ES2553419T3 - Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica - Google Patents

Expresión de IL1RAP en células de leucemia mieloide aguda y crónica Download PDF

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Abstract

Un agente que comprende o consiste en un anticuerpo con especificidad para la proteína accesoria del receptor de interleucina 1 (IL1RAP) para su uso en el tratamiento de una leucemia, siendo el agente capaz de inducir citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) de hemocitoblastos patológicos y/o células progenitoras asociadas a una leucemia, en donde las células expresan la IL1RAP.

Description

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tales como reducción de la acumulación de líquido o propiedades ventajosas de pigmento.
Los agentes de la invención pueden formularse en cualquier tipo de composición farmacéutica conocida en la técnica como adecuada para la entrega de los mismos.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de un liposoma, en el que el agente se combina, además de con otros portadores farmacéuticamente aceptables, con agentes anfipáticos tales como lípidos, que existen en formas agregadas como micelas, monocapas insolubles y cristales líquidos. Lípidos adecuados para la formulación liposómica incluyen, sin limitación, monoglicéridos, diglicéridos, sulfátidos, lisolecitina, fosfolípidos, saponina, ácidos biliares, y similares. Lípidos adecuados incluyen también los lípidos anteriores modificados por poli(etilenglicol) en el grupo de cabeza polar para prolongar el tiempo de circulación en el torrente sanguíneo. La preparación de tales formulaciones liposomales se puede encontrar en, por ejemplo, la US 4,235,871.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de microesferas biodegradables. Poliésteres alifáticos, tales como poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), copolímeros de PLA y PGA (PLGA) o poli(carprolactona) (PCL), y polianhídridos han sido ampliamente utilizados como polímeros biodegradables en la producción de microesferas. Preparaciones de tales microesferas se pueden encontrar en la US 5,851,451 y en la EP 0 213 303.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas de la invención se proporcionan en forma de geles de polímero, en donde los polímeros tales como almidón, éteres de celulosa, celulosa carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, etilhidroxietilcelulosa, alginatos, carrageninas, ácido hialurónico y sus derivados, ácido poliacrílico, polivinil imidazol, polisulfonato, polietilenglicol/óxido de polietileno, copolímeros de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, alcohol polivinílico/acetato de polivinilo de diferentes grados de hidrólisis, y polivinilpirrolidona se utilizan para el espesamiento de la solución que contiene el agente. Los polímeros también pueden comprender gelatina o colágeno.
Alternativamente, los agentes simplemente se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol o aceites (por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón o aceite de ajonjolí), goma de tragacanto, y/o diversos amortiguadores.
Se apreciará que las composiciones farmacéuticas pueden incluir iones y un pH definido para la potenciación de la acción del agente activo. Adicionalmente, las composiciones pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, cargas, etc.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por cualquier vía adecuada conocida por los expertos en la técnica. Así, las posibles vías de administración incluyen parenteral (intravenosa, subcutánea, e intramuscular), tópica, ocular, nasal, pulmonar, bucal, oral parenteral, vaginal y rectal. También es posible la administración desde implantes.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se administran por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intracerebroventricular, intraarticular, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracranealmente, intramuscular o subcutánea, o pueden ser administradas por técnicas de infusión. Convenientemente son utilizadas en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente amortiguadas (preferiblemente a un pH de desde 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas inyectables que pueden contener anti-oxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis unitarias o recipientes de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas selladas y frascos, y pueden ser almacenados en una condición secada por congelación (liofilizada) requiriendo solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito previamente.
Así, las composiciones farmacéuticas son particularmente adecuadas para aplicación parenteral, por ejemplo, administración intravenosa.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación (por ejemplo, en la forma de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, aerosol o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluoro-metano,
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caliente a 37°C hasta el secado. Posteriormente, una pluma hidrófoba (Daido Sangyo Co., Ltd. Tokio, Japón) se utilizó para dibujar círculos con una placa de cultivo de tejido de 96 pocillos como plantilla. Antes de la clasificación de células, pero después de por lo menos dos horas de secado a temperatura ambiente, 25 µl de PBS se aplicó a los anillos para formar gotas. Durante la clasificación de células, de 30 a 3000 células fueron clasificadas simultáneamente y directamente en dos gotas. Para permitir la fijación de las células a la superficie y para evitar el secado de las gotas, los portaobjetos se mantuvieron en una cámara húmeda en hielo durante 30 min antes de que las células fueron fijadas en metanol:ácido acético (3:1) por 10 min. Posteriormente, los portaobjetos se incubaron a 70 °C en un horno durante la noche, seguido por FISH. Se usaron sondas de doble color para el BCR/ABL1 (Abbot, Wiesbaden, Alemania).
Células iniciadoras de cultivo a largo plazo (LTC-IC)
Células del estroma M210B4 se cultivaron en medio RPMI-1640 suplementado con FCS al 10 % como se describió previamente24,25. Dos días antes de la clasificación de células, las células del estroma fueron sembradas en pocillos de una placa de 96 pocillos a una densidad de 50,000 células por ml en 200 µl de medio Myelocult (Stem Cell Technologies, Vancouver, Canadá), que contenían hidrocortisona 10-6 M (Sigma-Aldrich, Estocolmo, Suecia). Veinticuatro horas antes de la clasificación de células, las células del estroma se irradiaron con 1000 rad. Durante la clasificación de células, 100-500 células fueron clasificadas directamente en los pocillos previamente revestidos de estroma en duplicados y 100 µl de medio se intercambió 3 horas más tarde. Una vez a la semana, el intercambio de 100 µl de medio de cultivo se repitió. Después de 5-6 semanas de cultivo, las células se lavaron y se colocaron en un medio de metilcelulosa (MethoCult H44435, Stem Cell Technologies) en una placa de 24 pocillos. Dos semanas más tarde, el número de colonias se calificó. Las colonias de pocillos individuales se combinaron, se lavaron, se aplicaron a gotas de PBS en portaobjetos, y seguido por análisis FISH como se describió anteriormente.
Expresión de P210 BCR/ABL1 en células CD34+ de sangre de cordón umbilical
Muestras de sangre de cordón umbilical fueron recolectadas en partos normales después de obtener el consentimiento informado de acuerdo a un protocolo aprobado por la junta ética local. Las células CD34+ fueron enriquecidas como se describió anteriormente22, dando una pureza de células CD34+ superior al 95 %. Los vectores virales RD114 pseudotipificado MSCV-IRES-GFP (MIG) y MIG-P210 vectores virales se utilizaron en este estudio23 . Las células CD34+ fueron cultivadas y transducidas en un medio SFMM (Stem Cell Technology, Vancouver, Canadá), suplementado con trombopoyetina (TPO, 50 ng/ml), factor de hemocitoblastos (SCF, 100 ng/ml), y Flt-3-Ligando (FL, 100 ng/ml) como se describió anteriormente23 .
Resultados y Discusión
El análisis global de expresión génica identifica al IL1RAP como sobre-regulado en células CD34+ de CML
Mucho esfuerzo se ha puesto en las investigaciones encaminadas a identificar un biomarcador de la superficie celular para los hemocitoblastos Ph+ de CML (revisado C Eaves14). Las células leucémicas y las normales y pueden mejor ser fácilmente identificadas retrospectivamente en la CML después de la detección del gen de fusión BCR/ABL1 específico de la leucemia mediante FISH, por lo que es un trastorno ideal para evaluar los intentos de separar de forma prospectiva las células leucémicas y normales. Sin embargo, hasta ahora, ningún marcador de superficie celular se ha identificado que permita la separación prospectiva de los hemocitoblastos de la CML de HSC normales. Los análisis globales de expresión génica han demostrado ser una estrategia poderosa en la búsqueda de nuevos marcadores de HSC, tales como los receptores de SLAM que distinguen hemocitoblastos hematopoyéticos y células progenitoras15. Para buscar los genes sobre-regulados que codifican biomarcadores de la superficie celular candidatos de los hemocitoblastos de CML, se compararon los perfiles de transcripción de las células CD34+ a partir de 11 muestras de pacientes con CML y 5 muestras de médula ósea normal (bm). Los genes sobre-regulados identificados en la CML se igualaron a la categoría de Ontología de Genes (GO) "integral a la membrana plasmática", que había sido curada de forma manual para incluir todas las moléculas CD conocidas (ver Material y Métodos para más detalles). En total, 13 genes sobre-regulados en células CD34+ de CML coincidieron con la categoría de gen integral a la membrana plasmática (datos no mostrados). Para establecer un vínculo adicional de los genes sobre-regulados más directamente a la expresión P210 BCR/ABL1, en paralelo se generó una lista de genes sobre-regulados como consecuencia de la expresión P210 BCR/ABL1 en las células de la sangre de cordón umbilical CD34+. Este análisis dio como resultado 23 genes sobre-regulados que igualaron la misma lista de genes de categoría GO (datos no mostrados). Curiosamente, sólo un gen, la proteína accesoria del receptor de interleucina 1 (IL1RAP), mostró una fuerte sobre-regulación tanto en células CD34+ de CML como en las células de la sangre de cordón umbilical CD34+ como consecuencia de la expresión de P210 BCR/ABL1: Los hallazgos de que IL1RAP estaba presente en ambas listas de genes sugiere que su sobre-regulación en las células primitivas de CML está estrechamente unida a la expresión de P210 BCR/ABL1 e indica que la IL1RAP es un antígeno asociado a la leucemia novedoso en las células primitivas de CML.
El IL1RAP es sobre-regulado en células CD34+CD38-de pacientes con CML y se induce como consecuencia de la expresión ectópica de P210 BCR/ABL1
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como sobre-regulado en hemocitoblastos de AML, hemocitoblastos de ALL, hemocitoblastos de MPD y hemocitoblastos de MDS y se mostró que ambos de los hemocitoblastos de AML y los hemocitoblastos de ALL pueden ser eliminados usando un anticuerpo de direccionamiento a IL1RAP, mientras que los hemocitoblastos normales no fueron afectados. Sobre la base de la constatación de que los hemocitoblastos de CML, ALL y AML hemocitoblastos pueden ser eliminados por anticuerpos de direccionamiento de IL1RAP, se espera que también los hemocitoblastos de MPD y MDS serían eliminados en el ensayo de ADCC Estos resultados abren un nuevo concepto para el tratamiento de pacientes con leucemia por el direccionamiento directo de los hemocitoblastos de la leucemia, un concepto que es distinto de los inhibidores de la tirosina cinasa que actualmente se utiliza, el cual preferentemente se dirige a células en la dirección 3’ de los hemocitoblastos de CML3,4.
La razón por la cual los hemocitoblastos de CML son resistentes a los fármacos como Glivec es en parte poco clara, pero los factores que pueden contribuir son las características tales como la quietud y el nivel relativamente alto de la expresión de BCR/ABL1, y también la expresión combinatoria de las proteínas transportadoras específicas de la membrana de estas células3,5,6. Dadas estas características de los hemocitoblastos de CML, es altamente deseable encontrar nuevos enfoques de tratamiento para erradicar finalmente los hemocitoblastos de CML Una terapia basada en anticuerpos que se dirigen directamente a los hemocitoblastos de CML serviría en tal estrategia ya que el modo de acción de los anticuerpos es independiente de los mecanismos resistentes conocidos causantes de que los hemocitoblastos de CML no respondan a los tratamientos inhibidores de la cinasa. Las principales limitaciones de esta evolución han sido la falta completa de un receptor de superficie celular que distinga los hemocitoblastos Ph* de CML de los normales sanos (Ph-). Aquí se identificó al IL1RAP como tal diana de los análisis globales de expresión génica y de manera importante ligaron su expresión a la expresión de BCR/ABL1 (véase el Ejemplo 1 anterior).
Es importante destacar que, por la generación de un anticuerpo dirigido a IL1RAP, aquí, por primera vez, se proporciona una prueba del concepto de que hemocitoblastos de CML candidatos pueden ser apuntados preservando al mismo tiempo las HSC normales. Es importante destacar que, ya que el modo de acción de los anticuerpos en la ADCC es dirigir las células inmunológicas para dirigir la muerte celular, el mecanismo terapéutico es independiente de los mecanismos conocidos que causan resistencia al inhibidor de cinasa en la CML utilizando tratamientos actuales. Entonces, el direccionamiento de anticuerpos de los hemocitoblastos de CML tiene la capacidad de erradicar los hemocitoblastos de CML, ya sea solo o en combinación con los regímenes actuales, en última instancia conduciendo a una cura permanente para pacientes con CML.
Curiosamente, hemos observado también que los anticuerpos de direccionamiento a IL1RAP pueden causar ADCC de los hemocitoblastos de AML, el tipo más común de leucemia aguda en adultos que tienen un mal pronóstico, y también de los hemocitoblastos de ALL, el tipo más común de leucemia infantil. En conjunto, el hallazgo de la expresión de IL1RAP en hemocitoblastos leucémicos que tienen un inmuno-fenotipo de CD34+CD38-CML, AML, ALL, MDS, y MPD, y los experimentos de ADCC demostraron muerte celular de una manera dependiente de IL1RAP, indica que estos trastornos pueden ser tratados con anticuerpos terapéuticos anti-IL1RAP.
En los experimentos de ADCC presentados en este documento, un anticuerpo policlonal anti-humano de IL1RAP fue utilizado (que es esencialmente una mezcla de varios anticuerpos monoclonales diferentes). Sin embargo, se apreciará por las personas expertas en la técnica que anticuerpos monoclonales individuales dirigidos a IL1RAP también pueden ser identificados como teniendo potencial de ADCC.
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