ES2568936T3 - Derivados de isoquinolin-1(2H)-ona como inhibidores de PARP-1 - Google Patents

Derivados de isoquinolin-1(2H)-ona como inhibidores de PARP-1 Download PDF

Info

Publication number
ES2568936T3
ES2568936T3 ES10723046.8T ES10723046T ES2568936T3 ES 2568936 T3 ES2568936 T3 ES 2568936T3 ES 10723046 T ES10723046 T ES 10723046T ES 2568936 T3 ES2568936 T3 ES 2568936T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
defined above
linear
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10723046.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Gianluca Mariano Enrico Papeo
Jay Aaron Bertrand
Giovanni Cervi
Barbara Forte
Rosita Lupi
Alessia Montagnoli
Alessandra Scolaro
Fabio Zuccotto
Paolo Orsini
Helena Posteri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42372343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2568936(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nerviano Medical Sciences SRL filed Critical Nerviano Medical Sciences SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2568936T3 publication Critical patent/ES2568936T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde L es un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, o, incluyendo el átomo de nitrógeno al que está unido, un heterociclilo; R y R1 son independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo o grupo COR5, o considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son COR5; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, átomo de halógeno, nitro, COR5, NR6R7, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R4 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 y ariloxi; R5 es OR8, o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o arilo; R6 y R7 son átomos de hidrógeno; R8 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
en donde R4 es como se han definido antes y Lg representa un grupo lábil adecuado; etapa 2) ciclación por deshidratación del compuesto de fórmula (V) resultante:
imagen9
en donde R2, R3 y R4 son como se han definido antes; etapa 3) transposición del compuesto de fórmula (VI) resultante:
imagen10
en donde R2, R3 y R4 son como se han definido antes, para así obtener un compuesto de fórmula (VII):
imagen11
en donde R2, R3 y R4 son como se han definido antes; 10 o etapa 4) reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con el compuesto de fórmula (IX):
imagen12
en donde R4 es como se ha definido antes y R12 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo aril-alquilo(C1-C6); etapa 3a) transposición del compuesto de fórmula (X) resultante:
imagen13
15 en donde R4 y R12 son como se han definido antes, para así obtener un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido antes, en donde R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y etapa 5) alquilación de un compuesto de fórmula (VII) como se han definido antes con 20 o bien un compuesto de fórmula (XI):
imagen14
en donde R, R1, L y Lg son como se han definido antes, para así obtener un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes;
o con un compuesto de fórmula (XII) X'-L-Lg en donde L es un alquilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente
25 sustituido, Lg es como se ha definido antes y X' representa un grupo lábil adecuado o un grupo que se puede convertir en un grupo lábil adecuado;
etapa 6) reacción del compuesto de fórmula (XIII) resultante:
10 5
10
15
20
25
30
imagen15
en donde R2, R3, R4 y X' son como se han definido antes, L es un alquilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un compuesto de fórmula (XIV): R-NH-R1 en donde R y R1 son como se han definido antes, para así obtener un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes.
Si fuera necesario o se quisiera, el procedimiento comprende convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) por reacciones químicas conocidas; y/o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en un compuesto libre de fórmula (I).
Las reacciones químicas conocidas para posibles conversiones de los compuestos de fórmula (I) o formula (XIII) en un compuesto diferente de fórmula (I) o fórmula (XIII) son, por ejemplo:
Conversión A) Desprotección, si es necesario, de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, cuando R y/o R1 contienen un grupo protector, de modo que se obtenga el correspondiente compuesto no protegido de fórmula
(I) como se han definido antes.
Conversión B) Conversión de un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes, en donde R4 es un arilo o heteroarilo, sustituido en cualquiera de las posiciones libres del anillo con -OR12, en donde R12 es como se ha definido antes, en un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes, en donde R4 es un arilo o heteroarilo, sustituido en cualquiera de las posiciones libres con -OH.
Conversión C) Conversión de un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes, en donde R2 o R3 es un grupo nitro, en un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes, en donde R2 o R3 es un grupo amino.
Conversión D) Conversión de un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes, en donde R2 o R3 es un grupo amino, en un compuesto de fórmula (I) como se han definido antes, en donde R2 o R3 es un átomo de halógeno tal como CI, Br, F o I, a través del correspondiente derivado diazo.
Conversión E) Conversión de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en donde R y/o R1 son átomos de hidrógeno, en un compuesto de fórmula (I) en donde R y R1 son como se han definido antes pero no COR5 o ambos átomos de hidrógeno. Conversión F) Conversión de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en donde R y/o R1 son átomos de hidrógeno, en un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en donde R
o R1 es COR5 en donde R5 es como se ha definido antes. Conversión G) Conversión de un compuesto de fórmula
(XIII) como se ha definido antes, en otro compuesto de fórmula (XIII) por los procedimientos descritos en las conversiones A a D, o por conversión del grupo X' en un grupo lábil adecuado.
Todos los procedimientos anteriores son procedimientos análogos que se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos y en condiciones adecuadas conocidas en la técnica.
El siguiente esquema 1 ilustra la secuencia de etapas del procedimiento de acuerdo con la presente invención.
11
imagen16
imagen17
imagen18
5
10
15
20
25
30
35
Las técnicas convencionales para la resolución de racemato incluyen, por ejemplo, la cristalización de separación de derivados de sales diastereoisómeras o HPLC quiral preparativa, y similares. Métodos generales de separación de compuestos que contienen uno o más centros asimétricos se recogen, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H.,-Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
Además, los compuestos de fórmula (I) de la invención también se pueden preparar de acuerdo con técnicas de química combinatoria ampliamente conocidas en la técnica, por ejemplo, llevando a cabo las reacciones mencionadas antes entre productos intermedios de una forma en paralelo y/o en serie, y trabajando en condiciones de síntesis en fase sólida (SPS).
Como se ha expuesto antes, las sondas usadas en el método de cribado son los compuestos de fórmula (II) como se han definido antes. Preferiblemente, las sondas de fórmula (II) como se han definido antes, se caracterizan porque el contraión representado por X-es un perclorato, trifluoroacetato y similares, R13 es un átomo de hidrógeno
o metilo, m es 0 o 1; cuando m es 1, n es preferiblemente 6; más preferiblemente X-es trifluoroacetato.
Los compuestos de fórmula (II), como se han definido antes, son sondas muy eficaces en la unión a las proteínas PRAP, abarcando tanto proteínas naturales de longitud entera como fragmentos de las mismas.
La señal de polarización se puede medir, p. ej., mediante un lector de placa tal como Saphire2 (Tecan). La capacidad de desplazamiento del compuesto de ensayo está en correlación con la afinidad del compuesto por el bolsillo de NAD+ de la enzima. La constante de afinidad de unión (KD) y las CD50 de los compuestos de ensayo se pueden determinar como se explica en la sección de ejemplos.
El ensayo de la invención se basa en el uso de sondas de compuestos de fórmula (II), como se han definido antes, que proporcionan la señal fluorescente.
Los compuestos de fórmula (II) preferidos como se han definido antes, son:
P1 trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)metil]-carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio;
P2 trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio y
P3 trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(6-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]amino}-hexilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio.
La presente descripción también describe un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II), como se ha definido antes, cuyo procedimiento comprende:
etapa i) o bien reacción de un compuesto de fórmula (XV):
imagen19
en donde Lg es como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula (XVI) R13-NH2, en donde R13 es como se ha definido antes, para dar un compuesto de fórmula (XVII):
imagen20
en donde R13 y B son como se han definido antes y m es 0;
o etapa ia) reacción de un compuesto de fórmula (XV), como se han definido antes, con un compuesto de fórmula (XVIa):
15
imagen21
en donde R13 y B son como se han definido antes, m es 1 y R14 es átomo de hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similares; y
etapa ib) conversión, si es necesario, del compuesto de fórmula (XVIIa) resultante:
imagen22
en donde R13 y B son como se han definido antes, m es 1 y R14 es un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similares, en un compuesto de fórmula (XVII) en donde R14 es átomo de hidrógeno;
etapa ii) acoplamiento del compuesto de fórmula (XVII) resultante, como se ha definido antes, con un compuesto de 10 fórmula (XVIII):
imagen23
en donde X-es como se ha definido antes, para así obtener el compuesto de fórmula (II) final como se ha definido antes; y, si es necesario, conversión de un compuesto de fórmula (II) en otro compuesto de fórmula (II) en donde Xes diferente.
15 El compuesto de fórmula (XV) de partida, se puede preparar como se ha descrito ampliamente, véase, por ejemplo, el documento WO 2001042219; los compuestos de fórmula (XVIII) se describen en Cha, J. H.et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 7513-7516 y el resto fluorescente ATTO 610, activado en su forma de éster de NHS, está disponible en el comercio (ATTO-TEC GmbH, Siegen, Alemania).
El siguiente esquema 2 muestra la preparación de compuestos de fórmula (II), en donde R13, R14, B y m tienen los 20 significados definidos antes.
imagen24
16
imagen25
imagen26
imagen27
Tabla 3
Compuestos
PARP-1 (CD50 µM) PARP-1 (Kd µM) PARP-2 (CD50 µM) PARP-2 (Kd µM) PARP-3 (CD50 µM) ensayo de PAR (CI50 µM)
1
<0,25 <0,03 2,89 3,07 0,79
2
0,32 0,20 337,96 6,28 6,72
3
<0,25 <0,03 4,1 3,92 3,26
4
0,31 0,19 0,91 0,95
5
<0,25 <0,03 4,34 4,59 1,44
6
<0,25 <0,03 >10 >10 0,86
7
<0,25 <0,03 >10 >10
8
0,82 4,29
9
0,37 0,86
10
0,35 0,05 147,78 4,39 0,33
11
<0,25 <0,03 668,20 625,78 0,35 0,18
12
<0,25 0,05 2,91 1,65 0,42
14
<0,25 <0,03 4,29 6,13 4,20
16
<0,25 <0,03 204,31 2,44 0,48
17
<0,25 <0,03 3,28 1,01 0,34
18
<0,25 <0,03 339,05 8,65 0,85
19
<0,25 <0,03 337,79 7,29
20
<0,25 0,05 5,52 5,35 6,50
21
<0,25 0,04 1,58 1,36 8,30
22
<0,25 <0,03 4,08 1,34 9,50
23
<0,25 <0,03 336,07 501,65 0,48 0,17
24
0,32 <0,03 750,05 501,58 0,37 0,06
25
<0,25 <0,01* 2,29 0,61 0,21 0,06
26
<0,25 <0,01* 0,68 0,33 0,35 0,23
27
<0,25 <0,03 0,77 0,33 0,55 0,25
28
<0,25 <0,03 1,10 0,47 0,40
29
<0,25 <0,03 0,54 0,2
32
<0,25 <0,03 0,79 0,45 0,28 0,20
33
<0,25 <0,03 0,58 0,25 0,34 0,41
37
<0,25 337,93 0,62
38
<0,25 3,78 0,30
39
<0,25 <0,01* 3,32 4,38 0,28 0,06
43
<0,25 0,04 4,21 2,02 2,52 0,09
20 5
10
15
20
25
30
44
<0,25 <0,03 0,70 0,40 1,23 0,13
45
<0,25 <0,03 0,42 0,12 0,25 0,28
46
<0,25 <0,01* 5,99 3,61 0,37 0,06
47
<0,25 <0,03 0,51 0,22 0,10
48
<0,25 <0,01* 1,16 0,51 0,33 0,11
49
<0,25 <0,01* 0,97 0,2 0,09
50
<0,25 <0,03 3,30 0,33 0,08
84
<0,25 3,86 1,11 0,57
85
0,38 4,35 0,54
86
<0,25 4,72 0,33 0,54
87
<0,25 >10 1,11 0,40
88
1,59 5,85 >10 3,44
89
0,4 >10 6,45 7,55
*Ensayo realizado con el compuesto P3 como la sonda. En todos los demás casos, se usó el compuesto P1 como la sonda.
A partir de lo anterior, está claro para el experto en la técnica, que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de PARP-1 potentes y selectivos tanto en ensayos bioquímicos como celulares.
Farmacocinética
El perfil farmacocinético y la biodisponibilidad oral de los compuestos se han investigado en el ratón (Balb,Nu/Nu, Harlan, Italia) en estudios farmacocinéticos específicos para ello. Los compuestos se formularon en Tween 80/dextrosa al 10% para administración de bolo intravenoso, mientras que las administraciones orales se realizaron usando los compuestos formulados en metilcelulosa al 0,5%. Se dio una sola administración con una dosis de 10 mg/kg y se usaron tres animales macho para cada vía. Todas las muestras de sangre se tomaron de la vena safena a los 5 min, 30 min, 1 hora, 6 horas, 24 horas después de administración intravenosa, y a los 15 min, 30 min, 1 hora, 6 horas, 24 horas después de administración oral. Las muestras de plasma se prepararon mediante precipitación de las proteínas plasmáticas añadiendo 200 µl de metanol a 10 µl de plasma en una placa de 96 pocillos. Después de tapar y mezclado con vórtice, la placa se centrifugó durante 15 min a 3700 rpm a 6°C. Los líquidos sobrenadantes se consideraron el extracto final y se inyectaron en el sistema de LC-MS-MS (sistema de HPLC: Hewlett Packard 1100 series usando una columna analítica Atlantis HILIC Silica 50*2,1 mm 5,0 µM; Instrumento MS: Perkin Elmer SCIEX API 2000 e ionización realizada con pulverizador iónico turbo en modo de ion positivo). El límite inferior de cuantificación es 5,0 ng/ml, el límite superior de cuantificación es 10000 ng/ml. El análisis se llevó a cabo usando el paquete Watson (versión 6.4.0.04) y hoja de cálculo Excel (Microsoft Inc. Seattle, EE.UU.). Se usó el método no compartimental (regla lineal trapezoidal y análisis de regresión lineal de concentraciones en plasma con transformada logarítmica natural frente a datos de tiempo). Después de administración intravenosa, la C0 se ajustó igual a C0,083. La biodisponibilidad absoluta (F) se calculó a partir de la relación de los valores medios del AUC (área bajo la curva) del plasma normalizados de dosis oral frente a IV (intravenosa).
Las abreviaturas usadas en la presente memoria tienen los siguientes significados:
AUC (área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo hasta la última concentración detectable)
Cl (depuración plasmática)
Cmáx (concentración plasmática máxima)
T1/2 (semivida terminal)
Vdss (volumen de distribución en el estado estacionario)
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de algunos compuestos representativos de fórmula (I) como se describe en la tabla 4 como valor medio.
21
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
ES10723046.8T 2009-05-21 2010-05-19 Derivados de isoquinolin-1(2H)-ona como inhibidores de PARP-1 Active ES2568936T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160869 2009-05-21
EP09160869 2009-05-21
PCT/EP2010/056921 WO2010133647A1 (en) 2009-05-21 2010-05-19 Isoquinolin-1 (2h) -one derivatives as parp-1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2568936T3 true ES2568936T3 (es) 2016-05-05

Family

ID=42372343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10723046.8T Active ES2568936T3 (es) 2009-05-21 2010-05-19 Derivados de isoquinolin-1(2H)-ona como inhibidores de PARP-1

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8592416B2 (es)
EP (1) EP2432765B1 (es)
JP (1) JP5731486B2 (es)
CN (1) CN102438986B (es)
AR (1) AR076688A1 (es)
AU (1) AU2010251112B2 (es)
BR (1) BRPI1011046B1 (es)
CA (1) CA2762226C (es)
CL (1) CL2011002925A1 (es)
DK (1) DK2432765T3 (es)
EA (1) EA023112B1 (es)
ES (1) ES2568936T3 (es)
HK (1) HK1166076A1 (es)
MX (1) MX2011012187A (es)
TW (1) TWI499418B (es)
WO (1) WO2010133647A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI499418B (zh) 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
FR2956816B1 (fr) * 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
ES2616464T3 (es) 2011-07-26 2017-06-13 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3-Oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida como inhibidores de PARP-1
EA027800B1 (ru) * 2011-11-25 2017-09-29 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Производные 3-фенилизохинолин-1(2h)-она в качестве ингибиторов parp-1
ES2611504T3 (es) 2012-03-07 2017-05-09 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y sus usos terapéuticos
CA2881330C (en) 2012-08-08 2020-07-21 Merck Patent Gmbh (aza-)isoquinolinone derivatives
EP2900643B1 (en) 2012-09-26 2017-09-27 Merck Patent GmbH Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
WO2014055311A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted isoquinolines as crth2 receptor modulators
PT2912032T (pt) 2012-10-26 2020-09-03 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de 4-carboxamido-isoindolinona como inibidores seletivos de parp-1
AU2014320149A1 (en) * 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
CA2977685C (en) 2015-03-02 2024-02-20 Sinai Health System Homologous recombination factors
WO2017174879A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Oulu Compounds for use in the treatment of cancer
CN106083716B (zh) * 2016-06-07 2018-10-30 温州医科大学仁济学院 一种3-芳基异喹啉化合物的制备方法
US9891509B2 (en) * 2016-06-17 2018-02-13 Mimono LLC Projector holder
US10899733B2 (en) 2017-08-23 2021-01-26 Oregon Health & Science University Inhibitors of PARPs that catalyze mono-ADP-ribosylation
US12030867B2 (en) 2018-05-30 2024-07-09 University Of Notre Dame Du Lac Hsp90β selective inhibitors
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途
WO2023242302A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59116269A (ja) * 1982-12-24 1984-07-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd イソカルボスチリル誘導体
JPS60237070A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性イソカルボスチリル誘導体の製法
ES2075082T3 (es) 1989-03-28 1995-10-01 Nisshin Flour Milling Co Derivados de isoquinolina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
JP3141051B2 (ja) 1992-10-09 2001-03-05 日清製粉株式会社 抗動脈硬化剤
SE9902268D0 (sv) * 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
JP2004528376A (ja) * 2001-05-08 2004-09-16 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害薬としてのイソキノリノン誘導体
WO2004031171A1 (ja) * 2002-10-01 2004-04-15 Mitsubishi Pharma Corporation イソキノリン化合物及びその医薬用途
ATE540928T1 (de) * 2002-11-22 2012-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Isochinolinverbindungen und ihre medizinische verwendung
DE102004028973A1 (de) * 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
US8389544B2 (en) 2007-01-17 2013-03-05 The Hong Kong University Of Science And Technology Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors MT1 and MT2
TWI499418B (zh) 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AR076688A1 (es) 2011-06-29
BRPI1011046B1 (pt) 2020-02-27
EP2432765A1 (en) 2012-03-28
US20120157454A1 (en) 2012-06-21
JP5731486B2 (ja) 2015-06-10
TW201043232A (en) 2010-12-16
EA023112B1 (ru) 2016-04-29
CN102438986B (zh) 2015-07-01
US8592416B2 (en) 2013-11-26
CN102438986A (zh) 2012-05-02
HK1166076A1 (en) 2012-10-19
US8993594B2 (en) 2015-03-31
AU2010251112B2 (en) 2015-11-12
CA2762226A1 (en) 2010-11-25
EA201171448A1 (ru) 2012-06-29
AU2010251112A2 (en) 2012-02-02
EP2432765B1 (en) 2016-03-02
BRPI1011046A2 (pt) 2016-03-15
DK2432765T3 (en) 2016-04-25
MX2011012187A (es) 2012-01-27
AU2010251112A1 (en) 2012-01-19
TWI499418B (zh) 2015-09-11
CL2011002925A1 (es) 2012-04-13
JP2012527428A (ja) 2012-11-08
US20140045846A1 (en) 2014-02-13
WO2010133647A1 (en) 2010-11-25
CA2762226C (en) 2017-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2568936T3 (es) Derivados de isoquinolin-1(2H)-ona como inhibidores de PARP-1
ES2561111T3 (es) Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas
Kumar et al. A new three-component reaction: green synthesis of novel isoindolo [2, 1-a] quinazoline derivatives as potent inhibitors of TNF-α
ES2402220T3 (es) Compuestos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos y métodos relacionados con los mismos
AU2008317375B2 (en) Deuterated darunavir
ES2634628T3 (es) Derivados tricíclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK
EP0739345B1 (en) Cyclic polyamines
Sanphui et al. Pharmaceutical cocrystals of niclosamide
ES2624664T3 (es) Derivados de fenilpirazol como potentes inhibidores de ROCK1 y ROCK2
AU2012250517A1 (en) Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2019186358A1 (en) 3-hydroxy-n-(3-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxamide derivatives
DK2396325T3 (en) Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases ABL and SRC
CA2159640C (en) Second messenger cell signaling inhibitors
EP2414331A1 (en) 5-ht receptor modulating compounds
Ryckebusch et al. Synthesis and antimalarial evaluation of new N1-(7-chloro-4-quinolyl)-1, 4-bis (3-aminopropyl) piperazine derivatives
Zheng et al. Discovery and structure-activity-relationship study of novel conformationally restricted indane analogues for mutant isocitric dehydrogenase 1 (IDH1) inhibitors
ES2963696T3 (es) Compuestos diméricos de indol sustituidos
EP1743883A1 (en) Use of biphenyl-derived thiamides as calpain inhibitors
Kaila et al. Identification of a novel class of selective Tpl2 kinase inhibitors: 4-Alkylamino-[1, 7] naphthyridine-3-carbonitriles
AU2019266718B2 (en) Deuterated Defactinib compound and use thereof
CN110790780B (zh) 含硼的氮杂环丁烷衍生物
ES2370986A1 (es) Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih.
CA3039407A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
ES2960521T3 (es) Compuestos de pirazolo[3,4-D]pirrolo[1,2-B]piridazinilo útiles como inhibidores de IRAK4
AU2018279669B2 (en) Carboxylic acid derivative as at AT2R receptor antagonist