ES2564257T3 - Nuevos análogos de piperazina con grupos heteroarilo sustituidos como antivirales de amplio espectro de la gripe - Google Patents
Nuevos análogos de piperazina con grupos heteroarilo sustituidos como antivirales de amplio espectro de la gripe Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 También se proporciona como parte de la invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de la invención, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporciona un compuesto de la invención incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 10 y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus de la gripe.
También se proporcionan en el presente documento métodos para preparar los compuestos de la invención.
15 La invención se refiere a estos y otros fines importantes, que se describen en lo sucesivo en el presente documento.
Dado que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y aparecer por lo tanto en 20 forma de mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de la invención además de las mezclas de las mismas.
Definiciones
25 A menos que se exprese específicamente otra cosa en otro lugar en la solicitud, en el presente documento se pueden usar uno o más de los siguientes términos, y tendrán los siguientes significados:
Se conoce en la técnica que los átomos de nitrógeno de los sistemas de heteroarilo pueden "participar en un doble enlace del anillo de heteroarilo", y esto se refiere a la forma de dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas
30 que comprenden los grupos heteroarilo de anillos de cinco miembros. Esto dicta si los nitrógenos se pueden sustituir como entienden bien los químicos expertos en la materia. La divulgación y las reivindicaciones de la presente divulgación se basan en los principios generales conocidos del enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras conocidas por ser inestables o por no ser capaces de existir basándose en la bibliografía.
35 Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos que se desvelan en el presente documento están dentro del alcance de la presente divulgación. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, pretende incluir sales de adición de base no tóxicas. Algunas sales adecuadas incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido
40 bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales
45 con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, y similares)
o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo alquilaminas sustituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano), o con bases tales como piperidina o morfolina.
Como se ha expuesto anteriormente, la presente invención se refiere a los siguientes compuestos específicos, 50 incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
4
5 Etapas E1-E2. A una solución de ácido 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico (2,376 g, 10,00 mmol) en DCM (70 ml) se añadieron 2 gotas de DMF, y a continuación dicloruro de oxalilo (1,523 g, 12,00 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 2 horas y la solución se volvió transparente. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se secó al vacío durante 10 min. El residuo se disolvió en DCM (70 ml), a continuación se añadieron trietilamina (3,04 g, 30,0 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,862 g, 10,00 mmol), y la mezcla resultante
10 se agitó durante una noche. Después de que el disolvente se retirara por evaporación rotatoria, el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con DCM, y a continuación 10 % de EtOAc en DCM para dar 4-(3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,6 g, 8,87 mmol, rendimiento del 89 %).
15 Etapa E3. Se trató 4-(3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo con TFA al 50 % en DCM (20 ml) durante 2 horas. Después de que se retirará el disolvente, el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con un 10 % de MeOH en DCM para dar (3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)(piperazin-1-il)metanona (2,4 g, 7,85 mmol, rendimiento del 79 %). RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) δ 7,54-7,61 (3H, m), 7,50 (1H, t, J =7,3 Hz), 3,63 (4H, s), 2,94 (4H, s), 2,58 (3H, s).
20
Ejemplo 1
25
Una mezcla de ácido 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico (0,050 g, 0,210 mmol), 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina (0,071 g, 0,210 mmol) (sal de TFA), EDC (0,048 g, 0,252 mmol) y DMAP (0,051 g, 0,421 mmol) en diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó al
30 vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (metanol/ agua con TFA al 0,1 %) para dar 41 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,08-7,99 (2 H, m), 7,60-7,36 (4 H, m), 6,81 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 3,79 (2 H, s a), 3,39 (2 H, s a), 2,89 (2 H, s a), 2,61 (3 H, s), 2,40 (2 H, s a), 2,33 (3 H, s). HPLC/EM (Método U): (ES+) m/z (M+H)+ = 441; tR = 5,67 min.
35 Ejemplo 5
- Ejemplo
- R X MH+ TR Método LC/EM Preparación RHS
- 5
- Br N 508 1,60 M Amina-B
18
Ejemplos 10 y 18
- Ejemplo
- R1 R2 X MH+ TR Método LC/EM Prep. LHS Prep. RHS
- 10
- OCH3 Br N 504 2,28 L Ácido-A Amina-B
- 18
- OCH3 Cl CH 457 2,92 A Ácido-A Comercial
10 Ejemplos 39, 44, 49, 51, 61, 62, 63
Estos Ejemplos se sintetizaron de forma análoga al Ejemplo 1, sustituyendo 1-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazina 15 por 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina y la Preparación LHS apropiada por ácido 3-(2-clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico.
- Ejemplo
- R MH+ TR Método LC/EM Prep. LHS
- 39
- quinolin-8-ilo 479 8,96 O Ácido-N
- 44
- 3-metiltiofen-2-ilo 447 5,39 Q Ácido-S
- 49
- naft-1-ilo 477 4,88 Q Ácido-X
- 51
- isoquinolin-5-ilo 478 4,55 Q Ácido-Z
- 61
- 2-cloropirid-3-ilo 462 2,74 A Ácido-AH
- 62
- quinoxalin-5-ilo 479 1,76 I Ácido-AI
- 63
- 2-metoxinaft-1-ilo 507 2,48 C Ácido-AJ
Ejemplo 67
19
El Ejemplo 67 se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1, sustituyendo la Preparación RHS apropiada por 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina y la Preparación LHS apropiada por ácido 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol4-carboxílico.
- Ejemplo
- R MH+ TR Método LC/EM Prep. LHS Prep. RHS
- 67
-
imagen24 475 2,30 C Ácido-AK Comercial
10 Estos Ejemplos se sintetizaron de forma análoga al Ejemplo 1, sustituyendo la Preparación RHS apropiada por 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina y la Preparación LHS apropiada por ácido 3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico.
- Ejemplo
- X R MH+ TR Método LC/EM Prep. LHS Prep. RHS
- 75
-
CH
imagen25 459 8,09 O Ácido-AO Comercial
- 80
-
CH
imagen26 456 3,59 R Ácido-AT Comercial
- 81
-
CH
imagen27 457 2,97 G Ácido-AU Comercial
- 82
-
CH
imagen28 456 2,24 G Ácido-AV Comercial
15 Ejemplo 96 (solo Referencia)
20
Tabla de actividad 2
- Ejemplo
- Estabilidad microsomal hepática humana (% restante después de 10 minutos) Estabilidad microsomal hepática en ratón (% restante después de 10 minutos)
- (comparativo)
- 40 20
- (comparativo)
- 6 0
- 81
- 73 45
- 80
- 72 65
- 61
- 50 18
- 82
- 45 43
- 67
- 40 29
24
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-
imagen1 imagen2
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