KR101485883B1

KR101485883B1 - 바이러스 유도 병변의 치료

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Publication number: KR101485883B1
Application number: KR1020097024861A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 마틴 오그보우린; 안드레아스 수리비에; 제임스 해리슨 알워드
Original assignee: 레오 라보라토리즈 리미티드
Priority date: 2007-04-30
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2015-01-27
Also published as: UA98328C2; MX2009011865A; CA2685473C; EP2152261A1; HUE028713T2; CN101742996B; CA2685473A1; MY154484A; SI2152261T1; JP2010524978A; NZ580702A; HK1134450A1; PL2152261T3; RU2506951C2; EP2152261B1; IL201796A; WO2008131491A1; BRPI0810806A2; CY1119269T1; DK2152261T3

Abstract

본 발명은 일반적으로 바이러스에 의해 감염된 세포를 포함하는 피부 병변의 치료 뿐만 아니라 이러한 병변의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 인제놀 화합물, 특히 인제놀 안젤레이트의 유두종 바이러스, 예컨대, 포유류 유두종 바이러스, 특히 인간 유두종 바이러스 감염에 의해 야기되는 병변의 치료에의 용도에 관한 것이다.

Description

바이러스 유도 병변의 치료{TREATMENT OF VIRALLY INDUCED LESIONS}

본 발명은 일반적으로 바이러스에 의해 감염된 세포를 포함하는 피부 병변의 치료 뿐만 아니라 이러한 병변의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유두종 바이러스, 예컨대 포유류 유두종 바이러스, 특히 인간 유두종 바이러스 감염에 의한 병변의 치료에의 인제놀(ingenol) 화합물, 특히 인제놀 안젤레이트의 용도에 관한 것이다.

알려진 임의의 종래 문헌(또는 이로부터 유래된 정보) 또는 공지된 임의의 사실에 대한 본 명세서에서의 언급은 종래 문헌(또는 이로부터 유래된 정보) 또는 공지의 사실이 이 명세서에 관련된 당해 분야에 일반적인 상식의 일부를 형성한다는 인정 또는 용인 또는 임의 형태의 암시로 간주되지 않으며, 간주되어져서도 안된다.

사마귀는 구진(papilliferous) 표면을 갖는 피부 또는 점막의 병변 또는 구획진 피부 이상 생성물이며 둥글고, 편평하며, 연하고, 딱딱하며, 뾰족하거나 실모양일 수 있다. 이들은 대부분의 사람들이 살면서 일부 단계에서 한가지 형태 또는 다른 형태를 경험하면서 대개 일반적으로 발생한다. 이들은 상피 세포(피부의 외층 또는 체강의 내층을 형성하는 세포)의 유두종 바이러스 감염, 및 인간 유두종 바이러스(HPV)에 의한 인간의 감염에 의해 야기된다. 바이러스 복제는 전체적으로 분화된 상피에서 일어나며 뒤이은 증식은 임상적으로 명백한 구진(papule) 또는 죽상판을 유도한다. 임의의 상피 표면이 영향받을 수 있다. 감염은 감염된 개체와의 접촉 또는 감염된 개체가 만진 물건에 의해 이루어지며, 목욕탕 및 수영장은 빈번한 감염 구역이다. 감염된 개체는 사마귀가 있는 부위를 긁거나 문지른 후 피부 또는 점막(자가 접종)의 다른 부위를 만져 신체 비감염 부위에도 사마귀를 옮길 수 있다. 바이러스는 절단, 찰과상, 또는 다른 표면의 파열을 통해 피부 또는 점막 맴브레인으로 들어간다. 피부에서, 바이러스는 분화된 세포 내 표피의 상부층에서 일차적으로 복제된다. 수개월 및 흔하게는 수년 미만의 잠복기 후, 작은 돌기가 영향받은 부위에 발생한다. 이들은 피부에서 과각화성(hyperkeratotic) 병변이다. 돌기는 천천히 성장하며 대부분의 일반적인 형태는 형태 및 색깔에 의해 다른 변형들과 구별되는데 희끄무레하며, 거칠고, 둥근 구조로 발생한다.

사마귀는 신체 다양한 부위, 가장 일반적으로는 피부, 생식기 및 입에서 발생할 수 있으며, 이의 임상적인 외양은 포함된 바이러스의 타입 상의 일부 함량 및 해부학적 부위에 따라 달라진다. 인간에서, 보통 사마귀(베루카 불가리스((verruca vulgaris))는 과각화성, 외장성이며 돔형 구진 또는 결절이며, 가장 흔하게는 손가락, 손, 무릎, 팔꿈치 또는 외상의 다른 부위에 위치한다. 이의 표면은 일반적으로 거칠며 흔하게는 열창 또는 인편이 있다. 덜 빈번하게는, 이들은 분지되거나 콜리플라워형 구조의 더 심한 복합체를 가질 수 있다. 서로 가까이에 있는 2 이상의 구진은 종종 합체된다. 납작 또는 편평 사마귀(또한 소년 사마귀로도 알려져 있음; 베루카 플라나 쥬베닐리스(verruca plana juvenilis)는 약간 상승(일반적으로 약 2-4 mm 직경)되기만 하고 최소 범위로 편평한 상부의 구진이다. 편평 사마귀는 보통 사마귀보다 더 부드럽고 덜 상승된다. 이들은 다양하며 풍부해지는 경향이 있어, 종종 병변의 합체로 큰 그룹을 형성한다. 미르메시아(Myrmecia)는 크고 깊은 굴 사마귀이다. 이들은 사마귀의 다른 변형보다 더한 염증 및 통증을 야기하는 경향이 있다. 표면에서, 이들은 일반적으로 둥글고 돔 형태이다. 이들은 대개의 경우 발 바닥, 손바닥, 손톱 주변 또는 아래에서 발생하며, 얼굴이나 다른 부위에서 덜 흔하다. 미르메시아 사마귀는 조직학적으로 풍부한 호산구성 봉입체를 특징으로 한다. 발바닥 사마귀(베루카 플란타리스(Verruca plantaris))는 중앙 심부 및 경사면을 깊게 통과하는 이의 경결(callused), 내성장성 구진에 의해 통증이 있을 수 있다. 발바닥 표면의 많은 합체된 사마귀는 모자이크양 사마귀로도 알려져 있는 타일형 패턴을 형성할 것이다. 실모양 사마귀는 가장 빠른 증식을 보이는 특징적인 엽상체(frond)형 돌출물을 가지며 얼굴상에서 종종 관찰된다. 손발톱 사마귀는 손발톱 가장자리를 따라 어디에서나 생길 수 있으며 이어서 손톱층 사마귀로부터 손발톱이상증(onychodystrophy) 및 손톱 매트릭스 손상에서 손발톱이상증을 야기할 수 있다. 부처스(butcher's) 사마귀는 일반적으로 보통 사마귀와 유사하나, 분지 및 콜리플라워형 구조의 복합체를 형성하는 경향이 더 크다. 이들은 특히, 손톱주변에 일반적이다. 항문 생식 사마귀 (베네리얼(venereal) 또는 첨병 콘딜로마(condyloma acuminate))는 생식기관 또는 생식기 및 회음부에서 발생한다. 생식기관의 사마귀는 경부의 편평세포- 및 선암종과 관련하여 여성에게 건강상 심각한 위험을 준다. 구강 사마귀는 구강 점막의 작은 분홍 또는 흰 구진이다(M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293).

80여 가지의 다른 HPV 타입은 여러 다른 보고에 의해 특징되어 왔다. 손 및 발(베루카 불가리스)에 가장 흔한 감염은 일반적으로 타입 1, 2, 3, 4, 7, 26, 27, 29 및 57에 의해 야기된다. 납작 또는 편평 사마귀는 보통 사마귀와 구별되며, 일반적으로 타입 3, 10, 28 또는 가능하게는 41에 의해 야기된다. 발바닥 사마귀는 일반적으로 타입 1, 2, 및 4와 관련된다. 미르메시아 사마귀는 타입 1에 의해 주로 야기되며, 타입 2, 3, 4, 27, 29 및 57에 의해서는 덜 흔하다. 타입 6 및 11은 저 위험군 항문 생식 사마귀와 관련되며, 타입 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 59 및 66은 일반적으로 경부의 편평세포 암종 및 선암종과 관련된다.

유두종 바이러스 감염에 의해 야기되는 사마귀는 인간에 제한적이지 않다. 소 유두종 바이러스 (BPV)는 피부 및 소화기관 뿐만 아니라 젖꼭지 및 젖통의 사마귀를 유발하는, 소에게 매우 빈번하게 일어나는 바이러스 군이다. BPV-1, 2 및 5에 야기되는 사마귀는 일반적으로 결절성 외양이며, BPV-3, 4, 및 6에 의해 야기되는 사마귀는 콜리플라워형 외양을 가지며, 머리, 목 및 어깨에서 가장 흔하게 발생한다. 일반적으로 유해하지 않으나, 이들은 동물에서 흉하게 보여지며, 큰 사마귀는 출혈, 잠재적으로는 2차 감염을 유도할 수 있다. 젖꼭지의 플로리드 사마귀(Florid wart)는 유선염을 야기할 수 있으며, 흡입 및 수유를 방해할 수 있다. 예를 들어, 담장 또는 고삐를 통한 동물간 전염은 일반적이며 젖소의 젖꼭지의 사마귀는 일반적으로 찰과상을 통해 송아지에게 쉽게 전염된다. 유사하게, 말 유두종 바이러스 (EPV)는 주둥이, 입술, 콧구멍, 눈 및 경우에 따라서는 하지 주변에서 주로 발견되는 콜리플라워형 성장을 야기하며, 담장, 고삐 및 먹이통으로 교차 감염이 용이하게 일어난다. 개 구강 유두종 바이러스(COPV)에 의한 감염은 어린 동물의 입술 및 주둥이 주변의 콜리플라워형 성장을 야기하며 드물게는 악성을 야기한다. 결과적으로 2차 박테리아 감염이 또한 발생할 수 있다. 유두종 바이러스 감염으로 인해 유발되는 사마귀는 많은 다른 동물에게서 관찰된다.

현재, 증상을 감소시키고 소멸하기 위한 치료적 목적의 유두종 바이러스 감염에 대한 치료책은 없다. 달리 건강한 사람이나 동물들의 비 생식기관 사마귀는 일반적으로 유해하지 않으며 일반적으로 자연 면역에 의해 (수개월 또는 수년이내) 자연적으로 회복된다. 즉, 수년동안 일부 바이러스성 사마귀가 지속되며 추가 감염의 공급원으로 존재할 수 있다. 또한, 이들은 일반적으로 해롭지 않지만, 비 생식기관 사마귀는 이의 위치에 따라 미용적으로 원하지 않을 수 있거나(특히, 얼굴이나 손에 위치하는 경우) 또는 통증(예컨대, 손발톱 근처 및 발 바닥)을 유발하는 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 생식기 사마귀는 성적으로 전염될 수 있으며, 치료하지 않고 방치한다면 여성에서 자궁경부암을 유발할 수 있다. 동물에서는 수유, 훈육, 식이, 작업 및 다른 활동을 방해할 수 있다.

사마귀에 대한 최근의 치료는 포함된 사마귀의 크기, 수 및 특성, 해부학적 위치, 및 환자의 건강 상태 및 나이를 포함하는 임의의 많은 인자에 따라 다양하다. 치료는 폐쇄 덕트 테이프 치료(occlusive duct tape therapy), 외과적 커트레지 또는 뜸술, 냉동요법, 화학 치료법, 예컨대, 칸타리딘(cantharidin), 살리실산, 글루타르알데히드, 포름알데히드, 포름산 또는 질산 은의 국소 적용, 및 면역 치료를 포함한다((M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293 및 Gibbs, S. and Harvey, L, Topical Treatment for cutaneous warts (Review), The Cochrane Library, 2006, Issue 3). 그러나 어느 치료도 모든 환자에게서 완전한 효과를 주지 못한다.

발명의 개요

사마귀의 빈번한 발현 및 이의 잠재성은 건강에 위험하거나 미용 효과에 부정적이기 때문에, 사마귀에 대한 새로운 대안 치료법의 필요성이 요구된다. 본 발명은 특정 인제놀 안젤레이트(ingenol angelate) 화합물이 유두종 바이러스 감염에 의해 야기되는 피부 병변 또는 구진을 줄이고, 감소시키고, 해소하고, 정제하거나 소멸시킬 수 있다는 발견에서 예측된다.

따라서, 제1 양태에서 본 발명은 바이러스에 의해 야기된 개체의 피부 병변의 치료 방법을 제공하며, 이는 인제놀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.

바이러스는 포유류 유두종 바이러스일 수 있다. 바이러스는 HPV 또는 비-HPV일 수 있다. 개체는 인간 또는 비인간(예, 비인간 포유류)일 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에서, 바이러스는 HPV이다. 이의 추가 구체예에서 개체는 인간 개체이다.

추가 구체예에서, 바이러스는 HPV 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 49, 50, 57, 63 및 65을 포함하는 비-생식기 병변을 초래하는 것으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 바이러스는 HPV 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52 및 54을 포함하는 생식기 병변을 야기하는 것들로부터 선택된다.

본 발명에서 예상되는 병변의 예는 다음을 포함한다: 보통 사마귀 (베루카 불가리스), 납작 또는 편평 사마귀, 미르메시아, 발바닥 사마귀, 부처스 사마귀, 모자이크양 사마귀, 실모양 사마귀, 손발톱 사마귀, 항문 생식 사마귀(베네리얼 또는 첨병 콘딜로마), 구강 사마귀, 노인 사마귀, 손가락 사마귀 및 손바닥 사마귀. 특정 추가 구체예에서, 사마귀는 보통 사마귀, 발바닥 사마귀 또는 편평 사마귀이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 바이러스는 비-인간 포유류 유두종 바이러스, 예컨대, BPV, EPV, CRPV 또는 COPV이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 인제놀-3-안젤레이트, 20-O-아세틸-인제놀-3-안젤레이트 및 20-데옥시-인제놀-3-안젤레이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그에서 선택된다. 특정 실시예에서 화합물은 인제놀-3-안젤레이트이다.

추가 양태에서, 본 발명은 바이러스에 의해 야기되는 피부 병변의 치료에 사용하기 위한 인제놀 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 인제놀 화합물을 포함하는 조성물 및 제제 뿐만 아니라 이의 약제의 제조에의 인제놀 화합물의 용도를 제공한다.

발명의 상세한 설명

단수 형태 "하나", "하나의" 및 "본(the)"는 본 명세서에서 명백히 다른 지시가 없는 한 복수 양태를 포함한다. 따라서 예를 들어, "안젤로일 치환 인제난" 또는 "인제놀 안젤레이트"는 단일 화합물 뿐만 아니라 적절하게는 2 이상의 화합물을 포함한다.

본 명세서에서 다른 요구가 없는 한, 하기의 이 명세서 및 청구항에 전반의 용어 "포함하다" 및 "포함하는" 및 "포함한다"와 같은 변형은 언급한 정수 또는 단계 또는 정수의 군의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이나 임의의 기타 정수 또는 단계 또는 정수의 군의 배제는 아니다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "피부(cutaneous)"는 체강 또는 피부 세포의 상피층에 관한 것이다. 따라서 피부 병변은 외부 피부(표피)상에 위치한 병변 뿐만 아니라, 예컨대, 체강(입 및 생식기관)과 같은 점막성 내층 및, 회음 및 생식기관 상의 병변을 포함한다.

일부 특히, 그러나 제한되지 않는, 본 발명의 구체예는 HPV 타입 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 54, 57, 63 및 65 중 하나 이상에 의해 야기되는 병변을 고려한다.

비-인간 유두종 바이러스, 예를 들어, 개, 소, 말, 고양이, 사슴, 토끼 및 조류 유두종 바이러스에 의해 야기되는 병변은 본 발명의 다른 구체예에서 고려된다.

본 발명에 의해 고려되는 피부 병변 및 이의 일반적으로 관련된 HPV 타입의 예는 하기 표 1에 의해 도시되며, 하나의 바이러스 타입이 병변 또는 사마귀의 상이한 타입에 해당할 수 있을 것으로 이해되나, 1 이상의 HPV 타입이 병변 또는 사마귀 타입에 해당할 수 있다.

[표 1: 병변 및 일반적으로 관련된 HPV 서브 타입]

본 발명에서 고려되는 HPV에 의해 야기되는 병변의 특정 예는 비-암종이며 하기를 포함한다: 보통 사마귀(베루카 불가리스), 납작 또는 편평 사마귀, 미르메시아, 발바닥 사마귀, 부처스 사마귀 (규칙적으로 날고기, 생선 또는 가금류를 다루는 사람에게 흔하게 관련됨) 모자이크양 사마귀, 실모양 사마귀, 손발톱 사마귀, 항문 생식 사마귀 (베네리얼 또는 첨병 콘딜로마), 구강 사마귀, 노인사마귀, 손가락 사마귀 및 손바닥 사마귀. 특정 추가 구체예에서, 사마귀는 보통 사마귀이다.

인간에서, 일부 구체예에서, 병변은 항문 생식 위치 외에, 예를 들어, 얼굴, 손, 발, 팔꿈치 또는 무릎 등의 신체의 임의의 부위에 위치할 수 있다. 다른 구체예에서, 병변은 항문 생식 부위, 예를 들어, 페니스, 외음부 또는 항문에 위치할 수 있다. 동물에서, 병변은 머리(예, 주둥이, 입, 코, 입술), 신체(예, 다리, 등, 목, 어깨) 또는 항문 생식 부위에 위치할 수 있다.

참고로 "인제놀"은 C3, C4, C5-트리옥시 트랜스 비시클로[4.4.1]-운데칸 인제난 골격을 갖는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 광범위하게 보고되고 문헌상에 알려져 있으며 식물 예컨대, 대극과(Euphorbiaceae)의 종의 식물로부터 단리될 수 있거나, 전체적으로 또는 부분적으로 화학 합성될 수 있다(참고로, 예를 들어 Winkler et al, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9726 및 Tanino et al, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 1498- 1500). 합성적으로 제조된 인제놀 화합물은 자연적으로 생성되는 인제놀의 입체 이성질체를 포함할 수 있다. 따라서, 라세미체 및 입체이성질체 혼합물이 또한 본 명세서에 포함된다. 화합물은 일반적으로 대극과 식물의 추출물에서도 발견된다. 따라서 추출물은 잎, 줄기, 꽃, 씨, 수피로부터 압출되거나 이에 존재하거나 또는 수피와 줄기 사이로부터의 수액 또는 액체 또는 반액체 물질을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는 수액으로부터의 추출물이다. 또한 추출물은 수액, 잎, 줄기, 꽃, 수피 또는 대극과 식물의 다른 식물 물질로부터 추출된 분획에 위치한 액체 또는 반액체 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 식물 물질은 물리적인 조작과정을 거쳐 식물 섬유 및 세포외 매트릭스 물질을 분쇄시키고 인터티슈 및 인트라티슈가 수성 환경을 포함하는 용매내로 추출될 수 있다. 모든 이런 화합물의 공급원은 화학적 합성 경로에 의해 수득되는 화합물을 포함하는 본 발명에 포함된다.

본 명세서에 참고로 대극과계의 멤버에 대한 다음의 속명의 종을 포함한다: 아카리파(Acalypha), 아시도톤(Acidoton), 악티노스테몬(Actinostemon), 아델리아(Adelia), 아데노클린(Adenocline), 아데노크레피스(Adenocrepis), 아데노파에드라(Adenophaedra), 아디스카(Adisca), 아그로스티스타키스(Agrostistachys), 알코르네(Alchornea), 알코르네옵시스(Alchorneopsis), 알시내안투스(Alcinaeanthus), 알코세리아(Alcoceria), 알레우리테스(Aleurites), 아마노아(Amanoa), 안드라킨(Andrachne), 안고스틸레스(Angostyles), 아니소필럼(Anisophyllum), 안티데스마(Antidesma), 아포라(Aphora), 아포로사(Aporosa), 아포로셀라(Aporosella), 아르기탐니아(Argythamnia), 아스트로코커스(Astrococcus), 아스트로긴(Astrogyne), 바칸레아(Baccanrea), 발리오스퍼뭄(Baliospermum), 베르나르디아(Bernardia), 베이에리옵시스(Beyeriopsis), 비스초피아(Bischofia), 블라키아(Blachia), 블루메오돈드론(Blumeodondron), 보나니아(Bonania), 브라들레이아(Bradleia), 브레이니아(Breynia), 브레이니옵시스(Breyniopsis), 브리에델리아(Briedelia), 부라에아비아(Buraeavia), 카페로니아(Caperonia), 카리오덴드론(Caryodendron), 셀리아넬라(Celianella), 세팔로크로톤(Cephalocroton), 캐노테카(Chaenotheca), 캐토카퍼스(Chaetocarpus), 챠마에시세(Chamaesyce), 체일로사(Cheilosa), 치로페탈럼(Chiropetalum), 코리오필럼(Choriophyllum), 시카(Cicca), 차옥실론(Chaoxylon), 클레이돈(Cleidon), 클레이스탄투스(Cleistanthus), 클루이티아(Cluytia), 크네스몬(Cnesmone), 크니도스콜러스(Cnidoscolus), 코코세라스(Coccoceras), 코디아움(Codiaeum), 코엘로디스커스(Coelodiscus), 코나미(Conami), 콘세베이바(Conceveiba), 콘세베이바스트럼(Conceveibastrum), 콘세베이범(Conceveiebum), 코리티아(Corythea), 크로이자티아(Croizatia), 크로톤(Croton), 크로토놉시스(Crotonopsis), 크로조포라(Crozophora), 쿠반투스(Cubanthus), 쿠누리아(Cunuria), 닥틸로스테몬(Dactylostemon), 달레참피아(Dalechampia), 덴드로코우신시아(Dendrocousinsia), 디아스페르서스(Diaspersus), 디다이모시스투스(Didymocistus), 디모르포칼릭스(Dimorphocalyx), 디스코카푸스(Discocarpus), 디탁시스(Ditaxis), 도데카스티그마(Dodecastingma), 드리페테스(Drypetes), 디솝시스(Dysopsis), 엘라테리오스퍼뭄(Elateriospermum), 엔다데니움(Endadenium), 엔도스퍼뭄(Endospermum), 에리스만투스(Erismanthus), 에리스로카퍼스(Erythrocarpus), 에리스로칠러스(Erythrochilus), 유메칸투스(Eumecanthus), 유포르비아(Euphorbia), 유포르비오덴드론(Euphorbiodendron), 엑스코엑카리아(Excoecaria), 플루게아(Flueggea), 칼레리아(Calearia), 가르시아(Garcia), 가바레티아(Gavarretia), 겔로니움(Gelonium), 지아라(Giara), 지보티아(Givotia), 글로치디온(Glochidion), 클로치디오놉시스(Clochidionopsis), 글리시덴드론(Glycydendron), 짐난테스(Gymnanthes), 짐노스파리아(Gymnosparia), 해마토스퍼뭄(Haematospermum), 헨데칸드라(Hendecandra), 헤비아(Hevea), 히에로니마(Hieronima), 히에로나이마(Hieronyma), 히포크레판드라(Hippocrepandra), 호말란투스(Homalanthus), 히메노카르디아(Hymenocardia), 자니파(Janipha), 자트로파(Jatropha), 줄로크로톤(Julocroton), 라시오크로톤(Lasiocroton), 레이오카르퍼스(Leiocarpus), 레오나르디아(Leonardia), 레피단투스(Lepidanthus), 류코크로톤(Leucocroton), 마베아(Mabea), 마카란자(Macaranga), 말로투스(Mallotus), 마니호트(Manihot), 맙파(Mappa), 마프로우니아(Maprounea), 멜란테사(Melanthesa), 메르쿠리알리스(Mercurialis), 메테니아(Mettenia), 미크란드라(Micrandra), 미크로데스미스(Microdesmis), 미크로엘루스(Microelus), 미크로스타키(Microstachy), 마오크로톤(Maocroton), 모나데니움(Monadenium), 모진나(Mozinna), 네오스코르테치니아(Neoscortechinia), 오마란투스(Omalanthus), 옴팔레아(Omphalea), 오펠란챠(Ophellantha), 오르비쿨라리아(Orbicularia), 오스토데스(Ostodes), 옥시덱테스(Oxydectes), 팔렌자(Palenga), 판타데니아(Pantadenia), 파라드리펩테스(Paradrypeptes), 파우산드라(Pausandra), 페딜란투스(Pedilanthus), 페라(Pera), 페리디움(Peridium), 페탈로스티그마(Petalostigma), 필란투스(Phyllanthus), 피크로덴드로(Picrodendro), 피에라르디아(Pierardia), 필리노피툼(Pilinophytum), 피멜레오덴드론(Pimeleodendron), 피란헤아(Piranhea), 플라티기나(Platygyna), 플루케네티아(Plukenetia), 포도칼릭스(Podocalyx), 포인세티아(Poinsettia), 포라레시아(Poraresia), 프로사르테마(Prosartema), 슈단투스(Pseudanthus), 피노코마(Pycnocoma), 콰드라시아(Quadrasia), 레베코니아(Reverchonia), 리체리아(Richeria), 리체리엘라(Richeriella), 리시넬라(Ricinella), 리시노카르퍼스(Ricinocarpus), 로트레라(Rottlera), 사고티아(Sagotia), 산비티아(Sanwithia), 사피움(Sapium), 사비아(Savia), 스클레로크로톤(Sclerocroton), 세바스티아나(Sebastiana), 세큐리니자(Securinega), 세네펠데라(Senefeldera), 세네필데롭시스(Senefilderopsis), 세로피톤(Serophyton), 시포니아(Siphonia), 스파티오스테몬(Spathiostemon), 스피시아(Spixia), 스틸린지아(Stillingia), 스트로피오블라치아(Strophioblachia), 시나데니움(Synadenium), 테트라코커스(Tetracoccus), 테트라플란드라(Tetraplandra), 테트로키디움(Tetrochidium), 티르산테라(Thyrsanthera), 티티말러스(Tithymalus), 트라게이아(Trageia), 트레비아(Trewia), 트리고노스테몬(Trigonostemon), 티리아(Tyria) 및 크실로필라(Xylophylla).

바람직한 종 및 본 발명의 실시에 대한 특히 적절한 속은 유포르비아(Euphorbia)이다. 이 속의 특히 유용한 종으로 하기를 포함한다: 유포르비아 아론로시(Euphorbia aaronrossii), 유포르비아 아브레비아타(Euphorbia abbreviata), 유포르비아 아큐타(Euphorbia acuta), 유포르비아 아락토카울리스(Euphorbia alatocaulis), 유포르비아 알비카울리스(Euphorbia albicaulis), 유포르비아 알고마르기나타(Euphorbia algomarginata), 유포르비아 알리시애(Euphorbia aliceae), 유포르비아 알타(Euphorbia alta), 유포르비아 아나캄세로스(Euphorbia anacampseros), 유포르비아 안드로메대(Euphorbia andromedae), 유포르비아 안구스타(Euphorbia angusta), 유포르비아 안토니(Euphorbia anthonyi), 유포르비아 안티구엔시스(Euphorbia antiguensis), 유포르비아 아포시니폴리아(Euphorbia apocynifolia), 유포르비아 아라비카(Euphorbia arabica), 유포르비아 아리엔시스(Euphorbia ariensis), 유포르비아 아리조니카(Euphorbia arizonica), 유포르비아 아르칸사나(Euphorbia arkansana), 유포르비아 아르테아게(Euphorbia arteagae), 유포르비아 아룬델라나(Euphorbia arundelana), 유포르비아 아스트로이테스(Euphorbia astroites), 유포르비아 아트로코카(Euphorbia atrococca), 유포르비아 바셀리시스(Euphorbia baselicis), 유포르비아 바타바넨시스(Euphorbia batabanensis), 유포르비아 베르게리(Euphorbia bergeri), 유포르비아 베르무디아나(Euphorbia bermudiana), 유포르비아 비콜러르(Euphorbia bicolor), 유포르비아 비포르미스(Euphorbia biformis), 유포르비아 비푸르카타(Euphorbia bifurcata), 유포르비아 빌로바타(Euphorbia bilobata), 유포르비아 비라멘시스(Euphorbia biramensis), 유포르비아 비운시알리스(Euphorbia biuncialis), 유포르비아 블레파로스티풀라(Euphorbia blepharostipula), 유포르비아 블로제티(Euphorbia blodgetti), 유포르비아 보에르하비오이데스(Euphorbia boerhaavioides), 유포르비아 볼리비아나(Euphorbia boliviana), 유포르비아 브라세(Euphorbia bracei), 유포르비아 브라키아타(Euphorbia brachiata), 유포르비아 브라키세라(Euphorbia brachycera), 유포르비아 브란데지(Euphorbia brandegee), 유포르비아 브리토니(Euphorbia brittonii), 유포르비아 카에시아(Euphorbia caesia), 유포르비아 칼시콜라(Euphorbia calcicola), 유포르비아 캄페스트리스(Euphorbia campestris), 유포르비아 칸델라브럼(Euphorbia candelabrum), 유포르비아 카피텔라타(Euphorbia capitellata), 유포르비아 카르메넨시스(Euphorbia carmenensis), 유포르비아 카룬쿨라타(Euphorbia carunculata), 유포르비아 카옌시스(Euphorbia cayensis), 유포르비아 셀라스트로이데스(Euphorbia celastroides), 유포르비아 칼리코필라(Euphorbia chalicophila), 유포르비아 카매로도스(Euphorbia chamaerrhodos), 유포르비아 캐매술라(Euphorbia chamaesula), 유포르비아 키아펜시스(Euphorbia chiapensis), 유포르비아 치오게노이데스(Euphorbia chiogenoides), 유포르비아 시네라스센스(Euphorbia cinerascens), 유포르비아 클라리오넨시스(Euphorbia clarionensis), 유포르비아 콜리매(Euphorbia colimae), 유포르비아 콜로라타(Euphorbia colorata), 유포르비아 콤뮤타타(Euphorbia commutata), 유포르비아 콘소퀴트래(Euphorbia consoquitlae), 유포르비아 콘볼불로이데스(Euphorbia convolvuloides), 유포르비아 코랄리퍼라(Euphorbia corallifera), 유포르비아 크레베리마(Euphorbia creberrima), 유포르비아 크레눌라타(Euphorbia crenulata), 유포르비아 쿠벤시스(Euphorbia cubensis), 유포르비아 커스피다타(Euphorbia cuspidata), 유포르비아 심비포르미스(Euphorbia cymbiformis), 유포르비아 달링토니이(Euphorbia darlingtonii), 유포르비아 데폴리아타(Euphorbia defoliata), 유포르비아 데제네리(Euphorbia degeneri), 유포르비아 델토이데(Euphorbia deltoidea), 유포르비아 덴타타(Euphorbia dentata), 유포르비아 데프레사(Euphorbia depressa), 유포르비아 딕티오스페르마(Euphorbia dictyosperma), 유포르비아 딕티오스페르마(Euphorbia dictyosperma), 유포르비아 디오에카(Euphorbia dioeca), 유포르비아 디스코이달리스(Euphorbia discoidalis), 유포르비아 도르시벤트랄리스(Euphorbia dorsiventralis), 유포르비아 드룬몬디이(Euphorbia drumondii), 유포르비아 두클룩시이(Euphorbia duclouxii), 유포르비아 두시이(Euphorbia dussii), 유포르비아 에아노필라(Euphorbia eanophylla), 유포르비아 에게르시이(Euphorbia eggersii), 유포르비아 에글란둘로사(Euphorbia eglandulosa), 유포르비아 엘라타(Euphorbia elata), 유포르비아 에날라(Euphorbia enalla), 유포르비아 에리오고노이데스(Euphorbia eriogonoides), 유포르비아 에리오필라(Euphorbia eriophylla), 유포르비아 에스쿨래포르미스(Euphorbia esculaeformis), 유포르비아 에스피리투엔시스(Euphorbia espirituensis), 유포르비아 에술라(Euphorbia esula), 유포르비아 엑시사(Euphorbia excisa), 유포르비아 엑스클루사(Euphorbia exclusa), 유포르비아 엑스티피타타(Euphorbia exstipitata), 유포르비아 엑스티풀라타(Euphorbia exstipulata), 유포르비아 펜들레리(Euphorbia fendleri), 유포르비아 필리카울리스(Euphorbia filicaulis), 유포르비아 필리포르미스(Euphorbia filiformis), 유포르비아 플로리대(Euphorbia florida), 유포르비아 플루티쿨로사(Euphorbia fruticulosa), 유포르비아 가르버(Euphorbia garber), 유포르비아 가우메리이(Euphorbia gaumerii), 유포르비아 게라르디아나(Euphorbia gerardiana), 유포르비아 게예리(Euphorbia geyeri), 유포르비아 글립토스페르마(Euphorbia glyptosperma), 유포르비아 고르고니스(Euphorbia gorgonis), 유포르비아 그라실리오르(Euphorbia gracilior), 유포르비아 그라실리마(Euphorbia gracillima), 유포르비아 그라디(Euphorbia gradyi), 유포르비아 그라미니아(Euphorbia graminea), 유포르비아 그라미니아(Euphorbia graminiea), 유포르비아 그리세아(Euphorbia grisea), 유포르비아 구아달라자라나(Euphorbia guadalajarana), 유포르비아 구아나렌시스(Euphorbia guanarensis), 유포르비아 짐나데니아(Euphorbia gymnadenia), 유포르비아 해마탄타(Euphorbia haematantha), 유포르비아 헤디오토이데스(Euphorbia hedyotoides), 유포르비아 헬드리치이(Euphorbia heldrichii), 유포르비아 헬레내(Euphorbia helenae), 유포르비아 헬레리(Euphorbia helleri), 유포르비아 헬비지이(Euphorbia helwigii), 유포르비아 헨리크소니이(Euphorbia henricksonii), 유포르비아 헤테로필라(Euphorbia heterophylla), 유포르비아 헥사고나(Euphorbia hexagona), 유포르비아 헥사고노이데스(Euphorbia hexagonoides), 유포르비아 힌클레오럼(Euphorbia hinkleyorum), 유포르비아 힌토니이(Euphorbia hintonii), 유포르비아 히르툴라(Euphorbia hirtula), 유포르비아 히르타(Euphorbia hirta), 유포르비아 후베리(Euphorbia hooveri), 유포르비아 후미스트라타(Euphorbia humistrata), 유포르비아 히페리시폴리아(Euphorbia hypericifolia), 유포르비아 이눈다타(Euphorbia inundata), 유포르비아 인볼루타(Euphorbia involuta), 유포르비아 잘리스센시스(Euphorbia jaliscensis), 유포르비아 제주나(Euphorbia jejuna), 유포르비아 존스톤(Euphorbia Johnston), 유포르비아 주타애(Euphorbia juttae), 유포르비아 크눈티이(Euphorbia knuthii), 유포르비아 라시오카르파(Euphorbia lasiocarpa), 유포르비아 라타(Euphorbia lata), 유포르비아 라타지(Euphorbia latazi), 유포르비아 라테리콜로르(Euphorbia latericolor), 유포르비아 락시플로라(Euphorbia laxiflora), 유포르비아 레체오이데스(Euphorbia lecheoides), 유포르비아 레디에니이(Euphorbia ledienii), 유포르비아 류코필라(Euphorbia leucophylla), 유포르비아 리니아타(Euphorbia lineata), 유포르비아 린구이포르미스(Euphorbia linguiformis), 유포르비아 롱게코르누타(Euphorbia longecornuta), 유포르비아 론게페티올라타(Euphorbia longepetiolata), 유포르비아 론게라모사(Euphorbia longeramosa), 유포르비아 론긴술리콜라(Euphorbia longinsulicola), 유포르비아 론지필라(Euphorbia longipila), 유포르비아 루풀리나(Euphorbia lupulina), 유포르비아 루리다(Euphorbia lurida), 유포르비아 리시오이데스(Euphorbia lycioides), 유포르비아 마크로포도이데스(Euphorbia macropodoides), 마크바우쉬아나(macvaughiana), 유포르비아 만카(Euphorbia manca), 유포르비아 만도니아나(Euphorbia mandoniana), 유포르비아 만글레티(Euphorbia mangleti), 유포르비아 만고(Euphorbia mango), 유포르비아 마릴란디카(Euphorbia marylandica), 유포르비아 마야나(Euphorbia mayana), 유포르비아 멜라나데니아(Euphorbia melanadenia), 유포르비아 멜라노카르파(Euphorbia melanocarpa), 유포르비아 메리덴시스(Euphorbia meridensis), 유포르비아 메르토니이(Euphorbia mertonii), 유포르비아 멕시애(Euphorbia mexiae), 유포르비아 미크로세팔라(Euphorbia microcephala), 유포르비아 미크로클라다(Euphorbia microclada), 유포르비아 미크로메라(Euphorbia micromera), 유포르비아 미셀라(Euphorbia misella), 유포르비아 미수리카(Euphorbia missurica), 유포르비아 몬타나(Euphorbia montana), 유포르비아 몬테레야나(Euphorbia montereyana), 유포르비아 물티카울리스(Euphorbia multicaulis), 유포르비아 물티포르미스(Euphorbia multiformis), 유포르비아 물티노디스(Euphorbia multinodis), 유포르비아 물티세타(Euphorbia multiseta), 유포르비아 무스시콜라(Euphorbia muscicola), 유포르비아 네오멕시카나(Euphorbia neomexicana), 유포르비아 네프라데니아(Euphorbia nephradenia), 유포르비아 니퀘로아나(Euphorbia niqueroana), 유포르비아 오악사카나(Euphorbia oaxacana), 유포르비아 옥시덴탈리스(Euphorbia occidentalis), 유포르비아 오돈토데니아(Euphorbia odontodenia), 유포르비아 올리바시아(Euphorbia olivacea), 유포르비아 올로발루아나(Euphorbia olowaluana), 유포르비아 옵탈미카(Euphorbia opthalmica), 유포르비아 오바타(Euphorbia ovata), 유포르비아 파키포다(Euphorbia pachypoda), 유포르비아 파키리자(Euphorbia pachyrhiza), 유포르비아 파디폴리아(Euphorbia padifolia), 유포르비아 팔메리(Euphorbia palmeri), 유포르비아 팔루디콜라(Euphorbia paludicola), 유포르비아 파르시플로라(Euphorbia parciflora), 유포르비아 파리쉬이(Euphorbia parishii), 유포르비아 파리이(Euphorbia parryi), 유포르비아 팍시아나(Euphorbia paxiana), 유포르비아 페디쿨리퍼라(Euphorbia pediculifera), 유포르비아 페플리디온(Euphorbia peplidion), 유포르비아 페플로이데스(Euphorbia peploides), 유포르비아 페플러스(Euphorbia peplus), 유포르비아 페르가메나(Euphorbia pergamena), 유포르비아 페르리그니아(Euphorbia perlignea), 유포르비아 페탈로이대(Euphorbia petaloidea), 유포르비아 페탈로이대(Euphorbia petaloidea), 유포르비아 페트리나(Euphorbia petrina), 유포르비아 피카첸시스(Euphorbia picachensis), 유포르비아 필로술라(Euphorbia pilosula), 유포르비아 필룰리페라(Euphorbia pilulifera), 유포르비아 피나리오나(Euphorbia pinariona), 유포르비아 피네토럼(Euphorbia pinetorum), 유포르비아 피오노스페르마(Euphorbia pionosperma), 유포르비아 플라티스페르마(Euphorbia platysperma), 유포르비아 플리카타(Euphorbia plicata), 유포르비아 포에피지이(Euphorbia poeppigii), 유포르비아 폴리오스페르마(Euphorbia poliosperma), 유포르비아 폴리카르파(Euphorbia polycarpa), 유포르비아 폴리크네모이데스(Euphorbia polycnemoides), 유포르비아 폴리필라(Euphorbia polyphylla), 유포르비아 포르토리센시스(Euphorbia portoricensis), 유포르비아 포르툴라코이데스(Euphorbia portulacoides), 유포르비아 포르투라나(Euphorbia portulana), 유포르비아 프레슬리이(Euphorbia preslii), 유포르비아 프로스트라타(Euphorbia prostrata), 유포르비아 프테로네우라(Euphorbia pteroneura), 유포르비아 피크난테마(Euphorbia pycnanthema), 유포르비아 라모사(Euphorbia ramosa), 유포르비아 라풀럼(Euphorbia rapulum), 유포르비아 레미이(Euphorbia remyi), 유포르비아 레트로스카브라(Euphorbia retroscabra), 유포르비아 레볼루타(Euphorbia revoluta), 유포르비아 리불라리스(Euphorbia rivularis), 유포르비아 로부스타(Euphorbia robusta), 유포르비아 로모사(Euphorbia romosa), 유포르비아 루비다(Euphorbia rubida), 유포르비아 루브로스페르마(Euphorbia rubrosperma), 유포르비아 루피콜라(Euphorbia rupicola), 유포르비아 산마르텐시스(Euphorbia sanmartensis), 유포르비아 삭사틸리스 엠. 비에브(Euphorbia saxatilis M. Bieb), 유포르비아 스키졸로바(Euphorbia schizoloba), 유포르비아 스크레로시아티움(Euphorbia sclerocyathium), 유포르비아 스코풀로럼(Euphorbia scopulorum), 유포르비아 세닐리스(Euphorbia senilis), 유포르비아 세르필리폴리아(Euphorbia serpyllifolia), 유포르비아 세룰라(Euphorbia serrula), 유포르비아 세틸로바 엔겔름(Euphorbia setiloba Engelm), 유포르비아 소노래(Euphorbia sonorae), 유포르비아 수비(Euphorbia soobyi), 유포르비아 스파르시플로라(Euphorbia sparsiflora), 유포르비아 스파에로스페르마(Euphorbia sphaerosperma), 유포르비아 시필리티카(Euphorbia syphilitica), 유포르비아 스프루시아나(Euphorbia spruceana), 유포르비아 수브코에룰레아(Euphorbia subcoerulea), 유포르비아 스텔라타(Euphorbia stellata), 유포르비아 수브마밀라리스(Euphorbia submammilaris), 유포르비아 수브펠타타(Euphorbia subpeltata), 유포르비아 수브푸벤스(Euphorbia subpubens), 유포르비아 수브레니포르메(Euphorbia subreniforme), 유포르비아 수브트리폴리아타(Euphorbia subtrifoliata), 유포르비아 수세다니아(Euphorbia succedanea), 유포르비아 타마울리파사나(Euphorbia tamaulipasana), 유포르비아 텔레피오이데스(Euphorbia telephioides), 유포르비아 테누이시마(Euphorbia tenuissima), 유포르비아 테트라포라(Euphorbia tetrapora), 유포르비아 티루칼리(Euphorbia tirucalli), 유포르비아 토멘텔라(Euphorbia tomentella), 유포르비아 토멘토사(Euphorbia tomentosa), 유포르비아 토랄바시이(Euphorbia torralbasii), 유포르비아 토바리엔시스(Euphorbia tovariensis), 유포르비아 트라키스페르마(Euphorbia trachysperma), 유포르비아 트리콜러르(Euphorbia tricolor), 유포르비아 트로야나(Euphorbia troyana), 유포르비아 투에르크헤이미이(Euphorbia tuerckheimii), 유포르비아 투르크자니노비이(Euphorbia turczaninowii), 유포르비아 움벨룰라타(Euphorbia umbellulata), 유포르비아 운둘라타(Euphorbia undulata), 유포르비아 베르미포르미스(Euphorbia vermiformis), 유포르비아 베르시콜러르(Euphorbia versicolor), 유포르비아 빌리페라(Euphorbia villifera), 유포르비아 비올라시아(Euphorbia violacea), 유포르비아 비테이(Euphorbia whitei), 유포르비아 잔티 엔겔름(Euphorbia xanti Engelm), 유포르비아 크실로포다 그림(Euphorbia xylopoda Greenm.) 유포르비아 야얄렐시아 유알비.(Euphorbia yayalesia Urb.), 유포르비아 윤가센시스(Euphorbia yungasensis), 유포르비아 제라브스카니카(Euphorbia zeravschanica) 및 유포르비아 지니플로라(Euphorbia zinniiflora).

시나데니움속의 특히 바람직한 종은 시나데니움 그란티이(Synadenium grantii) 및 시나데니움 콤팍텀(Synadenium compactum)을 포함한다.

모나데니움 속의 특히 바람직한 종은 모나데니움 루가르대(Monadenium lugardae) 및 모나데니움 구엔테리(Monadenium guentheri)를 포함한다.

엔다데니움 속의 바람직한 종은 엔다데니움 고스바일레니(Endadenium gossweileni)이다.

유포르비아 페플러스는 인제놀 안젤레이트의 공급원을 제공하는 본 발명의 실시예 특히 유용하다. 본 명세서의 "유포르비아 페플러스"에 관한 참고 또는 이의 약어 "이. 페플러스"는 이 식물의 다양한 변이체, 균주, 계통, 하이브리드 또는 유도체 뿐만 아니라 이의 식물적 또는 원예적 관계물을 포함한다. 또한, 본 발명은 수액 또는 씨를 비롯한 전체 대극과 식물 또는 이의 부분을 이용하여 실시할 수 있거나 기타 생식 물질을 사용할 수도 있다. 일반적으로 사용되는 씨 또는 생식 물질의 경우, 증식에 1차적으로 필요한 것은 식물 또는 묘목이다.

본 명세서의 대극과 식물과 관련하여, 유포르비아 종 또는 이. 페플러스는 유전적으로 변형된 식물을 더 포함한다. 유전적으로 변형된 식물은 트랜제닉(trangenic) 식물 또는 형질이 제거되거나 내인성 유전자 서열이 하강 조절(down-regulate), 또는 돌연변이 또는 특정 유전자의 조절 효과를 나타내는 유전 물질의 변형 또는 도입을 포함하는 다른 변형된 식물을 포함한다. 따라서, 대극과 식물 또는 유포르비아 종에 자연적으로 존재하지 않는 특성을 나타내는 식물 또는 이. 페플러스는 본 발명에 의해 예측되며 상기 언급한 용어의 범주내에서 포함된다.

본 발명의 일 구체예에서, 인제놀 화합물은 하기 구조식을 갖는다:

여기서,

R¹-R³ 은 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아실, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, S(O)₂R', S(O)₂OR', P(O)(OR')₂ (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬임) 및 글리코실로부터 선택되며;

R⁴는 수소, 히드록시, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 알케녹시, 임의적으로 치환된 알키녹시, 임의적으로 치환된 아실옥시, 임의적으로 치환된 아릴알콕시, OS(O)₂R', OS(O)₂OR', OP(O)(OR')₂(여기서 R'은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬임) 및 글리콕시에서 선택된다.

본 발명의 일 구체예에서, R¹-R⁴ 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정예에서, R¹은 수소가 아니다.

본 발명의 일 특정 구체예에서, R¹은 임의적으로 치환된 아실 기 C(O)-R이다. 이의 추가 구체예에서, R은 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 이의 보다 바람직한 구체예에서, R은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 6 이하 또는 10 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 이의 일 구체예에서, R은 분지되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에서, R¹-R³ 중 하나는 하기 화학식으로 나타내어 지는 안젤로일(angeloyl)기이거나, R⁴는 O-안젤로일기이다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 인제놀 안젤레이트로 언급된다. 본 발명의 특정 바람직한 구체예에서, R¹은 안젤로일 기이다.

본 발명의 특정 구체예에서, R² 및 R³ 모두 또는 하나는 수소이다. 또한 R² 및 R³은 메틸렌 또는 에틸렌 디옥시기를 형성할 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에서, R⁴는 수소, 히드록시 또는 아실옥시, 예컨대, 아세톡시이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 기술한 방법에 사용하기 위한 화합물은 인제놀-3-안젤레이트, 20-O-아세틸-인제놀-3-안젤레이트 및 20-데옥시-인제놀-3-안젤레이트 (하기 도시) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 인제놀-3-안젤레이트이다. 본 명세서에서 "인제놀-3-안젤레이트"는 참고로 화학적으로 합성된 형태 뿐만 아니라 자연적으로 발생되는 것도 포함한다.

알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 아릴화, 아릴알킬화 또는 아실화는 유리 히드록시기를 알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 아릴화, 아릴알킬화에 대한 합성 화학 분야에 공지된 방법을 이용하여 인제놀 화합물을 수행할 수 있다(참고로, 예를 들어, 문헌[Greene and Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999; March, Advanced Organic Chemistry, 5^thEdition; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1999; 그 전문이 본원에서 참고적으로 인용됨]). 예를 들어, 히드록시기는 알킬 (또는 아릴알킬) 할라이드, 예컨대, 메틸 아이오다이드 (또는 벤질브로마이드), 또는 디알킬 설페이트, 예컨대, 디메틸 디에틸 설페이트를 이용하여 알킬화(또는 아릴알킬화)될 수 있다. 아실화는 염기 또는 커플링제의 존재하에서 적절한 카르복실산, 산 할라이드 및 산 무수물로 처리할 수 있다. 글리코시드의 형성(glycosidic formation)은 예를 들어, 당 히드록실기는 보호기에 의해 차단되며, 히드록실 또는 카르복실기와 커플링하기 위해 C-1이 할로겐화에 의해 활성화되는 보호된 당 화합물과 인제놀 화합물을 반응시켜 화학적으로 얻어질 수 있다. 대안적으로, 글리코시드 형성은 적절한 글리코실트랜스퍼라제(glycosyltransferase) 예컨대, UDP-갈락토오스 의존성 갈락토실트랜스퍼라제 및 UDP-글로코오스 의존성 글리코트랜스퍼라제를 이용하여 효소적으로 얻을 수 있다. 바람직한 C-1 연결 사카라이드는 아세틸 결합을 형성하기 위해, 사카라이드의 C-1(통상적인 넘버링)을 통해 인제놀 안젤레이트 구조와 연결되는 푸라노오스 또는 피라노오스 사카라이드(당) 치환기이다. 예시적인 사카라이드기는 환원당, 예컨대 글루코오스, 리보오스, 아라비노스, 자일로스, 만노스 및 갈락토오스를 포함하며, 각각은 인제놀 화합물의 산소 원자에 연결된다.

설페이트, 설포네이트 및 포스페이트기는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. R'의 예는 수소, C₁ _- ₆알킬, 페닐 및 벤질을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내며, 바람직하게는 C₁ _-20알킬, 예, C₁ _-10 또는 C₁ _-6이다. 직쇄 및 분지된 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸-프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2,-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메틸헥실, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸-펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸-옥틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5- 에틸헵틸, 1-, 2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-에틸옥틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-메틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-에틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-프로필옥틸, 1-, 2- 또는 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-메틸운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-프로필노닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-부틸옥틸, 1-2-펜틸헵틸 등을 포함한다. 알킬기가 일반적으로 "프로필", "부틸"등으로 언급되는 경우, 적절하게는 임의의 곧은, 분지된 및 환형 이성질체를 언급할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 하나 이상의 임의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. "시클로알킬"기는 3개 이상의 탄소원자의 환형 알킬기, 예, C₃-C₈, 예컨대 C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 시클로알킬이다. "시클로알킬"의 예는 모노- 또는 폴리시클릭 알킬기 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실등을 포함한다. 시클로알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 임의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 이전에 정의된 바와 같은 에틸렌성 모노, 디- 또는 폴리-불포화 알킬 또는 시클로알킬기를 비롯한 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지되거나 환형 탄화수소 잔기로부터 형성되는 기를 나타내며, 바람직하게는 C₂ _-20 알케닐(예, C_2-10 또는 C_2-6)이다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 시클로펜테닐, 1-메틸-시클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 시클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 시클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타디에닐, l,4-펜타디에닐, 1,3-시클로펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐 및 1,3,5,7-시클로옥타테트라에닐을 포함한다. 알케닐기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 임의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 이전에 정의된 에틸렌성 모노-, 디- 또는 폴리불포화 알킬 또는 시클로 알킬기를 비롯한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지된 또는 환형 탄화수소 잔기로부터 형성되는 기를 나타낸다. 탄소 원자의 수가 구체적이지 않더라도, 용어는 바람직하게는 C₂ _-20알키닐(예, C_2-10 또는 C_2-6)을 말한다. 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 부티닐 이성질체, 및 펜티닐 이성질체를 포함한다. 알키닐 기는 본 명세서에 정의된 하나 이상의 임의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리계의 임의의 단일, 다핵, 공액 및 융합 잔기를 나타낸다. 아릴의 예는 페닐, 비페닐, 테르페닐, 콰테르페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 안트라세닐, 디히드로안트라세닐, 벤즈안트라세닐, 디벤즈안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 피레닐, 이데닐, 아줄레닐, 크리세닐을 포함한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴기는 본 명세서에 정의된 하나 이상의 임의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "아실"은 기 C(O)-R을 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 아릴 잔기일 수 있다.

아실의 예는 포르밀, 직쇄 또는 분지 알카노일(예, C₁ _-20) 예컨대, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 이코사노일; 시클로알킬카보닐 예컨대, 시클로프로필카보닐 시클로부틸카보닐, 시클로펜틸카보닐 및 시클로헥실카보닐; 직쇄 또는 분지 알케노일(예, C₂ _-20) 예컨대, 안젤로일; 및 아로일 예컨대, 벤조일, 톨루오일 및 나프토일을 포함한다. R 잔기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.

아릴알킬기는 본 명세서에 정의된 아릴기로 치환된, 본 명세서에 정의된 알킬기이다. 일 구체예에서, 알킬기는 아릴기로 말단 치환된다. 아릴알킬의 예는 페닐C₁-C₂₀알킬 예컨대, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸 및 페닐헥실을 포함한다. 알킬 및 아릴기 모두 또는 하나는 독립적으로 본 명세서에 정의된 하나 이상의 임의 치환기로 치환될 수 있다.

용어 "임의적으로 치환된"은 하나 이상, 동일하거나 상이한 치환기로 치환되거나 비치환될 기로 이해된다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴, 및 따라서 아실에 대한 임의 치환기는 할로 (클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로), 히드록시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 니트로, 할로메틸 (예, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸), 할로메톡시 (예, 트리플루오로메톡시, 트리브로모메톡시), C(O)C_1- ₆알킬, 아미노 (NH₂), C₁ _- ₆알킬아미노, (예, 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노) 디C₁ _- ₆알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디프로필아미노), CO₂H, CO₂C₁ _-6 알킬, 티오 (SH) 및 C₁ _- ₆알킬티오를 포함한다. 임의 치환기는 또한 카보닐(C=O)기에 의한 CH₂기의 치환을 포함하며, 또는 메틸렌 또는 에틸렌 디옥시 기일 수 있다.

본 발명에서 예측되는 인제놀 화합물의 제조를 위한 합성 또는 반합성 공정중, 반응 또는 수행되는 변환 조건에 민감하거나 반응성일 수 있는 다른 작용기를 보호하는데 필수적이거나 요구될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 작용기에 대한 적절한 보호기는 당해 분야에 공지되어 있으며, 표준 지침에 따라 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "보호기"는 일시적으로 특정 작용기를 불활성되게 하는 작용성의 도입을 말한다. 적절한 단계에서의 이의 설치 및 후속 제거에 대한 이러한 보호기 및 방법은 잘 알려져 있다(Greene and Wutz, 1999 supra).

또한 본 발명은 인제놀 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. 인제놀 화합물의 프로드러그는 본 발명의 범주 및 사상 이내의 임의의 화합물이다. 용어 "프로드러그"는 이의 최대 범주로 사용되며 생체내에서 효소적으로 또는 가수분해로 본 발명의 화합물로 전환되는 이들 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당업자에게 용이할 것이며, 예를 들어, 유리 티올기 또는 히드록시기가 에스테르, 예컨대, 아세테이트로 전환되는 화합물, 또는 티오에스테르 또는 유리 아미노기가 아미드기로 전환되는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 에스테르 및 아미드 프로드러그를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 아실화하는 공정은 당해 분야에 잘 알려져 있으며 적절한 촉매 또는 염기 존재하에서 적절한 카르복실산, 무수물 또는 클로라이드로 화합물을 처리하는 것을 포함할 수 있다. 카르복실(카르복시)산의 에스테르기 또한 예측된다. 적절한 에스테르 C₁ _- ₆알킬 에스테르; C₁ _- ₆알콕시메틸 에스테르, 예를 들어, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, C₁ _- ₆알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어, 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; C₃ _- ₈시클로알콕시카보닐C₁ _- ₆알킬 에스테르, 예를 들어, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸; l,3-디옥소렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어, 5-메틸-l,3-디옥소렌-2-오닐메틸; 및 C₁ _- ₆알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어, 1-메톡시카보닐옥시에틸을 포함한다. 아미노 작용기의 프로드러그는 아미드(참고, 예를 들어, Adv. BioSci., 1979, 20, 369, Kyncl, J. et al), 에나민(참고, 예를 들어, J. Pharm. Sd., 1971, 60, 1810, Caldwell, H. et al), 쉬프 염기(참고, 예를 들어, US Patent No 2,923,661 및 Antimicrob. Agents Chemother., 1981, 19, 1004, Smyth, R. et al), 옥시졸리딘 (참고, 예를 들어, J. Pharm. Sd, 1983, 72, 1294, Johansen, M. et al), 만니히 염기(참고, 예를 들어, J. Pharm. Sd. 1980, 69, 44, Bundgaard, H. et al 및 J. Am. Chem. Soc, 1959, 81, 1198, Gottstein, W. et al), 히드록시메틸 유도체 (참고, 예를 들어, J. Pharm. Sd, 1981, 70, 855, Bansal, P. et al) 및 N-(아실옥시)알킬 유도체 및 카르바메이트(참고, 예를 들어, J. Med. Chem., 1980, 23, 469, Bodor, N. et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 1037, Firestone, R. et al, J. Med. Chem., 1967, 10, 960, Kreiger, M. et al, US Patent No 5,684,018 및 J. Med. Chem., 1988, 31, 318-322, Alexander, J. et al)을 포함한다. 적절한 프로드러그의 선별 및 제조를 위한 다른 통상적인 제조방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[WO 00/23419; Design of Prodrug, H. Bundgaard, Ed., Elsevier Science Publishers, 1985; Methods in Enzymology, 42: 309-396, K. Widder, Ed, Academic Press, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds, Chapter 5, p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, 8; 1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77;285 (1988), H. Bundgaard, et al; Chem Pharm Bull, 32692 (1984), N. Kakeya et al 및 The Organic Chemistry of Drug Desig and Drug Action, Chapter 8, pp352-401, Academic press, Inc., 1992]에 기술되어 있다.

화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 술팜산 및 브롬화수소산의 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부틸산, 타르타르산, 말레산, 히드록시 말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 젖산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥실산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 살리실산, 술파닐산, 아스파트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트 산, 올레산, 라우릴 산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 염기 염은 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 알킬 암모늄으로 형성된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 설페이트 유사 디메틸 및 디에틸 설페이트 등으로 4급화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유리 화합물 또는 용매(예를 들어, 물, 즉, 수화물 또는 일반적인 유기 용매, 예컨대 알콜)와 같은 결정성 형태일 수 있으며, 양 형태는 본 발명의 범주내일 것으로 의도된다. 용매화의 방법은 일반적으로 당해 분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 해당 용매로부터의 재결정화이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 또는 "처치"는 크기(예, 표면적 또는 부피)의 감소, 소실, 부분 또는 전체 제거 또는 탈착, 복귀, 환원을 말하거나, 병변(들)의 크기, 수 또는 성장율의 소정의 감소를 말한다.

따라서, 본 발명의 하나 이상의 구체예에서, 병변(사마귀) 치료에의 인제놀 화합물의 용도는 크기의 소실, 제거, 복귀, 환원에 대한 속도, 정도, 함량 또는 소요 시간을 유리하게 촉진하거나 개선할 수 있으며, 또는 달리 환자의 병변의 수 또는 성장 속도, 크기의 감소일 수 있다. 추가 구체예에서, 사마귀는 흉터 또는 색소 변화 없이 제거될 수 있거나 복귀될 수 있다. 추가 구체예에서, 일단 병변이 치료 및 제거되면, 이어서 바이러스(들)에 의한 병변의 재감염은 새로운 병변의 형성을 유발하지 않을 수 있다. 다른 구체예에서, 모든 병변의 제거를 위해 소정의 전체적인 치료학적인 효과를 얻기 위해 하나 또는 일부의 많은 병변을 치료하는데 필수적일 수 있다. 병변의 크기 또는 성장율의 감소는 병변의 표면적을 측정하여 양적으로 결정할 수 있다. 표면적은 하기 식에 따라 결정될 수 있다: 길이 x 너비 x π

치료하려는 병변이 임의의 크기(표면적), 예를 들어, 약 500 또는 심지어 1000 mm² 초과의 표면적일 수 있으나, 본 발명의 특정 구체예에서 치료하려는 병변(들)은 유리하게는 약 250 mm² 이하의 표면적을 갖는다. 이의 추가 구체예에서, 병변(들)은 약 150 또는 100 mm² 이하의 표면적을 갖는다. 또한 추가 구체예에서, 병변(들)은 약 75 또는 50, 25 또는 10 mm² 이하의 표면적을 갖는다.

개체의 병변을 야기하는 바이러스는 인간 또는 비인간 유두종 바이러스일 수 있다.

따라서 본 발명에 따라 치료될 수 있는 개체는 다음의 포유류 개체를 포함한다: 인간, 영장류, 가축 (소, 말, 양, 돼지 및 염소 포함), 반려 동물(개, 고양이, 토끼, 기니아 피그 포함), 및 포획된 야생 동물. 실험실 동물, 예컨대, 토끼, 마우스, 래트, 기니아 피그 및 햄스터 역시 이들이 편리한 테스트 시스템을 제공할 수 있는 것으로 예상된다. 비 포유류 종, 예컨대, 새, 양서류 및 어류는 또한 본 발명의 특정 구체예에 예측될 수 있다. 개체는 또한 개인, 환자, 동물 또는 수취인으로도 언급될 수 있다. 개체는 예를 들어, 소 유두종 바이러스로 보고된 이종 감염과 같은, 다른 종 기원 유두종 바이러스로 감염될 수 있다.

인제놀 화합물은 치료학적 또는 치료 유효량으로 개체에게 투여된다. 투여(복용) 및 투약 지침에 대한 적절한 유효량은 참석한 주치의에 의해 결정될 수 있으며, 치료하려는 병변(들)의 특정 해부학적인 부위 또는 특성, 크기 또는 수 뿐만 아니라 개체의 나이, 및 건강상태에 따라 달라질 수 있다.

인제놀 화합물 활성 성분을 단독 투여하는 것도 가능하지만, 조성물로서, 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제와 약학 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 또한 HPV에 의한 피부 병변을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 인제놀 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 사용되기 적합한 약제 또는 조성물은 약 0.0001 중량% 내지 약 100 중량%의 양으로 인제놀 안젤레이트 화합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 인제놀 화합물을 포함한다. 예를 들어 약 0.0005, 0.001, 0.0025, 0.005, 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.125, 0.15, 0.2, 0.25 또는 0.5% 내지 약 0.5, 1.0, 2.5 또는 5.0%이다. 본 발명의 일 구체예에서, 인제놀 화합물은 약 0.001 내지 약 1 %의 양으로 존재하는 인제놀-3-안젤레이트이다. 추가 구체예에서, 인제놀 화합물, 예를 들어, 인제놀-3-안젤레이트는 약 0.01 내지 약 0.2%의 양으로 존재한다. 이의 추가 구체예에서, 인제놀 화합물, 예컨대, 인제놀-3-안젤레이트는 약 0.05 내지 0.15%, 예컨대, 약 0.1%의 양으로 존재할 수 있다.

인제놀 화합물은 임의의 적절한 형태, 예컨대, 국소적으로, 예, 국소 사용 및/또는 병변 주변 부위 또는 병변내로의 주입으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에서, 인제놀 화합물은 병변으로 국소 적용에 의해 투여된다.

활성제제의 전달 방법은 다양하나, 하나 이상의 병변에 영향 받는 신체 부위 근처 및/또는 본 발명의 제제의 적용을 포함하는 것이 필수적이다. 예를 들어, 적절한 제제, 예컨대, 크림, 수성 겔, 연고, 페이스트, 플라스트, 또는 로숀을 병변상에 및/또는 병변의 기저 주변에 분포시킬 수 있으며 임의적으로는 살살 문지를 수 있다. 유사하게, 중합체 또는 기타 생접착형 제제를 병변 상에 분포시키거나 문지를 수 있다. 다른 구체예에서, 활성제제는 스프레이 제제, 예를 들어, 에어로졸 또는 소립자 스프레이로 전달될 수 있다. 용액은 동일한 방식으로 사용될 수 있으나, 보다 일반적으로는 점적기, 면봉등으로 사용될 것이며, 주의깊게 병변으로 및/또는 병변 주위에 사용될 수 있다. 대안적으로, 인제놀 화합물은 감염 부위 위에 위치한 폐쇄 드레싱위에 코팅되거나 또는 내로 침투될 수 있다. 바세린(petrolatum)은 치료 동안 가능한 자극으로부터 이를 보호하기 위해 병변 주위의 피부상에 분포될 수 있다. 하나 이상의 병변이 존재하는 경우, 하나 또는 일부의 병변, 모든 병변에 인제놀 화합물을 투여하는 것이 필수적일 수 있다.

투약 지침은 예컨대, 치료하려는 병변(들)의 크기 및/또는 병변의 수 및 병변의 반응성으로 용이하게 결정될 수 있는 인자 수에 따라 달라질 것이나, 소정의 결과가 얻어지거나 또는 병변의 크기 및/또는 수의 상당한 감소가 얻어질 때까지, 수일 내지 수개월 동안 지속되는 치료 과정동안, 일일 당 하나 이상의 투약이 일반적일 것이다. 일반적으로, 제제가 1일 1회 내지 4회 적용될 것으로 예측된다. 피부 패취 또는 폐쇄 드레싱의 경우, 기구는 일반적으로 8 내지 72 시간 동안 약물 전달 기간에 걸쳐 신체 표면상에 위치하여 유지되며 필요에 따라 대체된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 인제놀 화합물은 병변 부위에서 국소적으로 적용, 예를 들어, 병변의 전체 표면적 또는 부분 표면적 상에 투여된다. 인제놀 화합물은 리포솜, 미셀 및/또는 마이크로스피어를 포함하기 위해 제조될 수 있는 용액, 에멀전(수중유, 유중수, 에어로졸 또는 폼), 연고, 페이스트, 로숀, 분말, 페인트, 겔, 히드로겔, 히드로콜로이드 및 크림을 비롯한 임의의 적절한 형태로 국소적으로 사용될 수 있다. 적절한 담체 또는 첨가제는 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 에멀젼 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 시클로 덱스트린, 이소프로필 알콜, 에탄올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다. 대안적으로 인제놀 화합물은 활성 폐쇄 드레싱의 형태로 존재할 수 있으며, 즉, 인제놀 화합물이 밴드, 거즈, 테이프, 네트, 접착 플라스트, 필름, 멤브레인 또는 패취와 같은 드레싱을 침투하거나 그 위에 코팅된다.

본 명세서에서 예측되는 조성물 및 드레싱의 제제는 당해 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing, 1990]을 참고한다. 조성물은 임의의 적절한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들은 모든 통상의 용매, 분산 매질, 충전제, 고체 담체, 코팅제, 항진균제 및 항균제, 점도 증강제, 필름 형성제, 진피 침투제, 계면활성제, 등장제 및 흡수제 등을 포함한다. 본 발명에 의해 예측되는 조성물의 담체는 조성물의 다른 성분과 양립가능한 측면에서 약학적으로 허용가능할 것이며, 개체에 유해하지 않아야 한다.

본 발명의 제제는 임의적으로 약학적으로 허용가능한 점도 증강제 및/또는 필름 형성제를 포함할 수 있다. 점도 증강제는 적용 부위 아래에 이의 분포를 억제하기 위해 제제의 점도를 증가시킨다. 필름 형성제는, 이것이 건조되는 경우, 적용 부위상에 보호성 필름을 형성한다. 필름은 활성 성분의 제거를 억제하며 치료하려는 부위와의 접촉을 유지시킨다. 필름을 형성하기 위해 건조되는 용액은 종종 페인트로도 불린다.

약학 제제 분야에 잘 알려진 바와 같이, 연고는 일반적으로 바세린 또는 기타 바세린 유도체를 기재로 한 반고형 제제이다. 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 특정 연고 기재는 최적의 약물 전달 및 바람직하게는 또한 기타 소정의 특성, 예를 들어, 에몰리언시(emolliency) 등을 제공할 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 기재는 불활성, 안정, 비자극이며 비감작이어야 할 것이다. 흡수제 연고 기재로도 알려져 있는, 유화성 연고 기재는 물을 거의 포함하지 않거나 포함하지 않으며, 예를 들어, 히드록시스테아린 설페이트, 무수성 라놀린 및 친수성 바세린을 포함한다. 유화 연고 기제는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이며, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 기재는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다.

당해 분야에 잘 알려져 있는 크림은, 수중유 또는 유중수의 점성의 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 기재는 수세성이며, 오일상, 유화제 및 수성상을 포함한다. "내부"상으로도 불리는 오일 상은 일반적으로는 바세린 및 지방 알콜, 예컨대, 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 필수적인 것은 아니나, 수상은 통상적으로 부피 중 오일상이 과량이며, 일반적으로 습윤제를 포함한다. 크림 제제의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성성 계면활성제이다.

약학 제제 분야의 당업자들은 겔이 반고체, 현탁액 타입 시스템인 것을 인식하고 있을 것이다. 단일상 겔은 담체 액체을 통해 실질적으로 균일하게 분포되는 겔화제를 포함하며, 이는 일반적으로는 수성이나 바람직하게는 알콜, 예컨대, 이소프로필 알콜 및 임의적으로 오일을 포함할 것이다.

화장제의 전달에 바람직한 로숀은 마찰 없는 피부 표면상에 적용되는 제제이며, 일반적으로 물 또는 알콜 기재 중에 존재하는 활성제를 비롯한 고체 입자의 액체 또는 반액체 제제이다. 로숀은 통상적으로는 고체 현탁액이며, 바람직하게는 본 발명의 목적을 위해 수중유 타입의 액체 유성 에멀젼을 포함한다. 일반적으로는 로숀 중의 불용성 물질이 미세하게 분포되어 있는 것이 필수적이다. 로숀은 일반적으로는 현탁제를 포함하여 더 나은 분포를 유발할 뿐만 아니라 피부와 접촉하는 활성제를 국소화하고 유지시키는 데 유용한 화합물이다.

페이스트는 활성제가 적절한 기재 중에 현탁되어 있는 반고형 투여 형태이다. 기재의 특성에 따라, 페이스트는 지방 페이스르 또는 단일상 수성 겔로 만들어진 페이스트로 나누어 진다. 지방 페이스트 중의 베이스는 일반적으로 바세린 또는 친수성 바세린 등이다. 단일 수상 겔로 만들어진 페이스트는 일반적으로 기재로서 카르복시메틸셀룰로오스 등을 혼입한다.

본 발명의 일 구체예에서, 인제놀 화합물은 이소프로필 알콜 기재 겔의 형태로 국소적으로 사용된다. 일 적절한 제제는 이소프로필 알콜, 벤질 알콜, 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 pH < 3의 완충제(예, 시트레이트)를 포함한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 인제놀 화합물은 예를 들어, 세토마크로 겔(cetomacro gel) 유화제 왁스, 흰 연화 파라핀 및 액체 파라핀을 포함하는 마크로세틸 에테르 크림의 형태로 국소 사용하기 위해 제제화될 수 있다.

또한 제제는 리포솜, 미셀 및 마이크로스피어로 제조될 수 있다. 리포솜은 지질 이중층을 포함하는 지질 벽을 갖는 매우 작은(microscopic) 비히클이며, 본 명세서에서도 약물 전달 시스템으로도 사용될 수 있다. 일반적으로 리포솜 제제는 난용성 또는 불용성 약학 제제에 바람직하다. 본 발명에 사용하기 위한 리포솜 제제는 양이온성(양으로 하전), 음이온성(음으로 하전) 및 중성 제제를 포함한다.

당해 분야에 알려진 미셀은 배열된 계면활성제 분자로 구성되어 이의 극성 머리부위(headgroup)는 외부 구형 쉘을 형성하며, 친수성, 탄화수소 사슬은 구의 중심으로 배향되어 코어를 형성한다. 미셀은 충분히 높은 농도에서 계면활성제를 포함하는 수용액에서 형성되어 미셀을 자연적으로 생성된다. 미셀 제제는 국소 또는 경피 전달 시스템의 저장소(reservoir)내로 혼입되거나 신체 표면에 사용되기 위한 제제내로 혼입되어 본 발명과 결합되어 사용될 수 있다.

유사하게 마이크로스피어는 본 발명의 제제 및 약물 전달 시스템내로 혼입될 수 있다. 리포솜 및 미셀과 같이, 마이크로스피어도 본질적으로 약물 또는 약물 함유 제제를 캡슐화한다. 필수적이지 않으나, 마이크로스피어는 일반적으로 합성적으로 또는 자연적으로 발생하는 생체 친화성 중합체로부터 형성되나, 인지질과 같은 충전된 지질로 구성될 수도 있다. 마이크로스피어의 제제 또한 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 관련 교과서 및 문헌에 기술되어 있다.

본 발명은 예컨대, 상기 언급한 것 또는 문헌(M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293)과 같은 기타 추가 치료의 이용과 함께 실시될 수 있다. 적절하다면, 부가제는 인제놀 화합물과 함께 조성물 또는 드레싱내로 제제화될 수 있으나 이들은 별개로 투여될 수 있다.

직장 투여용 조성물은 예를 들어, 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 적절한 기재와 좌제로 존재할 수 있다.

질 투여용으로 적절한 조성물은 적절한 활성 성분 외에 예컨대, 당해 분야에 알려진 적절한 담체를 포함하는 질좌제(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 수의학적 조성물에 사용되기 위해 존재할 수도 있다. 이들은 당해 분야에 알려진 임의의 적절한 수단으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물의 예는 국소 적용용의 조성물, 예를 들어, 상기 기술한 바와 같은 크림, 연고, 겔, 로숀 등을 포함한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 참고로 기술될 것이며, 이는 본 발명의 특정 구체예를 예시하기 위한 목적으로 포함하며, 이전에 기술된 일반론을 한정하려는 의도는 아니다.

실시예 1

Hra ( NZW )SPF 뉴질랜드 흰토끼의 피부 사마귀의 숨꼬리 토끼( Cottontail Rabbit) 유두종 바이러스( CRPV ) 모델에 대한 인제놀 -3- 안젤레이트 ( PEP005 ) 국소 겔의 효능.

방법

뉴질랜드 흰 토끼[Hra(NZW)SPF]를 테스트 시스템으로 선택하였다. 이유는 1) CRPV 플라스미드 DNA에 의한 형질감염에 민감한 종이며; 2) 이 종은 접종에 대하여 반응하여 피부 사마귀를 발생하는 것으로 기술되었기 때문이다[문헌(Christensen ND, Kreider JW. Animal models of papillomavirus infections. Ch 25. In: Zak O, Sande MA, editors. Handbook of animal models of infection. New York: Academic Press; 1999. p. 1039-47)]. 접종제의 농도는 토끼에서 피부 유두종(사마귀)를 유발하는 CRPV 모델에 대하여 공개된 정보를 토대로 경험적으로 선별하였다[문헌(Christensen ND. Cottontail rabbit papillomavirus(CPRV) model system to test antiviral and immunotherapeutic strategies. Antiviral chemistry & Chemotherapy 2005;16(6):355-620)]. 경피 경로는 CPRV DNA 접종한 후 토끼에서 피부 유두종(사마귀) 형성을 확립하는 데 성공적으로 사용되기 때문에, 경피 경로를 선택하였다.

10마리의 암컷 Hra:(NZW) SPF 뉴질랜드 흰 (NZW) 암컷 토끼를 4개의 투여 군으로 무작위로 할당하고, 그룹 1 내지 3의 투여군 당 3 마리의 토끼 및 그룹 4에는 1 마리의 토끼를 할당하였다.

접종 4일전 (DS-4), 토끼의 등을 적절한 블레이드의 전기 클리퍼를 이용하여 8개의 모든 노출 부위를 포함하는 영역에 걸쳐 면도하였다. 클리핑 후, 피부를 비 트^®(Reckitt Benckiser Inc.에 의해 시판, Parsippany, NJ, USA)로 화학 제모하였다. 클리핑한 영역(약 10 cm x 20 cm)은 각 토끼의 어깨에서 엉덩이 관절까지 연장하였고, 대략 10 cm 너비(각 측면의 등 중앙 약 5 cm 에서부터 복부 측면으로 연장)였다. 시험 도중 필요에 따라, 다시 자란 임의의 털을 조심히 클리핑하였다.

접종 3일 전, 토끼를 이소플로우란/산소로 마취하고 각 토끼의 노출 부위에각 접종 부위의 각 측면에 문신하였다(Aims Black Pigment #242, AIMS Inc,Piscataway, NJ, USA, lot number F0707A, 만료일 2008. 06.30). 접종 후 사마귀의 성장을 촉진하기 위해, 각 노출 부위를 스칼펠 블레이드(scapel blade)(#60)를 사용하여 조심히 잘라내어 찰과상(brush burn)형 병변을 만들었다. 토끼를 마취에서 완전히 회복될 때까지 마취하면서 규칙적인 호흡 및 안정의 신호를 계속 모니터링하였다.

등의 8개의 대략 동일한 면적(영역 A, B, C, D, E, F, G, 및 H; 영역 A 및 B는 어깨 근처, 중앙의 영역 C, D, E, 및 F, 및 꼬리 근처의 영역 G 및 H)을 접종하였다. 10 마리의 모든 암컷 토끼는 DS1에 한번에 접종하였다. 토끼를 이소플루오란/산소로 마취하고, 토끼 당 8개의 독립된 피부 부위에서 경피 투여로 CRPV 플라스미드 DNA의 단일 용량을 투여하였다. 바이러스 접종은 25 게이지 바늘로 약 16.7 ml의 접종제를 할퀸 부위내로 스크래치(부위 당 약 15개의 스크래치)하여 이루어졌다.

접종 후, 토끼 당 8개의 부위 각각에 대하여 3주 동안 매주 1회 사마귀의 발 생을 관찰하였다. 사마귀의 성장에 대한 일일 관찰은 4주 동안 시작하여 테스트 군 또는 플라시보 투여의 1일까지 계속하였다. 각각의 피부 사마귀의 길이 및 너비를 관찰 첫날부터 스터디 종료시까지 기록하였다.

PEP005 국소 겔 또는 플라시보의 용량 투여는 DS 50에 시작하였다. 투약 개시 전일에 유사한 크기의 4개의 사마귀(치료 부위)는 각 토끼 상에 투약하기 위해 선택되고; 3개의 부위는 PEP005 국소 겔 부위로서 지정되고, 1개의 부위는 플라시보 제품으로 정해졌다. 각 투여 부위의 치료 면적은 각 사마귀의 가장 최근의 길이 및 너비 측정값(mm²)에서 결정되었다. 0.5 ㎕/mm² (0, 0.05, 0.5 또는 1.25 ㎍/mm²)의 일정 부피로 0 (플라시보), 0.01, 0.1 또는 0.25% PEP005 국소 겔의 농도로 투여되었다. 투여 지침을 표 1에 요약하였다.

[표 1]

a. 플라시보의 경우, 1 부위 및 테스트 제품 농도 당 3 부위

b. 플라시보의 경우, 1 부위 및 테스트 제품 농도 당 3 부위 중 각각 하나

그룹 1 내지 3의 경우, PEP005 국소 겔의 단일 농도는 3일 동안(DS 50 내지 52) 2개의 부위에 사용되고, 3번째 부위는 5일간 (DS 50 내지 54) 동일한 농도의 PEP005 국소 겔을 투여받았다. 플라시보 겔은 5일간(DS 50 내지 54) 별개의 플라시 보 대조군 부위에 투여하였다. 그룹 4의 경우, PEP005 국소 겔의 각각의 농도는 5일간(DS 50 내지 54) 한마리 토끼의 단일 부위에 투여하였다. 플라시보 겔은 5일간(DS 50 내지 54) 별개의 플라시보 대조군 부위에 투여하였다. 각각의 용량 사용에 있어서, 각각의 치료 부위에서, 겔을 조정 피펫을 이용하여 사마귀의 기저 부위 피부 표면에 균일하게 가하였다.

각 토끼의 4개의 투약 부위 각각을 투약 기간(각 용량 사용 바로 직전) 및 투약 후 처음 2주 동안 매일 시험하였다. 투약 후 기간의 남은 기간 동안 시험은 월요일, 수요일 및 금요일에 수행하였다. 각각의 경우, 각 치료한 사마귀의 길이 및 너비를 측정하여 기록하였다.

치료한 피부 부위를 (각 투약 사용 바로 직전) 투약 기간 및 투여 후 적어도 4주 동안 매일 피부 자극(홍반, 부종, 딱지) 신호를 관찰하였다. 피부 자극은 다음 기준을 이용하여 산출하였다:

치료를 위해 선별된 각 사마귀의 표면적을 투여 개시 1주전부터 스터디 기간 동안 계속하여 얻은 일일 측정값을 기초로 계산하였다(표준 타원으로서 [길이 x 너비 x π]). 주당 평균 표면적 측정값을 각각의 개별적인 사마귀에 대하여 계산하였다. 투여후 첫번째 주에 시작, 전투약 평균 측정값의 퍼센트 변화는 각 투여 군의 각 토끼에 대하여 치료한 각각의 PEP005 국소 겔 처치 및 치료한 플라시보 사마귀에 대하여 계산하였다.

0.25% w/w, 0.10% w/w, 0.01% w/w PEP005 및 플라시보 겔의 경우 각각의 조성을 하기 표 2에서 개시한다:

[표 2] 겔 제제

결과

각각의 그룹 내에서, 각 토끼의 선택된 4개의 사마귀 중 2개를 3일간(3D) 매일 PEP005 국소 겔로 치료하고, 1개 부위는 5일간 연속으로 (5D) 치료하고, 4번째 부위는 대조군 부위로 사용하기 위해 5일간 매일 플라시보 겔을 투여하였다. 결과는 하기에서 도시하며, 텍스트 표는 각 토끼에 대하여 전투약 사마귀면적(투약 개시 직전 일주일)과 비교한, 치료후 사마귀 표면적의 주 평균 퍼센트 변화(± 표준 편차)를 기술하였다.

PEP005 겔 0.01%

토끼 7591

치료: 3D (DS 50-52) 부위 B 및 E

5D (DS 50-54) 부위 A, 부위 F (플라시보)

플라시보 부위에서는 피부 반응이 일어나지 않았다.

DS 52 내지 54에, PEP005 국소 겔 치료한 모든 3개의 부위에서 등급 1의 홍반을 보였다.

부위 A(5D)에서, 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화는 플라시보로 치료한 사마귀(부위 F)와 비교시 용량 투여 주 동안 다소 감소하였다. 성장 지연의 경향(평균 퍼센트 변화로부터 산출)은 플라시보 및 다른 PEP005 국소 겔로 치료한 사마귀의 성장 경향과 비교시, 산출 기간의 잔여 기간 동안 이 사마귀의 경우 분명하였다. 결과를 표 3에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대한 사마귀 면적의 퍼센트 변화로서 나타냈다.

[표 3]

토끼 7592

치료: 3D (DS 50-52) 부위 E 및 F

5D (DS 50-54) 부위 G, 부위 A (플라시보)

플라시보 부위에서는 피부 반응이 일어나지 않았다.

DS 51 내지 57 동안, 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위는 등급 1의 홍반 및 부종을 가졌다.

부위 G(5D)에서, 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화를 플라시보 그룹(부위 A)와 비교시, 용량 투여한 주 동안 다소 감소하였다. 결과를 표 4에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대한 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 4]

토끼 7593

치료: 3D (DS 50-52) 부위 A 및 D

5D (DS 50-54) 부위 F, 부위 E (플라시보)

플라시보 부위에서는 피부 반응이 일어나지 않았다.

DS 51 내지 57 동안, 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위는 홍반과 부종을 가졌다. 부위 D의 홍반 점수는 DS 52 내지 54, 56, 및 57에서 등급 2로 상승하였다.

부위 D 및 A(5D)의 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화는 플라시보 부위(E)와 비교시, 용량 투여 주 동안에 다소 감소하였다. 사마귀 성장은 용량 투여 후 일주일 동안 부위 D에서 지연되었다(평균 퍼센트 변화로부터 산출). 결과를 표 5에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대한 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 5]

PEP005 겔 0.1%

토끼 7594

치료: 3D (DS 50-52) 부위 A 및 C

5D (DS 50-54) 부위 E, 부위 B (플라시보)

플라시보 부위에서 피부 반응은 일어나지 않았다.

스터디 제1주 동안 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위는 등급 1의 홍반과 부종을 가졌다. A 부위에서, 홍반은 DS 53 및 54에서 또한 C 부위에서 DS 53 및 54에서 등급 2로 상승하였다. 투약 2주 후(DS 65 내지 67) PEP005 국소 겔로 치료한 부위에서, 등급 1 또는 2의 박편이 관찰되었다. 부위 A 및 E(5D)에서의 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화는 플라시보 부위와 비교시, 용량 투여 후 주 동안 다소 감 소하였다. 결과를 표 6에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대하여 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 6]

토끼 7595

치료: 3D (DS 50-52) 부위 F 및 G

5D (DS 50-54) 부위 H, 부위 D (플라시보)

DS 69 내지 74에, 플라시보로 치료한 부위에서 진피 박편(등급 1)이 관찰되었다.

3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 투약 첫 2 또는 3일간 등급 1의 홍반을 보였으며, 남은 투약 주 및/또는 투약 후 주에서 등급 2의 홍반이 관찰되었다. 투약 후 3주 동안, 홍반의 중증도는 등급 1로 감소하였다. 부종 등급 1은 또한 투약 주 동안 3개의 모든 PEP005 국소 겔로 치료한 부위에서 관찰되었으며, 부위 H에서(5D) DS 58 동안 지속되었다. 부위 G(3D)에서 초기 등급 1의 부종은 DS 54에서 등급 3으로 증가하였으며 그후 등급 1로 감소하였고 DS 58까지 지속되었다. 박편(등급 1 또는 2)은 투약 2주 후 부위 G 및 H에서 관찰되었다(일반적으로 DS 65 내 지 74).

부위 G에서 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화는 플라시보 그룹과 비교시, 투약 주동안 및 투약 후 주 동안 감소하였다. 부위 H의 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화는 투약 주 동안 감소하였다. 결과를 표 7에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대한 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 7]

토끼 7596

치료: 3D (DS 50-52) 부위 B 및 F

5D (DS 50-54) 부위 C, 부위 D (플라시보)

DS 50 내지 54에, 플라시보 부위에서 등급 1의 홍반이 관찰되었으며 DS 69 내지 74에, 등급 1의 부종이 보고되었다.

홍반 등급 1은 DS 53 및 54에서 투약 처음 3일 동안 3개의 모든 PEP005 국소 겔 처리 부위에서 등급 2의 중증도로의 증가가 관찰되었다. 홍반 등급 1은 일반적으로 DS 82까지 지속적으로 관찰되며 부위 B(3D)는 DS 64 내지 72에, 홍반의 중증도(등급 2)로 증가함을 보였다. 등급 1의 부종은 일반적으로 DS 82까지 DS 52 또는 53에 모든 PEP005 국소 겔로 치료한 부위에서 관찰되었으며, DS 69의 부위 B에서 부종 등급 2가 발생하였다. 박편 등급 1은 투약 완료 후 주에서 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 보고되었다. 추가적으로, 딱지 형성은 사마귀 소실 후 DS 59에 부위 C(5D)에서 관찰되었다.

플라시보로 치료한 사마귀는 3회 용량 투여 후 DS 53에서 소실되었다(자연적으로 탈착). 3일 (부위 B 및 F) 및 5일(부위 C) 동안 PEP005 국소 겔로 치료한 부위의 사마귀는 각각 DS 60, 64 및 59에 탈착되었다. 명백하게, 이들 사마귀의 초기 크기는 토끼 323을 제외하고는, 다른 토끼의 사마귀와 비교시 더 작았다. 출발 사마귀의 표면적은 표준 타원으로, 부위 D(플라시보), B, F 및 C의 경우 6.3, 84.8, 75.5 및 25.1 mm²로 계산하였다. 결과를 표 8에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대하여 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 8]

플라시보에 대하여 PEP005 0.1%로 처리한 사마귀의 경우 전투약 주, 3일 및 5일 치료에 대한 사마귀 크기의 평균 변화를 하기 표 9에 요약하였다. 데이타는 50일에 대한 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 9] 플라시보, 0.1%의 PEP005 로 치료한 3일 및 5일의 사마귀 면적의 평균 변화

PEP005 겔 0.25%

토끼 7597

치료: 3D (DS 50-52) 부위 E 및 F

5D (DS 50-54) 부위 C, 부위 G (플라시보)

등급 1 또는 등급 2의 박편이 DS 61 내지 73에서 플라시보 처리한 부위에서 관찰되고, 홍반 등급 2(DS 52 내지 54; 56 내지 58), 홍반 등급 1(DS 59 내지 69) 및 부종 등급 2(DS 52 내지 54)가 또한 보고되었다.

투약 첫날(DS 50), 등급 1의 홍반이 3개의 모든 PEP005 국소겔 처리 부위에서 치료 후 보고되었다. 등급 2의 홍반이 [DS 51 내지 54 및 DS 56 및 57 (부위 C 유일)]의 투약 주 동안 모든 3개의 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 관찰되었다. 부위 F(3D)에서, 플라시보를 비롯한 모든 다른 부위에서 일반적으로 홍반 등급 1이 관찰되는 동안, DS 58 내지 62에서 홍반 등급 2가 지속적으로 관찰되었다. 부종 등급 1은 투약 1일 및/또는 2일에 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 보고되었다. 부종 등급 2는 남은 투약 기간 동안 부위 E(3D)에서, 및 부위 F(3D) 및 C(5D)에서 부종 등급 3이 관찰되었다. 박편 등급 1 또는 2가 투약 후 1주 및 2주(일반적으로 DS 61 내지 73)동안, 모든 PEP005 국소 겔 처리 부위에서 관찰되었다.

PEP005 국소 겔 투약 부위에서의 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화는 일반적으로 플라시보 치료 부위와 비교시, 투약 주, 및 투약 후 3주 동안 일반적으로 감소하였다. 결과를 표 10에 도시하였으며, 데이타는 DS 50에 대하여 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 10]

토끼 7598

치료: 3D (DS 50-52) 부위 E 및 H

5D (DS 50-54) 부위 C, 부위 G (플라시보)

DS 64 및 65에서 플라시보 부위에서 등급 1의 홍반이 관찰되었다.

투약 주 동안 및 투약 이후 주 동안 계속하여[DS 58 및 59, 및 DS 60 내지 62 (부위 C 유일)] 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 홍반 등급 1 또는 등급 2가 반응하였다. DS 53 및/또는 54에, 부종 등급 2 또는 3이 일반적으로 관찰되고, 또한 DS 59까지 부위 C(5D)에서 낮은 등급(1 또는 2)의 부종이 지속되었다.

PEP005 국소 겔 투약 그룹에서의 사마귀 크기의 평균 퍼센트 변화를 플라시보 그룹과 비교시, 스터디 동안 증가하였다. 결과를 표 11에 도시하였으며, 데이타 를 DS 50에 대하여 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 11]

토끼 7599

치료: 3D (DS 50-52) 부위 D 및 E

5D (DS 50-54) 부위 H3 부위 B (플라시보)

플라시보 겔로 치료한 부위에서 피부 반응은 관찰되지 않았다.

3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 투약 주 동안 홍반 등급 1 또는 2가 관찰되었으며, DS 52 내지 54에서 부종 등급 1 또는 2가 관찰되었다. 또한 DS 69 내지 73에, 부위 D(3D)에서 등급 2의 사마귀가 관찰되었다. 결과를 표 12에 도시하고, 데이타를 DS 50에 대한 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 12]

PEP0005 겔 0.05, 0.1 및 0.25%

4.5.1. 토끼 323

치료: 모든 부위에서 5일간 (DS 50-54)

플라시보 부위 G; 0.01% 부위 B; 0.1% 부위 F; 0.25% 부위 H

DS 63일에, 플라시보로 치료한 부위에서 등급 1의 홍반이 관찰되었다.

투약 주 동안 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 등급 2의 홍반이 보고되었다. 등급 1의 홍반이 DS 51 및 투약 후 주 동안, 부위 F 및 H에서 관찰되었으며(각각 0.1% 및 0.25%), DS 69 및 73에서 부위 B(0.01%)에서 관찰되었다. 또한 DS 52 및 56 내지 58(등급 1) 및 DS 53 내지 54 (등급 2)에서, 3개의 모든 PEP005 국소 겔 투약 부위에서 부종이 관찰되었다. 결과를 표 13에 도시하고, 데이타를 DS 50에 대하여 사마귀 면적의 퍼센트 변화로 나타냈다.

[표 13]

Claims

인제놀-3-안젤레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 개체 상의, 유두종 바이러스(papilloma virus)에 의해 유발되는 피부 병변(cutaneous lesion)을 치료하기 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유두종 바이러스가 인간 유두종 바이러스(human papilloma virus)인 것인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 유두종 바이러스가 HPV 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 49, 50, 57, 63 및 65로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 유두종 바이러스가 HPV 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52 및 54로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 피부 병변이 보통 사마귀, 납작 또는 편평 사마귀, 미르메시아(myrmecia), 발바닥 사마귀, 부처스(butcher's) 사마귀, 모자이크양 사마귀 및 실모양 사마귀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 피부 병변이 생식기 사마귀인 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유두종 바이러스가 비인간 유두종 바이러스인 것인 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 유두종 바이러스가 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 사슴 또는 조류 유두종 바이러스인 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인제놀-3-안젤레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 피부 병변에 국소적으로 투여되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인제놀-3-안젤레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 단리되거나 완전히 또는 부분적으로 화학 합성된 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 인제놀-3-안젤레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 대극과(family Euphorbiaceae)의 종으로부터 단리되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인제놀-3-안젤레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 이소프로필 알콜 겔 또는 마크로세틸 에테르 크림으로 제제화되는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 개체가 인간인 것인 약학 조성물.
제14항에 있어서, 상기 피부 병변이 얼굴, 손, 발, 무릎 또는 팔꿈치 상에 위치하는 것인 약학 조성물.
제14항에 있어서, 상기 피부 병변이 생식기 또는 항문 상에 위치하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 개체가 영장류, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 개, 고양이, 토끼, 기니아 피그 및 포획된 야생 동물로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
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