ES2566230T3 - Composición para el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents

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Abstract

Una combinación que comprende: (a) un oligopéptido que tiene la secuencia de aminoácidos GGDRGAPKRGSGKDSHH (SEQ ID NO: 2) (SEQ ID NO: 2), o su variante, en donde dicha variante contiene al menos 6 restos de aminoácidos contiguos de SEQ ID NO: 2 y que es capaz de unirse a autoanticuerpos hidrolizantes catalíticos de la Proteína Básica de anti Mielina (ESAMBPCAA); y (b) al menos un oligopéptido seleccionado a partir del grupo que consiste en oligopéptidos que tienen las secuencias GFGYGGRASDYKSAHK (SEQ ID NO: 3) y QGTLSKIFKLGGRDSRSGSPMARR (SEQ ID NO 4).

Description

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existentes que tienen la fórmula de acuerdo con la descripción proporcionada. Las proteínas de fusión pueden producirse mediante tecnología de ADN recombinante. Conociendo la secuencia de las proteínas de fusión seleccionadas, como es descrita en la presente invención, la secuencia de ADN adecuada puede producirse mediante métodos convencionales y conocidos para sintetizar secuencias de ADN. Las secuencias de ADN así producidas pueden entonces clonarse en los vehículos de clonación adecuados y usarse para transformar una célula huésped adecuada para producir el péptido recombinante. Toda la metodología mencionada hasta ahora es convencional y muy conocida por los expertos en la técnica.
La invención proporciona además una combinación, composición farmacéutica o proteína de fusión como se define para su uso en un método para tratar la esclerosis múltiple, comprendiendo el método administrar una dosis eficaz de una combinación, péptido de fusión o una composición farmacéutica que contiene la misma a un sujeto que lo necesite. La dosis terapéutica de una combinación o proteína de fusión para el tratamiento de la EM puede ser de aproximadamente 0,01 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 10,0 mg por kilogramo de peso corporal; la composición puede administrarse intravenosamente, subcutáneamente, intratecalmente. En un ejemplo de la presente invención, la composición se administra oralmente, para actuar sobre la denominada "ruta de liberación de la mucosa". La composición puede administrarse como una dosis individual o secuencial, como pueda requerirse.
Aunque esta invención se describa en detalle con particular referencia a sus realizaciones preferidas, los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención.
Ejemplos
Ejemplo I. Detección de moléculas de inmunoglobulina autólogas de ESAMBPCAA que se unen a la proteína básica de mielina y catalizan la división proteolítica específica del sitio de la molécula de PMB en sangre de pacientes con esclerosis múltiple
La purificación y caracterización del autoanticuerpo anti PMB se hicieron usando el suero de 24 pacientes de EM (17-54 años, edad promedio 32 años) que no habían sido tratados con fármacos anti-inflamatorios esteroideos o no esteroideos. El diagnóstico de EM fue verificado y confirmado con la EEED (Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EEED). Los valores fueron calculados de acuerdo con la clasificación de la progresión de la enfermedad de Poser, usando datos clínicos, inmunológicos y MPJ (Poser et al., Clin Neurol Neurosurg 2001; 103:111.). Las inmunoglobulinas (IgG) fueron aisladas a partir de suero mediante precipitación con sulfato de amonio tres veces al 50% seguido de cromatografía de afinidad sobre la proteína G-Sefarosa (Amersham Biosciences). Las fracciones que contenían IgG fueron entonces dializadas frente a PBS o TBS con NaN3 al 0,05% a 4°C. La cantidad de IgG fue cuantificada y estandarizada mediante ELISA. La pureza de IgG fue evaluada mediante electroforesis seguido por tinción de plata, inmunotransferencia bajo condiciones no reductoras y por espectrometría de masas de desorción/ionización laser de superficie potenciada (SELDI). Las IgG fueron después separadas por cromatografía de afinidad de antígeno en una columna con PMB inmovilizado sobre NHS-Sefarosa (Amersham) y su pureza fue evaluada por electroforesis seguido por la técnica de tinción de plata.
La PMB se preparó a partir de cerebro bovino de acuerdo con Miller (Miller et al., 1996. Experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse. In: Current Protocols in Immunology; J. E. Coligan, ed. Wiley, New York, p. SI 9.) La proteína resultante fue purificada por HPLC de fase inversa en una columna C4 10/250 (Mashery-Nagel, Alemania).
La hidrólisis de PMB por los autoanticuerpos anti PMB fue evaluada como sigue: Fueron incubados a 37 °C durante 14 h anticuerpos purificados (0,1-1 µg) en un volumen final de 12,5 µl de PBS, NaN3 al 0,02% que contenía 1-2 µg de PMB. Las muestras se mezclaron con tampón de Laemmli. El grado de degradación de PMB fue visualizado mediante SDS-PAGE en sistemas tampón de Tris-glicina y Tricina. Para el ensayo de degradación de PMB cuantitativo, se incubó PMB (10 µM) a 37 °C con anticuerpos (60 nM) en 0,1 ml de PBS, NaN3 al 0,02% durante 12
h. La reacción se paró añadiendo TFA al 10% hasta pH 2,5. Las muestras se sometieron a cromatografía después en una columna C4 4.0/150 (Waters). La cantidad de PMB no dividido fue calculada por absorbancia monitoreando a 280 nm.
Los resultados se representan en la Tabla 1.
Tabla 1: Estatus clínico de 24 pacientes con esclerosis múltiple y las velocidades correspondientes de la hidrólisis de BMP por ESAMBPCAA
Paciente Nº
Tipo de enfermedad Actividad de ESAMBPCAA (pmol/min/nmol) Puntuación (EEED)
EM1
PS 77,6±7,1 5,0
EM2
PS 84,3±6,9 4,5
EM3
PS 63,0±5,8 6,0
EM4
RR 45,6±6,0 2,0
EM5
RR 5,9±4,8 1,0
EM6
RR 2,1±4,5 1,0
EM7
RR 5,3±5,0 2,0
EM8
RR 3,0±3,9 1,5
EM9
PS 71,2±5,5 3,0
EM10
PS 4,5±4,1 2,5
EM11
RR 1,5±6,0 0
EM12
PS 79,0±8,9 4,0
EM13
pRR 2,0±4,0 0
EM14
PP 44,9±5,0 3,0
EM15
PP 22,3±4,5 3,0
EM16
RR 29,3±5,3 2,5
EM17
RR 15,1±4,1 3,0
EM18
RR 4,3±3,9 1,5
EM19
RR 6,5±4,0 2,0
EM20
PS 15,0±5,9 3,0
EM21
PS 1,3±3,7 2,0
EM22
RR 39,2±7,2 3,0
EM23
PS 29,1±6,2 3,0
EM24
RR 4,3±3,5 1,5
PS – progresiva secundaria; PP-progresiva primaria; RR con recaídas y remisiones.
Destacadamente, el nivel de la división mediado por PMB del ESAMBPCAA se correlacionó con el intervalo de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EEED)) de los pacientes (r2 = 0,85, P < 0,001 en el intervalo de Spearman, correlación). Los niveles más altos de la catálisis mediada por el anticuerpo ocurrieron en los casos con
5 alta EEED) (de 3,0 a 6,0), en su mayor parte en el estado de progresión o exacerbación en el curso de las recaídas y las remisiones (RR) de la enfermedad.
Ejemplo 2. Selección de secuencias inhibitorias de ESAMBPCAA.
Doce fragmentos de ADN que codificaban péptidos de PMB humanos que representaban diferentes partes de la molécula de PMB (1-27, 17-41, 25-54, 43-68, 53-81, 81-103, 91-114, 107-132, 123-140, 130-156, y 146-170) fueron 10 preparados mediante PCR con cuatro sobrelapantes correspondientes al enlazante (SGGGG)3S. Los productos finales de la PCR fueron clonados en marco dentro del plásmido pET32CH usando los sitios de restricción Ncol y BamHI. Los productos de expresión de estos plásmidos que contenían Trx fusionado a péptidos PMB fueron usados para el análisis de división. El plásmido que codificaba Trx (Tioredoxina) con el enlazante (SGGGG) 3S fue designado el control. Las proteínas marcadas con His solubles recombinantes fueron obtenidas por expresión de
15 Escherichia coli y fueron aisladas mediante absorción en una columna Talon SuperFlow (BD Biosciences), seguido por cromatografía de intercambio catiónico en una columna Mono S (Amersham Pharmacia) a pH 5,0 y posterior cromatografía de exclusión por tamaños en una columna Superdex 75 GL 10_300 (Amersham Pharmacia) en tampón NH4HCO3 150 mM.
El modelo de hidrólisis de PMB mediante ESAMBPCAA purificado a partir de plasma de ratones SJL que padecen
20 EAE, inducida mediante inyección de PMB en adyuvante Freund completo, fue evaluado mediante SDS-PAGE como se especifica en el Ejemplo 1 en presencia de 0,5 µM de diferentes péptidos PMB. Los resultados se representan en la Figura 2. El fragmento de PMB 43-68, que contiene la secuencia GGDRGAPKRGSGKDSHH, muestra una potente actividad inhibidora en la hidrólisis de PMB mediada por el auto anticuerpo anti PMB.
Ejemplo 3. Supresión de la hidrólisis de PMB específica mediada por el auto anticuerpo mediante oligopéptidos sintéticos que contienen la secuencia de aminoácidos del fragmento de PMB 43-68.
Para identificar la secuencia de aminoácidos requerida para la inhibición eficiente de la actividad de ESAMBPCAA fueron sintetizados las siguientes series de péptidos:
Tabla 2:
Secuencia de aminoácidos
Número de restos de aminoácidos Posición en la secuencia de PMB
A1
RFFGGDRGAPKRGSGKDSHHPARTAH 26 43-68
A2
FGGDRGAPKRGSGKDSHHPAR 21 45-65
A3
GGDRGAPKRGSGKDSHH 17 46-62
A4
GAPKRGSGKDSHH 13 50-62
A5
GGDRGAPKRGS 11 46-56
A6
PKRGSGKDSHH 11 52-62
Al
GGDRGAPKR 9 46-54
A8
RGSGKDSHH 9 54-62
A9
GGDRGAP 7 46-52
A10
SGKDSHH 7 56-62
A11
GGDRG 5 46-50
A12
KDSHH 5 58-62
Los oligopéptidos fueron analizados para estudiar la potencia para inhibir la hidrólisis de PMB mediada por ESAMBPCAA usando ESAMBPCAA recogido de un paciente de EM progresiva como se especifica en el Ejemplo 1. Se mezclaron diferentes concentraciones de péptidos de ensayo con ambos anticuerpos (30 nM) y PMB (4 µM) en 10 TBS con NaN3 al 0,1% y CaCl2 10 mM. Las muestras se incubaron durante 16 h a 37°C y se analizaron en SDS PAGE al 15%. Los geles se tiñeron con Coomassie y se analizaron mediante densitometría con el software TOTALLAB 2.01 (Nonlinear Dynamics, Ltd.; Newcastle upon Tyne, Reino Unido). Los datos presentados en la Figura 3 muestran que a partir de los oligopéptidos analizados el oligopéptido A3, que comprende la secuencia de aminoácidos GGDRGAPKRGSGKDSHH, muestra la actividad inhibitoria más potente, teniendo menos restos de
15 aminoácidos que los oligopéptidos A1 y A2. El acortamiento de las longitudes del oligopéptido a menos de 6 aminoácidos conduce a la pérdida completa de la actividad inhibitoria de ESAMBPCAA.
Ejemplo 4. Supresión de la hidrólisis mediada por auto anticuerpo específica de PMB mediante oligopéptidos sintéticos que contienen la secuencia de aminoácidos GGDRGAPKRGSGKDSHH, sus fragmentos y sus proteínas de fusión.
20 Las muestras de suero recogidas a partir de 5 pacientes que padecían EM progresiva fueron cuantificadas para detectar la hidrólisis de PMB mediada por ESAMBPCAA como se especifica en el Ejemplo 1 en presencia de las siguientes sustancias:
A1 -control negativo: solución salina de fosfato tamponada (PBS);
A2 – acetato de glatiramer (Copaxone, Teva Pharmaceuticals), 100 nM;
25 A3-oligopéptido GGDRGAPKRGSGKDSHH 100 nM;
A4-oligopéptido APKRGSGKDSH (un fragmento del oligopéptido GGDRGAPKRGSGKDSHH – 100 nM);
A5-oligopéptido SGKDS (un fragmento del oligopéptido GGDRGAPKRGSGKDSHH)-100 nM;
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Todos los 15 pacientes tuvieron una puntuación EEED estable en los primeros 6 meses de tratamiento. La frecuencia promedio de las recaídas disminuyó de 2,7 por año en la inclusión a 1,5 por año al final del periodo de tratamiento. Durante el periodo de seguimiento de 2 años, los 11 pacientes se quedaron sin ninguna recaída. 6 pacientes (40%) tuvieron menos ADL al final del periodo de tratamiento. 7 pacientes (47%) tuvieron estabilización
5 del proceso –el mismo número de ADL. En 2 pacientes (13%), el recuento del ADL incrementó. No fueron advertidos efectos adversos relacionados con la preparación de la investigación. Los parámetros inmunológicos, la bioquímica de la sangre y el recuento de células sanguíneas no se vieron significativamente alterados al final del periodo de tratamiento. Los datos se presentan en la Tabla 7.
Tabla 7. Parámetros inmunológicos, sanguíneos y bioquímica de la sangre al comienzo y al final del tratamiento 10 (promedio de los datos para los 15 pacientes)
Parámetro
Al comienzo del tratamiento Después del tratamiento
CD3
48,75±9,68 52,37±7,37
CD4
29,75±6,43 30,25±4,06
CD8
22,87±5,34 25,5±6,2
CD4/CD8
1,37±0,29 1,29±0,35
IgA
2,88±1,53 2,77±1,46
IgM
1,59±0,71 1,68±0,41
IgG
19,67±6,45 16,00±5,10
HLADR
23,13±5,38 21,25±5,88
ESAMBPCAA
45,1±6,2 12,5±4,5
HB
128,86±14,73 126,57±20,08
WBC
5,69±1,38 5,04±0,98
Linfocitos %
28,29±8,94 25,36±5,12
ALT
0,29±0,20 0,21±0,07
AST
0,25±0,12 0,19±0,06
Bilirrubina
12,36±4,17 10,39±2,67
Urea
3,62±1,67 4,11±1,16
Creatinina
0,07±0,02 0,08±0,01
Fue observada la menor velocidad de hidrólisis mediada por auto anticuerpo específica de PMB y que estaba en coincidencia con el efecto curativo significante logrado. Por tanto, la toma oral de oligopéptidos de acuerdo con la presente invención tiene un efecto terapéutico favorable asociado a la disminución de la actividad de ESAMBPCAA.
15 En la comparación con los datos retrospectivos disponibles, los resultados del tratamiento de acuerdo con la presente invención muestran mejores resultados que los del Beta-Interferón, que es el estándar que existe para la terapia de la EM. La tabla 8 de comparación se presenta a continuación.
Tratamiento
Observaciones clínicas Datos de MRI: Disminución de las lesiones activas Reacciones adversas Referencia
Copolímero 1
Disminución de la frecuencia de recaídas -29%; Ralentización de la progresión de la puntuación de EDSS Ninguna disminución significativa estadística Baja Johnson KP, Brooks BR, Cohén JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak PP et al. Copolymer-1 reduces relapse rate and improves disability in relapsingremitting multiple sclerosis: Results of a phase III multicentre, double-blind, placebo controlled trial. The copolymer1 multiple sclerosis study group. Neurology 1995; 45:1268.
Beta-
Disminución de la frecuencia de Disminución del 83% Alta Paty DW, Li DKB, the UBC MS/MRI Study Group and the Interferon Beta
Interferón
recaídas -83%; Ninguna ralentización de la progresión de la puntuación de EDSS Múltiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-Ib is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI results of a multi-centred, doubleblind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-7
Oligopéptidos de
Disminución de la Disminución de Ninguna Ejemplo 8
acuerdo con la
frecuencia de 75%
invención
recaídas -87%; Ralentización de la progresión de la puntuación de EDSS
La anterior descripción de la presente invención proporciona la ilustración y la descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva o limitante de la invención a lo precisamente descrito. Son posibles modificaciones y variaciones consistentes con las enseñanzas anteriores o pueden adquirirse desde la práctica de la invención. Por lo tanto, se observa que el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

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  1. imagen1
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