final del experimento (5-8 dlas despues de la cirugla). Despues del perlodo de observation de 8 dlas, cada animal se peso, se anestesiaron y luego se sacrifico mediante una inyeccion de barbituricos.

[0225] Procedimiento de necropsia. Se volvio a cortar el sitio quirurgico y el hlgado fue expuesto. El sitio de la hepatectomla se observo la presencia de un sellador de fibrina residual que se evaluo cualitativamente como cantidad pequena/moderada/significativa. Si es posible, los residuos de fibrina se retiraron y se pesaron (vease la Tabla 11).

[0226] La presencia y la gravedad de las adherencias quirurgicas se evaluo segun la siguiente clasificacion: 0 = sin adherencias; 1 = adherencia separada con el mlnimo esfuerzo; 2 = adherencia separada con un esfuerzo moderado; y 3 = adherencia separada con dificultad.

Tabla 11- Gravedad de adhesion y cantidad residual de coagulos de fibrina despues de la necropsia.

Grupo: Exp. Perfodo (days) Numero de animales Sellador de fibrina residual Peso de coagulo (mg) Peso promedio de coagulo* + STDEV (mg) Gravedad de adhesion (0-3)

Punta de aplicador: 5 1 Significante 900,2 547,96294,8 0

5: 2 Significante - 0

8: 3 Moderado 195,9 2**

8: 4 Significante 627,6 0

8: 5 Significante 467,9 0

Punta de control: 5 1 Significante 597 717,86170,8 0

8: 2 Pequeno - 0

8: 3 Significante 838,6 0

* Analisis estadlstico - TTEST se realizo por "Peso promedio de coagulo". No se encontro significancia estadlstica entre la punta de aplicador y la punta de control.

** Sitio de adhesion - Epiplon de hlgado

[0227] Se ha observado que el uso de la punta del aplicador dio lugar a un nivel de gravedad cd hemorragia leve a moderada despues de la primera etapa de aplicacion, mientras que el uso de la punta de control dio lugar a un sangrado severo despues de la primera etapa de aplicacion. Despues de la tercera etapa de la aplicacion, todos las puntas analizadas (de acuerdo con la invention y de control) alcanzan la hemostasia completa. El TTH obtenido mediante el uso de la punta del aplicador de acuerdo con la invencion era similar a la de la punta de control (1 minuto).

[0228] La eficacia de la punta del aplicador en la pulverizacion de un sellante de fibrina que efectivamente impidio la adhesion era similar a la de la punta de control. No se encontraron diferencias significativas en la tasa de degradation de la fibrina del coagulo entre las dos puntas (como se observo por el peso medio del coagulo al final del experimento). En todas las puntas probadas no se produjo resangrado.

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Reivindicaciones

1. Una punta de aplicador (9) para la pulverizacion y/o mezcla de al menos dos fluidos que reaccionan juntos, la punta comprende:

- al menos dos conductos de fluido (11, 12) para la realizacion de los al menos dos fluidos, cada conducto tiene al menos una abertura de salida (22, 23), las aberturas se colocan sustancialmente en un mismo plano (28);

- Al menos dos conductos de gas (10a, 10b) para la realizacion de un volumen de gas, cada conducto de gas comprende un tubo de gas proximal (24) y un tubo de gas distal (25), en el que cada tubo de gas distal (25) esta doblado, en comparacion con la posicion del tubo de gas proximal y distal, en el que cada tubo de gas distal tiene apertura un gas (13, 13') con un diametro (D5), las aberturas de gas posicionadas desde el plano (28) de las aberturas de salida (22, 23); y

- Una carcasa (26) para alojar los al menos dos conductos de fluido (11, 12) y los al menos dos conductos de gas (10a, 10b), en el que la carcasa (26) comprende una placa de base (19) desde el que los conductos de fluido (11, 12) y por los que los tubos de gas proximales (24) se extienden;

en el que el plano (28) en el que se colocan las aberturas de salida (22, 23), se eleva desde la placa de base (19) por una extension de conducto (30) de manera que al menos dos rebajes (31) se forman entre la extension del conducto (30) y los tubos de gas proximal (24); y

en donde la relacion entre la distancia vertical (D8) de la placa base (19) al plano (28) en la que se colocan las aberturas de salida (22, 23) y una distancia vertical (D11) de la placa base (19) a un punto central de la abertura de salida de gas (13) esta en el intervalo de 0,71 a 0,81.
2. La punta de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que los tubos de gas proximales (24) y distales (25) son una unidad de una pieza.
3. La punta de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que un eje (27) del tubo de gas distal (25) forma un angulo (D7) con respecto al plano de las aberturas de salida (28) que es menor que 90°, preferiblemente en el que el angulo (D7) esta en el intervalo de 15°-35°, 15°-25°, 15°-20° o aproximadamente 20°.
4. La punta de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el eje de los tubos de gas distal (25) se cruzan en un punto comun (29) situado distal desde el plano (28) de las aberturas de salida (22, 23).
5. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que:

(i) la relacion entre una distancia vertical (D2) de una llnea central de la punta (14) a la abertura de gas (13) y

una distancia vertical (D4) desde el plano (28) en la que las aberturas de salida (22, 23) estan posicionados a un punto central de la abertura de gas (13) esta en el intervalo de 0,8 a 1,75; y/o

(ii) la relacion entre la distancia vertical (D2) de la llnea central de la punta (14) a la abertura de gas (13) y el

diametro (D5) de la abertura de gas esta en el intervalo 0,9 a 3,5 o en el intervalo 1-2; y/o

(iii) la relacion entre una distancia vertical (D4) desde el plano (28) en la que las aberturas de salida (22, 23) estan posicionadas a un punto central de la abertura de gas (13) y una distancia vertical (D8) de la base placa (19) al plano (28) en la que se colocan las aberturas de salida (22, 23) esta en el intervalo de 0,19-0,50 o en el intervalo de 0,235 a 0,400; y/o

(iv) la relacion entre una distancia vertical (D2) de la llnea central de la punta (14) a la abertura de gas (13) y la anchura de la escotadura (D16) esta en el intervalo de 2,5-14.
6. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el diametro de la abertura de gas (D5) esta en el intervalo mayor que 0,4 a menor que 1,1 mm o en la aama de 0,7 hasta 0,9 mm, y/o en el que la abertura de gas (13) tiene un area en el intervalo de mayor que 0,125 cmra menor que 0,950 cm2 o en el intervalo de 0,385 cm2 a 0,636 cm2.
7. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la extension de conducto (30) es un alargamiento de los al menos dos conductos de fluido (11, 12).
8. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el rebaje (31) tiene una profundidad (D8) en una gama de 3,0 a 3,4 mm, y/o en el que el rebaje (31) tiene una anchura (D16) en un rango de 0,10 a 0,40 mm.
9. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la distancia vertical (D1) de la placa base (19) a un punto distante de la punta (34) esta en el rango de 4,0-5,0 mm.
10. La punta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el diametro total de la punta (D10) esta en el rango de 4,8 a 12 mm.

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11. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que los al menos dos conductos de fluido (11 y 12) estan dispuestos simetricamente con respecto a la llnea central de la punta (14).
12. La punta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende dos conductos de fluido (11,12) dispuestos lado a lado, preferiblemente en el que el rebaje tiene una anchura (D16) en una gama de 0,300,35 mm.
13. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende dos conductos de fluido (11, 12) dispuestos concentricamente, preferiblemente en el que el rebaje tiene una anchura (D16) en una gama de 0,100-0,150 mm.
14. La punta de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que uno de los conductos de fluido (11, 12) tiene dos aberturas de salida (22, 22') y el otro conducto de fluido tiene una abertura una salida (23).
15. La punta de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso a una presion de gas de entrada en el rango de 10 a 20 psi o en el intervalo de 15 a 20 psi, y/o para su uso en un flujo de gas de entrada en el rango de 2,8 a 6 L/min o en el intervalo de 4,4 a 6 L/min.