ES2578782T3 - Nuevos compuestos disubstituidos de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona útiles en el tratamiento de patologías mediadas por quimioquinas - Google Patents

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Abstract

Compuesto disubstituido de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que responde a la fórmula general (I) siguiente o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la cual, R1 representa un átomo de hidrógeno o un metilo; R2 representa un anillo de seis eslabones seleccionado entre las estructuras (1) a (7) siguientes:**Fórmula** en las cuales R5, X, X' y R7a tienen el significado que se dará más adelante; R3 representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (a) a (o) siguientes:**Fórmula** en las cuales R7, R7a, Y y Z tienen el significado que se dará más adelante, precisándose que los anillos (a) a (o) pueden eventualmente llevar varios grupos R7, idénticos o diferentes, siendo el número total de tales grupos R7 como máximo igual al número de átomos substituibles del anillo; R4 representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) siguientes:**Fórmula** en las cuales R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y R15 tienen el significado que se dará más adelante; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado de 1 a 5 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn; R7 representa un radical R16, un halógeno, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 o -CO2R16; R7a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; 10 R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo; R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 o -CO2R16; o también, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto sobre un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) anteriores, entonces pueden formar conjuntamente, con la unión que los une, un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R13 y R14 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 o -CO2R16: R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R16 y R17 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o un grupo -CH2COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o también, cuando R16 y R17 son llevados por un mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que lleva eventualmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno además del átomo de nitrógeno común por el cual son llevados, pudiendo dicho heterociclo estar substituido por un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; X y X', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R6; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

Description

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-NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 o -CO2R16;
o también, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto sobre un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) y (ah) anteriores, pueden formar conjuntamente, con la unión que los une, un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo:
R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R16 y R17 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o un grupo -CH2COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
o también, cuando R16 y R17 son llevados por un mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que lleva eventualmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno además del átomo de nitrógeno común por el cual son llevados, pudiendo dicho heterociclo estar substituido por un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R6;
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R15, y
Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.
Entre los compuestos más en particular preferidos, se pueden citar, por ejemplo, los seleccionados entre la lista que comprende:
1/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida 2/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiopiran-4-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida 6/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-[(5-metilfuran-2-il)-(4-metiltetrahidropiran-4-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida
Un segundo objeto según la invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto que responde a la fórmula general (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto tal como se ha descrito anteriormente, en asociación con un solvente o un soporte farmacéuticamente aceptable.
Un tercer objeto según la invención se relaciona con los compuestos que responden a la fórmula general (I), así como con sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, o también con una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto que responde a la fórmula general (I) o de una de sus sales o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.
Un cuarto objeto según la invención se relaciona con los compuestos que responden a la fórmula general (I), así como con sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, o también con una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto que responde a la fórmula general (I) o de una de sus sales o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para su utilización en el tratamiento de enfermedades mediadas por las -quimioquinas.
Un quinto objeto según la invención se relaciona con un método de tratamiento de las enfermedades mediadas por las -quimioquinas con ayuda de un compuesto que responde a la fórmula general (I), así como de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, o también de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto que responde a la fórmula general (I) o de una de sus sales o uno de sus solvatos
o hidratos farmacéuticamente aceptables.
A modo de ejemplos de enfermedades mediadas por las -quimioquinas, se pueden citar las dermatosis neutrofílicas, especialmente la psoriasis, las dermatitis atópicas, el acné, la rosácea, el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, las enfermedades respiratorias de los adultos, la artritis, las enfermedades intestinales inflamatorias, la enfermedad de Crohn, el rechazo de injertos, la mucoviscidosis y los cánceres cutáneos.
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condensación de 2-metil-2-propanosulfinamida enantioméricamente pura (terc-butanosulfinamida, sulfinamida de Elman: Liu, G. y al. J. Am. Soc. Chem. 1997, 119, 9913) con el aldehído (IV) en condiciones suaves. Esta reacción proporciona las terc-butanosulfiniliminas (XIII). El grupo terc-butanosulfinilo activa las iminas para la adición de los reactivos de Grignard y sirve de grupo director quiral importante para dar los productos (XIV) con una
5 diastereoselectividad elevada. La desprotección del grupo terc-butanosulfinilo en condiciones ácidas suaves da la amina quiral (XV).
Los derivados amida del ácido 3-aminosalicílico de fórmula (XVIII) son preparados según el esquema 5a/ a partir del ácido 3-nitrosalicílico (XVI) utilizando condiciones de copulación peptídica estándar, seguido de una reducción del
10 grupo nitro a grupo amino mediante hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo, paladio sobre carbón activo). El derivado (XVIII) reacciona entonces con dimetoxiescuarato o dietoxiescuarato comercial para dar el intermediario (XIX), el cual se transforma en compuesto (XX) tras reacción con la amina primaria R’3-NH2.
De manera alternativa, la copulación del ácido 3-aminosalicílico (XXI) con dimetil-o dietilescuarato comercial da,
15 según el esquema 5b/, el derivado ácido intermediario (XXII), el cual, tras reacción con la amina primaria R’3-NH2, puede dar el compuesto (XXIII). Este último puede finalmente participar en una reacción de copulación peptídica con una amina de fórmula RaRbNH para dar el compuesto de fórmula (XX).
A título ilustrativo, se prepararon los compuestos siguientes que responden a la fórmula general (I) de la presente 20 invención siguiendo uno de los esquemas antes presentados.
Ejemplo 1
Preparación de la 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)metil]amino}-3,425 dioxociclobut-1-enilamino)benzamida
imagen11
Etapa 1: 30 (5-Metilfuran-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)metanol
Se añadieron 12,0 ml (30 mmol, 1,5 eq.) de una solución de n-butillitio 2,5 M en hexano gota a gota a una solución de 2,46 g (30 mmol, 1,5 eq.) de 2-metilfurano en 50 ml de tetrahidrofurano enfriada a -70°C. Se agitó el medio de 35 reacción y se dejó remontar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió el medio de reacción a -70°C y se añadieron luego 2,28 g (20 mmol, 1 eq.) de tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trató el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se evaporaron. Se obtuvieron 4,43 g de (5-metilfuran-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)metanol.
40 Rendimiento = 100%.
Etapa 2:
4-[Azido(5-metilfuran-2-il)metil]tetrahidropirano
45 Se añadieron 6,08 g (22 mmol, 1,1 eq.) de azida difenilfosforílica gota a gota a una solución de 4,43 g (20 mmol, 1 eq.) de (5-metilfuran-2-il)-(tetrahidropiran-4-il)metanol al 89% en 60 ml de tolueno. Se enfrió el medio de reacción a 0°C y se añadieron luego 3,3 ml (22 mmol, 1,1 eq.) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno gota a gota. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 22 horas. Se decantó el medio de reacción y se lavó la fase
50 orgánica con agua y luego con ácido clorhídrico 1N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se cromatografió el residuo en gel de sílice (columna Analogix SF40-240 g, Spot II) eluyendo con heptano/acetato de etilo (95/5). Se obtuvieron 3,09 g de 4-[azido(5-metilfuran-2-il)metil]tetrahidropirano. Rendimiento = 70%.
13
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imagen13
1H); 2,28 (s, 3H); 2,60-2,85 (se, 2H); 2,94 (s, 6H); ,3,90-4,10 (m, 2H); 5,10 (t, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 6,876,89 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 9,37 (s, 1H); 10,00 (s, 1H).
Ejemplo 4
Preparación del 4-[[2-(3-dimetilcarbamoil-2-hidroxifenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino]-(5-metilfuran-2il)metil]piperidino-1-carboxilato de bencilo
imagen14
10 Etapas 1 a 7:
De manera análoga al Ejemplo 1 (Método A, etapas 1 a 7), y a partir del 4-formilpiperidino-1-carboxilato de bencilo, se preparó el éster 4-[[2-(dimetilcarbamoil-2-hidroxifenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino]-(5-metilfuran-2
15 il)metil]piperidino-1-carboxilato de bencilo. HPLC 99,11%, ES+ [586]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07-1,20 (m, 2H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,70-1,80 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,70-2,90 (s, 2H); 2,94 (s, 6H); ,4,0-4,10 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,08-5,13 (m, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 6,85-6,91 (m, 2H); 7,28-7,38 (m, 5H); 7,78 (d, 1H); 8,72 (d, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,00 (s, 1H).
20 Ejemplo 5
Preparación del 3-[[2-(3-dimetilcarbamoil-2-hidroxifenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilaminol-(5-metilfuran-2il)metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo
imagen15
Etapas 1 a 7:
De manera análoga al Ejemplo 1 (Método A, etapas 1 a 7), y a partir del 3-formilpiperidino-1-carboxilato de terc
30 butilo, se preparó 3-[[2-(3-dimetilcarbamoil-2-hidroxifenilamino)-3,4-dioxociclobutenilamino]-(5-metilfuran-2il)metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo. Se separaron los dos diastereoisómeros por cromatografía en gel de silice, eluyendo con diclorometano/metanol (95/5).
Diastereoisómero 1: Columna Kinetex 150*3 mm, 2,6 mic, fase inversa, tiempo de retención 14,09 min. HPLC
35 99,8%, ES+ [552+Na]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,36 (se, 10H); 1,67 (se, 2H); 1,90-1,96 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,94 (s, 6H); ,3,403,90 (m, 3H); 5,08 (se, 1H); 6,08 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,85-6,91 (m, 2H); 7,78-7,80 (m, 1H); 7,75 (d, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,95 (s, 1H). Diastereoisómero 2: Columna Kinetex 150*3 mm, 2,6 mic, fase inversa, tiempo de retención 13,9 min. HPLC
40 99,3%, ES+ [552+Na]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,15-1,45 (m, 12H); 1,57 (se, 2H); 1,95-1,99 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,94 (s, 6H); ,3,40-4,10 (m, 3H); 5,15 (se, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 6,85-6,90 (m, 2H); 7,78-7,81 (m, 1H); 7,81 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,00 (s, 1H).
16
Ejemplo 6
Preparación de la 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(4-metiltetrahidropiran-4-il)metil]amino}-3,4dioxociclobut-1-enilamino)benzamida
imagen16
Etapas 1 a 7:
10 De manera análoga al Ejemplo 1 (Método A, etapas 1 a 7), y a partir del 4-metiltetrahidropiran-4-carbaldehído, se preparó 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(4-metiltetrahidropiran-4-il)metil]amino}-3,4dioxociclobutenilamino)benzamida. HPLC 99,42%, ES+ [553]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,00-1,25 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,45-1,50 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,60-2,85 (s, 2H); 2,94 (s, 6H); ,3,90-4,10 (m, 2H); 5,10 (t, 1H); 6,06 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 6,87-6,89
15 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 9,37 (s, 1H); 10,00 (s, 1H).
Pruebas biológicas
Ejemplo 7: Afinidad in vitro
20 Se determinó la afinidad in vitro de los compuestos de la presente invención para los receptores CXCR1 y CXCR2 con una prueba funcional de tipo reclutamiento de la -arrestina tras activación del receptor. Se ha demostrado que la activación por CXCL8 del receptor CXCR2 en las células de la línea PathHunter HEK293-CXCR2 o del receptor CXCR1 en las células de la línea U2OS h CXCR1 -arrestina conduce al reclutamiento de la
25 -arrestina (Richardson et al., 2003. Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170: 2904-2911). Para evaluar la interacción directa del receptor CXCR2 o CXCR1 con la -arrestina 2, se utilizó una prueba de reclutamiento de -arrestina 2 para CXCR2 o CXCR1 basada en la complementación de la enzima -galactosidasa (Olson KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug
30 discovery. Assay Drug Dev Technol. 2007 Feb; 5(1); 137-44), tal como establece DiscoveRx Corporation. La estimulación de estas dos líneas celulares con CXCL8 (10 nM) induce el reclutamiento de la -arrestina 2, como indica un aumento significativo del factor de inducción. Todos los antagonistas CXCR2 fueron estudiados de forma dosis-dependiente y se determinó la concentración correspondiente al 50% de inhibición de la respuesta (CI50 = concentración de inhibición a la mitad).
35 Ensayo de reclutamiento de -arrestinas:
Se sembraron las células « PathHunter HEK293-CXCR2 » o « U2OS hCXCR1 -arrestina » (DiscoveRx Corporation) una noche a razón de 10.000 células/pocillo (formato de 384 pocillos) en 20 l de medio Opti MEM I. Se realizó una 40 preincubación con el antagonista o el vehículo de 30 min. a 37°C y con un 5% de CO2, seguida de 60 minutos de estimulación con CXCL8 a 37°C y con un 5% de CO2. Se pusieron luego las células a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió el reactivo de detección PathHunter (DiscoveRx Corporation). Tras una incubación de 60 min. a temperatura ambiente, se midió la -galactosidasa inducida por la luminiscencia durante la interacción -arrestina-CXCR2 para 0,3 s en un Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Se analizaron
45 los datos mediante un procedimiento de curva no lineal utilizando el programa de explotación XLFit4 (IDBS) y se determinaron las CI50.
Compuesto (Ejemplo nº)
CXCR1 (nM) CXCR2 (nM)
1
5440 212
2
3391 111
6
3350 157
Ejemplo 8: Polifarmacología: « perfil de receptores »
50 Medición del flujo de calcio sobre las células: Se realizaron los experimentos en la plataforma FLIPR TETRA® de Molecular Devices. Tras una lectura del nivel basal, se añadieron los compuestos a las células que expresan el receptor de las quimioquinas de interés y se leyó la actividad agonista a 10 segundos. Tras una incubación adicional de 10 minutos, se activaron las células, con una concentración equivalente a la CA80, mediante un agonista de
55 referencia con el fin de detectar si este compuesto presenta una actividad antagonista. Se estableció cada línea 17
imagen17

Claims (1)

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