ES2564173T3 - Tratamiento de lesiones inducidas por virus - Google Patents

Tratamiento de lesiones inducidas por virus

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ES2564173T3
ES2564173T3 ES08733422.3T ES08733422T ES2564173T3 ES 2564173 T3 ES2564173 T3 ES 2564173T3 ES 08733422 T ES08733422 T ES 08733422T ES 2564173 T3 ES2564173 T3 ES 2564173T3
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Andreas Suhrbier
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Abstract

3-Angelato de ingenol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una lesión cutánea en un sujeto, dicha lesión es causada por un virus de papiloma.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de lesiones inducidas por virus Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al tratamiento de lesiones cutaneas que contienen celulas infectadas por un virus, asf como a composiciones para el tratamiento de tales lesiones. Mas espedficamente, la invencion se refiere al uso de 3- angelato de ingenol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de lesiones causadas por infeccion con un virus de papiloma, tal como un virus de papiloma de mairnfero, en particular virus de papiloma humano.
Antecedentes de la invencion
La referencia en esta especificacion a cualquier publicacion previa (o informacion derivada de esta), o a cualquier asunto que se ha conocido, no es y no debe tomarse como un reconocimiento o una admision o cualquier forma de sugerencia de que la publicacion previa (o informacion derivada de la misma) o el asunto conocido formen parte del conocimiento general comun en el campo del proyecto al cual esta especificacion se refiere.
Las verrugas son excrecencias cutaneas circunscritas o lesiones de la piel o mucosa que tienen una superficie papiliferosa o pueden ser redondas, planas, suaves, duras, acuminadas o filiformes. Son de una ocurrencia extremadamente comun y la mayona de las personas las experimentan en una forma o en otra en alguna etapa de sus vidas. Son causadas por infeccion de celulas epiteliales (celulas que forman las capas externas de la piel o que recubren las cavidades del cuerpo) con un virus papiloma, y en humanos con el virus del papiloma humano (HPV). La replicacion viral ocurre en un epitelio completamente diferenciado y la proliferacion resultante da lugar a una papula o placa clmicamente evidente. Cualquier superficie epitelial puede ser afectada. La infeccion es por contacto con un individuo infectado o un objeto tocado por un individuo infectado, y los banos y las piscinas son zonas infecciosas frecuentes. Un individuo infectado puede propagar verrugas a areas no infectadas del cuerpo al rascar o frotar las verrugas existentes y luego tocando otras areas de piel o mucosa (auto inoculacion). El virus entra a la piel o la membrana mucosa por cortes, abrasiones u otras alteraciones en la superficie. En la piel el virus se replica primordialmente en las capas superiores de la epidermis en celulas diferenciadas. Siguiendo un penodo de latencia de varios meses, y menos comunmente varios anos, aparecen protuberancias minusculas en el area afectada. En la piel estas son lesiones hiperqueratoticas. Las protuberancias crecen lentamente y en la forma mas comun dan lugar a estructuras grises, asperas y redondas, aunque tambien se presentan otras variedades distinguidas por forma y color.
Las verrugas pueden aparecer en diversos sitios en el cuerpo, mas comunmente sobre la piel, los genitales y en la boca y su aparicion clmica depende en cierta medida del tipo de virus involucrado y del sitio anatomico. En humanos, las verrugas comunes (verruca vulgaris) son papulas o nodulos tuperqueratoticos, exofticos y con forma de domo, localizados mas comunmente en los dedos, manos, rodillas, hombros u otros sitios de trauma. Su superficie es generalmente aspera y comunmente fisurada o escamosa. De modo menos frecuente pueden tener una estructura mas compleja, ramificada o con forma de coliflor. Dos o mas papulas que esten cerca algunas veces se fusionan. Las verrugas planas o lisas (tambien conocidas como verrugas juveniles; verruca plana juvenilis) son papulas planas coronadas, con un mrnimo de escamas y solamente una pequena elevacion (generalmente de 2 a 4 mm en diametro). Las verrugas planas son mas suaves y menos elevadas que las verrugas comunes. Tienden a ser multiples y abundantes y algunas veces forman grupos grandes de lesiones que se fusionan. La mirmecia son verrugas grandes con una excavacion profunda. Tienden a provocar mas inflamacion y dolor que otras variedades de verrugas. En la superficie son generalmente redondas y con forma de domo. Ocurren principalmente en las plantas de los pies, las palmas, alrededor o debajo de las unas o menos comunmente en la cara o en otras partes. Las verrugas mirmecia se caracterizan segun la histologfa por una abundancia de inclusiones eosinofflicas. Las verrugas de las plantas de los pies (verruca plantaris) pueden ser dolorosas debido a sus papulas callosas, endoffticas que tienen lados ascendentes, profundamente penetrantes y una depresion central. Numerosas verrugas fusionadas en la superficie de las plantas de los pies formaran un patron similar a una baldosa que se conoce como verrugas mosaicos. Las verrugas filiformes se ven con la mayor frecuencia sobre la cara con proyecciones caractensticas con forma de hoja de helecho que exhiben una proliferacion rapida. Las verrugas periunguales se presentan en cualquier sitio a lo largo de los margenes de la una y pueden conducir a continuacion a una onicodistrofia del dano a la matriz de la una y onicolisis de las verrugas de la cama de la una. Las verrugas de carnicero generalmente recuerdan las verrugas comunes pero con una mayor tendencia a formar estructuras complejas ramificadas y con forma de coliflor. Son particularmente comunes alrededor de las unas. Las verrugas anogenitales (acuminadas venereas o condiloma) se presentan en el perineo y en los genitales o en el tracto genital. Las verrugas del tracto genital presentan un riesgo serio a la salud de las mujeres y se asocian con adeno-carcinomas de la cerviz y carcinomas espinocelulares escamosos. Las verrugas orales son pequenas papulas rosadas o blancas en la mucosa oral (M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293).
Han sido caracterizados mas de 80 tipos diferentes de HPV, con varios otros reportados. Las infecciones mas comunes en las manos y los pies (verruca vulgaris) son causadas comunmente por los tipos 1, 2, 3, 4, 7, 26, 27, 29 y 57. Las verrugas planas o lisas son distintas de las verrugas comunes y generalmente son causadas por los tipos 3, 10, 28 o posiblemente 41. Las verrugas de las plantas de los pies se asocian generalmente con los tipos 1, 2, y 4. Las verrugas mirmecia son causadas principalmente por el tipo 1 y menos comunmente por los tipos 2, 3, 4, 27, 29, y 57. Los tipos 6
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y 11 estan asociados con verrugas anogenitales de bajo riesgo y los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 59 y 66 estan asociados comunmente con adeno-carcinomas de la cerviz y espinocelulares escamosos.
Las verrugas causadas por infeccion con virus de papiloma no estan limitadas a los humanos. El virus de papiloma bovino (BPV) es un grupo de virus que prevalecen en gran medida en el ganado causando verrugas de la piel y el tracto alimentario asf como en las ubres y las tetillas. Las verrugas causadas por BPV -1, 2 y 5 generalmente tienen una apariencia nodular, con verrugas causadas por BPV-3, 4 y 6 que generalmente tienen una apariencia con forma de coliflor, se presentan de manera mas comun en la cabeza, el cuello y los hombros. Aunque son generalmente inocuas, son anti-esteticas en animales de exhibicion y las verrugas grandes pueden sangrar, lo cual conduce potencialmente a infecciones secundarias. Las verrugas coloradas de la tetilla pueden causar mastitis e interfieren con la lactancia y el ordeno. Es comun la transmision entre animales a traves de vallas o cercas o cabestros, por ejemplo, y las verrugas en las tetillas de vacas lactantes se transmiten facilmente a los terneros por medio de abrasiones. De manera similar, el virus de papiloma equino (EPV) causa crecimientos con forma de coliflor que se encuentran usualmente alrededor del hocico, los labios, las fosas nasales, los ojos y, ocasionalmente, las patas se presenta una infeccion cruzada facilmente mediante la cercas, los cabestros y los baldes de alimentacion. La infeccion por el virus del papiloma canino oral (COPV) causa crecimientos con forma de coliflor alrededor de los labios y el hocico de animales jovenes y en raras ocasiones ha conducido a malignidad. Como resultado tambien pueden presentarse las infecciones bacterianas secundarias. Las verrugas que aparecen a partir de infecciones con virus del papiloma han sido observadas para muchos otros animales.
En la actualidad no hay cura para una infeccion con el virus del papiloma y la terapia apunta a reducir o eliminar smtomas. Las verrugas no genitales en personas o animales de otra manera saludables son generalmente inocuas y usualmente se resuelven espontaneamente (dentro de meses o anos) debido a la inmunidad natural. Dicho lo anterior, algunas verrugas virales persisten por muchos anos y pueden representar una fuente de mas infeccion. Adicionalmente, mientras que son generalmente inocuas, las verrugas no genitales pueden considerarse cosmeticamente indeseables dependiendo de su localizacion, (especialmente en cuando se encuentran ubicadas en la cara o las manos) o dolorosas (tal como en las plantas de los pies y cerca de las unas). Sin embargo, las verrugas genitales pueden transmitirse sexualmente y, si se dejan sin tratamiento, pueden causar cancer cervical en las mujeres. En animales, pueden interferir con el ordeno, la crianza, la comida, la colocacion de arnes y otras actividades.
Los tratamientos actuales para las verrugas vanan dependiendo de cualquier cantidad de factores que incluyen el tamano, la cantidad de la naturaleza de las verrugas involucradas, la localizacion anatomica y la salud y edad del paciente. Los tratamientos incluyen: terapia de cinta adhesiva oclusiva, curetaje, o legrado quirurgico, o cauterizacion quirurgica, crioterapia, terapia qmmica tales como aplicacion topica de cantaridina, acido salidlico, glutaraldehfdo, formaldeddo, acido formico o nitrato de plata, e inmunoterapia ((M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293 y Gibbs, S. y Harvey, 1., Topical Treatments for cutaneous warts (Tratamientos topicos para verrugas cutaneas) (revision), The Cochrane Library, 2006, numero 3). Sin embargo, ninguna terapia es completamente efectiva en todos los pacientes.
El 3-angelato de ingenol (PEP005, ingenol mebutato) es un ester diterpeno de la familia de ingenol que se afsla a partir de diversas especies de Euphorbia, particularmente de Euphorbia peplus, cuya savia ha sido usada para tratar condiciones de la piel, incluyendo verrugas, queratosis actmica y ciertos canceres, en medicina tradicional [P. Hampson et. aI., Drugs of the Future, (2005), 30 (10), 1003-1005]. 3-angelato de ingenol es un activador de cinasa de protema C que ha sido lanzada para el tratamiento de queratosis actmica. El compuesto tambien esta en ensayos de fase II para cancer de piel no melanoma [Ogbourne, S. M.; Anti-cancer Drugs, (2007), 18,357-62].
Descripcion breve de la invencion
Dada la ocurrencia frecuente de verrugas y sus posibles riesgos a la salud o efectos cosmeticos negativos, se mantiene una necesidad, por lo tanto, de nuevos tratamientos alternativos para las verrugas. La presente invencion se declara con base en el descubrimiento de que 3-angelato de ingenol puede reducir, retardar, resolver, despejar o eliminar lesiones cutaneas o papulas causadas por una infeccion con virus de papiloma.
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona, por lo tanto, 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una lesion cutanea en un sujeto, en cuyo caso dicha lesion es causada por un virus de papiloma.
El virus puede ser un virus de papiloma mairnfero. El virus puede ser HPV o no-HPV. El sujeto puede ser humano o no humano (por ejemplo, un mam^era no humano).
En ciertas modalidades de la invencion el virus es HPV. En otras modalidades de la misma, el sujeto es un sujeto humano.
En otras modalidades el virus se selecciona de aquellos que causan lesiones no genitales, que incluyen HPV 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 49, 50, 57, 63 y 65.
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En otras modalidades, el virus se selecciona de aquellos que causan lesiones genitales, que incluyen HPV 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52 y 54.
Ejemplos de lesiones contempladas por la invencion incluyen: verrugas comunes (verruca vulgaris), verrugas planas o lisas, mirmecia, verrugas de plantas de pies, verrugas de carnicero, verrugas mosaico, verrugas filiformes.
En otras modalidades de la invencion, el virus es un virus de papiloma mairnfero, no humano, tal como BPV, EPV, CRPV o COPV.
En otros aspectos, la invencion tambien proporciona 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de lesiones cutaneas causadas por un virus y el uso de 3-angelato de ingenol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento del mismo, asf como tambien composiciones y agentes que contienen compuestos de ingenol conjuntamente con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de la invencion
Las formas singulares “un” y “el” incluyen aspectos plurales a menos que el contexto dicte claramente algo distinto. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a “un ingenano sustituido con angeloilo” o "un angelato de ingenol" incluye un compuesto sencillo asf como tambien dos o mas compuestos, segun se considere apropiado.
A lo largo de esta especificacion y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto exija algo diferente, se entendera que la palabra “comprender” y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implica la inclusion de un numero entero declarado o una fraccion o grupo de numeros enteros pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o fraccion o grupo de numeros enteros.
Tal como se usa en la presente, “cutaneo” se refiere a las capas epiteliales de las celulas de la piel o de las cavidades del cuerpo. Por lo tanto, una lesion cutanea incluye lesiones localizadas en la piel externa (epidermis), asf como tambien revestimientos con mucosa tales como en las cavidades corporales (boca y tracto genital) y perineo y genitales.
Algunas modalidades particulares pero no limitantes de la presente invencion contemplan lesiones causadas por uno o mas de los tipos de HPV 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 54, 57, 63 y 65.
Las lesiones causadas por virus de papiloma no humano, por ejemplo virus de papiloma canino, bovino, equino, felino, de ciervo, de conejo y aviar se contemplan por otras modalidades de la invencion.
Ejemplos de lesiones cutaneas y de sus tipos de HPV asociados comunmente, contemplados por la presente invencion, se presentan mas abajo en la tabla 1, aunque se entendera que un tipo de virus puede ser responsable de diferentes tipos de lesiones o verrugas y mas de un tipo de HPV puede ser responsable de un tipo de lesion o de verrugas.
Tabla 1: Lesiones y sub tipos de HPV asociados comunmente
Enfermedad Cutanea No genital
Tipo de HPV
Verrugas comunes (verruca vulgaris)
1, 2, 4, 7, 26, 27, 29, 41, 57, 65
Verrugas de la planta del pie (mirmercia)
1, 2, 4, 63
Verrugas planas (verrucae plana)
3, 10, 27, 28, 38, 41, 49
Verrugas de carnicero
1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
Verrugas de mosaico
2, 27, 57
Epidermodysplasia verruciformis (benigna) Epidermodysplasia Verruciformis
2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47, 50
Epidermodysplasia verruciformis (benigna) Epidermodysplasia Verruciformis
5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 37, 38
Lesiones de la piel sin verruga
37, 38 ,
Enfermedad Mucosa No genital
Tipo de HPV
Papilomatosis respiratoria Papilomatosis respiratoria recurrente
6, 11
Papiloma laringeal
6, 11, 30
Papiloma de seno maxiliar
57
Papiloma conjunctival .
6, 11
Enfermedad anogenital
Tipo de HPV
Acuminado de condilomata
6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54
Condolimata gigante (tumores Buschke- Lowenstein)
6, 11.
Acuminata de Condilomata Gigante de Buschke y
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Enfermedad Cutanea No genital
Tipo de HPV
Lowenstein
Los ejemplos particulares de lesiones causados por HPV contempladas por la presente invencion son no cancerosas e incluyen: verrugas comunes (verruca vulgaris), verrugas planas o lisas, mirmecia, verrugas de las plantas de los pies, verrugas de carnicero (comunmente asociadas con aquellos que regularmente manejan carne cruda, pescado o aves de corral), verrugas mosaico, verrugas filiformes, verrugas periunguales, verrugas anogenitales (acuminadas venereas o condilomas), verrugas orales, verrugas seniles, verrugas de digitado y verrugas de las palmas de las manos. En determinadas otras modalidades, las verrugas son verrugas comunes.
En humanos, en algunas modalidades, la lesion puede estar localizada en cualquier parte del cuerpo, distinta de la region anogenital, por ejemplo la cara, las manos, los pies, los codos o las rodillas. En otras modalidades, la lesion puede localizarse en la region anogenital, por ejemplo el pene, la vulva o el ano. En animales la lesion puede localizarse en la cabeza (por ejemplo el hocico, la boca, la nariz, los labios), el cuerpo (por ejemplo las patas, la espalda, el cuello, los hombros) o en el area anogenital.
La referencia a un "ingenol" incluye compuestos que tienen el esqueleto de ingenano de C3, C4, C5-trioxi trans- biciclo[4.4.1]-undecano. Tales compuestos se reportan y se conocen de manera extensa en la literatura y pueden aislarse a partir de plantas tales como de una especie de la familia Euphorbiaceae o pueden sintetizarse completamente o parcialmente (vease por ejemplo Winkler et al, J. Am. Chern. Soc., 2002, 124,9726 y Tanino et al, J. Am. Chern. Soc., 2003, 125, 1498-20 1500). 3-Angelato de ingenol sinteticamente preparado puede incluir estereoisomeros de 3-angelato de ingenol de existencia natural. Por lo tanto, los racematos y las mezclas estereoisomericas tambien se contemplan en la presente. 3-Angelato de ingenol se encuentra por lo general en extractos de las plantas Euphorbiaceae. Un extracto puede comprender, por lo tanto, savia o un material lfquido o semilfquido exudado de, o presente en hojas, tallos, flores, semillas, corteza o entre la corteza y el tallo. De manera mas preferible, el extracto es de la savia. Ademas, el extracto puede comprender material lfquido o semilfquido localizado en fracciones extrafdas de la savia, las hojas, los tallos, las flores, la corteza o de otro material vegetal de la planta Euphoriaceae. Por ejemplo, el material vegetal puede someterse a manipulacion ffsica para reventar las fibras vegetales y el material de matriz extracelular y el tejido interno e intermedio extrafdos a un solvente que incluye un ambiente acuoso. Todas estas fuentes del compuesto estan comprendidas por la presente invencion, lo que incluye el 3-angelato de ingenol obtenido por rutas qmmicamente sinteticas.
La referencia en la presente a un miembro de la familia Euphorbiaceae incluye una referencia a especies de los generos Acalypha, Acidoton, Actinostemon, Adelia, Adenocline, Adenocrepis, Adenophaedra, Adisca, Agrostistachys, Alchornea, Alchorneopsis, Alcinaeanthus, Alcoceria, Aleurites, Amanoa, Andrachne, Angostyles, Anisophyllum, Antidesma, Aphora, Aporosa, Aporosella, Argythamnia, Astrococcus, Astrogyne, Baccanrea, Baliospermum, Bernardia, Beyeriopsis, Bischofia, Blachia, Blumeodondron, Bonania, Bradleia, Breynia, Breyniopsis, Briedelia, Buraeavia, Caperonia, Caryodendron, Celianella, Cephalocroton, Chaenotheca, Chaetocarpus, Chamaesyce, Cheilosa, Chiropetalum, Choriophyllum, Cicca, Chaoxylon, Cleidon, Cleistanthus, Cluytia, Cnesmone, Cnidoscolus, Coccoceras, Codiaeum, Coelodiscus, Conami, Conceveiba, Conceveibastrum, Concevei"bum, Corythea, Croizatia, Croton, Crotonopsis, Crozophora, Cubanthus, Cunuria, Dactylostemon, Dalechampia, Dendrocousinsia, Diaspersus, Didymocistus, Dimorphocalyx, Discocarpus, Ditaxis, Dodecastingma, Drypetes, Dysopsis, Elateriospermum, Endadenium, Endospermum, Erismanthus, Erythrocarpus, Erythrochilus, Eumecanthus, Euphorbia, Euphorbiodendron, Excoecaria, Flueggea, Calearia, Garcia, Gavarretia, Gelonium, Giara, Givotia, Glochidion, Clochidionopsis, Glycydendron, Gymnanthes, Gymnosparia, Haematospennum, Hendecandra, Hevea, Hieronima, Hieronyma, Hippocrepandra, HomaIanthus, Hymenocardia, Janipha, Jatropha, Julocroton, Lasiocroton, Leiocarpus, Leonardia, Lepidanthus, Leucocroton, Mabea, Macaranga, Mallotus, Manihot, Mappa, Maprounea, Melanthesa, Mercurialis, Mettenia, Micrandra, Microdesmis, Microelus, Microstachy, Maocroton, Monadenium, Mozinna, Neoscortechinia, OmaIanthus, Omphalea, Ophellantha, Orbicularia, Ostodes, Oxydectes, Palenga, Pantadenia, Paradrypeptes, Pausandra, Pedilanthus, Pera, Peridium, Petalostigma, Phyllanthus, Picrodendro, Pierardia, Pilinophytum, Pimeleodendron, Piranhea, Platygyna, Plukenetia, Podocalyx, Poinsettia, Poraresia, Prosartema, Pseudanthus, Pycnocoma, Quadrasia, Reverchonia, Richeria, Richeriella, Ricinella, Ricinocarpus, Rottlera, Sagotia, Sanwithia, Sapium, Savia, Sclerocroton, Sebastiana, Securinega, Sen efe ldera, Senefilderopsis, Serophyton, Siphonia, Spathiostemon, Spixia, Stillingia, Strophioblachia, Synadenium, Tetracoccus, Tetraplandra, Tetrorchidium, Thyrsanthera, Tithymalus, Trageia, Trewia, Trigonostemon, Tyria y Xylophylla.
Un genero preferido y particularmente adecuado para la practica de la presente invencion es el genero Euphorbia. Las especies particularmente utiles de este genero incluyen Euphorbia aaronrossii, Euphorbia abbreviata, Euphorbia acuta, Euphorbia alatocaulis, Euphorbia albicaulis, Euphorbia algomarginata, Euphorbia aliceae, Euphorbia alta, Euphorbia anacampseros, Euphorbia andromedae, Euphorbia angusta, Euphorbia anthonyi, Euphorbia antiguensis, Euphorbia apocynifolia, Euphorbia arabica, Euphorbia ariensis, Euphorbia arizonica, Euphorbia arkansana, Euphorbia arteagae, Euphorbia arundelana, Euphorbia astroites, Euphorbia atrococca, Euphorbia baselicis, Euphorbia batabanensis, Euphorbia bergeri, Euphorbia bennudiana, Euphorbia bicolor, Euphorbia biformis, Euphorbia bifurcata, Euphorbia bilobata, Euphorbia biramensis, Euphorbia biuncialis, Euphorbia blepharostipula, Euphorbia blodgetti, Euphorbia boerhaavioides, Euphorbia boliviana, Euphorbia bracei, Euphorbia brachiata, Euphorbia brachycera, Euphorbia
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brandegee, Euphorbia brittonii, Euphorbia caesia, Euphorbia calcicola, Euphorbia campestris, Euphorbia candelabrum, Euphorbia capitellata, Euphorbia carmenensis, Euphorbia carunculata, Euphorbia cayensis, Euphorbia celastroides, Euphorbia chalicophila, Euphorbia chamaerrhodos, Euphorbia chamaesula, Euphorbia chiapensis, Euphorbia chiogenoides, Euphorbia cinerascens, Euphorbia clarionensis, Euphorbia colimae, Euphorbia colorata, Euphorbia commutata, Euphorbia consoquitlae, Euphorbia convolvuloides, Euphorbia corallifera, Euphorbia creberrima, Euphorbia crenulata, Euphorbia cubensis, Euphorbia cuspidata, Euphorbia cymbiformis, Euphorbia darlington ii, Euphorbia defoliata, Euphorbia degeneri, Euphorbia deltoidea, Euphorbia dentata, Euphorbia depressa Euphorbia dictyospemza, Euphorbia dictyosperma, Euphorbia dioeca, Euphorbia discoidalis, Euphorbia dorsiventralis, Euphorbia drumondii, Euphorbia duclouxii, Euphorbia dussii, Euphorbia eanophylla, Euphorbia eggersii, Euphorbia eglandulosa, Euphorbia elata, Euphorbia enalla, Euphorbia eriogonoides, Euphorbia eriophylla, Euphorbia esculaeformis, Euphorbia espirituensis, Euphorbia esula, Euphorbia excisa, Euphorbia exclusa, Euphorbia exstipitata, Euphorbia exstipulata, Euphorbia fendleri, Euphorbia filica u lis, Euphorbia filiformis, Euphorbia florida, Euphorbia fruticulosa, Euphorbia garber, Euphorbia gaumerii, Euphorbia gerardiana, Euphorbia geyeri, Euphorbia glyptosperma, Euphorbia gorgonis, Euphorbia gracilior, Euphorbia gracillima, Euphorbia gradyi, Euphorbia graminea, Euphorbia graminiea, Euphorbia grisea, Euphorbia guadalajarana, Euphorbia guanarensis, Euphorbia gymnadenia, Euphorbia haematantha, Euphorbia hedyotoides, Euphorbia heldrichii, Euphorbia helenae, Euphorbia hellen, Euphorbia helwigii, Euphorbia henricksonii, Euphorbia heterophylla, Euphorbia hexagona, Euphorbia hexagonoides, Euphorbia hinkleyorum, Euphorbia hintonii, Euphorbia hirtula, Euphorbia hirta, Euphorbia hooveri, Euphorbia humistrata, Euphorbia hypericifolia, Euphorbia inundata, Euphorbia involuta, Euphorbia jaliscensis, Euphorbia jejuna, Euphorbia johnston, Euphorbia juttae, Euphorbia knuthii, Euphorbia lasiocarpa, Euphorbia lata, Euphorbia latazi, Euphorbia latericolor, Euphorbia laxijlora Euphorbia lecheoides, Euphorbia ledienii, Euphorbia leucophylla, Euphorbia lineata, Euphorbia linguiformis, Euphorbia longecornuta, Euphorbia longepetiolata, Euphorbia longeramosa, Euphorbia longinsulicola, Euphorbia longipila, Euphorbia lupulina, Euphorbia lurida, Euphorbia lycioides, Euphorbia macropodoides, macvaughiana, Euphorbia manca, Euphorbia mandoniana, Euphorbia mangleti, Euphorbia mango, Euphorbia marylandica, Euphorbia mayana, Euphorbia melanadenia, Euphorbia melanocarpa, Euphorbia meridensis, Euphorbia mertonii, Euphorbia mexiae, Euphorbia microcephala, Euphorbia microclada, Euphorbia micromera, Euphorbia misella, Euphorbia m iss urica , Euphorbia montana, Euphorbia montereyana, Euphorbia multicaulis, Euphorbia multiformis, Euphorbia multinodis, Euphorbia multiseta,Euphorbia muscicola, Euphorbia neomexicana, Euphorbia nephradenia, Euphorbia niqueroana, Euphorbia oaxacana, Euphorbia occidentalis, Euphorbia odontodenia, Euphorbia olivacea, Euphorbia olowaluana, Euphorbia opthalmica, Euphorbia ovata, Euphorbia pachypoda, Euphorbia pachyrhiza, Euphorbia padifolia, Euphorbia palmeri, Euphorbia paludicola, Euphorbia parcijlora, Euphorbia parishii, Euphorbia parryi, Euphorbia paxiana, Euphorbia pediculifera, Euphorbia peplidion, Euphorbia peploides, Euphorbia peplus, Euphorbia pergamena, Euphorbia perlignea, Euphorbia petaloidea, Euphorbia petaloidea, Euphorbia petrina, Euphorbia picachensis, Euphorbia pilosula, Euphorbia pilulifera, Euphorbia pinariona, Euphorbia pinetorum, Euphorbia pionosperma, Euphorbia platysperma, Euphorbia plicata, Euphorbia poeppigii, Euphorbia poliosperma, Euphorbia polycarpa, Euphorbia polycnemoides, Euphorbia polyphylla, Euphorbia portoricensis, Euphorbia portulacoides Euphorbia portulana, Euphorbia preslii, Euphorbia prostrata, Euphorbia pteroneura, Euphorbia pycnanthema, Euphorbia ramosa, Euphorbia rapulum, Euphorbia remyi, Euphorbia retroscabra, Euphorbia revoluta, Euphorbia rivularis, Euphorbia robusta, Euphorbia romosa, Euphorbia rubida, Euphorbia rubrospenna, Euphorbia rupicola, Euphorbia sanmartensis, Euphorbia saxatilis M. Bieb, Euphorbia schizoloba, Euphorbia sclerocyathium, Euphorbia scopulorum, Euphorbia senilis, Euphorbia serpyllifolia, Euphorbia serrula, Euphorbia setiloba Engelm, Euphorbia sonorae, Euphorbia soobyi, Euphorbia sparsijlora, Euphorbia sphaerospenna, Euphorbia syphilitica, Euphorbia spruceana, Euphorbia subcoerulea, Euphorbia stellata, Euphorbia submammilaris, Euphorbia subpeltata, Euphorbia subpubens, Euphorbia subrenifonne, Euphorbia subtrifoliata, Euphorbia succedanea, Euphorbia tamaulipasana, Euphorbia telephioides, Euphorbia tenuissima, Euphorbia tetrapora, Euphorbia tirucalli, Euphorbia tomentella, Euphorbia tomentosa, Euphorbia torralbasii, Euphorbia tovariensis, Euphorbia trachyspenna, Euphorbia tricolor, Euphorbia troyana, Euphorbia tuerckheimii, Euphorbia turczaninowii, Euphorbia umbellulata, Euphorbia undulata, Euphorbia vermifonnis, Euphorbia versicolor, Euphorbia villifera, Euphorbia violacea, Euphorbia whitei, Euphorbia xanti Engelm, Euphorbia xylopoda Greenm., Euphorbia yayalesia Urb., Euphorbia yungasensis, Euphorbia zeravschanica and Euphorbia zinniijlora.
Las especies particularmente preferida del genera Synadenium incluyen Synadenium grantii y Synadenium compactum.
Las especies particularmente preferidas del genera Monadenium incluyen Monadenium lugardae y Monadenium guentheri.
Una especie preferida del genera Endadenium es Endadenium gossweileni.
Euphorbia peplus es particularmente util en la practica de la presente invencion en terminos de proporcionar una fuente de angelato de ingenols. La referencia en la presente ''Euphorbia peplus" o su abreviatura "E. peplus" incluye diversas variedades, cepas, lrneas, tnbridos o derivados de esta planta asf como tambien sus parientes botanicos y horticulturales. Ademas, la presente invencion puede practicarse usando una planta entera de Euphorbiaceae o partes de la misma, incluida la savia o pueden utilizarse las semillas u otro material reproductivo. En terminos generales, para las semillas del material reproductivo que se va a usar primero se requiere una plantula o una planta para propagarse.
La referencia en la presente a una planta Euphorbiaceae, a un especie de Euphorbia o E. peplus abarca ademas a las plantas geneticamente modificadas. Las plantas geneticamente modificadas incluyen plantas transgenicas o plantas en las cuales se ha retirado un rasgo, o donde una secuencia de gente endogena acido desregulada, mutada o alterada de otra manera, incluyendo la alteracion o introduccion de material genetico que exhibe un efecto regulatorio sobre un gen 5 particular. En consecuencia, una planta que exhibe un caracter que no esta presente naturalmente en una planta Euphorbiaceae o un especie de Euphorbia o en E. peplus se contempla, no obstante, por la presente invencion y se incluye dentro del alcance de los terminos arriba mencionados.
3-Angelato de ingenol tiene la formula:
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10 En determinadas modalidades de la invencion, los compuestos para usar en los metodos descritos son 3-angelato de ingenol y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En una modalidad particular de la presente invencion, el compuesto es 3-angelato de ingenol.
La referencia en la presente a "3-angelato de ingenol" incluye las formas que existen naturalmente asi como tambien a las qmmicamente sintetizadas.
15 La acilacion puede llevarse a cabo en los compuestos de ingenol usando metodos conocidos en la tecnica de la qmmica sintetica para acilar grupos hidroxilo libres (vease por ejemplo, Greene y Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en smtesis organica), 1999; marzo, Advanced Organic Chemistry, 5 quinta edicion; Larock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones organicas completas), 1999; cuyo contenido completo se incorporan a la presente por referencia). La acilacion puede efectuarse mediante tratamiento con acidos carboxflicos 20 apropiados, haluros del acido y anhidridos del acido en presencia de una base o de un agente de acoplamiento.
El termino “acilo” denota un grupo C(O)-R, donde R es angeloilo.
Se reconocera que durante los procesos sinteticos o semisinteticos para la preparacion de 3-angelato de ingenol contemplados por la presente invencion, puede ser necesario o deseable proteger otros grupos funcionales que pueden ser reactivos o sensibles a las condiciones de reaccion o transformacion emprendidas. Los grupos protectores 25 adecuados para tales grupos funcionales son conocidos en la tecnica y pueden usarse de acuerdo con la practica estandar. Tal como se usa en la presente, el termino “grupo protector” se refiere a una funcionalidad introducida que vuelve temporalmente inactivo a un grupo funcional particular. Tales grupos protectores y metodos para su instalacion y remocion subsiguiente en una etapa apropiada son bien conocidos (Greene y Wutz, 1999 supra).
Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen, pero no se limitan a las sales de 30 acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables tales como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico, acido carbonico, acido borico, acido sulfamico y acido bromhidrico, o sales de acidos organicos farmaceuticamente aceptables tales como acido acetico, acido propionico, acido butrnco, acido tartarico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido fumarico, acido maleico, acido dtrico, acido lactico, acido mucico, acido glutaconico, acido benzoico, acido sucdnico, acido oxalico, acido fenilacetico, acido metanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido 35 bencenosulfonico, acido salidlico, acido sulfamlico, acido aspartico, acido glutamico, acido edetico, acido estearico, acido palmitico, acido oleico, acido laurico, acido pantotenico, acido tanico, acido ascorbico y acido valerico. Las sales de base incluyen, pero no se limitan a aquellas formadas con cationes farmaceuticamente aceptables tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio. Los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluro de alquilo inferior, tal como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de 40 etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo y de dietilo; y otros.
Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo de agua, es decir hidratos, o de solventes organicos comunes tales como alcoholes) y se tiene la intencion de
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que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. Los metodos de solvatacion son conocidos en terminos generales dentro de la tecnica, por ejemplo recristalizacion de un solvente dado.
Tal como se usa en la presente, la palabra “tratar” o “tratamiento” se refiere a la regresion, eliminacion, remocion parcial o completa o desprendimiento, despeje, reduccion en tamano (por ejemplo, area de superficie o volumen) u otra disminucion deseada de otra manera en tamano, cantidad o tasa de crecimiento de la o de las lesiones.
Por lo tanto, en una o mas modalidades de la invencion, el uso de 3-angelato de ingenol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de lesiones (verrugas) puede promover de manera ventajosa o mejorar la velocidad, el grado, la medida o el tiempo tomado para la eliminacion, remocion, despeje, reduccion en tamano o disminucion de otra manera en el tamano, tasa de crecimiento o cantidad de lesiones en el paciente. En otras modalidades, las verrugas pueden sufrir una regresion o pueden ser eliminadas in crear cicatrices o cambios en la pigmentacion. En otras modalidades, una vez se trata una lesion y se elimina, la subsiguiente re-infeccion por el o los virus que causan la lesion puede no dar lugar a la formacion de nuevas lesiones. En otras modalidades puede ser necesario solamente tratar una o algunas de una cantidad de lesiones para lograr un efecto terapeutico total deseado tal como la eliminacion de todas las lesiones. Puede determinarse cuantitativamente una reduccion en el tamano o en la tasa de crecimiento de las lesiones de acuerdo con la formula: longitud x anchura x %.
Mientras que las lesiones que van a tratarse pueden ser de cualquier tamano (area de superficie), por ejemplo con un area de superficie mayor que aproximadamente 500 o incluso 1000 mm2, en ciertas modalidades de la presente invencion, la lesion o las lesiones que van a tratarse tienen ventajosamente un area de superficie de aproximadamente 250 mm2 o menos. En otras modalidades de la misma, la lesion o las lesiones tienen un area de superficie de aproximadamente 150 o 100 mm2 o menos. En otras modalidades mas, la lesion o las lesiones tienen un area de superficie de aproximadamente 75 o 50, 25 o 10 mm2 o menos.
El virus que causa las lesiones en un sujeto puede ser un virus de papiloma humano o no humano.
Por lo tanto, los objetos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invencion incluyen sujetos mairnferos: humanos, primates, animales de ganado (que incluyen vacas, caballos, ovejas, cerdos y cabras), animales de compafna (que incluyen perros, gatos, conejos, cerdos de Guinea (Cavia porcellus)) y animales silvestres en cautiverio. Animales de laboratorio tales como conejos, ratones, ratas, cerdos de Guinea y hamsteres tambien se contemplan ya que pueden proporcionar un sistema de ensayo conveniente. Las especies no marnfferos tales como pajaros, anfibios y peces tambien pueden contemplarse en determinadas modalidades de la invencion. Tambien es posible referirse a un sujeto en la presente como a un individuo, paciente, animal o receptor. Los sujetos pueden ser afectados con un virus de papiloma que se origina de una especie diferente, por ejemplo, la transmision entre especies ha sido documentada para virus de papiloma bovino.
El 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran al sujeto en cantidades efectivas para la terapia o el tratamiento. Las cantidades efectivas adecuadas para administracion (dosis) y regfmenes de dosificacion pueden determinarse por el medico tratante y puede depender del sitio anatomico particular o de la naturaleza, tamano o cantidad de la o las lesiones que van a tratarse, asf como tambien de la edad y salud generales del sujeto.
Mientras que es posible que el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administren solos, es preferible presentarlos como una composicion, preferiblemente como una composicion farmaceutica, con uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables.
Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere al uso de 3-angelato de ingenol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para tratar una lesion cutanea causada por HPV.
Los medicamentos o las composiciones adecuadas para usarse en la invencion pueden contener el compuesto de angelato de ingenol en una cantidad desde aproximadamente 0.0001 % hasta 100% en peso. En modalidades preferidas la composicion contiene el compuesto de ingenol en una cantidad de aproximadamente 0.0001 % hasta aproximadamente 10% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0.0005, 0.001, 0.0025, 0.005, 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.125, 0.15, 0.2, 0.25 o 0.5% a aproximadamente 0.5, 1.0, 2.5 o 5.0 %. En una modalidad de la invencion, el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 %. En otra modalidad, 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.2%. En otra modalidad de la misma, el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede estar presente en una cantidad de 0.05 a 0.15%, tal como aproximadamente 0.1 %.
El 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden administrarse en cualquier forma adecuada tal como localmente, por ejemplo mediante aplicacion topica a la lesion y/o al area circundante de la misma, o mediante inyeccion en la lesion. En ejemplos particulares de la invencion, el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra mediante aplicacion topica a la lesion.
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El metodo de administracion del agente activo puede variar pero necesariamente involucran la aplicacion de una formulacion de la invencion a y/o en proximidad a un area de la superficie corporal afectada con una o mas lesiones. Por ejemplo, una formulacion adecuada tal como crema, fiel acuoso, unguento, pasta, apositos, o locion puede esparcirse sobre y/o alrededor de la base de la lesion o de las lesiones y opcionalmente puede frotarse suavemente. De manera similar, puede esparcirse o untarse una formulacion polimerica u otra formulacion bioadhesiva sobre las lesiones. En otra modalidad, el agente activo puede administrarse como una formulacion de spray, por ejemplo un aerosol o un spray atomizado. Una solucion puede aplicarse de las mismas maneras pero mas tfpicamente se aplicara con un gotero, hisopo o similares, y se aplicara cuidadosamente a y/o alrededor de las lesiones. Como alternativa, el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede impregnarse en o recubrir un aposito oclusivo que luego se coloca sobre el area afectada. Puede esparcirse petrolato sobre la piel que circunda la lesion para protegerla de una irritacion posible durante el tratamiento. Cuando existe mas de una lesion, puede ser necesario solamente administrar el compuesto de ingenol a una o algunas de, antes que a todas, las lesiones.
La posologfa dependera de una cantidad de factores que pueden determinarse facilmente, tales como el tamano de la o de las lesiones y/o la cantidad de lesiones y la capacidad de respuesta de las lesiones al tratamiento, pero normalmente seran una o mas dosis por dfa con un curso de tratamiento que dura desde varios dfas a varios meses, o hasta que se efectue el resultado deseado o se logre una disminucion significativa en el tamano y/o numero de las lesiones. En general se contempla que la formulacion se aplique una a cuatro veces al dfa. Con un parche o aposito oclusivo para la piel, el dispositivo se mantiene por lo general en su lugar sobre la superficie corporal a lo largo del penodo de entrega del farmaco, tfpicamente en el intervalo de 8 a 72 horas y se reemplaza segun sea necesario.
En una modalidad preferida de la invencion se administra 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es decir se aplica topicamente en el sitio de la lesion, por ejemplo sobre todo el area superficial o un erea parcial de la lesion. El 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden aplicarse topicamente en cualquier forma adecuada incluida soluciones, emulsiones (aceite en agua, a buen aceite, aerosoles o espumas), unguentos, pastas, lociones, polvos, pinturas, geles, hidrogeles, hidrocoloides y cremas que pueden prepararse para contener liposomas, micelas y/o microesferas. Los vetuculos o aditivos adecuados incluyen aceite mineral, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, ciclodextrina, alcohol isopropflico, etanol, alcohol bendlico y agua.
Como alternativa, los compuestos de ingenol pueden presentarse en la forma de un aposito oclusivo activo, es decir donde el compuesto de ingenol esta impregnado o recubierto sobre un aposito tal como vendas, gasas, cintas, redes, bandas adhesivas, pelfculas, membranas o parches.
La formulacion de las composiciones y apositos contemplados en la presente es bien conocida por aquellos versados en la materia, vease por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Publishing, 1990. Las composiciones pueden contener vehfculos, diluyentes y excipientes cualesquiera. Estos incluyen todos los solventes convencionales, medios de dispersion, materiales de carga, soportes solidos, recubrimientos, agentes antifungicos (antimicoticos) y antibacterianos, mejoradores de viscosidad, formadores de pelfcula, agentes de penetracion de la dermis, surfactantes, agentes isotonicos y de absorcion y similares. El vehfculo para las composiciones contempladas por la presente invencion tiene que ser farmaceuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion y no danino para el sujeto.
Las formulaciones de la invencion pueden contener opcionalmente un mejorador de viscosidad y/o formador de pelfcula farmaceuticamente aceptables. Un mejorador de viscosidad incrementa la viscosidad de la formulacion para inhibir su propagacion mas alla del sitio de aplicacion. Un formador de pelfcula cuando se seca forma una pelfcula protectora sobrecito de aplicacion. La pelfcula inhibe la remocion del ingrediente activo y lo mantienen contacto con el sitio que se esta tratando. Las soluciones que se secan para formar una pelfcula a veces se denominan pinturas.
Los unguentos, tal como se conocen bien en la tecnica de la formulacion farmaceutica, son preparaciones semi-solidas que se basan de manera tfpica en petrolato o en otros derivados de petroleo. La base de unguento espedfica que va a ser usada, tal como se apreciara por aquellos versados en la materia, es una que proporcionara una entrega optima del medicamento y preferiblemente tambien proporcionara otras caractensticas deseadas, por ejemplo la capacidad de hidratar y ablandar o similares. Tal como con otros soportes o vehfculos, una base de unguento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Las bases de unguento emulsionante, tambien conocidas como bases de unguento absorbente, contienen poca agua o no contienen agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y petrolato hidrofflico. Las bases de unguento de emulsion son emulsiones de agua en aceite (agua/aceite) o emulsiones de aceite en agua (aceite/agua) e incluyen, por ejemplo, alcohol cetflico, monoestearato de glicerilo, lanolina y acido estearico. Las bases preferidas para unguento hidrosoluble se preparan a partir de glicoles de polietileno de peso molecular variable.
Las cremas tambien son bien conocidas en la tecnica, son lfquidos viscosos o emulsiones semi solidas ya sea de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son susceptibles de lavarse con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, tambien llamada la fase “interna”, esta compuesta generalmente de
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petrolato y un alcohol graso tal como alcohol cetilico o esteanlico. La fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede a la fase oleosa en volumen por lo general contiene un humectante. El emulsionante en una formulacion de crema es generalmente un surfactante no ionico, anionico, cationico o anfotero.
Tal como sera apreciado por aquellos que trabajan el campo de la formulacion farmaceutica, los geles son sistemas semisolidos, de tipo suspension. Los geles de fase unica contienen agentes gelificantes distribuidos sustancialmente de modo uniforme por todo el lfquido soporte el cual es tipicamente acuoso pero tambien, preferiblemente, contiene un alcohol tal como alcohol isopropflico y, opcionalmente, un aceite.
Las lociones que se prefieren para administracion de agentes cosmeticos con preparaciones a ser aplicadas a la superficie de la piel sin friccion y son de manera tfpica preparaciones lfquidas o semilfquidas en las cuales estan presentes partfculas solidas que incluyen el agente activo en una base de agua o de alcohol. Las soluciones son usualmente suspensiones de solidos y preferiblemente, para el presente proposito, comprenden una emulsion aceitosa lfquida del tipo de aceite en agua. Por lo general es necesario que la materia insoluble en una solucion este finamente dividida. Las lociones contendran tfpicamente agentes de suspension para producir mejores dispersiones asf como tambien compuestos utiles para localizar y mantener el agente activo en contacto con la piel.
Las pastas son formas posologicas semisolida en las que el agente activo se suspende en una base adecuada. Dependiendo de la naturaleza de la base, las pastas se dividen entre pastas grasas o aquellas hechas a partir de geles acuosos de fase unica. La base en una pasta grasosa es generalmente petrolato o petrolato hidrofflico o similares. Las pastas hechas a partir de geles acuosos de fase unica por lo general incorporan carboximetilcelulosa o similares en calidad de base.
En una modalidad de la invencion, el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se aplica de manera topica en forma de un gel a base de alcohol isopropflico. Una formulacion adecuada incluye alcohol isopropflico, alcohol bendlico, un polfmero de celulosa tal como hidroxietilcelulosa y un regulador (por ejemplo citrato) a un pH < 3. En otra modalidad de la invencion, el 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede formularse para aplicacion topica en forma de una crema de eter macrocetflico, que contiene, por ejemplo, cera emulsionante de cetomacrogel, parafina blanca suave y parafina lfquida.
Las formulaciones tambien pueden prepararse con liposomas, micelas y microesferas. Los liposomas son vesfculas microscopicas que tienen una pared de lfpido que comprende una bi-capa de lfpido y tambien pueden usarse como sistemas de entrega del farmaco en la presente. Por lo general, las formulaciones de liposomas se prefieren para agentes farmaceuticos poco solubles o insolubles. Las preparaciones de liposomas para uso en la invencion incluyen preparaciones cationicas (cargadas positivamente), anionicas (cargadas negativamente) y preparaciones neutras.
Las micelas son conocidas en la tecnica por estar compuestas de moleculas de surfactante, dispuestas de modo que sus grupos de cabeza polares forman un cascaron esferico externo, mientras que las cadenas hidrofobas de hidrocarburo estan orientadas hacia el centro de la esfera formando un nucleo. Las micelas se forman en un surfactante que contiene solucion acuosa a una concentracion suficientemente alta de modo que resultan micelas naturalmente. Las formulaciones de micela pueden usarse conjuntamente con la presente invencion ya sea mediante incorporacion al reservorio de un sistema de administracion topica o transdermica, o a una formulacion que va a aplicarse a la superficie corporal.
De manera similar, las microesferas pueden incorporarse a la presente formulacion y a los sistemas de entrega del farmaco. Como los liposomas y las micelas, las microesferas encapsulan esencialmente una formulacion del farmaco o que contiene farmaco. Las microesferas por lo general, aunque no necesariamente, se forman a partir de polfmeros biocompatibles sinteticos o existentes naturalmente, pero tambien pueden estar compuestas de lfpidos cargados tales como fosfolfpidos. La preparacion de microesferas es bien conocida en la tecnica y se describe en los textos y literatura pertinentes.
Se entendera que la invencion tambien puede ponerse en practica conjuntamente con el uso de otras terapias suplementarias tales como aquellas mencionadas antes (o en M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273293). Si es apropiado, pueden formularse agentes adicionales en una composicion o un aposito conjuntamente con 3- angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o puede administrarse por separado.
Las composiciones para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicol.
Las composiciones adecuadas para administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, Tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de spray que contienen en adicion al ingrediente activo tales soportes como los conocidos en la tecnica por ser apropiados.
El 3-angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tambien pueden presentarse para uso en composiciones veterinarias. Estas pueden prepararse mediante cualquier medio adecuado conocido en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplos de tales composiciones incluyen aquellas adaptadas para aplicacion topica, por ejemplo cremas, unguentos, geles, lociones, etc., tal como se describio anteriormente.
La invencion se describira ahora con referencia los siguientes ejemplos que se incluyen para el proposito de ilustrar ciertas modalidades de la invencion y no para ser consideradas como limitantes de la generalidad descrita en la presente.
Ejemplos
Ejemplo 1
Eficacia de gel topico de 3-angelato de ingenol (PEP005) en un modelo de virus de papiloma de conejo cola de algodon (CRPV) de verrugas cutaneas en conejos blancos de Nueva Zelanda Hra(NZW)SPF.
Metodos
El conejo blanco de Nueva Zelanda [Hra(NZW)SPF] fue seleccionado como sistema de ensayo porque:
1) es una especie que es susceptible a la transfeccion por ADN plasmido de CRPV; y 2) se ha demostrado que esta especie desarrolla verrugas cutaneas en respuesta a la inoculacion (modelos animales Christensen NO, Kreider JW. De infecciones con virus de papiloma. Ch 25. En: Zak O, Sande MA, editores. Handbook of animal models of infection (Manual de modelos animales de infeccion). Nueva York: Academic Press; 1999. p. 1039-47). Las concentraciones de inoculantes se seleccionaron empmcamente con base en informacion publicada para el modelo de CRPV en el cual el papiloma cutaneo (verrugas) se indujo en un sistema modelo de conejos (Christensen NO. Papilomavirus de conejo cola de algodon (CRPV) para ensayar estrategias antivirales inmunoterapeuticas. Antiviral chemistry & chemotherapy 2005;16(6):355-62). La ruta percutanea fue seleccionada porque esta ruta ha sido utilizada exitosamente para establecer formacion de papiloma cutaneo (verrugas) en conejos a continuacion de la inoculacion con ADN de CRPV DNA.
Diez Hra hembras : conejos blancos hembras de Nueva Zelanda (NZW)SPF se asignaron aleatoriamente a cuatro grupos de dosificacion, tres conejos por grupo de dosificacion en grupos 1 hasta 3 y un conejo en el grupo 4.
Cuatro dfas antes de la inoculacion (OS -4), se afectaron las espaldas de los conejos sobre un area que abarcaba todos los ocho sitios de exposicion utilizando unas tijeras electricas con una cuchilla apropiada. Despues de recortar, la piel se depilo qmmicamente con Veet® (distribuido por Reckitt Benckiser Inc., Parsippany, NJ, Estados Unidos). El area recortada (aproximadamente 10 cm x 20 cm) se extendio desde los hombros hasta las articulaciones de la cadera de cada conejo y fue aproximadamente de 10 cm de ancho (extendiendose de manera ventrolateral desde la lmea media dorsal de aproximadamente 5 cm a cada lado).
Cualquier re-crecimiento de pelo se recorto cuidadosamente segun se necesito durante el estudio.
Tres dfas antes de la inoculacion los conejos fueron anestesiados con isofluorano/oxfgeno y se tatuaron los sitios de exposicion en cada conejo (pigmento negro Aims #242, AIMS Inc, Piscataway, NJ, Estados Unidos, numero de lote F0707 A, fecha de expiracion 30 de junio de 2008) a cada lado de cada lugar de inoculacion. Cada sitio de exposicion fue cuidadosamente escarificado usando una cuchilla de bistun (#60) para crear una lesion similar a una quemadura por friccion a fin de promover el crecimiento de verruga siguiente a la inoculacion. Los conejos se monitorearon constantemente para ver senales de respiracion regular y confort mientras estaban anestesiados y hasta la completa recuperacion de la anestesia.
Se inocularon ocho areas aproximadamente iguales en el dorso (areas A, B, C, D, E, F, G, y H; en cuyo caso las areas A y B son las mas cercanas a los hombros, las areas C, D, E, y F estan en el medio, y las areas G y H son las mas cercanas a la cola). Todos los diez conejos hembra fueron inoculados una vez en DS 1.
Los conejos fueron anestesiados con isofluorano/oxfgeno y se les dio una sola dosis de ADN plasmido de CRPV mediante administracion percutanea, en ocho sitios independientes de la piel por conejo.
Las inoculaciones virales se hicieron rascando aproximadamente 16,7 pl de inoculantes en el sitio escarificado (aproximadamente 15 rasgunos por sitio) con una aguja de calibre 25.
Despues de la inoculacion, cada uno de los ocho sitios por conejo fue observado para ver el desarrollo de verrugas una vez por semana durante tres semanas. Las observaciones diarias del desarrollo de las verrugas comenzaron durante la semana 4 y continuaron hasta el primer dfa del artfculo de ensayo o la administracion de placebo. La longitud de la anchura de cada verruga cutanea fue registrada desde el dfa de la primera observacion hasta completar el estudio.
La administracion de la dosis de gel topico PEP005 o placebo comenzo en DS 50. El dfa antes de iniciar la dosificacion se seleccionaron cuatro verrugas (sitios de tratamiento) de tamanos similares para dosificar en cada conejo; se
designaron 3 sitios como sitios de gel topico PEP005 y se identifico 1 sitio como control placebo. El area de tratamiento de cada sitio de dosificacion se determino a partir de las mediciones mas recientes de longitud y anchura de cada verruga (mm2). Se administraron concentraciones de 0 (placebo), 0.01, 0.1 o 0.25% de geles topicos PEP005 a un volumen constante de 0.5 jl /mm2 (0, 0.05, 0.5 o 1.25 |jg /mm2). El regimen de dosificacion se compila en la tabla 1.
5 Tabla 1
Grupo de Dosis
Dosis (jg/mm2) Concentracion (%) Volumen de Aplicacion (jcL/mm2) Numero de Conejos Numeros de Conejos Asignados
1
0 / 0.05 0 / 0.01a 0.5 3 7591 -7593
2
0 / 0.5 0 / 0.1a 0.5 3 7594 -7596
3
0 / 1.25 0 / 0.25a 0.5 3 7597 -7599
4
0 / 0.05 / 0.5 / 1.25 0 / 0.01 / 0.1 / 0.25b 0.5 1 323
a. Un sitio para placebo y tres sitios por concentracion de artfculo de ensayo.
b. Un sitio para placebo y uno de cada tres sitios para concentracion de artfculo de ensayo.
Para los grupos 1 hasta 3 se aplico una sola concentracion de gel topico de PEP005 a dos sitios durante tres dfas (DS 50 a 52) y el tercer sitio recibio la misma concentracion de gel topico PEP005 por cinco dfas (DS 50 a 54). El gel placebo se administro a un sitio de control placebo separado por cinco dfas (DS 50 a 54). Para el grupo 4, se administro 10 cada concentracion de gel topico PEP005 a un solo sitio por cinco dfas (DS 50 a 54) en un conejo. El gel placebo se administro a un sitio de control placebo por cinco dfas (DS 50 a 54). Para cada aplicacion de dosis, dentro de cada sitio de tratamiento, se aplico uniformemente el gel a la superficie de la piel alrededor de la base de la verruga usando una pipeta calibrada.
Cada uno de los cuatro sitios dosificados en cada conejo fue examinado diariamente durante el penodo de dosificacion 15 (inmediatamente antes de cada aplicacion de dosis) y por las primeras dos semanas del penodo de post-dosificacion. Se realizaron examenes para el resto del penodo de post-dosificacion el lunes, miercoles y viernes. En cada ocasion, se midio y se registro la longitud y la anchura de cada verruga tratada.
Se observaron diariamente los sitios de la piel tratada (inmediatamente antes de cada aplicacion de dosis) para observar senales de irritacion de piel (eritema, edema, escara) durante el penodo de dosificacion y por al menos cuatro 20 semanas despues de la dosis. Las calificaciones de irritacion de la piel se evaluaron usando los siguientes criterios:
Calificacion de eritema/escara
Grado
Sin eritemaa
0
Eritema muy ligero (apenas perceptible).
1
Eritema bien definido
2
Eritema de moderado a severo
3
Eritema severo a formacion de escara ligera (lesiones en profundidad)
4
Calificacion de edema
Grado
Sin edema
0
edema muy ligero (apenas perceptible)
1
edema ligero (bordes del area bien definida por un surgimiento definitivo
2
edema moderado (extremos elevados a aproximadamente ,1 mm)
3
edema severo (elevado mas de 1 mm y que se extiende mas alla de los sitios de analisis dermicos
4
Fueron calculadas las areas de superficie de cada verruga seleccionada para tratamiento (como una elipse estandar [longitud x anchura x rc]) con base en las mediciones diarias obtenidas de una semana antes de la iniciacion de la dosificacion continuando por todo el penodo de estudio. Se calcularon las mediciones de area de superficie promedio 25 semanal para cada verruga individual. Comenzando con la post-dosificacion de la primera semana, se calculo el cambio de porcentaje a partir de la medicion promedio de la pre-dosis para cada verruga tratada con gel topico PEP005 y tratada con placebo para cada conejo en cada grupo de dosis.
Las composiciones respectivas para 0.25% p/p, 0.10% p/p, 0.01% p/p de PEP005 y geles placebo se indican abajo en la tabla 2:
0.25% 0.10% 0.01% Placebo
PEP005,
0.25 0.10 0.01 -
Alcohol bendlico
0.90 0.90 0.90 0.90
Regulador de citrato pH 2.75
67.35 67.50 67.59 67.60
Alcohol isopropflico
30.00 30.00 30.00 30.00
Hidroxietilcelulosa
1.50 1.50 1.50 1.50
TOTAL
100 100 100 100
Resultados
Dentro de cada grupo, dos de las cuatro verrugas elegidas en cada conejo fueron tratadas con el topico PEP005 5 diariamente durante 3 dfas (3D), un sitio fue tratado durante 5 dfas consecutivos (5D) y el cuarto sitio fue administrado con gel placebo diariamente durante 5 dfas para servir como sitio de control.
Los resultados se representan abajo, donde las tablas de texto describen el cambio porcentual promedio semanal (± desviacion estandar) del area de superficie de la verruga siguiente al tratamiento al compararse con el area de verruga pre-dosis (semana inmediatamente anterior a la iniciacion de la dosificacion) para cada conejo.
10 Gel PEP005 0.01 %
Conejo 7591
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios B y E
5D (DSs 50-54) Sitio A, Sitio F (placebo)
No hubo reacciones en la piel en el sitio de placebo.
15 Todos los tres sitios tratados con gel topico PEP005 presentaron eritema grado 1 en DSs 52 a 54.
El cambio de porcentaje promedio del tamano de la verruga en el sitio A (5D) disminuyo ligeramente durante la semana de administracion de la dosis al compararse con la verruga tratada con placebo (sitio F). Fue evidente una tendencia de retardo en el crecimiento (segun se evaluo a partir del cambio porcentual promedio) para esta verruga por el resto del penodo de evaluacion al compararse con las tendencias de crecimiento del placebo y de otras verrugas tratadas con gel 20 topico PEP005. Los resultados se representan en la tabla 3 donde se presentan datos como cambio porcentual del area de verruga en relacion a DSs 50.
Tabla 3
Conejo 7591 del Grupo I 0.01%
DSs*
Sitio F (5D) Placebo Sitio B (3D) SitioE (3D) Sitio A (5D)
51-57
0.3 ± 15.1 36.1 ± 47.2 12.0 ± 11.7 -1.7 ± 19,0
58-64
27.9 ± 28.0 86.0± 99.7 17.9 ± 12.6 24.9± 16.5
66-72
86.0 ± 13.4 128.4± 48.3 69.9 ± 41.1 49.2 ± 9.1
74-81
309.4 ± 122.7 337.7 ± 98.8 350.0 ± 131.9 125.7 ± 61.0
84-95
286.7 ± 76.1 713.6 ± 221.5 328.4 ± 52.0 133.8 ± 48.1
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
Conejo 7592
25 Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios E yF
5D (DSs 50-54) Sitio G, Sitio A (placebo)
No ocurrieron reacciones en la piel en el sitio de placebo.
Todos los tres sitios dosificados con el topico PEP005 tuvieron eritema y edema grados 1 entre DSs 51 a 57.
El cambio porcentual promedio del tamano de verruga en el sitio G (5D) disminuyo ligeramente durante la semana de 30 administracion de la dosis al compararse con el grupo placebo (Sitio A). Los resultados se muestran en la tabla 4 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga relativo a DSs 50.
Conejo 7591 del Grupo I. 0.01%
DSs*
Sitio A Sitio E SitioF SitioG
(5D) Placebo,
(3D) (3D) (5D)
51-57
14.9 ± 11.7 14.4 ± 6.8 10.5 ± 27.7 2.5 ± 5.94
58-64
-2.6 ± 11.6 46.9 ± 10.2 18.8 ± 10.7 18.0 ± 10.4
66-72
38.0 ± 4.4 95.6 ± 17.3 48.3 ± 0.7 67.6 ± 10.8
74-81
43.8 ± 13.0 134.9 ± 15.4 74.2 ± 28.0 92.6 ± 6.7
84-95
98.4 ± 26.8 120.8 ± 13.7 103.6 ± 36.5 104.8 ± 21.3
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
Conejo 7593
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios D y F
5 5D (DSs 50-54) Sitio A, sitio E (placebo)
No ocurrieron reacciones en la piel en el sitio de placebo.
Todos los tres sitios dosificados con gel topico PEP005 Topical tuvieron eritema y edema grado 1 entre DSs 51 y 57. La eritema del sitio D marco de manera incrementada hasta grado 2 en DSs 52 a 54, 56 y 57.
El cambio porcentual promedio del tamano de verruga en los sitios D y A (5D) disminuyo ligeramente durante la semana 10 de administracion de la dosis al compararse con el sitio placebo (E). El crecimiento de verruga se retraso (segun se evaluo a partir del cambio porcentual promedio) en la verruga del sitio D la semana siguiente a la administracion de la dosis. Los resultados se representan en la tabla 5 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 5
Conejo 7593 Grupo I 0.01%
DSs*
Sitio E (5D) Placebo Sitio D (3D) Sitio F (3D) Sitio A (5D)
51-57
31.4 ± 29.2 -0.7 ± 7.4 33.0 ± 32.4 11.5 ± 24.4
58-64
83.6 ± 14.5 13.2 ± 11.5 69.3 ± 28.1 76.4 ± 22.3
66-72
128.9 ± 11.4 94.5 ± 47.0 169.0 ± 55.2 214.0 ± 52.5
74-81
190.2 ± 50.4 190.0 ± 55.5 275.9 ± 87.3 354.4 ± 125.4
84-95
328.5 ± 106.3 206.3 ± 52.7 291.6 ± 35.3 627.2 ± 119.6
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
15
Gel PEP005 0.1 %
Conejo 7594
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios A y C
5D (DSs 50-54) Sitio E, Sitio B (placebo) 20 No ocurrieron reacciones en la piel en el sitio de placebo.
10
15
20
25
Todos los tres sitios dosificados con gel topico PEP005 tuvieron eritema y edema grado 1 durante la primera semana de estudio. En el sitio A, el eritema se incremento a grado 2 en los DSs 53 y 54, y tambien en el sitio C en los DSs 53 y 54. Se observo una descamacion grado 1 o 2 en los sitios tratados con gel topico PEP005 dos semanas despues de la dosificacion (DSs 65 a 67).
Se disminuyo ligeramente el cambio porcentual promedio en el tamano de la verruga en los sitios A y E (5D) durante la semana siguiente a la administracion de la dosis al compararse con el sitio placebo. Los resultados estan representados en la tabla 6 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 6
Conejo 7594 Grupo II 0.1%
DSs*
Sitio B (5D) Placebo Sitio A (3D) Sitio C (3D) Sitio E (5D)
51-57
15.5 ±9.9 5.4 ± 10.9 14.2 ± 11.7 17.0 ± 19.4
58-64
36.3 ±4.3 -9.3 ± 19.4 28.3 ± 10.9 -1.0 ± 34.1
66-72
39.2 ± 33.3 59.7 ± 43.9 64.6 ± 26.0 53.8 ±51.2
74-81
40.0 ± 11.9 102.3 ± 67.2 129.2 ± 46.0 77.0 ± 39.0
84-95
68.6 ± 28.5 149.6 ± 49.4 185.4 ± 41.4 137.2 ± 46.0
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
Conejo 7595
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios F y G
5D (DSs 50-54) Sitio H, Sitio D (placebo)
Se observo una descamacion de la dermis (grado 1) en el sitio tratado con placebo en los DSs 69 a 74.
Todos los tres sitios dosificados con gel topico PEP005 mostraron eritema grado 1 durante los primeros dos o tres dfas de dosificacion, y se observo eritema grado 2 para el resto de la semana de dosificacion y/o en la semana posterior a la dosificacion. Durante la tercera semana despues de la dosificacion la severidad del eritema bajo a grado 1. El edema grado 1 tambien se observo en todos los tres sitios tratados con gel topico PEP005 durante la semana de dosificacion y fue persistente durante el DS 58 en el sitio H (5D). En el sitio G (3D) se incremento el edema inicial de grado 1 a grado 3 en el DS 54, luego bajo a grado 1 y persistio hasta el DS 58. Se observo descamacion (grado 1 o 2) en los sitios G y H dos semanas despues de la dosificacion (generalmente DSs 65 a 74).
Se redujo el cambio porcentual promedio en el tamano de verruga en el sitio G durante la semana de y la semana siguiente a la dosificacion al compararse con el grupo placebo. Se redujo el cambio porcentual promedio en el tamano de la verruga en el sitio H durante la semana de dosificacion. Los resultados se representan en la tabla 7 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 7
Conejo 7595 Grupo II 0.1%
DSs*
Sitio D (5D) Placebo Sitio F (3D) Sitio G (3D) Sitio H (5D)
51-57
-1.1 ± 10.3 10.6 ± 11.6 -16.6 ±8.0 -14.5 ±28.7
58-64
15.4 ± 11.8 55.3 ± 42.5 -22.1 ± 10.2 12.6 ± 25.0
66-72
43.4 ± 11.1 203.5 ± 40.2 47.9 ± 35.9 132.0 ± 53.9
74-81
69.9 ± 34.3 327.5 ± 106.9 123.9 ± 67.7 271.0 ± 91.9
5
10
15
20
25
Conejo 7595 Grupo II 0.1%
84-95
161.5 ± 20.9 340.0 ± 82.3 179.9 ± 26.2 355.8 ± 28.9
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
Conejo 7596
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios B y F
5D (DSs 50-54) Sitio C, Sitio D (placebo)
Se observo eritema grado 1 en el sitio placebo los DSs 50 a 52 y se noto edema grado 1 desde los DSs 69 a 74.
Se observo eritema grado 1 en todos los tres sitios tratados con gel topico PEP005 durante los primeros tres dfas de
dosificacion incrementando en severidad a grado 2 los DSs 53 y 54. En terminos generales se observo que persistia
eritema grado 1 hasta el DS 82 y el sitio B (3D) mostro incremento en severidad de eritema (grado 2) de DSs 64 a 72. En terminos generales se observo edema grado 1 en todos los sitios tratados con gel topico PEP005 desde DS 52 o 53 hasta DS 82, y el edema grado 2 ocunia en el sitio B en el DS 69. Se noto descamacion grado 1 todos los sitios dosificados con el topico PEP005 la semana siguiente a la terminacion de la dosificacion. Adicionalmente se observo formacion de escaras en el sitio C (5D) en el DS 59 posterior a la perdida de la verruga.
La verruga tratada con placebo se perdio (desprendida espontaneamente, en el DS 53 siguiente a las tres
administraciones de dosis. Las verrugas en los sitios tratados con gel topico PEP005 por tres dfas (sitios B y F) y 5 dfas
(sitio C) se desprendieron en los DSs 60, 64 y 59, respectivamente. De manera notable, el tamano inicial de estas verrugas era menor en comparacion con las verrugas en otros conejos con la excepcion del conejo 323. Las areas de superficie de inicio, calculadas como una elipse estandar, de las verrugas fueron 6.3, 84.8, 75.5 y 25.1 mm2 para los sitios D (placebo), B, F y C, respectivamente. Los resultados se muestran en la tabla 8 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 8
Conejo 7596 Grupo II 0.1%
DSs*
Sitio D (5D) Placebo Sitio B (3D) Sitio F (3D) Sitio C (5D)
51-57
-25.0 ±35.6 7.9 ±31.2 -9.1 ± 16.8 49.9 ± 47.8
58-64
Perdida -48.1 ± 10.5 -32.0 ± 39.6 0.0 ±0.0
66-72
Perdida Perdida Perdida Perdida
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
El cambio promedio en el tamano de la verruga en relacion con la semana de pre-dosis para verrugas tratadas con 0.1% de PEP005, tratamientos del dfa 3 y del dfa 5, y para placebo se recopila abajo en la tabla 9. Los datos se presentan como cambio porcentual del area de verruga en relacion con el dfa 50.
Tabla 9: Cambio porcentual promedio en area de verruga para placebo, tratamientos de 3 dfas y 5 dfas con 0.1 % PEP005
Dfas
Placebo 3 dfa 5 dfa
51-57
8.1 2.1 17.5
56-64
25.8 -4.7 3.9
Gel de PEP005 0.25%
Conejo 7597
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios E y F
5D (DSs 50-54) Sitio C, Sitio G (placebo)
Se observo descamacion grado 1 o grado 2 en el sitio tratado con placebo en los DSs 61 a 73, y tambien se notaron 5 eritema grado 2 (DSs 52 a 54; 56 a 58), eritema grado 1) (DSs 59 a 65) y edema grado 2 (DSs 52 a 54).
En el primer dfa de dosificacion (DS 50) se noto eritema grado 1 despues del tratamiento en todos los tres sitios tratados con gel topico de PEP005. Se observo eritema grado 2 en todos los tres sitios dosificados con el topico de PEP005 durante la semana de dosificacion [DSs 51 a 54 y DSs 56 y 57 (Sitio C solamente)]. En el sitio F (3D), la respuesta a eritema grado 2 persistio por los DSs 58 a 62 mientras que todos los otros sitios, incluyendo en el placebo, se 10 observaron generalmente con eritema grado 1. El edema grado 1 fue notado en todos los tres sitios dosificados con el topico de PEP005 en el primer y/o segundo dfas de dosificacion. Se observo edema grado 2 en el sitio E (3D) y edema grado 3 en los sitios F (3D) y C (5D) por el resto del penodo de dosificacion. Se observo escamado grados 1 o 2 en todos los sitios tratados con gel topico de PEP005 entre 1 y 2 semanas despues de la dosificacion (generalmente DSs 61 a 73).
15 El cambio porcentual promedio en los tamanos de verruga en los sitios dosificados con gel topico de PEP005 disminuyo generalmente durante la semana de, y durante las tres semanas siguientes a, la dosificacion en comparacion con el sitio tratado con placebo. Los resultados estan representados en la tabla 10 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 10
Conejo 7597 Grupo III 0.25%
DSs*
Sitio G (5D) Placebo Sitio E (3D) Sitio F (3D) Sitio C (5D)
51-57
27.6 ± 42.7 -3.9 ± 9.9 -27.6 ± 13.7 -21.5 ± 11.9
58-64
25.3 ± 31.1 -11.1 ± 33.8 -5.2 6 ±3.9 -19.9 ±29.8
66-72
175.5 ± 57.6 123.7 ± 20.7 136.6 ± 41.1 110.0 ± 48.6
74-81
434.3 ± 203.7 281.6 ± 113.7 252.2 ± 93.5 175.5 ± 62.9
84-95
Fusionado con E 786.3 ± 315.8 311.6 ± 38.4 249.9 ± 22.4
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
20
Conejo 7598
Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios E y H
5D (OSs 50-54) Sitio C, Sitio G (placebo)
Se observo un eritema grado 1 en el sitio de placebo en los DSs 64 y 65.
25 Todos los tres sitios dosificados con gel topico de PEP005 respondieron con eritema grado 1 o grado 2 durante la semana de dosificacion, continuando en la semana posterior a la dosificacion [DSs 58 y 59 y DSs 60 a 62 (Sitio C solamente)]. Tambien se observaron edemas grados 2 o 3 en los DSs 53 y/o 54 con un edema de grado mas bajo (1 o 2) que persistio generalmente en el sitio C (5D) hasta DS 59.
El cambio porcentual promedio de los tamanos de verruga en los grupos dosificados con gel topico de PEP005 se 30 incremento a lo largo del estudio en comparacion con el grupo placebo. Los resultados estan representados en la tabla 11 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Conejo 7598 Grupo III 0.25%
DSs*
Sitio G (5D) Placebo Sitio E (3D) Sitio H (3D) Sitio C (5D)
51-57
-23.7 ± 13.2 -21.7 ±23.4 18.4 ± 31.2 13.1 ± 16.5
58-64
-15.5 ±4.5 0.1 ± 32.1 115.9 ± 110.3 92.1 ± 47.3
66-72
5.9 ± 18.5 152.9 ± 83.5 503.4 ± 153.2 274.0 ± 107.8
74-81
28.6 ± 41.2 295.4 ± 124.8 848.6 ± 292.5 379.7 ± 100.6
84-95
95.8 ± 48.7 748.6 ± 180.3 1718.1 ± 292.4 577.9 ± 105.0
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
Conejo 7599
5 Tratamiento: 3D (DSs 50-52) Sitios D yE
5D (DSs 50-54) Sitio H, Sitio B (placebo)
No se observaron reacciones en la piel en el sitio tratado con gel placebo.
Todos los tres sitios dosificados con gel topico de PEP005 mostraron eritema grado 1 o 2 durante la semana de dosificacion y edema grados 1 o 2 desde el DSs 52 hasta 54. La verruga en el sitio D (3D) tambien se observo con 10 descamacion grado 2 desde DSs 69 hasta 73. Los resultados estan representados en la tabla 12 donde los datos se presentan como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 12
Conejo 7599 Grupo III 0.25%
DSs*
Sitio B (5D) Placebo Sitio D (3D) Sitio E (3D) Sitio H (5D)
51-57
32.9 ± 29.7 3.6 ±57.6 8.2 ±57.7 60.0 ± 36.2
58-64
35.6 ± 27.6 2.0 ±26.4 64.3 ± 116.5 140.8 ± 86.0
66-72
-6.3 ± 51.9 69.8 ± 15.0 410.5 ± 125.2 432.4 ± 42.9
74-81
32.5 ± 60.5 171.3 ± 77.5 660.1 ± 229.2 673.2 ± 149.7
84-95
113.1 ± 48.4 355.1 ± 47.7 779.0 ± 254.5 837.9 ± 76.4
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral
Gel PEP0005 0.05. 0.1 y 0.25%
15 4.5.1. Conejo 323
Tratamiento: 5 dfas en todos los sitios (DSs 50-54)
Sitio de placebo G; 0.01 % Sitio B; 0.1 % Sitio F; 0.25% Sitio H Se observo eritema de grado 1 en el sitio tratado con placebo en DS 63.
Se noto eritema grado 2 en todos los tres sitios dosificados con gel topico de PEP005 durante la semana de dosificacion. Se observo eritema grado 1 en los sitios F y H (0.1 % y 0.25%, respectivamente) en el DS 51 y durante la semana posterior a la dosificacion y en el sitio B (0.01%) en los DSs 69 y 73. Tambien se observo edema en todos los tres sitios dosificados con gel topico de PEP005 en los DSs 52 y 56 a 58 (grado 1) y en los DSs 53 a 54 (grado 2). Los 5 resultados se representan en la tabla 13 donde se presentan datos como un cambio porcentual del area de verruga en relacion con DSs 50.
Tabla 13
Conejo 323
DSs*
Sitio G (5D) Placebo Sitio B (3D) 0.01% Sitio F (3D) 0.1% Sitio H (5D) 0.25%
51-57
-38.1 ± 23.0 -42.9 ± 23.5 9.5 ±51.1 128.6 ± 90.6
58-64
73.8 ± 93.7 117.9 ± 92.0 557.1 ± 493.6 864.3 ± 736.4
66-72
333.3 ± 91.3 450.0 ± 52.3 1864.4 ± 230.2 2955.0 ± 491.9
74-81
691.7 ± 453.9 1071.9 ± 533.2 3233.3 ± 1986.8 4906.3 ± 1197.1
84-95
1358.3 ± 165.6 1803.1 ± 158.7 5494.4 ± 754.3 7133.3 ± 378.0
* Numero de dfas despues de la inoculacion viral

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Reivindicaciones
    1. 3-Angelato de ingenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una lesion cutanea en un sujeto, dicha lesion es causada por un virus de papiloma.
  2. 2. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en cuyo caso el sujeto es humano.
  3. 3. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en cuyo caso el virus es un virus de papiloma humano.
  4. 4. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 3 en cuyo caso el virus se selecciona de HPV 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 15 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 49, 50, 57, 63 y 65.
  5. 5. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 3 en cuyo caso el virus se selecciona de HPV 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52 y 54.
  6. 6. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 3 o 4 en cuyo caso la lesion se selecciona del grupo que consiste de verrugas comunes, verrugas planas o lisas, mirmecia, verrugas de las plantas de los pies, verrugas de carnicero, verrugas mosaico y verrugas filiformes.
  7. 7. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 3 o 5 en cuyo caso la lesion es una verruga genital.
  8. 8. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en cuyo caso el virus es un virus de papiloma no humano.
  9. 9. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 8 en cuyo caso el virus es virus de papiloma bovino, equino, canino, felino, de conejo, de ciervo o aviar.
  10. 10. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 1,8 o 9 en cuyo caso el sujeto se selecciona de primates, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, perros, gatos, conejos, cerdos de Guinea y animales silvestres en cautiverio.
  11. 11. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en cuyo caso dicho 3-angelato de ingenol o sal es para administracion topica en la lesion.
  12. 12. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en cuyo caso dicho 3-angelato de ingenol o sal es para administracion como una composicion farmaceutica con uno o mas adyuvantes farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 12 en cuyo caso dicho 3-angelato de ingenol o sal se formulan en un gel de alcohol isopropflico o una crema de eter macrocetflico.
  14. 14. 3-Angelato de ingenol o una sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 2 en cuyo caso la lesion se localiza en la cara, las manos, los pies, las rodillas o los codos o en los genitales o el ano.
  15. 15. Uso de 3-angelato de ingenol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una lesion cutanea en un sujeto, y dicha lesion es causada por un virus de papiloma, en cuyo caso dicho 3-angelato de ingenol o sal, lesion o sujeto son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14.
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