ES2963934T3 - Inhibidores de Bcl 2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl 2 que porta la mutación Gly101Val - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 o todas las siguientes mutaciones: (i) Gly101Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; en el que el inhibidor de Bcl-2 es N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]- 1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida (Compuesto A) o 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3 -(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N -(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Gly101 Val
Campo de la invención
La invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; en donde el inhibidor de Bcl-2 es W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-W-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida (Compuesto A, también conocido como S55746 o BCL201) o 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto B), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende Compuesto A o Compuesto B, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1,2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly. En una realización adicional, el cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly es leucemia linfocítica crónica (LLC).
Antecedentes de la invención
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos. La muerte celular de tipo apoptótico implica cambios morfológicos, tales como condensación del núcleo, fragmentación del ADN, y también fenómenos bioquímicos, tales como la activación de caspasas que dañan componentes estructurales clave de la célula, induciendo de ese modo su desensamblaje y muerte. La regulación del proceso de apoptosis es compleja e implica la activación o represión de varias vías de señalización intracelulares (Cory S.et al.,Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
La desregulación de la apoptosis está implicada en determinadas patologías. El aumento de la apoptosis se asocia a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer e isquemia. En cambio, las deficiencias en la implementación de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de neoplasias malignas y su quimiorresistencia, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis es una de las características fenotípicas distintivas del cáncer (Hanahan D.et al.,Cell 2000, 100, 57-70). Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas a numerosas patologías. La implicación de proteínas de la familia Bcl-2 se describe en numerosos tipos de cáncer, tales como cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma folicular, mieloma y cáncer de próstata. La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la oncogénesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de los pacientes afectados por cáncer. Existe, por tanto, una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2. Venetoclax (también conocido como ABT-199) es un inhibidor selectivo de Bcl-2 que contrarresta la interacción de Bcl-2 con proteínas que solo contienen el dominio BH3, induciendo de ese modo la apoptosis. Venetoclax está autorizado (i) para tratar a adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), con o sin deleción de 17p, que han recibido al menos un tratamiento previo y (ii) en combinación con azacitidina, o decitabina, o citarabina en dosis bajas para tratar a adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada que tienen 75 años o más, o tienen otras afecciones médicas que impiden la uso de quimioterapia convencional. Sin embargo, se observa un número importante de recidivas en la LLC, lo que sugiere un mecanismo de resistencia adquirido. En otras terapias dirigidas de alta afinidad, se ha demostrado que mutaciones específicas de la diana son responsables de la resistencia (Garraway y Janne, Cancer Discovery 2012, 2, 214-226). En diferentes líneas celulares de leucemia y linfoma derivadas, resistentes a venetoclax, se han identificado mutaciones de Bcl-2 que afectan a su surco hidrofóbico (Fresquetet al.,Blood 2014, 123, 4111-4119; Tahiret al.,BMC Cancer, 17:399). Se ha demostrado recientemente que una mutación de Bcl-2 (glicina sustituida por una valina en la posición 101: Gly101 Val) es clínicamente relevante, dado que se ha identificado en muestras de LLC de pacientes resistentes a venetoclax. Esta mutación Gly101 Val se ha asociado a unión reducida de venetoclax al surco hidrofóbico de Bcl-2 y resistencia a venetoclax (Blomberyet al.,Cancer Discovery 2019, 9, 342-353). La mutación Gly101 Val también puede proporcionar un posible biomarcador para impedir la recidiva clínica. Basándose en estos datos clínicos, existe una necesidad de identificar nuevos agentes terapéuticos que puedan usarse para tratar a pacientes con cáncer que portan la mutación Gly101 Val y, especialmente, a pacientes resistentes al tratamiento y recidivantes. Más recientemente, se han identificado otras mutaciones de Bcl-2, tales como Asp103Tyr (ácido aspártico sustituido por una tirosina en la posición 103, también denominada D103Y), Asp103Val (ácido aspártico sustituido por una valina en la posición 103, también denominada D103V), Asp103Glu (ácido aspártico sustituido por un ácido glutámico en la posición 103, también denominada D103E), Ala113Gly (alanina sustituida por una glicina en la posición 113, también denominada A113G), Arg129Leu (arginina sustituida por una leucina en la posición 129, también denominada R129L) y Val156Asp (valina sustituida por un ácido aspártico en la posición 156, también denominada V156D), en pacientes con LLC tratados con venetoclax, mientras que están ausentes en pacientes con LLC que no han recibido tratamiento previo (Tauschet al.,Hematologica 2019, 9, e434-e437; Blomberyet al.,Blood 2020, 135(10), 773-777). Cabe destacar que el análisis genómico demuestra que un paciente con LLC podría llevar diferentes mutaciones de Bcl-2 (es decir, que incluyen G101V y D103Y). Se observó que todas las mutaciones estaban presentes en diferentes lecturas en los datos de NGS (secuenciación de nueva generación), lo que concuerda con su presencia en diferentes células leucémicas (suponiendo heterocigosidad) y con la exclusividad mutua de las mutaciones (Blomberyetal.,Blood 2020, 135(10), 773-777).
Existe una segunda generación de inhibidores específicos de Bcl-2, que incluye el Compuesto A y el Compuesto B, que tienen un modo de unión parcialmente coincidente, pero inconfundible, al surco hidrofóbico de Bcl-2 en comparación con venetoclax.
La estructura química del Compuesto A (también conocido como S55746 o BCL201) es:
La preparación de Compuesto A y sus efectos farmacológicos en varios modelos de cáncer se describen en la bibliografía (Casaraet al.,Oncotarget 2018, Vol. 9, N.° 28, 20075-20088 e información suplementaria correspondiente). Además, también se describen el Compuesto A y análogos estructuralmente cercanos, su uso como inhibidores de Bcl-2 para el tratamiento del cáncer y formulaciones farmacéuticas de los mismos en el documento WO 2013/110890. La preparación de Compuesto A se da a conocer específicamente en el Ejemplo 1 de ese documento en forma de una sal clorhidrato.
El Compuesto A ocupa la región normalmente denominada S1/2/3, a diferencia del análogo de venetoclax (Souerset al.,Nature Medicine 2013, 19, 202-208), que ocupa una porción mayor de la superficie de la proteína, que incluye S2/3/4/5. El Compuesto A forma un único enlace de hidrógeno a la cadena principal de carbonilo del residuo A149 enterrada profundamente en S2. La eficacia entálpica independiente del tamaño (0,83) para la unión de Compuesto A a Bcl-2 es sugestiva de interacciones polares y de Van der Waal óptimas, indicativas de unión muy específica (Casaraet al.,Oncotarget 2018, 9, 20075-20088).
La estructura del Compuesto B es:
5-(5-cloro-2-([(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida.
La preparación de Compuesto B, su uso como inhibidor de Bcl-2 para el tratamiento del cáncer y formulaciones farmacéuticas del mismo se describen en el documento WO 2015/011400. El Compuesto B se da a conocer específicamente en el Ejemplo 386 del documento WO 2015/011400 en forma de una sal clorhidrato. Revela todas las características distintivas de un mimético de BH3 específico de Bcl-2 y presenta actividad antitumoral robusta en modelos de xenoinjerto de tumores linfoides dependientes de Bcl-2 sin dañar las plaquetas.
Una suposición es que venetoclax, por un lado, y el Compuesto A o el Compuesto B, por otro lado, presentan modos de unión diferentes. Esta hipótesis estructural se confirmó determinando los diferentes parámetros de unión de los tres compuestos tanto en proteína Bcl-2 de tipo salvaje como en proteínas Bcl-2 Gly101Val, Asp103Tyr, Asp103Val, Asp103Glu, Arg129Leu y Ala113Gly mutantes. Por tanto, las mutaciones en la proteína Bcl-2 podrían ser responsables de la resistencia a venetoclax, pero no al Compuesto A o al Compuesto B. Más particularmente, la mutación Gly101Val se localizó aparte del sitio de unión del Compuesto A y del Compuesto B, a diferencia de venetoclax. Además, la mutación Asp103Tyr elimina un enlace de hidrógeno clave entre Bcl-2 y ABT-199 que reduce sustancialmente la afinidad de ABT-199 por Bcl-2 que alberga la mutación Asp103Tyr. El Compuesto B no realiza ninguna interacción directa con D103, se une al menos a 9 angstroms de distancia de D103 y, por tanto, su afinidad por Bcl-2 que alberga la mutación Asp103Tyr solo está moderadamente afectada.
Los inhibidores de Bcl-2 tienen propiedades proapoptóticas que hacen posible usarlos en patologías que implican un defecto en la apoptosis, es decir, en el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, y más específicamente en pacientes resistentes a venetoclax debido a mutaciones de Bcl-2 que afectan a su surco hidrofóbico.
Compendio
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La presente invención proporciona un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1,2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; en donde el inhibidor de Bcl-2 es el Compuesto A, el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, se ha encontrado que los inhibidores de Bcl-2 según la presente invención tienen una fuerte actividad para Bcl-2 Gly101 Val mutante. La ligera pérdida de actividad observada entre la proteína Bcl-2 de tipo salvaje y la Gly101Val mutante sugiere que la administración del inhibidor de Bcl-2 según la presente invención podría inducir una respuesta clínicamente relevante en pacientes que portan la mutación Gly101 Val. Estudios celulares adicionales confirmaron además que el Compuesto B solo presentaba una ligera pérdida de potencia (de 9 a 7 veces) en las líneas celulares que albergan la Bcl-2 Gly101 Val mutante, en comparación con las líneas celulares que expresan la proteína Bcl-2 de tipo salvaje. En términos más generales, teniendo en cuenta el perfil bioquímico dado a conocer en la presente memoria, se encontró que el Compuesto B presenta una actividad mejor sobre la diana en el conjunto de mutantes comentados anteriormente, en comparación con ABT-199. Además de los datos bioquímicos, los estudios celulares demostraron además un cambio de potencia de 22 veces entre ABT-199 y el Compuesto B en los ensayos celulares que usan líneas celulares KMS-12-PE que sobreexpresan Bcl-2 Asp103Tyr. La presente divulgación sugiere en su conjunto que los inhibidores de Bcl-2 según la presente invención y, más específicamente, el Compuesto B, pueden tener un efecto beneficioso en pacientes que albergan al menos 1,2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly. En un aspecto particular, los pacientes con LLC que han desarrollado una de las mutaciones anteriores tras el tratamiento con venetoclax son el objetivo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2 a dicho paciente.
En general, la invención descrita en la presente memoria podría permitir administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición, que incluye Compuesto A o Compuesto B, a pacientes con cáncer resistentes al tratamiento o recidivantes que portan al menos 1,2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Val Gly101; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; lo que incluye pacientes resistentes a venetoclax.
Descripción detallada de la invención
“Compuesto A” significa W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-W-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida.
“Compuesto A, HCl” significa W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil] -1,3-benzodioxol-5-il}-W-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida en forma de una sal clorhidrato.
“Compuesto B” significa 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida.
“Compuesto B, HCl” significa que la 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida está en forma de una sal clorhidrato.
“Compuesto B, H<2>SO<4>” significa que la 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida está en forma de una sal hidrogenosulfato.
“Molécula libre” y “base libre” se usan indistintamente en la presente memoria y se refieren al Compuesto A o al Compuesto B cuando no están en forma de sal.
“Cáncer” significa un tipo de enfermedad en el que un grupo de células presenta crecimiento incontrolado. Los tipos de cáncer incluyen cáncer hematológico (linfoma y leucemia) y tumores sólidos, que incluyen carcinoma, sarcoma o blastoma. En particular, “cáncer” se refiere a leucemia, linfoma o mieloma múltiple, y más especialmente a leucemia linfocítica crónica, linfoma no hodgkiniano (que incluye linfoma folicular) o leucemia mieloide aguda.
“Cáncer mediado por Bcl-2” significa un cáncer en el que la proteína Bcl-2 puede actuar como barrera a la apoptosis y facilitar el desarrollo de tumores y la resistencia a la terapia anticancerígena. En particular, “cáncer mediado por Bcl-2” incluye un cáncer caracterizado por una desregulación de la expresión de proteína Bcl-2.
La “HP-p-ciclodextrina” también se denomina “hidroxipropil-p-ciclodextrina”, “2-hidroxipropil-p-ciclodextrina” o “hidroxipropilbetadex”. En particular, la HP-p-ciclodextrina se comercializa con los siguientes nombres de producto: Cavitron<™>W7HP7 (grado habitual de sustitución: 6,0-8,0; peso molecular aproximado: 1520), Cavitron<™>W7HP5 (grado habitual de sustitución: 4,1 -5,1; peso molecular aproximado: 1410), Kleptose<™>HPB o Kleptose<™>HP.
Como se emplea en la presente memoria, el término “que comprende” significa “que incluye” y no está destinado a excluir la presencia de cualquier componente adicional, a menos que el contexto lo sugiera de otro modo, por ejemplo, cuando los componentes juntos suman 100 %.
Como se emplean en la presente memoria, los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refieren, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refieren a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, lo que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refieren a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o de ambas formas.
Como se emplea en la presente memoria, una “cantidad terapéuticamente eficaz de la composición” significa una cantidad eficaz de la composición según la presente invención que contiene una dosis eficaz de principio activo para provocar un beneficio terapéutico para el paciente. Para el Compuesto A, la posología útil varía de 50 mg a 1500 mg al día, expresada en términos de la base libre. La dosis de Compuesto B administrado según la presente invención es de 5 mg a 1000 mg, expresada como base libre.
Como se emplea en la presente memoria, “un método para sensibilizar” significa un método terapéutico que permite mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma) en pacientes recidivantes o resistentes al tratamiento. En una realización particular, “un método para sensibilizar” significa la restauración de una respuesta clínica en pacientes resistentes a una terapia existente.
Como se emplea en la presente memoria, “terapia dirigida” significa una terapia que bloquea el crecimiento de células cancerosas interfiriendo con moléculas específicas a las que se dirige necesarias para la carcinogénesis y el crecimiento tumoral, en lugar de simplemente interfiriendo con todas las células que se dividen rápidamente (como con la quimioterapia tradicional).
A continuación se describen varias realizaciones de la invención.
En una realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; en donde el inhibidor de Bcl-2 se selecciona del grupo que consiste en N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida (Compuesto A) y 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto B), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 en donde el cáncer porta la mutación Gly101 Val.
En otra realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 en donde el cáncer porta la mutación Asp103Tyr.
En otra realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 en donde el cáncer porta la mutación Asp103Val.
En otra realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 en donde el cáncer porta la mutación Asp103Glu.
En otra realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 en donde el cáncer porta la mutación Arg129Leu.
En otra realización, la presente invención se refiere a un inhibidor de Bcl-2, y a algunas composiciones farmacéuticas que lo contienen, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 en donde el cáncer porta la mutación Ala113Gly.
En una realización preferida, el cáncer mediado por Bcl-2 es leucemia linfocítica crónica (LLC). Alternativamente, el cáncer mediado por Bcl-2 es leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple o linfoma no hodgkiniano.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es Compuesto A, que está en forma de una sal clorhidrato.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es Compuesto B, que está en forma de una sal hidrogenosulfato.
En otras realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es Compuesto B, que está en forma de una sal clorhidrato.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es Compuesto B, que se administra por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; que (a) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (b) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (a) como (b), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Gly101 Val, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Asp103Tyr, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Asp103Val, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Asp103Glu, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Arg129Leu, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Ala113Gly, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente.
En una realización preferida, el paciente que tiene el cáncer mediado por Bcl-2 (i) es resistente a al menos una terapia dirigida o (ii) está en recidiva después del tratamiento con una terapia dirigida, o tanto (i) como (ii). En un aspecto particular, el cáncer mediado por Bcl-2 es leucemia linfocítica crónica (LLC). En otro aspecto, la terapia dirigida es venetoclax (ABT-199).
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de las mutaciones detectadas de ese modo.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Gly101Val;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Gly101Val.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Asp103Tyr;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Asp103Tyr.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Asp103Val;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Asp103Val.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Asp103Glu;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Asp103Glu.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Arg129Leu;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Arg129Leu.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Ala113Gly;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, como se ha definido anteriormente, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Ala113Gly.
EJEMPLO 1: Datos de afinidad del Compuesto A y del Compuesto B en Bcl-2 de tipo salvaje y Bcl-2 Gly101Val mutante
El ensayo de extinción de la fluorescencia mide el cambio en la intensidad de fluorescencia de:
(i) proteína Bcl-2 de tipo salvaje, marcada con Cy5 en el extremo C (UniProtKB<®>, número de entrada principal P10415), que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID:02):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTAR
GRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRHLHTWIQDNGGWDAFVE
LY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(ii) Bcl-2 Gly101 Val mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 03):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAVDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFT
ARGRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRBLHTWIQDNGGWDAF
VELY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, (donde X = cisteína marcada en el azufre con sulpho-Cyanine5 de Lumiprobe GmbH, número de catálogo 13380),
tras la unión de un péptido marcado en el extremo C, obtenido de PUMA (UniProtKB<®>, número de entrada principal Q9BXH1), que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 01): [QWAREIGAQLRRMADDLNAQY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X', donde X' es cisteína marcada en el azufre con TQSWS de AAT Bioquest, número de catálogo 2079.
La adición de un compuesto que se une competitivamente al mismo sitio que el péptido dará como resultado un aumento en la intensidad de fluorescencia de la proteína debido al desplazamiento del extintor de la fluorescencia.
Se preparó una dilución en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO; las condiciones finales del tampón fueron ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico [HEPES] 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, pH 7,4 y DMSO al 5 %. La concentración final de proteína en el ensayo fue 1 nM, con el péptido presente a 50 nM (Bcl-2 de tipo salvaje) o 100 nM (Bcl-2 Gly101 Val). Los experimentos se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente antes de medir la intensidad de fluorescencia en un lector de placas Biotek SynergyNeo (excitación 620 nm, emisión 680 nm). Se representaron gráficamente las curvas dosis-respuesta con el programa XL-Fit, usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo dosis-respuesta sigmoidal), y se determinaron las concentraciones inhibitorias que proporcionaron un aumento de 50 % en la intensidad de fluorescencia (CI<50>). Los valores de Ki se determinaron a partir de los valores de CI<50>según Ceretal.,Nucleic Acids Res, 2009, Jul 1 ;37 (número del servidor web): W441-W445.
Los datos demuestran una pérdida importante de actividad de ABT-199 sobre la Bcl-2 Gly101 Val mutante en comparación con la proteína Bcl-2 de tipo salvaje, mientras que las afinidades del Compuesto A y del Compuesto B están ligeramente afectadas por la mutación. Además, el Compuesto B es 75 veces más potente que ABT-199 sobre la Bcl-2 Gly101 Val mutante.
EJEMPLO 2: citotoxicidad in vitro del Compuesto A y del Compuesto B en células modificadas que expresan Bcl-2 de tipo salvaje o Bcl-2 Gly101Val mutante
Material y métodos
Se hicieron crecer las líneas celulares a 37 °C, en una atmósfera humidificada con CO<2>al 5 %, en medios recomendados por los proveedores. Las RS4;11 (ATCC<®>CRL1873<™>) se adquirieron de la Colección de Cultivos Tipo Estadounidense (ATCC) y las KMS-12-PE (ACC 606) de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (DSMZ) del Instituto Leibniz (Braunschweig, Alemania). Se clonaron partículas lentivirales, que contenían Bcl-2 de tipo salvaje (también denominada “Bcl-2 N”) y Bcl-2 mutada en G101V (también denominada “Bcl-2 G101V”), en pcLV-CMV-DEST-IRES-TagRFP. Las partículas lentivirales (1 x 10<6>) se mezclaron con Polybrene a 8 mg/ml, se transdujeron mediante espinoculación durante 1 h a 32 °C y se incubaron durante la noche. Después de 8 días para KMS-12-PE y 21 días para RS4;11, se clasificaron mediante FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia) las células positivas para TagRFP. Se realizó un seguimiento de la expresión de BCL2 mediante inmunotransferencia usando anticuerpos anti-Flag y anti-BCL2. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos y se trataron con una dilución en serie 1:3,16 de los compuestos (9 concentraciones diferentes). Se evaluó la viabilidad de las células, usando el reactivo CellTiter-Glo<®>, después del tratamiento con ABT-199, Compuesto A y Compuesto B durante 72 h. Los resultados se normalizaron con respecto a la viabilidad de las células sin los compuestos (pocillos de control). Los valores de CI<50>se calcularon usando algoritmos de regresión no lineal en el programa XCell.
Resultados
Conclusión
Estos resultados demostraron un cambio de potencia entre ABT-199 y el Compuesto B en los ensayos celulares que usan dos líneas celulares diferentes. De hecho, se observó una pérdida significativa de potencia de ABT-199 en las líneas celulares que sobreexpresan la Bcl-2 G101V mutante, en comparación con las líneas celulares que sobreexpresan la proteína Bcl-2 de tipo salvaje (diferencia de 41 a 12 veces en función de las líneas celulares). En cambio, el Compuesto B presentó solo una diferencia de 9 a 7 veces entre las líneas celulares que sobreexpresan proteína Bcl-2 G101V o proteína de tipo salvaje. Mientras que, tanto el Compuesto B como ABT-199 presentaron una potencia similar en ambas líneas celulares que sobreexpresan Bcl-2 de tipo salvaje, el Compuesto B presentó una potencia de 5 a 2 veces mayor que ABT-199 en las líneas celulares que sobreexpresan la Bcl-2 G101V mutante.
EJEMPLO 3: Protocolo del ensayo clínico
Se preparó un estudio multicéntrico de fase I, sin ocultación, no aleatorizado y no comparativo, para evaluar el Compuesto B administrado por vía intravenosa en pacientes con leucemia mieloide aguda, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o resistente al tratamiento. En particular, los pacientes con LLC incluidos en este estudio han recidivado o son resistentes (excepto fracaso del tratamiento, por ejemplo, enfermedad estable, falta de respuesta, enfermedad progresiva, muerte por cualquier causa), como se define según las directrices del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (iwCLL) (Hallek M.etal.,Blood, 2018, vol. 131, 25, 2745-2760), al tratamiento con venetoclax y sin una terapia alternativa establecida. Se reclutarán aproximadamente 60 pacientes en el estudio. Este estudio está diseñado en dos partes: la parte uno para el aumento de la dosis y la parte dos para la ampliación de la dosis.
Objetivos principales:
Determinar el perfil de seguridad (que incluye la toxicidad limitante de la dosis [TLD)] y la dosis máxima tolerada [DMT]) y la tolerabilidad del Compuesto B en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma no hodgkiniano (LNH), mieloma múltiple (MM) o leucemia linfocítica crónica (LLC), y la dosis recomendada para la fase II (DRF2) según los resultados de seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar.
Objetivos secundarios:
- Determinar el perfil farmacocinético (FC) del Compuesto B en plasma y en orina.
- Evaluar la actividad antitumoral preliminar del Compuesto B usando los criterios de respuesta apropiados para cada población evaluada (LMA, LNH, MM, LLC).
Objetivos exploratorios relativos a los pacientes con LLC con mutaciones:
- Evaluar la eficacia del Compuesto B en células que albergan mutaciones de Bcl-2, que incluyen la mutación Gly101 Val y la mutación Asp103Tyr, comparando aspirado de médula ósea y muestras de sangre, antes y durante el tratamiento, de pacientes que padecen LMA o LLC que recibieron previamente venetoclax. Las mutaciones se detectan analizando las muestras de los pacientes mediante la tecnología de RCP digital en gotas (Vogelstein y Kinzler, Proc. Natl. Acad. Science USA 1999 96 Genetics; Olmedillas-López Set al.,Mol Diagn Ther. 2017 Oct;21 (5):493-510).
Fármaco del ensayo:
- El compuesto B se administrará mediante infusión i.v. a través de un catéter venoso central o periférico.
- La solución para infusión se preparará usando viales de 20 mL que contienen 150 mg de Compuesto B (expresado como base libre) formulado con una HP-p-ciclodextrina, como se describe a continuación.
- La duración de la infusión se podría adaptar basándose en los datos de seguridad y farmacocinética preliminares.
Preparación de liofilizados de Compuesto B solubilizado en una HP-p-ciclodextrina en viales de20mL:
Los liofilizados se preparan en viales de 20 mL en los que será posible reconstituir la solución para administrarla por vía parenteral. Se obtienen mediante liofilización de una solución de Cavitron W7HP5 al 20 % que contiene una dosis de 20 mg/mL de Compuesto B (base libre).
Procedimiento
En un reactor de 5 L, pesar 1500 g de agua. Con agitación magnética, crear un vórtice y a continuación verter 600 g de Cavitron™ W7HP5. Agitar el medio a temperatura ambiente hasta que la ciclodextrina esté solubilizada por completo, añadir 68,16 g de “Compuesto B, H<2>SO<4>” y calentar la solución a un máximo de 60 °C. Colocar la suspensión bajo agitación magnética durante varias horas y a continuación permitir que el medio vuelva a una temperatura inferior a 30 °C. Medir el pH de la solución obtenida de ese modo, a continuación, ajustarlo a pH 3,0 con solución de NaOH 0,5 M vertida lentamente. Completar la solución hasta un volumen de 3 L añadiendo agua, a la vez que se mantiene la agitación magnética.
Pasar la solución obtenida de ese modo a través de un filtro de 0,2 pm.
Llenar los viales de 20 mL con la solución filtrada de modo tal que cada vial contenga al menos 150 mg de Compuesto B (expresado como base libre) y someter las muestras a una etapa de liofilización.
El liofilizado resultante está destinado a ser usado para la preparación de una composición farmacéutica para administración parenteral.
Metodología de asignación de la dosis:
Se usará un modelo jerárquico bayesiano (BHM), combinado para todas las indicaciones y guiado por un método de aumento de la dosis con control de sobredosis (EWOC), para guiar el aumento de la dosis y estimar las DMT basadas en la aparición de TLD durante el ciclo 1.
Alternativamente, se usará un modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) adaptativo, guiado por un método de aumento de la dosis con control de sobredosis (EWOC), para hacer recomendaciones de dosis basadas en la aparición de TLD durante el ciclo 1 y estimar las DMT/DRF2 para el Compuesto B administrado como agente único.
Periodo de tratamiento:
La duración prevista del tratamiento es hasta la progresión de la enfermedad. A los pacientes se les puede interrumpir antes el tratamiento con el fármaco del estudio debido a toxicidad inaceptable y/o el tratamiento se interrumpe a criterio del investigador o del paciente.
EJEMPLO 4: Datos de afinidad del Compuesto A y del Compuesto B en Bcl-2 de tipo salvaje, Bcl-2 Gly101Val mutante, Asp103Tyr mutante, Asp103Val mutante, Asp103Glu mutante, Arg129Leu mutante y Ala113Gly mutante
El ensayo de extinción de la fluorescencia mide el cambio en la intensidad de fluorescencia de:
(i) proteína Bcl2 de tipo salvaje, marcada con Cy5 en el extremo C (UniProtKB®, número de entrada principal P10415), que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 02):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTAR
GRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRBLHTWIQDNGGWDAFVE
LY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(ii) Bcl-2 Gly101 Val mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 03):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAVDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTAR
GRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRBLHTWIQDNGGWDAFVE
LY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(iii) Bcl-2 Asp103Tyr mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 04):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDYFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTAR
GRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRBLHTWIQDNGGWDAFVE
LY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(iv) Bcl-2 Asp103Val mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 05):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDVFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTAR
GRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRHLHTWIQDNGGWDAFVE
LY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(v) Bcl-2 Asp103Glu mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID:06):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPA APGAAAGPALSPVPP VVHLTLRQ AGDEF SRRYRRDFAEMS SQLHLTPFT ARGRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRHLHTWIQDNGGWDAF VELY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(vi) Bcl-2 Arg129Leu mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 07):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTAR GLFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRBLHTWIQDNGGWDAFVEL
Y] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, que corresponde a una cisteína, como se define a continuación, o
(vii) Bcl-2 Ala113Gly mutante que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 08):
[MGHHHHHHHHSAGLVPRGSMAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQP
GHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDDFSRRYRRDFGEMSSQLHLTPFTAR
GRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRHLHTWIQDNGGWDAFVE
LY] que está enlazada en el extremo C al aminoácido X, (donde X = cisteína marcada en el azufre con sulfo-Cyanine5 de Lumiprobe GmbH, número de catálogo 13380)
tras la unión de un péptido marcado en el extremo C, obtenido de PUMA (UniProtKB<®>, número de entrada principal Q9BXH1), que tiene una secuencia de aminoácidos (SEQ ID: 01): [QWAREIGAQLRRMADDLNAQY] que está enlazada en la región terminal del extremo C al aminoácido X', donde X' es cisteína marcada en el azufre con TQSWS de AAT Bioquest, número de catálogo 2079.
La adición de un compuesto que se une competitivamente al mismo sitio que el péptido dará como resultado un aumento en la intensidad de fluorescencia de la proteína debido al desplazamiento del extintor de la fluorescencia.
El objetivo era determinar la Ki de ABT-199, el Compuesto A y el Compuesto B como ligantes competitivos de Bcl-2 de tipo salvaje y G101V, D103Y, D103V, D103E, A113G, R129L mutantes recombinantes mediante desplazamiento del reactivo de extinción de PUMA, medido mediante la intensidad de fluorescencia.
Los ensayos se llevaron a cabo en placas de 384 pocillos de baja unión, fondo plano y paredes negras. Se mezcló el compuesto (DMSO al 5 % de concentración final) en tampón (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico [He PeS] 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, pH 7,4) que contenía 50 nM del péptido (sonda), excepto en el caso de G101V, donde se usó 100 nM del péptido, y [proteína Bcl-2 de tipo salvaje 1 nM o Bcl-2 mutante 1 nM]. Se incubaron las placas de ensayo durante aproximadamente 2 horas a 18 °C y se midió la intensidad de fluorescencia en un lector Synergy Neo (ex. 620 nm, em. 680 nm). Se representaron gráficamente las curvas dosis-respuesta con el programa XL-Fit, usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo dosis-respuesta sigmoidal), y se determinaron las concentraciones inhibitorias que proporcionaron un aumento de 50 % en la intensidad de fluorescencia (CI<50>). Los valores de cKi se determinaron a partir de los valores de CI<50>según Ceret al.,Nucleic Acids Res, 2009, Jul1; 37 (número del servidor web): W441-W445.
Para el Compuesto A y el Compuesto B, los datos son constantes de inhibición (Ki) determinadas a partir de curvas de inhibición de la unión completa (cKi), mientras que los datos para ABT-199 se estimaron a partir de curvas de inhibición de la unión incompleta (eKi) en la mayoría de los casos debido a la baja actividad (c: completa; e: estimada).
Los datos demuestran una pérdida importante de actividad de ABT-199 sobre la Bcl-2 Asp103Tyr, Bcl-2 Asp103Val y Bcl-2 Asp103Glu mutantes, en comparación con la proteína Bcl-2 de tipo salvaje, mientras que las afinidades del Compuesto A y del Compuesto B están ligeramente afectadas por las mutaciones. La afinidad del Compuesto B está moderadamente afectada por las mutaciones Arg129Leu y Ala113Gly. A pesar de esto, el Compuesto B es 12 veces y 4 veces más potente que ABT-199 sobre los mutantes Arg129Leu y Ala113Gly, respectivamente.
EJEMPLO 5: citotoxicidad in vitro del compuesto B y de ABT-199 en células modificadas que expresan el muíante Asp103Tyr
Material y métodos
Se hicieron crecer las líneas celulares a 37 °C, en una atmósfera humidificada con CO<2>al 5 %, en medios recomendados por los proveedores. Las KMS-12-PE (ACC 606) se adquirieron de la DSMZ del Instituto Leibniz (Braunschweig, Alemania). Se clonaron partículas lentivirales, que contenían Bcl-2 mutada en D103Y, en pcLV-CMV-DEST-IRES-TagRFP. Las partículas lentivirales (1 x 10<6>) se mezclaron con Polybrene a 8 mg/ml, se transdujeron mediante espinoculación durante 1 h a 32 °C y se incubaron durante la noche. Después de 8 días, se clasificaron mediante FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia) las células KMS-12-PE positivas para TagRPF. Se realizó un seguimiento de la expresión de Bcl-2 mediante inmunotransferencia usando anticuerpos anti-Flag y anti-Bcl-2. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos y se trataron en 9 puntos con una dilución en serie 1:3,16 de los compuestos. Se evaluó la viabilidad celular, usando el reactivo CellTiter-Glo<®>, después del tratamiento con ABT-199 y Compuesto B durante 72 h. Los resultados se normalizaron con respecto a la viabilidad de las células sin los compuestos (pocillos de control). Los valores de CI<50>se calcularon usando algoritmos de regresión no lineal en el programa XCell.
Resultados
Conclusión
Estos resultados demostraron un cambio de potencia entre ABT-199 y el Compuesto B en los ensayos celulares que usan líneas celulares KMS-12-PE que sobreexpresan Bcl-2 D103Y mutante. El compuesto B presentó una potencia aproximadamente 22 veces superior a ABT-199 en las líneas celulares que sobreexpresan la Bcl-2 D103Y mutante.
Actualmente se están preparando líneas celulares que sobreexpresan otros mutantes clínicos de Bcl-2, que incluyen los mutantes D103V, D103E, R129L y A113G, usando el mismo protocolo para evaluar los compuestos mencionados anteriormente.
Los experimentos adicionalesin vivo,basados en modelos de xenoinjerto derivados de células modificadas que expresan los mutantes de Bcl-2 (que incluyen las líneas celulares modificadas descritas en los Ejemplos 2 y 5) pueden demostrar que el Compuesto B podría ser una terapia eficaz para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 que porta mutaciones de Bcl-2 tales como G101V y/o D103Y y/u otras. Se pueden obtener resultados adicionales ensayando la eficacia del Compuesto B en muestrasex vivode pacientes con LLC que portan al menos una de las mutaciones de Bcl-2, seleccionadas de entre G101V, D103Y, D103V, D103E, R129<l>y A113G, usando un ensayo de viabilidad celular.
Claims (22)
1. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1,2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly; en donde el inhibidor de Bcl-2 se selecciona del grupo que consiste en N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida (Compuesto A) y 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto B), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2, según la reivindicación 1, en donde el cáncer porta la mutación Gly101 Val.
3. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2, según la reivindicación 1, en donde el cáncer porta la mutación Asp103Tyr.
4. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2, según la reivindicación 1, en donde el cáncer porta la mutación Asp103Val.
5. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2, según la reivindicación 1, en donde el cáncer porta la mutación Asp103Glu.
6. Un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el cáncer mediado por Bcl-2 es leucemia linfocítica crónica (LLC).
7. Un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto A está en forma de una sal clorhidrato.
8. Un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto B está en forma de una sal hidrogenosulfato.
9. Un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto B está en forma de una sal clorhidrato.
10. Un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto B se administra por vía intravenosa.
11. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Bcl-2, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas:(i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly.
12. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Bcl-2, según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Gly101Val.
13. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Bcl-2, según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Asp103Tyr.
14. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Bcl-2, según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Asp103Val.
15. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Bcl-2, según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Asp103Glu.
16. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta al menos 1, 2, 3, 4, 5 de los mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101 Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly;
que (a) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (b) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (a) como (b).
17. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en un método para sensibilizar a un paciente que tiene un cáncer mediado por Bcl-2 que porta la mutación Gly101 Val, que (i) es resistente a al menos un agente anticancerígeno o (ii) está en recidiva después del tratamiento con un agente anticancerígeno, o tanto (i) como (ii).
18. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, en donde el agente anticancerígeno es una terapia dirigida.
19. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2 para uso según la reivindicación 18, en donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica (LLC).
20. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, en donde la terapia dirigida es venetoclax (ABT-199).
21. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende al menos 1, 2, 3, 4, 5 de las mutaciones siguientes o todas ellas: (i) Gly101Val; (ii) Asp103Tyr; (iii) Asp103Val; (iv) Asp103Glu; (v) Arg129Leu y (vi) Ala113Gly;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, a dicho paciente basándose en la presencia de las mutaciones detectadas de ese modo.
22. Un inhibidor de Bcl-2 para uso en un método para tratar un cáncer mediado por Bcl-2 en un paciente, que comprende las etapas de:
(a) obtener una muestra biológica de dicho paciente y detectar si la muestra biológica comprende la mutación Gly101 Val;
(b) identificar a dichos pacientes como que tienen probabilidad reducida de respuesta a venetoclax;
(c) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Bcl-2, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, a dicho paciente basándose en la presencia de la mutación Gly101Val.
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