ES2555462T3 - Composiciones acuosas que comprenden arbekacina - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende iones cloruro y arbekacina, en la que la concentración de arbekacina, calculada como base libre, es de al menos 100 mg/ml y la relación de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 0,9:1.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones acuosas que comprenden arbekacina Campo de la invencion

La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas Kquidas acuosas que comprenden arbekacina e iones de cloruro, que son utiles en un procedimiento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad de las vfas respiratorias superiores o inferiores. La invencion se refiere tambien a clorhidrato de arbekacina.

Antecedentes de la invencion

Los aminoglucosidos son antibioticos bactericidas derivados de bacterias del orden de los Actinomycetales, mas espedficamente del genero Streptomyces o Micromonospora. Son compuestos policationicos que contienen un aminociclitol con amino-azucares dclicos unidos por enlaces glucosfdicos. Generalmente, se usan las sales de sulfato. Los aminoglucosidos tienen caractensticas toxicologicas similares, siendo la principal limitacion para su uso la ototoxicidad. Otros efectos adversos comunes son la nefrotoxicidad, la actividad de bloqueo neuromuscular, y la alergia, incluyendo la reactividad cruzada. Tienen un espectro antimicrobiano similar y parecen actuar interfiriendo con la smtesis de protema bacteriana, posiblemente mediante la union irreversible a las porciones 30S y hasta cierto punto a las porciones 50S del ribosoma bacteriano. Son mas activos contra bacilos Gram-negativos. Se ha informado acerca de que las especies Gram-negativas incluyendo Brucella, Clymmatobacterium, Campylobacter, Citrobacter, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Serratia, Vibrio y Yersinia son sensibles a los aminoglucosidos. Ademas, las cepas Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus son altamente sensibles a los aminoglucosidos, tales como sulfato de gentamicina. Tambien, algunos actinomicetos y micoplasmas senan sensibles a los aminoglucosidos. La resistencia bacteriana se asocia generalmente con la produccion mediada por plasmidos de enzimas inactivadoras. Basado en su espectro de actividad, se usan para tratar infecciones, tales como infecciones del tracto biliar, brucelosis, enfermedad por aranazo de gato, fibrosis qmstica, endocarditis, endometritis, gastroenteritis, granuloma inguinal, listeriosis, meningitis, otitis externa, otitis media, enfermedad pelvica inflamatoria, peritonitis, peritonitis, peste, neumoma, septicemia, infecciones de la piel e infecciones de vfas urinarias, asf como en la profilaxis de la infeccion quirurgica y el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos y de pacientes en cuidados intensivos. Los aminoglucosidos tienen un efecto postantibiotico, en el que la actividad antibacteriana persiste despues de que las concentraciones han cafdo por debajo de las concentraciones inhibitorias mmimas (Martindale - The complete drug reference, 1999, trigesima segunda edicion, ed. K. Parfitt, Pharmaceutical Press).

La arbekacina es un aminoglucosido derivado de la dibekacina. Se usa como sulfato de arbekacina en el tratamiento de infecciones graves debido a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (Martindale - The complete drug reference, 1999, trigesima segunda edicion, ed. K. Parfitt, Pharmaceutical Press). La arbekacina fue descrita por primera vez en el documento JP 56051499 A y JP 58134099 A y se comercializa como una solucion de sulfato de arbekacina para la aplicacion parenteral.

El documento WO2008/043825 divulga soluciones nebulizadoras acuosas que comprenden un vedculo y 2 antibioticos (macrolido y aminoglucosido) en suspension y/o solucion en el mismo. Entre los aminoglucosidos enumerados, se mencionan en terminos generales la arbekacina y las sales de arbekacina.

Solo se absorbe una pequena cantidad de los aminoglucosidos desde el tracto gastro-intestinal y, preferentemente, los aminoglucosidos se han administrado por via intravenosa. Sin embargo, existe un alto potencial de efectos secundarios sistemicos graves (tales como ototoxicidad y nefrotoxicidad) debido al estrecho margen entre la dosis terapeutica y la toxica. Ademas, para el tratamiento de las infecciones respiratorias, deben administrarse dosis parenterales relativamente altas ya que los aminoglucosidos se difunden mal a traves de membranas lipfdicas y en las secreciones bronquiales. Esto puede afectar a su eficacia ya que frecuentemente solo hay presentes concentraciones sub-inhibitorias de aminoglucosidos en el sitio de infeccion. Se han propuesto varios enfoques para evitar los efectos secundarios y aumentar la eficacia de los aminoglucosidos (Ratjen y col., "Aminoglycoside therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: A review", Journal of Cystic Fibrosis 8 (2009) 361-369). Por ejemplo, el documento US 6.221.388 describe formulaciones de aminoglucosidos encapsulados en liposomas y el documento US 5.508.269 describe la administracion directa de tobramicina a las vfas respiratorias infectadas.

La aerosolizacion, por ejemplo, gentamicina, tobramicina y amikacina ha sido evaluada y aplicada para elevar las concentraciones en las vfas respiratorias mientras se evita la toxicidad. Los ejemplos de formulaciones de aminoglucosidos para la inhalacion son TOBI®(US 5.508.269), Bramitob®(US 6.987.094) y Arikace®(US 7.718.189). Sin embargo, algunas de estas formulaciones requieren tiempos de nebulizacion muy largos, que reducen la conformidad del paciente.

Sumario de la invencion

El objeto de la presente invencion es proporcionar formulaciones de arbekacina altamente concentrada y bien toleradas para la inhalacion que puedan ser nebulizadas en un corto penodo de tiempo (es decir, un penodo de tiempo que es aceptable para los pacientes).

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Tras desarrollar una formulacion de arbekacina altamente concentrada para la inhalacion, los presentes inventores encontraron que los enfoques usados generalmente para la preparacion de formulaciones bien toleradas para la inhalacion, tales como tonicidad casi fisiologica, pH optimizado y una concentracion espedfica de aniones permeantes, no eran suficientes. Las formulaciones de arbekacina preparadas segun estos enfoques causaron reacciones de tos inmediata en voluntarios sanos. Por lo tanto, era necesario otro enfoque para formular formulaciones de arbekacina altamente concentradas para la inhalacion.

Los inventores encontraron sorprendentemente que la irritacion estaba relacionada con la forma de sal sulfato de la arbekacina, aunque esta forma de sulfato se usa en otras formulaciones de aminoglucosidos bien toleradas para la inhalacion (por ejemplo, TOBI®, Arikace®). Se encontro que era necesaria una cierta concentracion de iones cloruro, que sustitrna completa o parcialmente los iones de sulfato en la solucion de arbekacina, para resolver el problema.

De esta manera, la invencion proporciona una composicion farmaceutica lfquida acuosa que comprende arbekacina e iones cloruro, en la que la concentracion de arbekacina, calculada como base libre, es de al menos 100 mg/ml y la relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 0,9:1.

La composicion puede usarse en un procedimiento de tratamiento o prevencion de una enfermedad de las vfas respiratorias superiores o inferiores, en el que el procedimiento de tratamiento o prevencion de la enfermedad comprende la etapa de aerosolizacion de la composicion y dejar que un paciente inhale el aerosol producido de esta manera.

Ademas, la invencion proporciona una nueva forma de sal de arbekacina, concretamente, clorhidrato de arbekacina. Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 muestra la curva de calorimetna de barrido diferencial del clorhidrato de arbekacina obtenido segun el Ejemplo 2.

La Figura 2 muestra la curva de analisis termico gravimetrico del clorhidrato de arbekacina obtenido segun el Ejemplo 2.

Descripcion detallada de la invencion

Las composiciones farmaceuticas segun la invencion son lfquidos acuosos adecuados para su administracion a las vfas respiratorias en forma de aerosol.

El termino composicion se refiere a una mezcla de compuestos. Los sinonimos de composicion son formulacion y preparacion. Mas espedficamente, las composiciones segun la invencion son lfquidos acuosos, es decir, sistemas ifquidos en los que el vedculo lfquido o disolvente consiste fundamental o completamente en agua. En casos espedficos, el vedculo lfquido puede contener pequenas fracciones de uno o mas lfquidos que son al menos parcialmente miscibles con agua.

Preferentemente, las composiciones segun la invencion son composiciones esteriles. El termino esterilidad debena entenderse en el sentido farmaceutico habitual. Hay varios procedimientos de esterilizacion disponibles para las composiciones lfquidas, tales como por ejemplo la esterilizacion en autoclave y la filtracion esteril. La filtracion esteril es particularmente preferente, ya que puede ser implementada en lmeas de produccion, mientras que el autoclave es un procedimiento discontinuo.

El compuesto activo de la composicion segun la invencion es el antibiotico aminoglucosido arbekacina. La composicion puede usarse en un procedimiento para prevenir enfermedades de las vfas respiratorias superiores o inferiores, especialmente infecciones de las vfas respiratorias superiores o inferiores. Dicha infeccion puede ser la principal causa de una enfermedad o puede ser una infeccion en los casos en que ya hay presente una enfermedad subyacente de las vfas respiratorias superiores o inferiores. Los ejemplos de dichas enfermedades primarias y subyacentes son sinusitis aguda y cronica, rinitis y rinosinusitis, polipos nasales, forunculos nasales, epistaxis, afecciones nasales y sinonasales relacionadas con enfermedades de las vfas respiratorias inferiores, tales como afecciones nasales y sinonasales relacionadas con enfermedades del ofdo tales como inflamaciones del ofdo, alergias, infecciones orofarmgeas, laringotraqueobronquitis, bronquitis, bronquiolitis, tal como bronquiolitis difusa y bronquiolitis obliterante, bronquiectasias, alveolitis, neumoma, tal como neumoma extrahospitalaria, neumoma adquirida en hospital, neumoma asociada a ventilacion mecanica, neumoma asociada con la asistencia sanitaria, neumoma por aspiracion, neumoma lipfdica, neumoma eosinofflica, neumoma qmmica, neumoma atfpica y enfermedad del sistema respiratorio agudo severo, infecciones pulmonares, con o sin exacerbaciones agudas, tales como infecciones bacterianas, vmcas, fungicas y protozoarias de las vfas respiratorias, enfisema, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedades pulmonares micobacterianas no tuberculosas, enfermedades o trastornos parenquimaticas y/o fibroticas, incluyendo fibrosis qrnstica y fibrosis pulmonar idiopatica, hipertension arterial pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, tos ferina y rechazo de injerto despues de trasplante de pulmon, celulas madre o medula osea.

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Los antibioticos aminoglucosidos se usan generalmente como la sal sulfato. Para todos los aminoglucosidos descritos en la 32a edicion de Martindale (The complete drug reference, 1999, ed. K. Parfitt, Pharmaceutical Press), se menciona que se usan como el sulfato (es decir, amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, capreomicina, dibekacina, dihidroestreptomicina, framicetina, gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sissomicina, estreptomicina y tobramicina). Las excepciones son la kanamicina, para la cual se usan tambien sales de sulfato de acido y bisulfato, la neomicina, para la cual se usa sobre todo sulfato pero tambien se usan undecenoato o clorhidrato de neomicina, y la estreptomicina, para la cual la sal de sulfato es la mas usada, pero tambien existe el clorhidrato de estreptomicina.

La arbekacina solo esta disponible como su sal de sulfato.

En general y en la presente memoria, las dosis o concentraciones de arbekacina se expresan en terminos de la base libre.

La concentracion de arbekacina en la composicion lfquida de la invencion y en la fase dispersa del aerosol preparado a partir de la misma es de al menos 100 mg/ml, es decir, relativamente alta. Una concentracion alta tiene varias ventajas en las formulaciones para inhalacion, tales como un acceso mas facil de la concentracion terapeutica al sitio diana, reduccion del volumen necesario a ser inhalado para alcanzar la concentracion terapeutica en el sitio diana y, por lo tanto, reduccion del tiempo de nebulizacion, mayor penodo de accion y, por lo tanto, reduccion de la frecuencia de aplicacion.

La concentracion de arbekacina en la composicion lfquida de la invencion y en la fase dispersa del aerosol preparado a partir de la misma es preferentemente de al menos 120 mg/ml, al menos 150 mg/ml, al menos 200 mg/ml, o al menos 250 mg/ml.

Con el fin de que sea bien tolerada, una composicion farmaceutica para su aplicacion a las vfas respiratorias superiores y/o inferiores, en la medida de lo posible, tiene una tonicidad u osmolalidad fisiologica. Se sabe que las desviaciones con respecto a esta tonicidad fisiologica (aproximadamente 290 mOsmol/kg, que es la osmolalidad de los fluidos fisiologicos), es decir, soluciones hipotonicas e hipertonicas, pueden inducir un reflejo de tos tras la inhalacion (Lowry y col., "Effect of pH and osmolarity on aerosol-induced cough in normal volunteers", Clinical Science 74 (1988) 373-376). Ademas, las desviaciones con respecto a la tonicidad fisiologica pueden causar irritacion de la superficie a la que se aplican las soluciones, conforme el agua se introduce en o sale de las celulas de la superficie (cuando se aplican soluciones hipertonicas o soluciones hipotonicas, respectivamente). Sin embargo, las soluciones hipertonicas son menos irritantes que las soluciones hipotonicas e incluso podnan tener ventajas adicionales en determinadas condiciones respiratorias. La principal ventaja de las soluciones hipertonicas esta relacionada con una mayor eliminacion del moco en enfermedades acompanadas con una produccion no deseada de moco. Weber y col. ("Effect of nebuliser type and antibiotic concentration on device performance", Paediatric Pulmonology 23 (1997) 249-260) sugiere que la osmolalidad optima para las soluciones de antibioticos inhalados se encuentra entre 150 y 550 mOsm/kg.

Sugerencias adicionales de la literatura para reducir la tos y la broncoconstriccion tras la inhalacion de aerosol son un pH optimo, que es mayor de 2,6 y menor de 10,0 (Lowry y col., " Effect of pH and osmolarity on aerosol-induced cough in normal volunteers", Clinical Science 74 (1988) 373-376), y la presencia de aniones permeantes en una concentracion entre 31 y 300 mM (Weber y col "Effect of nebuliser type and antibiotic concentration on device performance", Paediatric Pulmonology 23 (1997) 249-260; Eschenbacher y col., "Alteration in osmolarity of inhaled aerosols cause bronchoconstriction and cough, but absence of a permeant anion causes cough alone", Am. Rev. Respir. Dis. 129 (1984) 211-215).

Los inventores de la presente invencion encontraron que la inhalacion de soluciones altamente concentradas de sulfato de arbekacina con un pH de aproximadamente 7,0, una tonicidad casi fisiologica de aproximadamente 300 a aproximadamente 380 mOsmol/kg, y con NaCl anadido para proporcionar el anion permeante (de aproximadamente 34 a aproximadamente 46 mM) indujo tos grave e inmediata, a pesar de estar optimizadas segun el estado de la tecnica para prevenir las reacciones de tos. Respuestas similares de tos y broncoconstriccion se han encontrado al inhalar soluciones de sulfato de tobramicina con conservantes, tales como fenol y metabisulfito de sodio. Sin embargo, las formulaciones de sulfato de arbekacina ensayadas no contienen conservantes o excipientes conocidos por causar una respuesta de tos o broncoconstriccion.

Ademas de la omision de conservantes y otros excipientes cnticos en las formulaciones, se sugirio mejorar la tolerancia, por ejemplo, de las formulaciones de tobramicina reduciendo la concentracion de cloruro de sodio (por ejemplo, solucion salina con la cuarta parte de fuerza ionica en lugar de solucion salina de fuerza ionica completa) o incluso omitir el cloruro de sodio en la formulacion, tal como se describe en los documentos US 5.508.269, US 6.987.094 y WO 2005/037256. Sin embargo, aunque la composicion, y tambien la concentracion de cloruro de sodio, de las formulaciones ensayadas por los inventores de la presente invencion era parecida a la composicion de las formulaciones de aminoglucosidos comercializadas para la inhalacion, que son generalmente bien toleradas (TOBI®), las soluciones con alta concentracion de arbekacina todavfa causaron una reaccion de tos inmediata.

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En resumen, se encontro que las soluciones sugeridas en la tecnica anterior para formular una composicion de arbekacina bien tolerable para la inhalacion no eran suficientes.

Sin embargo, los presentes inventores encontraron que la irritacion de estas formulaciones altamente concentradas estaba relacionada con la forma de sal sulfato de arbekacina. Esto fue inesperado, especialmente debido a que las formulaciones de aminoglucosidos conocidas para inhalacion contienen la sal sulfato de aminoglucosido (por ejemplo, TOBI®, Arikace®). Sin embargo, cuando se uso la base arbekacina en lugar del sulfato de arbekacina disponible comercialmente, y acido clorfudrico para ajustar el pH, se obtuvo una solucion de arbekacina altamente concentrada que podna ser inhalada sin reacciones de tos. Esta formulacion de clorhidrato de arbekacina mostro una osmolalidad muy superior a su homologo de sal sulfato y una concentracion de aniones permeantes superior a la de la aconsejada en la tecnica anterior pero, a pesar de esto, la formulacion era bien tolerada despues de la inhalacion. No se indujo ninguna reaccion de tos o broncoconstriccion, tal como se demostro en un modelo de cobaya y en voluntarios humanos.

Mas espedficamente, los presentes inventores encontraron que era necesaria una concentracion minima de iones de cloruro en la formulacion. Se prepararon diferentes formulaciones a partir de la base de arbekacina usando acido clorfudrico o acido sulfurico o ambos para ajustar el pH. Una formulacion con una relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina de 0,16:1 indujo tos inmediata, mientras que las formulaciones en las que esta relacion aumento a al menos 0,9:1 se toleraron mucho mejor.

De esta manera, la relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina en la composicion segun la invencion es de al menos 0,9:1. Preferentemente, esta relacion es de al menos 3:1 y, mas preferentemente, de al menos 5:1.

Incluso formulaciones con una relacion de cantidad molar de iones cloruro a cantidad molar de arbekacina mas alta y, por lo tanto, tambien una osmolalidad muy alta, fueron mejor toleradas tras la inhalacion que las formulaciones en las que esta relacion era menor de 0,9:1.

En otro aspecto, se encontro que la reduccion de la cantidad de iones sulfato en las soluciones de arbekacina altamente concentradas para inhalacion era util.

De esta manera, la cantidad molar de iones sulfato en la composicion farmaceutica lfquida acuosa segun la presente invencion es preferentemente no mayor del 200% en moles de la cantidad molar de arbekacina. Mas preferentemente, la cantidad molar de iones sulfato en la composicion farmaceutica lfquida acuosa segun la presente invencion no es mayor del 50% en moles de la cantidad molar de arbekacina. Incluso mas preferentemente, la composicion esta sustancialmente libre de iones de sulfato, es decir, contiene iones de sulfato solamente como impurezas inevitables.

Ademas, los presentes inventores han preparado, por primera vez, un clorhidrato de arbekacina solido mediante secado por congelacion. Se obtuvo un solido amorfo, segun se evaluo mediante calorimetna diferencial de barrido y analisis termogravimetrico. El compuesto del farmaco se caracterizaba por una rotacion optica [a]20D de +79,8°. Ademas, la formula estructural y los numeros de posicion fueron analizados mediante resonancia magnetica nuclear. Ademas, se uso cromatograffa de iones para determinar el contenido de cloruro en el clorhidrato de arbekacina solido. Se encontro que el compuesto de farmaco contema el 19,66% de cloruro, correspondiente a un numero de cloruro de aproximadamente 3,5 a 4,0.

De esta manera, la invencion proporciona tambien clorhidrato de arbekacina (solido). Este nuevo compuesto es util en la preparacion de la composicion farmaceutica lfquida acuosa segun la invencion.

El clorhidrato de arbekacina puede prepararse mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes: (1) la base de arbekacina libre se disuelve en agua destilada (preferentemente a una concentracion de aproximadamente 0,5 mol/l); (2) el pH de la solucion se ajusta a aproximadamente 7 mediante la adicion de solucion acuosa de acido clorfudrico (que tiene preferentemente una concentracion de aproximadamente 6 mol/l); (3) opcionalmente, la solucion resultante puede ser diluida con agua destilada (preferentemente, aproximadamente 0,5 litros por mol de arbekacina); (4) a continuacion, la solucion es sometida a secado por congelacion para obtener clorhidrato de arbekacina.

Debido a que las composiciones hiperosmoticas de clorhidrato de arbekacina mostraron que se toleraban bien despues de la inhalacion, la osmolalidad de la composicion lfquida de la invencion puede ser aumentada por encima del nivel maximo tolerable generalmente aceptado. La composicion de osmolalidad es preferentemente de al menos 350 mOsmol/kg y, mas preferentemente, la osmolalidad esta comprendida en el intervalo de 550 mOsmol/kg a 1.500 mOsmol/kg. Ademas, la osmolalidad puede estar comprendida entre 800 mOsmol/kg y 1.500 mOsmol/kg y entre 1.000 mOsmol/kg y 1.500 mOsmol/kg.

La composicion farmaceutica puede contener excipientes tales como excipientes de ajuste de tonicidad, excipientes para ajustar o tamponar el pH, antioxidantes, agentes tensioactivos, excipientes para una liberacion sostenida o retencion local prolongada, agentes enmascaradores del sabor, edulcorantes y sabores. Estos excipientes se usan para obtener un pH, una viscosidad, una tension superficial y un sabor optimos, que colaboran a la estabilidad de la

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formulacion, la aerosolizacion, la tolerabilidad y/o la eficacia de la formulacion despues de la inhalacion.

Cuando sea necesario, pueden incorporarse ademas excipientes de ajuste de tonicidad en las composiciones de la invencion. Tal como se usa en la presente memoria, un componente o excipiente de ajuste de tonicidad se entiende como uno o mas excipientes farmaceuticos que son osmoticamente activos y que se usan en la practica comun con el proposito de ajustar la osmolalidad o tonicidad de las formulaciones farmaceuticas ftquidas. Los ejemplos de uso comun de dichos excipientes son cloruro de sodio y manitol. Otras sales que pueden ser usadas para ajustar la tonicidad son gluconato de sodio, piruvato de sodio y cloruro de potasio. Tambien se pueden usar hidratos de carbono para este proposito. Los ejemplos son azucares tales como glucosa, lactosa, sacarosa y trehalosa, y otros alcoholes de azucar tales como xilitol, sorbitol e isomaltol.

Preferentemente, la composicion ftquida de la invencion contiene cloruro de sodio. Preferentemente, la concentracion de cloruro de sodio es de 1 a 5 g/I, mas preferentemente de 2 a 3 g/I, mas preferentemente de aproximadamente 2,5 g/I.

Los inventores encontraron que el pH de la composicion farmaceutica ftquida acuosa debena estar comprendido preferentemente entre la region ligeramente acida y la region neutra, es decir, la composicion tiene preferentemente un pH comprendido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7. Un pH en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 es particularmente preferente. Se encontro que el pH acido ayudaba a prevenir la decoloracion que se observa frecuentemente durante el almacenamiento de las soluciones de aminoglucosido.

La composicion puede comprender uno o mas excipientes para ajustar y/o tamponar el valor del pH de la solucion. Para ajustar y, opcionalmente, tamponar el pH, pueden usarse acidos, bases, sales y sus combinaciones fisiologicamente aceptables. Los excipientes usados frecuentemente para reducir el valor de pH o para su aplicacion como componente acido en un sistema tampon son acidos minerales fuertes, en particular, acido sulfurico y acido clortndrico. En la presente invencion, es especialmente preferente el uso de acido clortndrico para ajustar el pH, el cual forma entonces sal de clorhidrato de arbekacina in situ. Sin embargo, pueden usarse tambien acidos inorganicos y organicos de resistencia media asf como sales acidas, tales como, por ejemplo, acido fosforico, acido cftrico, acido tartarico, acido succmico, acido fumarico, metionina, fosfatos de hidrogeno acido con sodio o potasio, acido lactico y acido glucuronico. Los excipientes adecuados para elevar el pH o como componente basico en un sistema tampon son, en particular, bases minerales tales como hidroxido de sodio o de otros hidroxidos y oxidos alcalinos y alcalinoterreos tales como, por ejemplo, hidroxido de magnesio e hidroxido de calcio, hidroxido de amonio y sales basicas de amonio tales como acetato de amonio, asf como aminoacidos basicos tales como lisina, carbonatos tales como carbonato de sodio o magnesio, carbonato de hidrogeno de sodio, y citratos tales como citrato de sodio.

La composicion puede comprender tambien un sistema tampon que consta de dos componentes. Uno de los sistemas tampon mas preferentes contiene acido cftrico y citrato de sodio. Sin embargo, pueden usarse tambien otros sistemas de tamponamiento.

Los antioxidantes son sustancias naturales o sinteticas que impiden o interrumpen la oxidacion de agentes activos y/o dano oxidativo en tejidos y celulas estresados. Los antioxidantes pueden ser adyuvantes que son en sf mismos oxidables (es decir, antioxidantes primarios) o adyuvantes que actuan como agentes reductores (es decir, antioxidantes reductores), tales como, por ejemplo, acetato de tocoferol, licopeno, glutation reducido, catalasa y peroxido dismutasa. Otros adyuvantes usados para prevenir las reacciones oxidativas son los antioxidantes sinergicos, que no actuan directamente en los procedimientos de oxidacion, sino indirectamente a traves de la formacion de complejos de iones metalicos que son conocidos por catalizar reacciones de oxidacion. Los antioxidantes sinergicos de uso frecuente son acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) y sus derivados. Los antioxidantes utiles adicionales (mecanismo de trabajo sinergico primario, reductor y/o anti-oxidante) son acido ascorbico y sus sales, esteres de acido ascorbico, acido fumarico y sus sales, acido malico y sus sales, acido cftrico y sus sales, butil hidroxi anisol , butil hidroxi tolueno, galato de propilo y maltol. Como una alternativa a los antioxidantes usados generalmente, sustancias tales como acetilcistema, R-cistema, vitamina E TPGS, acido piruvico y sus sales de magnesio y sodio, y acido gluconico y sus sales de magnesio y sodio, podnan ser utiles tambien en formulaciones para inhalacion. Las sales de acido gluconico tienen la ventaja adicional de que ha descrito que tienen un efecto anti-oxidante sobre tejidos y celulas estresadas, lo cual puede ser particularmente ventajoso en el tratamiento de inflamaciones, debido a que los radicales de oxfgeno inducen y perpetuan los procedimientos inflamatorios. Tambien se cree que las sales de piruvato tienen dichos efectos anti-oxidantes in vivo.

Preferentemente, la composicion ftquida segun la invencion contiene sal sodica de acido etilendiaminotetraacetico (Na-EDTA). Preferentemente, la concentracion de Na-EDTA es del 0,01% al 0,5% en peso, mas preferentemente de aproximadamente el 0,02% en peso.

Una medida adicional para evitar la oxidacion y para contribuir a la prevencion de la decoloracion no deseada es la sustitucion del oxfgeno sobre la solucion por un gas inerte tal como nitrogeno o argon.

Ademas, la tension superficial de una composicion ftquida es importante para la nebulizacion optima. La tension superficial debena estar comprendida entre aproximadamente 25 y 80 mN/m y, mas preferentemente, entre 30 y 75

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mN/m. Se espera que las composiciones con una tension superficial en la parte inferior de este intervalo muestren una buena capacidad de dispersion en las membranas mucosas de las vfas respiratorias. Ademas, podna ser necesario ajustar la tension superficial para permitir un buen vaciado de la composicion desde su envase primario, lo cual puede ser particularmente importante, ya que las formulaciones de aminoglucosidos altamente concentradas pueden ser pegajosas debido a su naturaleza azucarada.

Los materiales tensioactivos (o tensioactivos) se pueden incluir para ajustar la tension superficial por las razones descritas anteriormente y, ademas, para la estabilizacion, el enmascaramiento del sabor y/o la liberacion sostenida. Otra ventaja de los excipientes tensioactivos es que pueden mejorar la permeabilidad de la arbekacina en celulas bacterianas, resultando en una actividad antibacteriana mas pronunciada. Ademas, en la literatura se sugiere que los tensioactivos pueden ayudar a interrumpir o dispersar biopelfculas formadas por bacterias y hongos, mejorando de esta manera la eficacia antibacteriana de la arbekacina contra las formas de bacterias mucoides.

Los tensioactivos son materiales con al menos una region molecular relativamente hidrofila y al menos una region molecular relativamente lipofila que se acumulan en las interfases de fase hidrofila-lipofila y reducen la tension superficial. Los materiales tensioactivos pueden ser ionicos o no ionicos. Los tensioactivos particularmente preferentes son aquellos que tienen una buena compatibilidad fisiologica y que se consideran seguros para la inhalacion oral o nasal. Los tensioactivos preferentes son, por ejemplo, tiloxapol, polisorbatos, tales como polisorbato 80, lecitina, vitamina E TPGS e hidroxiestearatos de macrogol, tales como macrogol-15-hidroxiestearato. El componente tensioactivo podna comprender tambien una mezcla de dos o mas tensioactivos, tales como polisorbato 80 en combinacion con vitamina E TpGS.

El contenido total del componente tensioactivo en las soluciones para su aplicacion a las vfas respiratorias debena limitarse a un maximo de aproximadamente el 5% (p/v) con el fin de evitar la irritacion de la mucosa. Las concentraciones particularmente preferentes son de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 2,0% (p/v), y entre aproximadamente el 0,02 y aproximadamente el 1% (p/v).

Preferentemente, la composicion lfquida de la invencion contiene del 0,01 al 0,5% (p/v), mas preferentemente del 0,03 al 0,1% (p/v) de polisorbato 80, lecitina o vitamina E TPGS.

En algunas de las realizaciones de la invencion, los agentes de enmascaramiento del sabor seran tambien excipientes utiles. Un mal sabor de las formulaciones para la inhalacion es extremadamente desagradable e irritante. La sensacion de mal sabor tras la inhalacion es el resultado de la deposicion directa de gotitas de aerosol en la region oral y farmgea tras la inhalacion oral, del transporte del farmaco desde la nariz a la boca tras la inhalacion nasal, y del transporte del farmaco desde las vfas respiratorias a la boca relacionada con el aclaramiento mucociliar en el sistema respiratorio. Tal como se usa en la presente memoria, un agente enmascarador del sabor es cualquier compuesto o mezcla de compuestos farmaceuticamente aceptable capaz de mejorar el sabor de un sistema acuoso, independientemente del mecanismo mediante el cual se produce la mejora. Por ejemplo, el agente enmascarador del sabor puede tapar el mal gusto, es decir, puede reducir la intensidad con la que es percibido, o puede corregir el sabor anadiendo otro sabor, tipicamente mas agradable, a la composicion, mejorando de esta manera la impresion organoleptica total. Otros mecanismos de enmascaramiento del sabor son formacion de complejos, encapsulacion, incorporacion o cualquier otro tipo de interaccion entre el farmaco y otros compuestos de la composicion.

El agente enmascarador del sabor puede seleccionarse de entre el grupo de edulcorantes farmaceuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, sacarina, aspartamo, ciclamato, sucralosa, acesulfamo, neotamo, taumatina y neohesperidina, incluyendo sus sales y solvatos, tales como, por ejemplo , la sal de sodio de sacarina y la sal de potasio de acesulfamo. Ademas, pueden usarse azucares tales como sacarosa, trehalosa, fructosa y lactosa, o alcoholes de azucar, tales como xilitol, manitol e isomaltol. Otros agentes enmascaradores del sabor utiles incluyen tensioactivos farmaceuticamente aceptables, sales de metales alcalinos o alcalinoterreos, acidos organicos, tales como acido cftrico y acido lactico, y aminoacidos, tales como arginina. Tambien pueden usarse sabores aromaticos, tales como los ingredientes de aceites esenciales (tales como mentol, timol y cineol) para mejorar el sabor y la tolerabilidad de la composicion segun la invencion.

En ciertas realizaciones, pueden anadirse excipientes que aumentan la adherencia de la composicion segun la invencion a las superficies de la mucosa de las vfas respiratorias. Esto puede contribuir, por ejemplo, a un mayor tiempo de residencia de la composicion en el sitio de aplicacion y a una eficacia mejorada del farmaco. Dichos excipientes pueden ser excipientes mucoadhesivos, excipientes que aumentan la viscosidad y/o agentes formadores de gel. Los ejemplos son polfmeros tales como polivinilpirrolidona, dextranos, almidones modificados, quitosano, carbomeros y derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa y lfquidos viscosos, tales como propilenglicol y glicerol.

Pueden anadirse otros excipientes por su efecto ventajoso sobre las vfas respiratorias. Por ejemplo, puede anadirse una sal de magnesio tal como gluconato de magnesio. Se conoce que el magnesio aumenta la actividad enzimatica de la Dornasa alfa, una enzima que reduce la viscosidad del moco. Esto es especialmente util en la infeccion bacteriana y la inflamacion ya que el moco respiratorio se vuelve entonces mas viscoso y purulento. Ademas, la baja permeabilidad del anion gluconato puede facilitar el aclaramiento mucociliar. Ademas, el gluconato de magnesio puede tener un efecto citoprotector y anti-oxidante biologico.

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Preferentemente, la composicion segun la invencion se formula como una solucion molecular de arbekacina. Sin embargo, el agente activo (arbekacina) tambien puede ser dispersado coloidalmente en el Uquido acuoso. Sistemas portadores coloidales, tales como micelas, micelas mixtas, complejos coloidales y liposomas pueden ser utiles para la administracion dirigida del agente activo.

Segun un aspecto adicional de la invencion, las composiciones farmaceuticas segun la invencion se usan en un procedimiento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad de las vfas respiratorias superiores o inferiores. En particular, dichas enfermedades son causadas por o pueden estar relacionadas con infecciones bacterianas, donde las bacterias son susceptibles a la arbekacina.

El procedimiento para el tratamiento o la prevencion de la enfermedad comprenden la etapa de aerosolizacion de la composicion y dejar que un paciente inhale el aerosol producido de esta manera. Un aerosol se define en la presente memoria como un sistema que comprende una fase gaseosa continua y, dispersada en la misma, una fase discontinua o dispersa de lfquido y/o partfculas solidas. Los aerosoles que comprenden una fase lfquida dispersa y una fase gaseosa continua se denominan a veces "aerosoles lfquidos" o, probablemente, mas apropiadamente, "lfquidos aerosolizados".

En esta realizacion, la fase dispersa se compone esencialmente de gotitas de lfquido. Las gotitas de la fase dispersa comprenden arbekacina en un entorno lfquido. El entorno lfquido es principalmente una fase acuosa, con o sin excipientes adicionales, tal como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, la fase lfquida contiene arbekacina en una solucion molecular o dispersion coloidal. La persona con conocimientos en la materia entendera que las caractensticas y preferencias con respecto a la composicion lfquida, tal como se ha divulgado anteriormente en la presente memoria, pueden ser aplicadas tambien a la fase dispersa del aerosol generado a partir de la misma y viceversa.

La fase gaseosa continua del aerosol puede seleccionarse de entre cualquier gas o mezcla de gases que sea farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, el gas puede ser simplemente aire o aire comprimido, que es mas comun en la terapia de inhalacion que usa nebulizadores como generadores de aerosol. De manera alternativa, pueden usarse otros gases y mezclas de gases, tales como aire enriquecido con oxfgeno, dioxido de carbono o mezclas de nitrogeno y oxfgeno.

La fase dispersa del aerosol preparado a partir de las composiciones de la invencion exhibe preferentemente un diametro aerodinamico medio en masa (MMAD) de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 pm y, mas preferentemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4,5 pm o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 pm. El MMAD se mide usando procedimientos de impacto en cascada para aerosoles lfquidos y describe el diametro por debajo del cual esta contenido el 50% de la masa de farmaco en aerosol, en otras palabras, el 50% de la masa de farmaco esta contenida en gotitas que tienen un diametro menor que el MMAD.

Otro parametro que describe la fase dispersa del aerosol es la distribucion del tamano de partfcula de las partfculas o gotitas de lfquido aerosolizado. La desviacion estandar geometrica (GSD) es una medida usada frecuentemente para indicar la amplitud de la distribucion de tamano de partfcula o gotita de las partfculas o gotitas de aerosol generadas.

La seleccion del MMAD preciso dentro del intervalo descrito anteriormente debena tener en cuenta la region o el tejido objetivo para la deposicion del aerosol. Por ejemplo, el diametro de gotita optimo variara en funcion de si se desea una inhalacion oral o nasal, y si se centra en una administracion orofarmgea, bronquial, pulmonar, nasal y/o a traves de los senos paranasales. Ademas, la edad de los pacientes y su patron de respiracion pertenecen a los factores importantes que determinan el tamano de partfcula optimo para la administracion de farmacos a los pulmones.

Para el tratamiento de las vfas respiratorias superiores, en particular la mucosa nasosinusal, el complejo osteomeatal y las cavidades paranasales, un MMAD en el intervalo de 2,0 a 4,5 pm es particularmente adecuado.

Si el aerosol esta destinado a la administracion pulmonar, tiene preferentemente un MMAD menor de 5,0 pm. Preferentemente, el MMAD esta comprendido en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,5 pm y un GSD comprendido en el intervalo de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2,2, preferentemente de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 o, mas preferentemente, de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,6. Dichos parametros de tamano de partfcula y distribucion de tamano de partfcula son particularmente utiles para conseguir una alta concentracion de farmaco local en los pulmones, incluyendo los bronquios y los bronquiolos, con relacion a la cantidad de farmaco que se aerosoliza. En este contexto, debe considerarse que una deposicion pulmonar profunda requiere un MMAD mas pequeno que la deposicion en las vfas aereas centrales y que para los bebes y los ninos pequenos son mas preferentes los tamanos de gotita mas pequenos comprendidos en el intervalo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 pm.

El aerosol puede generarse con cualquier generador de aerosol convencional. Tal como se usa en la presente memoria, un generador de aerosol es un dispositivo o una combinacion de dispositivos capaces de generar y emitir un aerosol. Segun la presente invencion, el dispositivo es capaz de aerosolizar un material lfquido en una fase lfquida dispersa. Tfpicamente, dicho dispositivo se conoce como un nebulizador. Dependiendo del tipo y el modelo

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de dispositivo, el generador de aerosol de la invencion puede requerir o incluir un compresor. En otras palabras, la expresion generador de aerosol se usa para el aparato o montaje completo requerido para producir y emitir un aerosol y administrar el aerosol a un paciente animal o humano. Preferentemente, el nebulizador se selecciona de entre nebulizadores de tipo chorro, de ultrasonidos, piezoelectricos, colision de chorro, electrohidrodinamicos, de fuerza capilar, de membrana perforada, o de membrana perforada vibrante.

Un generador de aerosol preferente para la aplicacion de un aerosol en las vfas respiratorias superiores es un nebulizador que genera el aerosol a traves de un principio de membrana vibratoria perforada, tal como el dispositivo conocido como eFlow®, pero que es tambien capaz de emitir un aerosol pulsante. Este tipo de nebulizador tiene una pieza puntiaguda para dirigir el flujo de aerosol a la nariz. Los aerosoles generados por dicho un nebulizador electronico modificado pueden llegar a las cavidades nasosinusales o paranasales mucho mejor que cuando el aerosol se genera de una manera continua. Las ondas de presion pulsante consiguen una ventilacion mas intensiva de los senos de manera que un aerosol aplicado de manera concomitante se distribuye mejor en estas cavidades. Los ejemplos de dichos dispositivos electronicos de nebulizacion se divulgan en el documento WO 2009/027095.

Si el uso deseado es la administracion del agente activo (es decir, arbekacina) a un sitio afectado (o potencialmente afectado) de las vfas respiratorias inferiores, tales como los bronquios o los pulmones profundos, es particularmente preferente que se seleccione un nebulizador piezoelectrico, electro-hidrodinamico o de tipo membrana perforada para generar el aerosol. Los ejemplos de nebulizadores adecuados incluyen las familias de dispositivos I-Neb®, Micro Air®, Multisonic®, Respimate®, eFLOW®, AeroNeb®, AeroNeb Pro® y AeroDose®. Un nebulizador particularmente preferente para dirigir el farmaco a las vfas respiratorias inferiores es el nebulizador electronico de

membrana vibratoria eFLOW

Otro concepto de nebulizador preferente es eFlow® Closed System, en investigacion, tal como se describe en el documento WO 2007/020073. Este sistema es un nebulizador de membrana vibratoria adaptado en el que una ampolla que contiene una solucion de farmaco puede ser insertada en la tapa de cierre del deposito del nebulizador. La ampolla, tal como se describe en el documento EP 2 062 608, solo se abre cuando la tapa del nebulizador es cerrada por un sistema de apertura incorporado en el nebulizador. Esto permite que la solucion de farmaco fluya inmediatamente al recipiente del nebulizador, lo que conduce, de esta manera, a una dosificacion mas precisa y reproducible asociada con perdidas de aerosol reducidas.

Un concepto de nebulizador particularmente preferente para la aplicacion de arbekacina segun la invencion es un nebulizador de membrana vibratoria perforada que esta disenado para ser colocado en el circuito de tubos de un sistema ventilador en un entorno de hospital. Dichos nebulizadores se describen en el documento WO 2009/135871. La nebulizacion de las composiciones de arbekacina de la invencion con dicho sistema nebulizador es particularmente ventajosa para el tratamiento, por ejemplo, de la neumoma adquirida en hospital, la neumoma extrahospitalaria, la neumoma asociada a ventilacion mecanica (HAP, CAP, VAP) y otras enfermedades respiratorias que requieren tratamiento en un hospital.

Independientemente de si esta adaptado para la administracion pulmonar o a traves de los senos paranasales, preferentemente el nebulizador debena ser seleccionado o adaptado para ser capaz de aerosolizar una dosis unitaria a una velocidad de salida preferente. Una dosis unitaria se define en la presente invencion como un volumen de la composicion lfquida que comprende la cantidad eficaz del compuesto activo designado para ser administrado durante una unica administracion. Preferentemente, el nebulizador puede administrar dicha una dosis unitaria a una velocidad de al menos aproximadamente 0,1 ml/min o, suponiendo que la densidad relativa de la composicion sera normalmente de aproximadamente 1, a una velocidad de al menos aproximadamente 100 mg/min. Mas preferentemente, el nebulizador es capaz de generar una velocidad de salida de al menos aproximadamente 0,15 ml/min o 150 mg/min, respectivamente. En realizaciones adicionales, las velocidades de salida del nebulizador son de al menos aproximadamente 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1 ml/min.

Ademas, la velocidad de salida del nebulizador debena ser seleccionada para conseguir un corto tiempo de nebulizacion de la composicion lfquida. Obviamente, el tiempo de nebulizacion dependera del volumen de la composicion que debe ser aerosolizada y de la velocidad de salida. Preferentemente, el nebulizador debena ser seleccionado o adaptado para ser capaz de aerosolizar un volumen de la composicion lfquida que comprende una dosis eficaz del compuesto activo durante un intervalo no superior a aproximadamente 20 minutos. Mas preferentemente, el tiempo de nebulizacion para una dosis unitaria no es mayor de aproximadamente 10 minutos. En una realizacion adicional, el nebulizador se selecciona o adapta para permitir un tiempo de nebulizacion por unidad de dosis no mayor de aproximadamente 6 minutos y, mas preferentemente, no mayor de aproximadamente 3 minutos. En la actualidad, el mas preferente es un tiempo de nebulizacion comprendido en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 minutos.

Preferentemente, el volumen de las formulaciones es bajo para permitir tiempos de nebulizacion cortos. El volumen, denominado tambien como volumen de una dosis, o un volumen de unidad de dosis, o un volumen de dosis unitaria, debena ser entendido como el volumen destinado a ser usado para una unica administracion. Espedficamente, el volumen puede estar comprendido en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3,5 ml, preferentemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 3,5 ml. En caso de que se desee o sea util un volumen residual, este volumen residual debena ser menor de 1 ml, mas preferentemente menor de 0,5 ml y, mas

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preferentemente, menor de 0,2 ml. El volumen nebulizado eficazmente esta comprendido entonces preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 ml o entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2,5 ml o, mas preferentemente, en un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,5 ml o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 ml.

Para realizaciones espedficas de la invencion, se proporciona un procedimiento de preparacion de la composicion lfquida acuosa definida anteriormente. El procedimiento comprende las etapas de (a) proporcionar los ingredientes de la composicion; (b) combinar los ingredientes proporcionados en la etapa (a) para formar una composicion lfquida acuosa; (c) filtracion esteril de la composicion obtenida en la etapa (b); y (d) llenar la composicion filtrada esteril obtenida en la etapa (c) en recipientes esteriles en condiciones asepticas. Las etapas (a) a (d) se llevan a cabo en esta secuencia. Opcionalmente, el procedimiento puede incluir etapas adicionales, y cada una de las etapas (a) a (d) puede comprender una serie de sub-etapas.

Es aconsejable saturar todas las soluciones con un gas inerte tal como nitrogeno para expulsar el oxfgeno para evitar la degeneracion de la arbekacina que se asocia tfpicamente con una coloracion de la solucion.

Posteriormente, se lleva a cabo una filtracion esteril de la solucion acuosa resultante. La manera en la que debe seleccionarse un filtro adecuado y debe llevarse a cabo el procedimiento de filtracion esteril es conocida de por sf por una persona con conocimientos en la tecnica. Tfpicamente, se recomiendan una o dos filtraciones a traves de filtros que tienen un tamano de poro de 0,22 pm, opcionalmente con un filtro previo con un tamano de poro de 0,45 pm.

El posterior relleno de la solucion esteril en los recipientes finales se lleva a cabo en condiciones asepticas en una atmosfera saturada de gas inerte. Viales de vidrio previamente esterilizados pueden ser seleccionados como contenedores. Mas preferentemente, se usan viales de plastico esteriles que se fabrican en lmea usando un diseno de procedimiento de soplado-llenado-sellado, en particular si el producto es envasado como unidades de dosis individuales con un volumen de dosis comprendido en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 ml. De manera alternativa, pueden usarse ampollas realizadas en aluminio o polfmeros recubiertos de aluminio o de otras mezclas de materiales polimericos adecuados como material de envasado para una aplicacion de dosis unitaria que permite un llenado aseptico de la formulacion de farmaco lfquido.

Pueden conformarse los viales de soplado-llenado-sellado en un diseno con forma de botella con un cierre que puede ser retirado mediante torsion o flexion. La abertura formada de esta manera permite una dosificacion gota a gota y un vaciado completo, cumpliendo con una uniformidad de distribucion tal como se reivindica en las farmacopeas. La apertura puede estar disenada ademas de manera que encaje en una conexion de tipo luer o una conexion de bloqueo de tipo luer. De esta manera, una jeringa comun con conexion luer podna ser conectada firmemente al recipiente, por ejemplo, con el fin de recoger los contenidos del recipiente y transferirlos a un nebulizador.

Incluso mas preferente, el vial de soplado-llenado-sellado puede ser disenado de manera que pueda ser conectado de manera esencialmente firme con una pieza de conexion de un nebulizador adaptado correspondientemente, de manera que sea posible llenar la preparacion directamente en el deposito del inhalador, tal como se describe en el documento EP 2 062 608. Un ejemplo de dicho un nebulizador adaptado es el nebulizador de membrana vibratoria perforada eFlow® Closed System, en investigacion. El vial se coloca en la tapa de cubierta del deposito del nebulizador y es perforado montando de la tapa de cubierta en el nebulizador. Este sistema asegura que no se derrame farmaco cuando es llenado en el recipiente de medicacion de un nebulizador y la dosis recomendada sera dispensada segun se indica en la etiqueta del medicamento.

Uno o mas medios de envasado primario pueden ser envasados en un medio de envasado secundario, tal como una caja de carton.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion; sin embargo, estos no deben entenderse como una restriccion del ambito de la invencion.

Ejemplos

Ejemplo 1

Soluciones de 100 y 150 mg/ml de arbekacina basadas en sulfato de arbekacina (no segun la invencion)

Se preparo una solucion de 100 mg/ml arbekacina (usada como su sal de sulfato) que contema el 0,02% de Na- EDTA, como estabilizador. El pH se ajusto con acido sulfurico y su osmolalidad se ajusto mediante la adicion de cloruro de sodio. Ademas, se preparo una formulacion de arbekacina de 150 mg/ml (con la arbekacina usada como su sal de sulfato) que tambien contema el 0,02% de Na-EDTA como estabilizador. Las formulaciones se filtraron en condiciones esteriles y se llenaron en viales de vidrio. La concentracion de arbekacina de ambas formulaciones se expreso como la concentracion de la base. La composicion de las formulaciones se muestra en la Tabla 1. La relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina se muestra tambien en la Tabla 1. Los parametros fisicoqmmicos se muestran en la Tabla 2. Este ejemplo es para comparacion.

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Tabla 1. Composicion de las soluciones de sulfato de arbekacina con relacion de cantidad molar de iones cloruro a

cantidad molar de arbekacina (Relacion Cl:ABK)

Arbekacina 100 mg/ml Arbekacina 150 mg/ml

Sulfato de arbekacina

14 g 21 g

Na-EDTA

0,02 g 0,02 g

NaCl

0,27 g 0,20 g

H2SO2 1 N

c.s.p pH 7 c.s.p. pH 7

Agua purificada

para 100 ml para 100 ml

Relacion Cl:ABK

0,25:1 0,13:1

Tabla 2. Parametros ffsico-qmmicos de las soluciones de sulfato de arbekacina

Arbekacina 100 mg/ml Arbekacina 150 mg/ml

pH (despues del ajuste)

7,16 7,12

Osmolalidad (mOsmol/kg)

299 378

Viscosidad (mPa.s)

1,69 2,32

Densidad (g/cm3)

1,0645 1,0961

Tension superficial [mN/m]

72,27 72,49

Apariencia optica

Solucion transparente, libre de partfculas Solucion transparente, libre de partfculas

El rendimiento del aerosol de ambas formulaciones se evaluo con un sistema eFlow® Inline de investigacion. Se midieron el diametro medio en masa (MMD) y la distribucion de tamano de partfcula (Desviacion Estandar Geometrica, GSD) as^ como la Tasa Global de salida (TOR). El diametro medio en masa (MMD) se midio mediante difraccion laser. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Rendimiento del aerosol de soluciones de sulfato de arbekacina

Formulacion de arbekacina

MMD [pm] GSD TOR [mg/min] % < 5pm % < 3,33 pm

100 mg/ml

2,96 1,48 396 89,70 59,93

150 mg/ml

2,86 1,42 319 94,59 66,42

Tras la inhalacion, ambas formulaciones inducen tos. Sin embargo, la dilucion de las formulaciones a una concentracion de solo 50 mg/ml de arbekacina dio lugar a una formulacion que fue mejor tolerada tras la inhalacion.

Ejemplo 2

Preparacion y analisis de clorhidrato de arbekacina

Se disolvieron 3,0 g (5,36 mmol) de base libre de arbekacina (potencia 988 pg/mg) en 11 ml de agua destilada y el pH de la solucion se ajusto a aproximadamente 7,0 mediante la adicion de una solucion acuosa 6 mol/I de acido clorfndrico. La solucion resultante se diluyo mediante la adicion de 3 ml de agua destilada y, a continuacion, se sometio a secado por congelacion, dando como resultado 3,82 g de clorhidrato de arbekacina solido.

Se llevaron a cabo los siguientes analisis:

Se registro una exploracion DSC (calorimetna diferencial de barrido) en una capsula de sellado de aluminio bajo una atmosfera de N2 a un caudal de gas de 50 ml/min sobre el intervalo de temperaturas de 30°C a 280°C a una velocidad de calentamiento de 5°C/minuto. El resultado se muestra en la Figura 1. No se observaron picos endotermicos claros en la exploracion DSC, lo que indica que el clorhidrato de arbekacina era un solido amorfo.

Se registro una exploracion TGA (analisis termico gravimetrico) en una capsula abierta de platino bajo una atmosfera de N2 a un caudal de gas de 60 ml/min sobre el intervalo de temperaturas de 30°C a 280°C a una velocidad de calentamiento de 5°C/min. El resultado se muestra en la Figura 2.

Se registraron espectros 1H y 13C RMN (Resonancia Magnetica Nuclear) en una solucion de oxido de deuterio a una concentracion de 30 mg/m usando sal de sodio de acido 3-(trimetilsilil)propionico-d4 como compuesto de referencia

interna. Las senales observadas y su asignacion basada en los numeros de posicion mostrados en la formula estructural siguiente se resumen en las Tablas 4 y 5, respectivamente.

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5 (ppm) Intensidad

Multiplicidad Asignacion

1,61

1H m 4'a

1,70

1H ddd (J=12,7, 12,7 12,7 Hz) 2a

1,91-2,07

4H m 3', 3'''a, 4'b

2,13

1H m 2b

2,18

1H m 3'''b

3,10

1H dd (J=7,7, 13,4 Hz) 6'a

3,19

2H dd (J=7,3, 7,3 Hz) 4'''

3,25

1H dd (J=3,3, 13,4 Hz) 6'b

3,28

1H m 3

3,39

1H dd (J=10,3, 10,3 Hz) 3''

3,54

1H m 2'

3,67

1H dd (J=10,3, 10,3 Hz) 4''

3,74-3,88

6H m 2'', 4, 5, 6, 6''

4,03

1H m 5''

4,09

1H m 1

4,23

1H m 5'

4,29

1H dd (J=3,8, 9,3 Hz) 2*11

5,18

1H d (J=3,8 Hz) 1''

5,73

1H d (J=3,5 Hz) 1'

Tabla 5. Asignacion del espectro RMN 13C del clorhidrato de arbekacina

5 (ppm) Asignacion

5 (ppm) Asignacion 5 (ppm) Asignacion

20,9 3'

49,1 1 75,1 5

25,7 4'

55,0 3'' 80,0 4

30,8 3'"

59,8 6'' 80,6 6

32,2 2

65,7 5' 95,1 1'

37,0 4'''

65,9 4'' 98,0 1''

42,7 6'

68,3 2'' 175,4 yj III

(continuacion)

8 (ppm)

Asignacion 8 (ppm) Asignacion 8 (ppm) Asignacion

48,9

2' 69,6 2'm

48,9

3 72,1 5''

La rotacion optica [a]20D se determino segun la Farmacopea Japonesa (Seccion 2.49) (despues del secado, 0,25 g/25 ml de agua, 100 mm). Tal como se muestra en la Tabla 6, la rotacion optica [a]20D del clorhidrato de arbekacina 5 era de +79,8°.

Tabla 6. Resultados de las mediciones de rotacion optica

Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Promedio Valor indicado

Rotacion optica [a]2UD

+80,2° +79,6° +79,6° +79,8° +80°

Se llevo a cabo un ensayo para cloruro mediante cromatograffa ionica en las siguientes condiciones: Solucion de muestra: 7 mg (despues del secado)/200 ml; Solucion estandar: CI" 8 mg/l y CI" 6 mg/l (para la curva de calibracion 10 mediante dos puntos de concentracion); Detector: deteccion de conductividad electrica; Columna: AS12A (4 x 200 mm, DIONEX), AG12A (4 x 50 mm, DIONEX); Temperatura de columna: temperatura constante de aproximadamente 35°C; Fase movil: DIONEX eluyente de intercambio anionico AS12A (2,7 mmol/I Na2CO3/0,3 mmol/I NaHCO3), caudal de fase movil: 1,5 ml por minuto; Volumen de inyeccion de la solucion: 25 pl. Los resultados se muestran en la Tabla 7. El contenido de cloruro era del 19,66%.

15 Tabla 7. Resultado analttico del ensayo para cloruro

Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Promedio Valor indicado

Contenido de cloruro

19,55% 19,70% 19,73% 19,66% 19,7%

Basandose en el calculo en la Tabla 8, se considera que el numero de unidades clorhidrato en el clorhidrato de arbekacina es de 3,5 a 4,0.

Tabla 8. Valor teorico del contenido de clorhidrato en el clorhidrato de arbekacina

N° (x) de unidades clorhidrato

Peso molecular del cloruro [g/mol] Peso molecular total [g/mol] Contenido de cloruro [%]

3,5

124,08550 680,23225 18,24

3,6

127,63080 683,87834 18,66

3,7

131,17610 687,52444 19,07

3,8

134,72140 691,17053 19,49

3,9

138,26670 694,81663 19,89

4,0

141,81200 698,46272 20,30

Formula molecular del clorhidrato de arbekacina: C22H44N6O10X HCl. Peso molecular de la base libre de arbekacina: 552,61896 g/mol, peso molecular de cloruro: 35,453 g/mol

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Ejemplo 3

Comparacion de las soluciones de sulfato de arbekacina y clorhidrato de arbekacina en un modelo de tos en cobaya

Se uso un modelo de induccion de tos en cobaya para investigar las diferencias en la induccion de la tos entre las 25 formas de sulfato y clorhidrato de arbekacina. Las sustancias ensayadas eran sulfato de arbekacina (ABK-H2SO4) y clorhidrato de arbekacina (ABK-HCl), disponibles comercialmente, que se prepararon a partir de base libre de arbekacina segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. La concentracion de las soluciones de dosificacion se ajusto para que fuera de 25 mg/ml. Ademas, se uso solucion salina fisiologica como un agente de control negativo mientras que se uso acido cttrico (30 mg/ml) como un agente de control positivo.

30 Se usaron cobayas Hartley machos para el experimento, con 10 animales por grupo. Se introdujo una cobaya con una placa de caucho delgada flexible fijada al cuello dentro de una caja compuesta de dos camaras, que estaban ventiladas mediante aspiracion a un caudal constante usando una bomba de succion (PUL123-KS-650, MIPS

5

10

15

20

25

30

35

40

Corporation). La tos se detecto basandose en los siguientes indicadores: observacion de los smtomas, analisis de un patron de respiracion en el lado del soma por un procedimiento pletismografo de doble flujo usando un dispositivo de medicion de respiracion multi-funcional (Win Pulmos-I, M I P S Corporation), y los cambios de presion en las camaras del lado de cabeza y del lado del soma medidos por un transductor de presion (kit de supervision de presion arterial, Japon Becton, Dickinson and Company). El caso en el que se observo un movimiento de tos en la observacion de smtomas junto con cambios tfpicos en la presion en las camaras del lado de la cabeza y del lado del soma y en el patron de respiracion del lado del soma al toser, se determino que era un reflejo de tos. Las sustancias de ensayo se nebulizaron usando un nebulizador electronico de membrana vibratoria (eFlow®, PARI Pharma GmbH) y el aerosol se introdujo en la camara del lado de cabeza de manera que una cobaya bajo respiracion espontanea lo inhalo durante 10 minutos. A continuacion, se llevo a cabo un recuento de la ocurrencia de reflejo de tos.

Los resultados se muestran en la Tabla 9. Cada valor representa la media ± desviacion estandar, n = 10.

Las concentraciones de arbekacina usadas en este ejemplo no son segun la invencion.

Tabla 9. Numero de eventos de tos durante 10 minutos despues de la exposicion de las cobayas a las sustancias

inhaladas

Sustancia

Dosis (mg/ml) Reflejo de tos (recuento/10 min)

Solucion salina

- 0,9 ± 1,3

Acido cftrico

30 20,1 ± 6,3 (1)

Sulfato de arbekacina

25 8,7 ± 6,3

Clorhidrato de arbekacina

25 3,5 ± 2,0 (2)

(1) Ensayo de suma de rangos de Wilcoxon: solucion salina vs acido cftrico: P <0,001

(2) Ensayo de suma de rangos de Wilcoxon: sulfato de arbekacina vs clorhidrato de arbekacina: P < 0,05

En comparacion con el grupo con solucion salina fisiologica, el numero de ocurrencias de reflejo de tos en el grupo de acido cftrico fue significativamente mayor. Con respecto a la arbekacina, el numero de ocurrencias de reflejo de tos fue significativamente menor en el grupo clorhidrato de que en el grupo sulfato.

De esta manera, se demostro que, con respecto a la arbekacina, la induccion de tos por la forma clorhidrato era mas debil que por la forma sulfato.

Ejemplo 4

Solucion de 150 mg/ml y 100 mg/ml de clorhidrato de arbekacina a partir de base de arbekacina

Se disolvieron 0,9 g de base de arbekacina en 4 g de una solucion al 0,5% de cloruro de sodio (p/p), resultando en una solucion muy alcalina con un pH de 10,96. El pH se ajusto a 6,77 usando acido clortudrico (solucion de HCl al 32% (p/p)) y se anadio una solucion al 0,5% (p/p) de cloruro sodico hasta un peso final de 6 g. La relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina era de aproximadamente 3,7:1.

La formulacion se filtro en condiciones esteriles y asepticas. La osmolalidad de la formulacion era de 1,379 mOsmol/kg, que es bastante alta. Sin embargo, inesperadamente, tras la inhalacion, la formulacion fue tolerada mucho mejor en comparacion con la formulacion a base de sulfato de arbekacina descrita en el Ejemplo 1. La formulacion a base de cloruro no indujo un reflejo de tos.

Se diluyo 1 ml de la formulacion anterior de 150 mg/ml con 0,5 ml de una solucion al 0,9% de cloruro de sodio (p/p), resultando en una formulacion de arbekacina de 100 mg/ml basada en cloruro de arbekacina. La dilucion con una solucion al 0,9% (p/p) de cloruro de sodio conduce a una relacion calculada de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina de aproximadamente 4:1.

Ademas, esta formulacion fue mejor tolerada en comparacion con la formulacion de sulfato de arbekacina descrita en el Ejemplo 1 y no indujo un reflejo de tos.

Ejemplo 5

Evaluacion de diferentes relaciones de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina

Se prepararon cuatro formulaciones con diferentes relaciones de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina (base libre) tal como se muestra en la Tabla 10. Todas las formulaciones conteman 150 mg/ml de base libre de arbekacina.

5

10

15

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25

Tabla 10. Propiedades fisicoqmmicas de formulaciones de arbekacina con diferentes relaciones de la cantidad molar

de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina (Cl:ABK)

Formulacion A pH ajustado con HCl Formulacion B pH ajustado con HCl y 2,75% (p/v) de H2SO4 Formulacion C pH ajustado con HCl y 5,8% (p/v) de H2SO4 Formulacion D pH ajustado con H2SO4

Base de arbekacina

15 g 15 g 15 g

Sulfato de arbekacina (3)

21 g

NaCl

0,25 g 0,25 g 0,25 g 0,25 g

hoF

15,00 g 9,28 g 2,55 g

HsoT2

2,75 g 5,80 g 0,86 g

NaOH 1N

c.s. c.s. c.s. c.s.

Agua pura

para 100 ml para 100 ml para 100 ml para 100 ml

Relacion Cl:ABK

5,17:1 3,16:1 0,98:1 0,16:1

Relacion Sulfato:ABK

0:1 0,98:1 2,07:1 ~2,5:1

pH

5,30 5,44 5,24 5,19

Osmolalidad [mOsmol/kg]

1.291 947 578 362

Aspecto optico

Solucion transparente, libre de partfculas Solucion transparente, libre de partfculas Solucion transparente, libre de partfculas Solucion transparente, libre de partfculas

(1) Concentracion de la solucion de HCl usada para el ajuste del pH: 32% (p/p)

(2) Concentracion de la solucion de H2SO4 usada para el ajuste del pH: 95-98% (p/p)

(3) La potencia del sulfato de arbekacina es 716 pg/mg. 21 g de sulfato de arbekacina corresponden a 15 g de base de arbekacina.

Tres voluntarios varones inhalaron las cuatro formulaciones con un nebulizador electronico de membrana vibrante eFlow® (PARI Pharma GmbH) en un experimento ciego. Todos los voluntarios experimentaron tos inmediata tras la inhalacion de Formulacion D. Las Formulaciones A, B y C fueron mucho mejor toleradas que la Formulacion D. Las personas en el ensayo no describieron en absoluto efectos adversos o solo mencionaron tos leve y tolerable para estas tres formulaciones.

Los mismos voluntarios participaron en el experimento descrito en el Ejemplo 1 e informaron de que las Formulaciones A, B y C era mas tolerables que la formulacion del Ejemplo 1 que solo contema 100 mg/ml de arbekacina. La mejor tolerabilidad tras la inhalacion de las Formulaciones A, B y C en comparacion con la Formulacion D estaba relacionada con la mayor relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina.

Ejemplo 6

Efecto terapeutico de la inhalacion de arbekacina sobre la neumoma experimental causada por Pseudomonas aeruginosa en ratones neutropenicos

El efecto terapeutico de la inhalacion de arbekacina sobre la neumoma experimental en ratones neutropenicos, causada por P. aeruginosa, se comparo con el efecto terapeutico de la amikacina y la tobramicina.

La ciclofosfamida (Sigma-Aldrich Co.) se disolvio en solucion salina fisiologica. Ratones machos Crlj:CD1 (ICR) de cuatro a cinco semanas de edad fueron inmunosuprimidos mediante inyeccion intraperitoneal de 150 y 100 mg/kg de solucion de ciclofosfamida 4 dfas y 1 dfa antes de la infeccion, respectivamente. Posteriormente, se indujo una infeccion pulmonar mediante una inoculacion intranasal de P. aeruginosa resistente a amikacina y tobramicina que tema la region aac(6)-lae que codifica una enzima modificadora de aminoglucosido. Los antibioticos disueltos en solucion salina se administraron a cada raton usando un nebulizador electronico de membrana vibratoria (eFlow®, PARI Pharma GmbH, caudal de pulverizacion: aproximadamente 0,5 ml/min) dos horas despues de la infeccion, y se llevo a cabo un recuento de las celulas viables por cada pulmon 20 horas despues de la infeccion. En cuanto a las dosis de arbekacina, se establecieron tres niveles de 3, 10 y 30 mg/ml, y las respectivas dosis de amikacina y tobramicina estaban en tres niveles de 10, 30 y 100 mg/ml. La duracion de la inhalacion fue de cinco minutos.

5

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25

Mientras tanto, la solucion salina fisiologica se administro a un grupo de control sin tratamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 11.

Los resultados muestran que arbekacina, amikacina y tobramicina redujeron significativamente los recuentos de celulas viables en el pulmon a todos los niveles de dosis en comparacion con el grupo de control sin tratamiento. Ademas, el efecto terapeutico de la arbekacina fue significativamente superior a los de la amikacina y la tobramicina a la misma dosis (10 o 30 mg/ml).

Las concentraciones de arbekacina usadas en este ejemplo no son segun la invencion.

Tabla 11. Efecto terapeutico de diferentes antibioticos en un modelo de raton(1) de infeccion respiratoria causada por una cepa de P. aeruginosa(2) resistente a amikacina y tobramicina

Grupo de control

Grupo de control sin tratamiento

Nivel de farmaco (mg/ml)

N° de celulas viables

intrapulmonar- mente (log-io UFC/pulmon)(3)

6,90 ± 0,41

Resultado de ensayo

(comparado con el grupo de control sin tratamiento(4))

n.a.

Ensayo de resultado (comparado con amikacina(4))

n.a.

Ensayo de resultado (comparado con tobramicina(4))

n.a.

Arbekacina

3

10

30

4,07 ± 2,18 2,20 ± 0,99 1,98 ± 0,83

P < 0,01 P < 0,001 P < 0,001

n.a.

P < 0,01 P < 0,01

n.a.

P < 0,01 P = 0,10

Amikacina

10

30

100

5.65 ± 1,55 4,46 ± 1,68

2.65 ± 1,74

P < 0,01 P < 0,001 P < 0,001

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

Tobramicina

10

30

100

5,74 ± 1,57 3,48 ± 1,85 3,53 ± 1,88

P < 0,05 P < 0,001 P < 0,001

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

Modelo de raton: raton macho Crlj: CD1 (ICR), 10 ratones por grupo

(2) Cepa usada: P. aeruginosa MSC17707 (que tiene aac(6')-lae que codifica una enzima modificadora de aminoglucosidos y resistente a amikacina y tobramicina)

(3) Valor medio ± desviacion estandar

(4) Ensayo Steel

Ejemplo 7

Soluciones de clorhidrato de arbekacina de 150, 125, y 100 mg/ml a partir de base de arbekacina

Se preparo una formulacion de clorhidrato de arbekacina adicional que contema 150 mg/ml como en el Ejemplo 4, pero se uso agua destilada en lugar de la solucion de cloruro de sodio al 0,5% (p/p). El pH de la solucion se ajusto a 7,15 con una solucion de HCl al 32% (p/p). Aunque la formulacion del Ejemplo 4 fue bien tolerada, la omision de NaCl permite reducir algo la osmolalidad de las formulaciones, de manera que se mejora adicionalmente su tolerabilidad. La osmolalidad medida en la formulacion final fue de 1.091 mOsmol/kg. La relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina era de aproximadamente 3,5:1.

Posteriormente, se prepararon dos diluciones de esta formulacion con agua destilada. Esto resulto en una formulacion con 125 mg/ml de arbekacina y una osmolalidad de 882 mOsmol/kg y una solucion con 100 mg/ml de arbekacina y una osmolalidad de 680 mOsmol/kg. La relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina en estas formulaciones era tambien de aproximadamente 3,5:1.

Ejemplo 8

Formulaciones de clorhidrato de arbekacina para inhalacion

Para una mejora de la dispensabilidad y la lubricacion de superficies, las formulaciones de sal de clorhidrato de arbekacina pueden contener ademas un tensioactivo de naturaleza ionica o no ionica. Las composiciones que contienen ademas diferentes excipientes para reducir la tension superficial se resumen en la siguiente tabla.

5

10

15

20

25

Tabla 12. Formulaciones acuosas de clorhidrato de arbekacina para inhalacion

Formulacion

1 2 3

Base de arbekacina

12 g 12 g 12 g

Na-EDTA

0,02 g 0,02 g 0,02 g

Polisorbato 80

0,05 g - -

Lecitina

- 0,02 g -

Vitamina E TPGS

- - 0,03 g

NaCl

0,20 g 0,20 g 0,20 g

HCl

c.s. para pH 5,0 c.s. para pH 5,0 c.s. para pH 5,0

Agua purificada

para 100 ml para 100 ml para 100 ml

Ejemplo 9

Solucion de 150 mg/ml de clorhidrato de arbekacina con pH 3

Se disolvieron 15,0 g base de arbekacina y 0,25 g de NaCI en aproximadamente 70 g agua purificada. El pH se ajusto a aproximadamente 3 usando acido clorhndrico (32% p/p) y solucion 1 N de hidroxido de sodio. Se anadio agua purificada hasta 100 ml despues del ajuste del pH y la formulacion se caracterizo fisicoqmmicamente. El pH de la formulacion resultante era de 3,1. La formulacion tema una osmolalidad de 1.288 mOsmol/kg, la tension superficial era de 73,62 mN/m y se midio una viscosidad de 1,81 mPas. La formulacion era una solucion transparente, que estaba libre de partfculas.

Ejemplo 10

Determinacion de la osmolalidad

Para comparar la osmolalidad de la sal de clorhidrato y la sal sulfato de arbekacina, se prepararon soluciones acuosas de clorhidrato de arbekacina y sulfato de arbekacina con una concentracion de base libre de arbekacina de 150 mg/ml. Mientras que se uso agua destilada para disolver la base libre de arbekacina en el ensayo A, se uso una solucion acuosa de cloruro de sodio al 0,25% (p/p) en el ensayo B. Las soluciones preparadas se dividieron en diferentes alfcuotas cuyo pH se ajusto con cualquiera de entre acido clorhndrico o acido sulfurico (resultando en soluciones de clorhidrato de arbekacina y soluciones de sulfato de arbekacina, respectivamente) para obtener soluciones con un pH de aproximadamente 8,0, 7,0, 6,5 y 5,7. Se midio la osmolalidad de estas soluciones. Ademas, la osmolalidad se midio en una mezcla de estas soluciones de clorhidrato de arbekacina y sulfato de arbekacina (relacion 9:1; se mezclaron soluciones con el mismo pH) para evaluar los cambios de la osmolalidad por la adicion de solucion de sulfato de arbekacina a solucion de clorhidrato de arbekacina.

Tabla 13. Osmolalidad y pH de las soluciones de arbekacina cuando se usa agua destilada para disolver la base

libre de arbekacina (Ensayo A)

Relacion de solucion de clorhidrato de arbekacina a solucion de sulfato de arbekacina

100:0

90:10 0:100

Osmolalidad

pH Osmolalidad pH Osmolalidad pH

918

7,95 862 8,04 359 8,09

1009

7,05 944 7,16 304 7,20

1073

6,51 986 6,49 281 6,67

1263

5,72 1160 5,72 280 5,86

Tabla 14. Osmolalidad y pH de las soluciones de arbekacina cuando se usa una solucion acuosa de cloruro de sodio al 0,25% (p/p) para disolver la base libre de arbekacina (Ensayo B)

Relacion de solucion de clorhidrato de arbekacina a solucion de sulfato de arbekacina

100:0

90:10 0:100

Osmolalidad

pH Osmolalidad pH Osmolalidad pH

977

8,08 928 8,09 438 8,07

1101

7,16 1028 7,17 375 7,26

_____________________________(continuacion)____________________________

Relacion de solucion de clorhidrato de arbekacina a solucion de sulfato de arbekacina

100:0

90:10 0:100

Osmolalidad

pH Osmolalidad pH Osmolalidad pH

1150

6,47 1066 6,49 356 6,60

1171

5,75 1091 5,75 374 5,78

Ejemplo 11

Formulaciones de 100 mg/ml de arbekacina

5 Las formulaciones de 100 mg/ml arbekacina se prepararon usando una mezcla de acido clorhndrico (HCl) y acido sulfurico (H2SO4) para ajustar el pH, tal como se muestra en la Tabla 15. La Formulacion B contema ademas el 0,25% de NaCl. Las formulaciones se caracterizaron con respecto a su osmolalidad, pH y aspecto visual.

Tabla 15. Formulaciones de 100 mg/ml de arbekacina

Formulacion A Formulacion B

Relacion Cl : ABK

0,85 1,09

Base de arbekacina

10 g 10 g

NaCl

- 0,25

HCl (32% p/p)

1,76 1,76

H2SO4 (95-98% p/p)

3,94 3,94

NaOH 1N

c.s. c.s.

Agua purificada

para 100 ml para 100 ml

pH (despues de ajuste)

5,29 5,29

Osmolalidad (mOsmol/kg)

336 411

Aspecto optico

Solucion transparente, libre de partfculas Solucion transparente, libre de partfculas

10

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion farmaceutica Kquida acuosa que comprende iones cloruro y arbekacina, en la que la concentracion de arbekacina, calculada como base libre, es de al menos 100 mg/ml y la relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 0,9:1.
2. 2. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun la reivindicacion 1, en la que la cantidad molar de iones sulfato en la composicion no es mayor del 200% en moles de la cantidad molar de arbekacina.
3. 3. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 3:1.
4. 4. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun la reivindicacion 3, en la que la relacion de la cantidad molar de iones cloruro a la cantidad molar de arbekacina es de al menos 5:1.
5. 5. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composicion esta sustancialmente libre de iones sulfato.
6. 6. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composicion tiene una osmolalidad de al menos 350 mOsmol/kg.
7. 7. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composicion tiene una osmolalidad de 550 a 1.500 mOsmol/kg.
8. 8. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composicion tiene un pH de 3 a 7.
9. 9. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composicion tiene un pH de 5 a 7.
10. 10. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la arbekacina esta disuelta molecular o coloidalmente.
11. 11. La composicion farmaceutica lfquida acuosa segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad de las vfas respiratorias superiores o inferiores, en la que el procedimiento para el tratamiento o la prevencion de la enfermedad comprende la etapa de aerosolizar la composicion y dejar que un paciente inhale el aerosol producido de esta manera.
12. 12. Clorhidrato de arbekacina.