TW201909916A - C-met抑制劑用於治療帶有met突變的癌症之用途 - Google Patents

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Abstract

本說明書涉及c-Met受體酪胺酸激酶(“c-Met”)抑制劑及其在治療以某些MET突變為特徵的癌症(例如包含表現MET蛋白質的細胞的癌症，該MET蛋白質具有MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變)中之用途；MET突變狀態用於選擇適合用c-Met抑制劑治療的患者之用途；並且涉及用c-Met抑制劑治療癌症之方法，所述癌症包含以某些MET突變為特徵的細胞。

Description

c-Met抑制劑用於治療帶有MET突變的癌症之用途
本說明書涉及c-Met受體酪胺酸激酶(“c-Met”)抑制劑及其在治療以某些MET突變為特徵的癌症(例如包含表現MET蛋白質的細胞的癌症，該MET蛋白質具有MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變)中之用途。本說明書進一步涉及MET突變狀態來選擇適合用c-Met抑制劑治療的患者之用途，以及涉及用c-Met抑制劑治療以某些MET突變為特徵的癌症之方法。
MET蛋白質也稱為c-Met受體酪胺酸激酶，係胚胎發育和傷口癒合所必需的跨膜受體。MET受體通常藉由與其特異性配位基(肝細胞生長因子(HGF))的相互作用而活化，並且是HGF的唯一的高親和力細胞表面受體(Bottaro等人，1991)。MET受體在許多類型的人類惡性腫瘤(包括腎癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和腦癌)中脫調節(deregulate)。腫瘤中HGF/c-Met軸的異常活化觸發腫瘤生長、促進腫瘤血管生成、並誘導腫瘤轉移。此外，MET活化異常與耐藥性相關，並且與預後不良有關。最近，抑制c-Met信號傳導通路已經成為搜尋由c-Met活化而驅動的癌症的潛在新療法的感興趣區域。
已經在患有遺傳性乳頭狀腎細胞癌(PRCC)的患者中和在偶發性PRCC中檢測到MET基因座7q31的種系突變(Salvi等人，2008，Schmidt等人，1997，Schmidt等人，1999)。通常認為I型腫瘤通常與MET突變相關，無論是偶 發性MET突變還是遺傳性MET突變。儘管在群組分析中，MET突變與I型PRCC相關，但也報導了在PRCC的非I型組織學亞型中的MET突變(Albiges等人，2014，Linehan等人，2016)。已經報導了偶發性PRCC中的MET體細胞突變，而僅I型PRCC病例的分析顯示了21.6% MET激酶結構域突變頻率(11/51)(Albiges等人，2014)，並且來自癌症基因組圖譜(TCGA)的報告顯示13/75(17.3%)I型PRCC和1/26(3.8%)未分類PRCC在MET激酶結構域中帶有體細胞突變(Linehan等人，2015)。所有報導的MET突變都是錯義突變，並且沒有發現無義或喪失的功能突變。此外，TCGA已經報導了MET突變係PRCC中最常突變的基因(17/157(10.8%))。
目前尚無專門用於治療PRCC的經批准的療法，並且因此用與治療透明細胞(也稱為常規)RCC患者(RCC=腎細胞癌)相似的方式來治療患有PRCC的患者。患有早期RCC的患者的首要治療涉及根治性手術切除，這可治癒超過40%至60%的患者，儘管許多患有局部性疾病的患者會復發(Linehan等人，2001)。大約25%的患者在診斷時會出現局部晚期疾病或轉移性疾病。患有遠端轉移的患者的預後差，其中在患有階段IV疾病的患者的5年生存率為10%。經批准的透明細胞RCC的藥劑靶向VEGF途徑，並且包括舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)和阿西替尼(axitinib)。經批准的靶向mTOR途徑的藥劑包括坦羅莫司(temsirolimus)和依維莫司(everolimus)。在任何VEGF或mTOR途徑抑制劑的情況下，PRCC患者的最佳響應率為11% ORR。
沃利替尼(Savolitinib)係有效和選擇性的小分子c-Met激酶抑制劑(Jia H.等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌]，2014；7577)。發現沃利替尼在酶和細胞水平上抑制c-Met激酶，其中對於細胞中的酶和Met磷酸化兩者，IC50為4nM。與其有效的酶和細胞活性一致，發現在MET基因擴增下，在不存在HGF 刺激的情況下，沃利替尼在體外針對腫瘤抑制細胞生長，其中IC50通常低於10nM。在小鼠的人類異種移植模型中，在ED50低於5mg/kg的情況下，遵循每日口服治療，沃利替尼證明了對MET基因擴增胃腫瘤和肺腫瘤的優異的抗腫瘤活性。
MET尚未成為臨床驗證的靶標。然而，偶然地靶向MET的非選擇性抑制劑已被批准用於治療。該等包括批准用於治療甲狀腺髓樣癌(由於其RET活性)和透明細胞RCC(由於其VEGFR2活性)的卡博替尼(RET、FLT3、KIT、MET、VEGFR2)；和批准用於治療ALK融合的非小細胞肺癌的克唑替尼(crizotinib)(ALK、MET)。雖然該等藥物具有MET激酶抑制活性，但患有MET引起的疾病的患者尚未接受靶向的治療。使用沃利替尼(有效和選擇性的MET抑制劑)可以提供為具有MET基因擴增、MET突變和其他仍有待驗證的MET途徑生物標誌物的患者提供抗腫瘤益處所需要的臨床驗證。
本說明書涉及某些MET突變的表徵，該等突變可用作c-Met療法的生物標誌物，包括METL1195F、MET V1092I和MET H1094L突變。以前報導了在乳頭狀腎癌患者中的MET L1195F突變(Schmidt等人，Nature Genetics[自然-遺傳學]1997，Albiges等人，CCR 2014)，但之前尚未進行功能調查。本說明書中報導的數據係首次表明該MET L1195F突變體係可起作用的。當MET L1195F過量表現時，MET L1195F被磷酸化，證明其活化MET途徑(包括ERK1/2活化)的傾向。MET L1195F突變體被證明對沃利替尼抑制敏感，並且可以在穩定的細胞系中賦予與在M1250T臨床前功能表征的MET突變相似的程度的生長優勢(Bardelli等人，PNAS[美國科學院院報]1998)。
本說明書還提供MET L1195F突變體可起作用的臨床驗證，顯示在不存在任何其他MET改變的情況下，帶有MET L1195F突變的PRCC患者從沃利替尼的單一療法中獲益。綜合來看，Met L1195F的臨床前功能表征和臨床信 號提供了對該激酶結構域突變分類為被報導的在試驗臺上進行功能性瞭解的首個激酶結構域突變的基礎，並證明了臨床抗腫瘤驗證。值得注意的是，在II型組織學亞型的PRCC患者的背景文中發現了MET L1195F突變體，其進一步提供了PRCC的分子分類的案例，而不是與MET基因突變的經典I型相關。
儘管MET抑制劑被認為係在MET基因拷貝數擴增設置中理想地開發(Garber，Nature Reviews Drug Discovery[自然綜述：藥物發現]2014)，但本說明書提供了另外使用MET突變體作為可起作用的生物標誌物的證據。可以看出，本說明書證明某些MET突變(包括METL1195F、MET V1092I和MET H1094L)可作為c-Met抑制的生物標誌物起作用。因此，癌細胞MET突變狀態可用於鑒定對於用c-Met抑制劑(例如沃利替尼或其藥學上可接受的鹽)治療更可能起反應的癌症患者(例如乳頭狀腎細胞癌患者)。對於所有可能的MET突變，這不是真的：MET L1195F、MET V1092I和MET H1094L係對於c-Met療法可起作用的生物標誌物的發現特別令人驚訝，假定當在此所述的相同的體外試驗中檢查時，包含MET Y1230H突變(以前在乳頭狀腎細胞癌患者中報導的並且預測被活化的另一種c-Met激酶結構域突變)的細胞對用c-Met抑制劑治療不敏感。
本說明書部分地描述了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
本說明書還部分描述了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
本說明書還部分地描述了c-Met抑制劑在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
本說明書還部分描述了一種用於治療需要這種治療的患者的癌症之方法，該方法包括以下步驟：a)請求測試，該測試結果可以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵；並且b)如果發現該患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則向該患者給予治療有效量的c-Met抑制劑。
圖1：MET受體酪胺酸激酶的磷酸化和點突變對於用沃利替尼進行的c-Met抑制的敏感性之影響
圖2：MET野生型(WT)對沃利替尼和其他c-Met抑制劑之劑量響應
圖3：MET M1250T點突變體對沃利替尼和其他c-Met抑制劑之劑量響應
圖4：MET V1092I點突變體對沃利替尼和其他c-Met抑制劑之劑量響應
圖5：MET H1094L點突變體對沃利替尼和其他c-Met抑制劑之劑量響應
圖6：MET L1195F點突變體對沃利替尼和其他c-Met抑制劑之劑量響應
圖7：MET Y1230H點突變體對沃利替尼和其他c-Met抑制劑之劑量響應
圖8：MET突變選殖在MET突變細胞系中之穩定表現
圖9：親本Ba/F3穩定細胞系之轉化能力
圖10：MET WT穩定細胞系之轉化能力
圖11：MET Y1230H點突變穩定細胞系之轉化能力
圖12：MET M1250T點突變穩定細胞系之轉化能力
圖13：MET V1092I點突變穩定細胞系之轉化能力
圖14：MET H1094L點突變穩定細胞系之轉化能力
圖15：MET L1195F點突變穩定細胞系之轉化能力
圖16：MET L1195F突變乳頭狀腎細胞癌患者腫瘤響應
許多實施方式在本說明書中詳細描述，並且對於本領域有技術的讀者而言將是明顯的。該等實施方式不被認為係限制性的。
在第一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
“c-Met抑制劑”係降低c-Met受體酪胺酸激酶活性的分子。c-Met抑制劑包括小分子(無論是選擇性小分子或是非選擇性小分子)和生物分子(例如抗體(天然抗體和工程化抗體))兩者。c-Met抑制劑可以直接(例如藉由直接與酶結合)或間接(例如藉由結合肝細胞生長因子(c-Met受體酪胺酸激酶的天然配位基))抑制c-Met受體酪胺酸激酶。
c-Met抑制劑的實例包括：AMG-208、AMG-337、AMG-458、PHA-665752、SU11274、NPS-1034、SGX-523、BMS-777607、tepotinib、BMS-794833、NVP-BVU972、MK-2461、MGCD-265、golvatinib、JNJ-38877605、BMS-754807、PF-04217903、沃利替尼、克唑替尼、蒂萬替尼(tivantinib)、卡博替尼、福瑞替尼(foretinib)、卡奈替尼(INC280)、奧納妥珠單抗(onartuzumab)、非拉珠單抗(ficlatuzumab)或利妥木單抗(rilotumumab)。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是AMG-208或其藥學上可接受的鹽、AMG-458或其藥學上可接受的鹽、PHA-665752或其藥學上可接受的鹽、SU11274或其藥學上可接受的鹽、NPS-1034或其藥學上可接受的鹽、SGX-523或其藥學上可接受的鹽、BMS-777607或其藥學上可接受的鹽、tepotinib或其藥學上可接受的鹽、BMS-794833或其藥學上可接受的鹽、NVP-BVU972或其藥學上可接受的鹽、MK-2461或其藥學上可接受的鹽、MGCD-265或其藥學上可接受的鹽、golvatinib或其藥學上可接受的鹽、JNJ-38877605或其藥學上可接受的鹽、BMS-754807或其藥學上可接受的鹽、PF-04217903或其藥學上可接受的鹽、沃利替尼或其藥學上可接受的鹽、克唑替尼或其藥學上可接受的鹽、蒂萬替尼或其藥學上可接受的鹽、卡博替尼或其藥學上可接受的鹽、福瑞替尼或其藥學上可接受的鹽、卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽、奧納妥珠單抗、非拉珠單抗或利妥木單抗。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是沃利替尼或其藥學上可接受的鹽、克唑替尼或其藥學上可接受的鹽、蒂萬替尼或其藥學上可接受的鹽、卡博替尼或其藥學上可接受的鹽、福瑞替尼或其藥學上可接受的鹽、卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽、奧納妥珠單抗、非拉珠單抗或利妥木單抗。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是沃利替尼或其藥學上可接受的鹽、克唑替尼或其藥學上可接受的鹽、蒂萬替尼或其藥學上可接受的鹽、卡博替尼或其藥學上可接受的鹽、福瑞替尼或其藥學上可接受的鹽，或卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是沃利替尼或其藥學上可接受的鹽、克唑替尼或其藥學上可接受的鹽或卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是克唑替尼或其藥學上可接受的鹽。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以是奧納妥珠單抗、非拉珠單抗或利妥木單抗。
“沃利替尼”描述於WO 2011079804(作為第106頁的化合物270)，其內容藉由引用結合在此。沃利替尼作為游離鹼具有以下結構：
術語“藥學上可接受的”通常用於指定一個物件(例如鹽或賦形劑)係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例清單可以發現於：Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,2nd Revised Edition[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用，第二修訂版本]；編輯P.H.Stahl和C.G.Wermuth；Wiley 2011；ISBN：978-3-90639-051-2；其內容藉由引用結合在此。
在提及藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該藥學上可接受的鹽可以是發現於以下中的任何這樣的鹽：Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,2nd Revised Edition[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用，第二修訂版本]；編輯P.H.Stahl和C.G.Wermuth；Wiley 2011；ISBN：978-3-90639-051-2。
c-Met抑制劑可以借助不對稱碳原子而以光學活性形式或外消旋形式存在。例如，沃利替尼和其藥學上可接受的鹽具有這樣的不對稱碳原子。光學活性形式的合成可以藉由本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由使用光學活性物質合成或藉由拆分外消旋形式。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，c-Met抑制劑可以包含醫藥組成物，其中單一光學異構物以95%、98%或99%的鏡像異構物或非鏡像異構物過量(%ee)存在。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，c-Met抑制劑可以包含醫藥組成物，其中單一光學異構物以99%的鏡像異構物或非鏡像異構物過量(%ee)存在。
在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，沃利替尼或其藥學上可接受的鹽可以是處於95%、98%或99%的鏡像異構物過量(%ee)的(S)-光學異構物。在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的(S)-異構物的任何實施方式中，該(S)-光學異構物可以以99%的鏡像異構物過量(%ee)存在。
c-Met抑制劑可以作為醫藥組成物給予，該醫藥組成物包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。針對包含於具體組成物中而選擇的一種或多種賦形劑將取決於如以下因素，如給予方式和提供的組成物的形式。合適的藥學上可接受的賦形劑係熟習該項技術者所熟知的，並且描述於：例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th Edition[藥物賦形劑手冊，第6版]；編輯R.C.Rowe、P.J.Sheskey和M.Quinn；Pharmaceutical Press[醫藥出版社]；其內容藉由引用結合在此。藥學上可接受的賦形劑可以用作例如，佐劑、稀釋劑、載體、穩定劑、調味劑、著色劑、填料、粘合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑以及包衣 劑。某些藥學上可接受的賦形劑可用於多於一種功能，並且可用於可替代性作用，這取決於組成物中存在多少賦形劑並且該組成物中存在哪些其他賦形劑。
包含c-Met抑制劑的醫藥組成物可以處於適於口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液、乳液、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適用於局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，適用於藉由吸入給予的形式(例如作為精細分散粉末或液體氣霧劑)，適用於藉由吹入給予的形式(例如作為精細分散粉末)或適用於腸胃外給予的形式(例如作為無菌水性或油性溶液，用於靜脈內、皮下、肌肉或肌內給藥)，或作為栓劑用於直腸給藥。該等組成物可以藉由本領域熟知的常規程式來獲得。旨在用於口服使用的組成物可含有另外的組分，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以口服給予。
在提及c-Met抑制劑的任何實施方式中，該c-Met抑制劑可以作為片劑或膠囊口服給予。
c-Met抑制劑可以是以單位劑型給予，以達到治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊通常含有例如0.1-5000mg的c-Met抑制劑。總體劑量和劑量方案將必然取決於所治療的宿主、具體的給予途徑、共給予的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴重性而變化。因此，治療任何具體患者的執業醫生可以參考任何與c-Met抑制劑相關的管制標籤來確定最佳劑量。
在提及c-Met抑制劑或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該c-Met抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含在0.1mg-1mg、1-10mg、10-50mg、50-100mg、100-500mg、或500mg至5000mg之間的c-Met抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽可以在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含在0.1-1mg、1-10mg、10-50mg、50-100mg、100-500mg、或500mg至5000mg之間的沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽可以在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含100-1000mg處於游離鹼形式的沃利替尼。
在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽可以在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含500-1000mg處於游離鹼形式的沃利替尼。
在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽可以在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼。
在提及沃利替尼或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式中，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽可以在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼，每日給藥一次。
“以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症”包含一些細胞，該等細胞表現包含MET1092、MET1094或MET1195突變的MET蛋白質。
“包含MET 1092、MET 1094或MET 1195突變的MET蛋白質”係與野生型MET相差在一個或多個指定胺基酸位置處發生的突變或變化(例如取代或缺失)的MET蛋白質。
野生型MET蛋白質的序列描述於在此提供的RefSeq：NCBI參考序列數據庫(RefSeq登錄NM_00245)(SEQ ID NO：1)。該序列用作參考序列 以描述本說明書中描述的蛋白質突變。例如，提及以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症描述了一種癌症，該癌症包含表現MET蛋白質的細胞，該MET蛋白質在此所列舉的序列的位置1092、1094或1195中的一個或多個處包含至少一個突變或變化。
在具有18個另外的胺基酸的MET的長同種型中的MET突變導致相同的生物學後果，即對c-Met抑制劑敏感。
當提及以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症時，應當理解，該癌症也可以以其他突變(包括與MET無關的那些)為特徵。類似地，包含MET1092、MET1094或MET1195突變的MET蛋白質也可能在其他胺基酸位置處具有其他突變。
還應當理解的是，以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症可以以一個或多個指定突變(例如MET 1092和MET 1094突變，MET 1092和MET 1195突變，MET 1094和MET 1195突變，或MET 1092、MET 1094和MET 1195突變)為特徵。類似的，包含MET 1092、MET 1094或MET 1195突變的MET蛋白質可以包含該等指定突變中的一個或多個。
在提及以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症的任何實施方式中，該癌症可以以MET 1092和MET 1094突變為特徵。
在提及以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症的任何實施方式中，該癌症可以以MET 1092和MET 1195突變為特徵。
在提及以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症的任何實施方式中，該癌症可以以MET 1094和MET 1195突變為特徵。
在提及以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌症的任何實施方式中，該癌症可以以MET 1092、MET 1094和MET 1195突變為特徵。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該突變可以是胺基酸取代。
“胺基酸取代”可以包括在框內的插入缺失。“在框內的插入缺失”係在閱讀框內的胺基酸的插入和/或缺失，並因此導致在給定位置處的額外的胺基酸或丟失的胺基酸。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該突變可以是插入缺失。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該突變可以是在框內的插入缺失。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該突變可以是體細胞突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是種系突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是MET V1092突變。當野生型蛋白質的位置1092處的纈胺酸胺基酸改變時，發生MET V1092突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是MET V1092I突變。當野生型蛋白質的位置1092處的纈胺酸胺基酸被異亮胺酸胺基酸取代時，發生MET V1092I突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是MET H1094突變。當野生型蛋白質的位置1094處的組胺酸胺基酸改變時，發生MET V1094突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是MET H1094L突變。當野生型蛋白質的位置1094處的組胺酸胺基酸被亮胺酸胺基酸取代時，發生MET H1094L突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是MET L1195突變。當野生型蛋白質的位置1195處的亮胺酸胺基酸改變時，發生MET V1095突變。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，該MET突變可以是MET L1195F突變。當野生型蛋白質的位置1195處的亮胺酸胺基酸被苯丙胺酸胺基酸取代時，發生MET L1195F突變。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以V1092I突變為特徵。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET H1094L突變為特徵。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET L1195F突變為特徵。
如已經提到的，以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵的癌細胞表現MET蛋白質，該MET蛋白質包含至少一個所述的變化。因此，相關的癌細胞在編碼相關突變蛋白質的核酸序列中攜帶相應的突變。這樣的突變核酸也可以用作c-Met抑制的生物標誌物，並且因此也形成說明書的實施方式。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET_c.3583C>T突變為特徵。
當編碼野生型MET蛋白質的核酸序列的位置3583處的胞嘧啶核苷酸被胸腺嘧啶核苷酸取代時，發生“MET_c.3583C>T突變”。MET_c.3583C>T突變編碼包含MET L1195F突變的MET蛋白質。
編碼野生型MET蛋白質的核酸序列描述於在此提供的RefSeq：NCBI參考序列數據庫(RefSeq登錄NM_00245)(SEQ ID NO：2)。所提供的RefSeq包括非編碼序列(“非翻譯區”或“UTR”)，包括在編碼序列開始之前長度為202個核苷酸的UTR序列。
當描述本說明書中討論的遺傳突變時，使用RefSeq：NCBI參考序列數據庫(RefSeq登錄NM_00245)作為參考序列。例如，提及具有MET_c.3583C>T突變的核酸描述了一種核酸，其中在此所述序列的位置3785處的胞嘧啶核苷酸已被胸腺嘧啶核苷酸替代。
“癌症”係指在患者體內導致腫瘤或生長的細胞的不受控制的生長。可以互換使用“癌症”和“腫瘤”來描述癌症患者體內存在的物理生長。“癌症”包括非轉移性癌症和轉移性癌症兩者，使得治療癌症涉包括治療原發性腫瘤和還有局部或遠端轉移兩者。
癌症腫瘤本質上是異質性的，並且癌症患者體內的每個腫瘤可能含有分離的細胞群體，該等細胞群體由於不同原因而以不受控制的方式增殖。例如，給定的腫瘤可以含有不同的細胞群體，它們的生長由其細胞機器中的不同畸變(例如不同的DNA突變)驅動。因此，當提及一種細胞以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵並且因此包含表現MET蛋白質(包含MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的細胞時，不是所有的癌細胞都可以表現這種突變MET蛋白質。
在提及癌症的任何實施方式中，該癌症可以是肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、胃癌、腦癌(例如惡性膠質瘤)、結腸直腸癌、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)或腎癌(例如腎透明細胞癌或乳頭狀腎細胞癌)。
在提及癌症的任何實施方式中，該癌症可以是腎癌(例如腎透明細胞癌或乳頭狀腎細胞癌)。
在提及癌症的任何實施方式中，該癌症可以是乳頭狀腎細胞癌。
在提及乳頭狀腎細胞癌的任何實施方式中，該乳頭狀腎細胞癌可以是I型乳頭狀腎細胞癌。
“I型乳頭狀腎細胞癌”係以具有透明至嗜鹼性細胞質的小細胞的內襯為特徵的組織學亞型。
在提及乳頭狀腎細胞癌的任何實施方式中，該乳頭狀腎細胞癌可以II型乳頭狀腎細胞癌。
“II型乳頭狀腎細胞癌”係以具有豐富的嗜酸性細胞質的大細胞的內襯為特徵的組織學亞型。
技術人員能夠使用上述和其他組織學標準來區分乳頭狀腎細胞癌的組織學亞型。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含500-1000mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，並且該c-Met抑制 劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET V10921、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的乳頭狀腎細胞癌。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的II型乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了用於治療以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的II型乳頭狀腎細胞癌的沃利替尼，其中該沃利替尼在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括獲得患者癌症的代表性樣品，對該樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在一個實施方式中，提供了確定癌症患者是否可能從用c-Met抑制劑治療中獲益之方法，該方法包括體外測試患者癌症的代表性樣品是否存在MET 1092、MET 1094或MET 1195突變，以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則患者更有可能從用c-Met抑制劑的治療中獲益。
在一個實施方式中，提供了一種用於選擇對於癌症患者來說合適的治療方案之方法，該方法包括以下步驟：a)藉由在患者癌症的代表性樣品中進行分析來確定患者癌細胞中是否存在MET 1092、MET 1094或MET 1195突變；並且 b)如果在患者的癌細胞中存在MET L1195F突變，則選擇包括給予c-Met抑制劑之治療方案。
在一個實施方式中，提供了一種用於選擇對於癌症患者來說合適的治療方案之方法，該方法包括以下步驟：a)獲得患者癌症的代表性樣品；b)藉由分析樣品來確定患者癌細胞中是否存在MET 1092、MET 1094或MET 1195突變；並且b)如果在患者的癌細胞中存在MET 1092、MET 1094或MET 1195突變，則選擇包括給予c-Met抑制劑的治療方案。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含500-1000mg處於游離鹼形式的沃利替尼，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在醫藥組成物中進行給予，該醫藥組成物包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療，其中該癌症係II型乳頭狀腎細胞癌，該c-Met抑制劑在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在一個實施方式中，提供了篩選乳頭狀腎細胞癌患者以確立對用沃利替尼或其藥學上可接受的鹽進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該患者癌症是否以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵，則該患者適合用沃利替尼或其藥學上可接受的鹽進行治療。
在一個實施方式中，提供了c-Met抑制劑在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
在一個實施方式中，提供了一種治療患者的癌症之方法，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，該方法包括向所述患者給予治療有效量的c-Met抑制劑。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療需要這種治療的患者的癌症之方法，該方法包括以下步驟： a)確定患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵；並且b)如果發現該患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則向該患者給予治療有效量的c-Met抑制劑。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療需要這種治療的患者的癌症之方法，該方法包括以下步驟：a)請求測試，該測試結果可以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵；並且b)如果發現該患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則向該患者給予治療有效量的c-Met抑制劑。
在一個實施方式中，提供了一種用於治療需要這種治療的患者的癌症之方法，該方法包括以下步驟：a)請求測試，該測試結果可以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵；並且b)如果發現該患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則向該患者開治療有效量的c-Met抑制劑。
在一個實施方式中，提供了適合於確定MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的診斷套組(kit)，該套組包含適合於擴增MET基因中的靶核酸的簡並引物以及包含擴增方案和結果分析的視情況的說明書。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組可以包括包含擴增方案和結果分析的說明書。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組可以包含用於進行擴增產物的擴增和分析的緩衝液、酶和容器。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組可以包括一個或多個DNA微陣列。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組可以包括一個或多個對照模板。合適的對照模板包括從正常組織樣品分離的核酸以及代表參考基因中的不同變化的樣品。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組可以包括兩個或更多個引物對，每一對均能夠擴增MET基因的不同區域(每一區域具有可能變化位點)，由此提供用於分析生物樣品在一個反應或若干平行反應中的若干基因變化的存在的套組。
合適的引物可以經標記(例如螢光標記)以促進檢測擴增產物以及隨後分析核酸的變化。該套組可以允許在一個分析中檢測一種以上變化。組合套組將因此包含能夠擴增參考基因的不同區段的引物。該等引物可以例如使用不同的螢光標記進行差示性標記，以便在該等變化之間進行區分。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組可以允許確定MET的突變形式，其中該突變存在於基因中的任何位置。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組允許確定MET 1092、MET 1094或MET 1195突變。
在提及適用於確定MET突變的診斷套組的任何實施方式中，該套組允許確定MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變。
可以基於細胞的基因組DNA分析、或藉由分析由DNA編碼的DNA轉錄物或蛋白質來確定癌症是否以某種突變為特徵(例如，相對於野生型MET蛋白質，該癌症是否包含表現MET蛋白質的細胞，該MET蛋白質包含在位置1092、1094或1195處的突變)。所希望的可以是藉由轉錄物和/或蛋白質的平 行分析來證實在癌細胞的基因組DNA中給定的突變的存在，以確保突變確實在患者的癌細胞中表現。
本領域中存在大量熟知的分析程式，該等分析程式可用於檢測基因中一個或多個位置處的突變，然後該等突變編碼蛋白質(諸如MET蛋白質)中的相應突變。通常，這種檢測方法需要突變檢測技術，視情況的擴增方法(例如聚合酶鏈反應或“PCR”)，視情況的捕獲方法或富集方法(例如下一代定序方法中的雜交捕獲)和視情況的信號產生系統。用於檢測遺傳突變的實例方法討論於：Nollau等人，Clin.Chem.[臨床化學]1997,43,1114-1120；Anderson,S.M；Expert Rev.Mol.Diagn.[分子診斷學專家評論]2011,11,635-642；Meyerson M.等人，Nat.Rev.Genet.[自然綜述遺傳學]2010,11,685-696；以及標準教科書中，例如Laboratory Protocols for Mutation Detection,2nd Edition[突變檢測的實驗室方案，第2版]，由U.Landegren編，Oxford University Press[牛津大學出版社]1996和PCR，由Newton和Graham編，BIOS Scientific Publishers Limited[拜爾斯科學出版社有限公司]1997。本段中提及的所有參考文獻的內容藉由引用結合在此。
在需要確定癌症是否以MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)為特徵的任何實施方式中，該確定可以包括突變檢測技術。
在需要確定癌症是否以突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)為特徵的任何實施方式中，該確定可以包括突變檢測技術和擴增方法。
在需要確定癌症是否以突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)為特徵的任何實施方式中，該確定可以包括突變檢測技術和捕獲方法或富集方法。
在需要確定癌症是否以突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)為特徵的任何實施方式中，該確定可以包括突變檢測技術和信號產生系統。
在需要確定癌症是否以突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)為特徵的任何實施方式中，該確定可以包括突變檢測技術、擴增方法、捕獲方法或富集方法、和信號產生系統。
可以藉由分析以各種方法從生物樣品收集的DNA或RNA來進行“突變檢測技術”，該等方法包括PCR、與等位基因特異性探針雜交、酶突變檢測、錯配的化學裂解、質譜或DNA定序(包括微定序)。突變檢測技術的實例包括擴增阻礙突變系統(ARMSTM)、擴增阻礙突變系統線性延伸(ALEXTM)、競爭性寡核苷酸引發系統(COPS)、塔克曼(Taqman)、分子信標(Molecular Beacons)、限制性片段長度多態現象(RFLP)、基於限制位點的PCR以及螢光共振能量轉移(FRET)技術、以及寡核苷酸連接測定(OLA)。
與等位基因特異性探針雜交可以使用以下來進行：(1)溶液中結合到與標記樣品接觸的固相(例如玻璃、矽、尼龍膜)的等位基因特異性寡核苷酸，例如，如同在許多DNA晶片應用中；或(2)溶液中的經結合樣品(通常為經選殖DNA或PCR擴增的DNA)和經標記寡核苷酸(或者等位基因特異性或者短的以便允許藉由雜交來定序)。診斷測試可以包括一組突變，通常在固體支撐物上，這使得能夠同時確定一種以上突變。該等雜交探針在本領域中為熟知的(參見例如Molecular Cloning：A Laboratory Manual,4th Edition，Volumes 1-3[分子選殖實驗指南，第4版，第1-3卷]；編輯Green和Sambrook；Cold Spring Harbor,N.Y[冷泉港，紐約州]2012，ISBN：9781936113422)，並且可以跨越兩個或更多個變化位點。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括將包含假定突變位點的MET核酸與至少一個核酸探針接觸。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括將包含潛在突變位點的MET核酸與至少一個核酸探針接觸，其中該探針與在選擇性雜交條件下與包括突變位點且在該突變位點處包含互補核苷酸鹼基的核酸序列雜交。
雜交可以使用熟習該項技術者已知的標記來檢測。該等標記包括放射性、螢光、染料以及酶標記。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括將包含潛在突變位點的MET核酸與至少一個核酸引物接觸。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括將包含潛在突變位點的MET核酸與至少一個核酸引物接觸，其中該引物較佳的是與在選擇性雜交條件下與包括突變位點且在該變化位點處包含互補核苷酸鹼基的核酸序列雜交。
用作特異性擴增的引物的寡核苷酸可以攜帶與分子中間(因此擴增取決於差異性雜交(參見例如Gibbs等人，Nucl.Acids Res.[核酸研究]1989,17,2437)或在一個引物的3'遠端處的感興趣的突變互補的核苷酸鹼基，其中在恰當的條件下，可以防止錯配或減少聚合酶延伸(參見例如Prossner 1993，Tibtech[蒂布技術]，11 238)。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括定序至少一種核酸序列並將獲得的序列與已知的野生型核酸序列進行比較。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括至少一種核酸序列的質譜確定。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括進行PCR。
基因組核酸中的突變還可以有利地藉由基於擴增核酸片段中的活動位移的技術來檢測。舉例來說，Chen等人，Anal Biochem[分析生物化學]1996,239,61，描述藉由競爭性活動位移測定來檢測單鹼基突變。此外，基於Marcelino等人，BioTechniques[生物技術]1999,26,1134-1148的技術的測定係可商購的。
在提及突變檢測技術的任何實施方式中，該突變檢測技術可以包括使用毛細管異源雙鏈分析來檢測基於雙螺旋核酸在毛細管系統中由於錯配存在的導致的活動位移的突變的存在。
可以使用“擴增方法”來產生更多量的、在突變檢測技術期間檢測到的核酸，使隨後的分析步驟更為容易。大多數擴增方法依賴於酶鏈反應(如PCR、連接酶鏈反應或自持續序列複製)或來自已進行選殖的所有或一部分載體。
許多靶標和信號擴增方法已描述於文獻中，例如該等方法的總體綜述描述於：Landegren,U等人，Science[科學]1988,242,229-237和Lewis,R.,Genetic Engineering News[基因工程新聞]1990,10,54-55。該等擴增方法可用於在此所述的方法，並且包括PCR、原位PCR、連接酶擴增方法(LAR)、連接酶雜交、Qβ噬菌體複製酶、基於轉錄的擴增系統(TAS)、基因組擴增與轉錄物定序(GAWTS)、基於核酸序列的擴增(NASBA)以及原位雜交。適用於不同擴增技術的引物可以根據本領域中已知的方法製備。
PCR為核酸擴增方法，尤其描述於美國專利號4,683,195和4,683,202中。PCR由DNA聚合酶產生的引物延伸反應的重複週期組成。靶DNA係熱變性的且使兩個寡核苷酸雜交，這兩個寡核苷酸囊括待擴增的DNA相對鏈上的靶序列。該等寡核苷酸變成引物用於DNA聚合酶。藉由引物延伸複製DNA 來製造兩個鏈的第二拷貝。藉由重複熱變性、引物雜交以及延伸的週期，靶DNA可以在約二到四小時內擴增一百萬倍或更多。PCR為分子生物學工具，它必須與檢測技術結合用於測定擴增結果。PCR的優點為它藉由將靶DNA的量在約4小時內擴增一百萬到十億倍來增加敏感性。PCR可以用於在診斷背景中擴增任何已知核酸(Mok等人，Gynaecologic Oncology[婦科腫瘤學]，1994,52：247-252)。
如擴增阻礙突變系統(ARMSTM)的等位基因特異性擴增技術(Newton等人，Nucleic Acids Res.[核酸研究]，1989,17,2503-2516)也可以用於檢測單鹼基突變。在恰當的PCR擴增條件下，位於引物的3'末端的單鹼基錯配對完全匹配的等位基因的優先擴增來說已足夠(Newton等人，1989，前述)，允許辨別密切相關的物質。使用上述引物的擴增系統的基礎係具有錯配3'-殘基的寡核苷酸在恰當的條件下將不充當PCR引物。這一擴增系統允許在瓊脂糖凝膠電泳之後僅藉由檢查反應混合物來進行基因分型。
在提及擴增方法的任何實施方式中，該擴增方法可以包括PCR。
可以使用各種“信號產生系統”來分析擴增產物。信號產生系統可以使用能夠根據它們的大小分離擴增產物的任何方法來進行，包括自動化和手動凝膠電泳、質譜等。
核酸分離、擴增以及分析方法對熟習該項技術者來說為常規的並且方案的實例可以見於例如：Molecular Cloning：A Laboratory Manual,4th Edition,Volumes 1-3[分子選殖實驗指南，第四版，第1-3卷]；編輯Green和Sambrook；Cold Spring Harbor,N.Y[冷泉港、，紐約州]2012,ISBN：9781936113422)。PCR擴增中所用方法的尤其有用的方案來源係PCR(Basics：From Background to Bench[基礎：從背景到實驗台])，M.J.McPherson，S.G.Mailer，R.Beynon，C.Howe，Springer Verlag[斯普林格出版社]；第1版(2000年10月15日)，ISBN：0387916008。其內容藉由引用結合在此。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，MET突變的檢測可以包括信號產生系統，該信號產生系統係凝膠電泳。
在提及MET突變(例如MET 1092、MET 1094或MET 1195突變)的任何實施方式中，MET突變的檢測可以包括信號產生系統，該信號產生系統係質譜。
可用於檢測在此所述的蛋白質突變之方法包括：質譜或基於抗體的方法(被設計用於檢測在指定位置處的胺基酸取代)。
“患者癌症的代表性樣品”可以是從癌症患者獲得或可獲得的任何腫瘤組織或含腫瘤細胞的樣品，包括含有腫瘤核酸的任何樣品，如循環游離DNA(ctDNA)。患者癌症的樣品可包括從患者獲得的血液樣品、口腔抹片、活檢體或其他體液或組織。特定實例包括：存在於患者血漿或血清中的循環腫瘤細胞或循環腫瘤DNA、從卵巢癌患者的腹水液分離的細胞、從患有腫瘤的患者肺內獲得的肺痰、從乳腺癌患者獲得的細針抽出物、尿液、外周血液、細胞刮片、毛囊、皮膚鑽孔或面頰樣品。
用於突變狀態測試的患者癌症的代表性樣品同樣可以為對應於在患者癌症的代表性樣品中的序列的核酸序列，換句話說，樣品核酸中的所有或一部分區域可以在分析之前先使用任何便利技術(例如聚合酶鏈反應(PCR))擴增。核酸可以為基因組DNA或者分級的或全細胞RNA。在一些實施方式中，RNA為全細胞RNA且直接用作使用隨機引物或poly A引物來標記一個第一鏈cDNA的模板。可以根據標準方法從樣品提取該患者癌症樣品中的核酸或蛋白質，例如參考以下的那些：Molecular Cloning：A Laboratory Manual，4th Edition，Volumes 1-3[分子選殖實驗指南，第四版，第1-3卷]；編輯Green和Sambrook； Cold Spring Harbor,N.Y[冷泉港，紐約州]2012，ISBN：9781936113422；其內容藉由引用結合在此。
患者癌症的代表性樣品可以是先前從患者身上獲取的。該等樣品可以藉由冷凍或固定以及嵌埋於福馬林-石蠟或其他介質中來保存。可替代地，可以獲得且使用新鮮樣品。
在提及患者癌症的代表性樣品的任何實施方式中，該患者癌症的代表性樣品可以包括腫瘤細胞樣品。
在提及患者癌症的代表性樣品的任何實施方式中，該患者癌症的代表性樣品可以包含含有腫瘤核酸的樣品。
在提及患者癌症的代表性樣品的任何實施方式中，該患者癌症的代表性樣品可以包含含有腫瘤DNA的樣品。
在提及患者癌症的代表性樣品的任何實施方式中，該患者癌症的代表性樣品可以包含含有腫瘤循環游離DNA的樣品。
在實施方式[A]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
在實施方式[B]中，提供了用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]中所述)，其中該MET 1092、MET 1094或MET 1195突變係胺基酸取代。
在實施方式[C]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]或實施方式[B]中所述)，其中該癌症以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵。
在實施方式[D]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[C]中所述)，其中該癌症以MET V1092I突變為特徵。
在實施方式[E]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[C]中所述)，其中該癌症以MET H1094L突變為特徵。
在實施方式[F]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]中所述)，其中該癌症以MET L1195F突變為特徵。
在實施方式[G]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]至[F]中任一項所述)，其中該癌症係肺癌、胃癌或乳頭狀腎細胞癌。
在實施方式[H]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[G]中所述)，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
在實施方式[I]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[H]中所述)，其中該癌症係II型乳頭狀腎細胞癌。
在實施方式[J]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]至[I]中任一項所述)，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽、克唑替尼或其藥學上可接受的鹽、蒂萬替尼或其藥學上可接受的鹽、卡博替尼或其藥學上可接受的鹽、福瑞替尼或其藥學上可接受的鹽、卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽、奧納妥珠單抗、非拉珠單抗或利妥木單抗。
在實施方式[K]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[J]中所述)，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式[L]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]至[K]中任一項所述)，其中癌症的治療包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在實施方式[M]中，提供了一種用於治療癌症之c-Met抑制劑(如實施方式[A]中所述)，其中該癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的II型乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上 可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
在實施方式[N]中，提供了一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在實施方式[O]中，提供了實施方式[N]所述之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET V1092I突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在實施方式[P]中，提供了實施方式[N]所述的方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET H1094L突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET H1094L突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在實施方式[Q]中，提供了實施方式[N]所述之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET L1195F突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
在實施方式[R]中，提供了實施方式[N]至[Q]中任一項所述之方法，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
在實施方式[S]中，提供了實施方式[N]至[R]中任一項所述之方法，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式[T]中，提供了c-Met抑制劑在製備用於治療癌症的藥物中之用途，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
在實施方式[U]中，提供了一種用於治療需要這種治療的患者的癌症之方法，該方法包括以下步驟：a)請求測試，該測試結果可以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵；並且b)如果發現該患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則向該患者給予治療有效量的c-Met抑制劑。
在實施方式[V]中，提供了實施方式[U]所述之方法，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
在實施方式[W]中，提供了實施方式[U]或實施方式[V]所述之方法，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
【實例】
以下測試支持在此所述的實施方式：a)MET受體酪胺酸激酶的磷酸化和點突變對於用沃利替尼進行Met抑制的敏感性的影響b)確定MET WT和MET點突變體對沃利替尼和其他MET抑制劑的劑量響應；c)MET WT、MET突變或親本Ba/F3穩定細胞系的轉化能力；d)MET L1195F突變PRCC患者腫瘤響應。在測試的描述中，通常：
i.IC50值係抑制50%生物活性的測試化合物的濃度。
ii.所使用的縮寫解釋於正文或後續段落中，否則所使用的縮寫係熟習該項技術者熟知的。aPTT=活化部分凝血激酶時間；BCA=二辛可寧酸；EDTA=乙二胺四乙酸；CTCAE=不良事件通用術語標準；DBP=舒張壓；DoR=響應期；DVT=深靜脈血栓形成；ECOG=東部腫瘤協作組；ECG=心電圖；FBS=胎牛血清；h=小時；GFR=腎小球濾過率；HEK=人胚腎細胞系；IL-3=介白素-3； LDS=載入染料溶液(Loading Dye Solution)；LMWH=低分子量肝素；NGS=下一代定序；NYHA=紐約心臟協會；ORR=總體響應率；OS=總體存活；PD=進行性疾病；PBS=磷酸鹽緩衝鹽水；PFS=無進展存活期；PK=藥物動力學；PO=經口；QD=每日一次；RFP=紅色螢光蛋白質；SC=皮下；SBP=收縮壓；TBST=Tris緩衝鹽水-吐溫20；ULN=正常值的上限；WB=蛋白質印跡。
測試a)：MET受體酪胺酸激酶的磷酸化和點突變對於用沃利替尼進行Met抑制的敏感性的影響
使用磷酸化MET WB分析研究MET WT的HEK293T細胞的暫態轉染和具有胺基酸取代的特異性突變體的它們的活化MET激酶的能力，並且用p-ERK1/2 WB分析研究下游通路活化。當暫態過過量表現時，MET WT和所有MET突變體都被活化，如DMSO處理條件和磷酸化MET(Y1234/Y1235)的檢測所證明的。新穎MET突變體L1195F可以活化MET和ERK1/2，並且對於沃利替尼抑制敏感(與MET WT類似的程度)。新穎MET突變體V1092I和H1094L也被過量表現活化並導致下游ERK通路活化。相比之下，已知的穩健的活化MET突變體M1250T僅在100nM處被部分抑制，並且Y1230H對於沃利替尼完全耐藥。該測試的結果顯示於圖1中，並且證明MET L1195F、V1092I和H1094L係MET的活化突變體，並且下游ERK1/2信號傳導可以用沃利替尼治療來抑制。
測試b)：確定MET WT和MET點突變體對沃利替尼和其他MET抑制劑的劑量響應
以指定劑量(範圍為2.7nM至6.0μM)的沃利替尼、INC280或克唑替尼來處理如所指出的用MET WT和MET突變構建體暫態轉染的HEK293T細胞2.5小時，以檢測磷酸-MD抑制的程度。結果示於圖2-7和下表1中。
表1：c-Met抑制劑的代表性選擇的活力IC50和pMET IC50
在表1中，IC50表示每種MET WT和突變蛋白質對用相關c-Met抑制劑的抑制的敏感性。沃利替尼對WT MET蛋白質具有13nM的IC50，針對已知的活化MET突變體M1250T具有6nM的IC50。因此，沃利替尼對兩種蛋白質具有可比的IC50值。類似地，暫態表現MET L1195F的細胞具有35nM的沃利替尼IC50，這也表明該MET突變體可被沃利替尼抑制(與MET WT和已知的活化M1250T突變體相似的程度)MET V1092I和H1094L的暫態表現證明該等突變蛋白質係磷酸化的，並且證明可以用MET抑制劑抑制該磷酸化，使得沃利替尼的IC50分別為12nM和4nM。相比之下，MET Y1230H突變體對沃利替尼抑制不敏感，因為由於無法抑制至少50%的磷酸-MET MSD信號而導致IC50不能確定。磷酸-MET MSD信號被歸一化為總MET信號。
測試c)：MET WT、MET突變或親本Ba/F3穩定細胞系的轉化能力
在IL-3存在下測定生長依賴於IL-3的穩定細胞系群體的相對存活力，以確定細胞生長傾向。去除IL-3以確定每個MET構建體的轉化能力。此外，HGF處理條件證明對MET依賴性細胞生長的完全貢獻。該測試的結果顯示於圖8中。
當依賴於IL-3生長的親本Ba/F3細胞對載體或HGF處理無反應時，MET WT過量表現也不以IL-3獨立的方式來賦予生長優勢。相比之下，如所預期的，MET M1250T細胞在不存在IL-3的情況下生長，並且新穎MET突變體L1195F被證明具有賦予生長的能力(與MET M1250T類似的程度)。其他新穎MET突變體(MET V1092I和MET H1094L，但不是MET Y1230H)也具有相對較大的賦予IL-3獨立細胞生長的能力。
測試d)：MET L1195F突變PRCC患者腫瘤響應
在2014年9月，一名56歲的女性參加了II期試驗，以評估了沃利替尼(AZD6094/HMPL-504)在患有PRCC的患者(NCT02127710)中的療效。在2012年12月，在切除若干個轉移性病灶到腹部淋巴結期間從患者收集診斷樣品。藉由中心病理學分析檔案腫瘤樣品，證明高等級分化、低分化的PRCC II型。患者於2014年9月2日開始用沃利替尼治療。先前的系統療法包括舒尼替尼和細胞因數，其中對於以前的治療方案，最佳反應係進行性疾病(PD)。使用的沃利替尼週期為3週。
具有500x中位數外顯子覆蓋率的診斷性腫瘤樣品(基礎醫學公司(Foundation Medicine Inc，FMI))的定序(NGS)證明存在具有24%的MET等位基因分數的MET突變MET_c.3583C>T。L1195F的胺基酸取代位於MET受體酪胺酸激酶的激酶結構域內的外顯子18中。FMI將其報導為重要性不明的變體。這種腫瘤樣本不帶有共同發生的MET基因拷貝數變化、沒有其他MET突變、並 且在7號染色體增加(7號染色體增加係PRCC的標誌，並且MET基因及其配位基HGF基因位點兩者都在其中)的背景下沒有共同發生。使用在FMI定序測定中測量的400個基因和4200個SNP的綜合拷貝數分析來檢測7號染色體的拷貝數。
根據RECIST 1.1標準，受試者9203-002病情穩定。然而，該受試者在沃利替尼治療36週時發生的最佳腫瘤響應係4個靶病灶的最長直徑的總和的29.7%下降(圖9)。靶病灶的總和用蜘蛛圖上的數據標籤(以mm計)表示。
在上述測試中使用以下一般實驗技術：
MET WT和突變殖株
合成基因pLVXIP_MET_FLAG由合成寡核苷酸和/或PCR產物組裝。將片段插入到載體骨架pLVXIRES-Puro_P839選殖位點BamHI/EcoRI中。從經轉化的細菌中純化質粒DNA，並藉由紫外光譜確定濃度。藉由定序驗證最終構建體。插入位點內的序列(ABI)匯合為100%。以與MET WT(英傑公司(Invitrogen)，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fischer Scientific))相同的方式，在指定胺基酸位置(NM_000245)M1250T、Y1230H、L1195F、H1094L和V1092I處產生點突變。
暫態轉染和抑制劑治療
用質粒暫態轉染人胚胎腎細胞系(HEK293T)，如上述MET WT和M&M突變殖株部分所概述的。將HEK293T細胞鋪板，95%在轉染當天融合(每個病毒構建體1個板)。將MET構建體(24μg)和Optimem(1.5mL)與Lipofectamine 2000(60μL/反應，英傑公司(Invitrogen))在Optimem(1.5mL/反應)中組合用於MasterMix，並在室溫下孵育5分鐘。將Ad 1.5mL的Master Mix添加至含有構建體的每個管中，終體積為約3mL。對每個混合物進行上下移液混合，並且在室溫下靜置20分鐘。將質粒混合物(3mL)輕輕添加到每個含有12mL培養基的10cm板中，並將板孵育過夜。24h後，取出培養基，並且使用剪切力採取步 驟輕輕移取293T細胞以1：10在所希望的劑量板(6孔或96孔)上重新鋪板，並使其粘附過夜。將沃利替尼(AZD6094)以指定濃度稀釋於DMSO中，並且隨後稀釋於細胞培養條件下進行2.5小時的處理。從細胞吸出培養基並用給藥培養基(dosing media)代替。將所得板孵育2.5小時，並立即在冰冷的裂解緩衝液中裂解，然後儲存在-20℃下。
細胞裂解物的製備
將裂解緩衝液(TBS+1% NP40)補充有PhosSTOP磷酸酶抑制劑和完全蛋白酶抑制劑混合物(羅氏(Roche))，每10ml裂解緩衝液1片。將混合物保持冷卻。藉由移液裂解緩衝液培養基(6孔培養皿)從孔中除去細胞，直至半粘附的293T細胞懸浮。然後將它們以1500rpm離心5min。吸出培養基，並且將細胞沈澱物重新懸浮於冰上的100μL裂解緩衝液中。立即將該懸浮液在乾冰中冷凍/解凍兩次。然後將樣品以約14000rpm離心10分鐘。將上清液轉移到新管(約85μL)中，並保持在冰上或在-20℃下冷凍直到準備使用。進行BCA測定以確定蛋白質濃度。使用裂解緩衝液以及30μL LDS樣品緩衝液和添加的還原劑溶液將樣品歸一化為90μL中3.0mg/ml。將所得懸浮液以1500RPM離心10秒，將該等樣品加熱至沸騰(Thermo Cycler-200)，再次離心，並使其冷卻。
蛋白質印跡
使用SDS-PAGE 10% Bis-Tris MidiGel(生命技術公司(LifeTech))藉由凝膠電泳將40μg蛋白質從全細胞裂解物中分離。電泳後，將分離的蛋白質轉移到硝酸纖維素(生命技術公司)膜上。在TBST中，將膜封閉，以阻止抗體與5%脫脂奶的非特異性結合。然後將該膜與針對感興趣的蛋白質產生的第一抗體進行孵育，然後與隨後的與針對第一抗體產生的與HRP軛合的第二抗體進行孵育。最後，將該膜與可藉由增強化學發光(ECL，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))檢測的底物在室溫下孵育3分鐘，並用成像系統(富士(Fuji)，ImageQuant LAS-4000)顯影。
使用的抗體包括：MET(CST，8198S，兔)、pMET(CST，3077S，兔)ERK 1/2(CST，4695S，兔)、pERK(CST，4370S，兔)、所軛合的第二抗兔HRP(CST，7074P2)。
MSD磷蛋白質測定
如上製備的全細胞裂解物用於與MULTI-SPOT磷酸(Tyr1349)/總Met測定(MesoScale Discovery，MSD)一起使用。MSD提供了一種已經預塗布了捕獲針對於磷酸化Met(Tyr1349)和在空間上不同點上的總Met的抗體的板。在每個孔中添加150μL封閉溶液。用黏合板密封件來密封板，並在室溫下劇烈搖動(300-1000rpm)來孵育1h。用300μL/孔的Tris洗滌緩衝液將板洗滌3次。每孔添加25μL樣品。用黏合板密封件來密封板，並在室溫下劇烈搖動(300-1000rpm)來孵育1h。用300μL/孔的Tris洗滌緩衝液將板洗滌3次。將25μL檢測抗體溶液添加至MSD板(與電化學發光化合物MSD SULFO-TAG標記軛合的抗總Met)的每個孔中。用黏合板密封件來密封板，並在室溫下劇烈搖動(300-1000rpm)來孵育1h。用300μL/孔的Tris洗滌緩衝液將板洗滌3次。向MSD板的每個孔中添加150μL 1X讀出緩衝劑T。將板載入到MSDSECTOR®成像器來進行分析。SECTOR®成像器向板電極施加電壓，導致與電極表面結合的標籤發光。儀器測量發光的強度，以提供樣品中磷酸化Met(Tyr1349)和總Met的定量測量。可以使用獨立的MSD磷酸-Met和總Met蛋白質用MSD磷酸-/總多重磷蛋白質測定來計算磷酸-Met的百分比。
穩定細胞系的生成
將IL-3依賴性鼠類祖B細胞系(Ba/F3)以5.2 x 105個細胞/mL的密度鋪板於6孔板中，該6孔板具有突變病毒構建體、最終濃度為8μg/mL的聚凝 胺，並且用完全培養基(RPMI-1640(吉博科公司(Gibco))、10% FBS、1% L-穀胺酸，IL-3 1ng/mL)填充至2mL體積。用石蠟膜密封懸浮培養物，並在20℃下以1500-2000rpm離心45分鐘，然後孵育過夜並用完全培養基替換。在融合時，在添加選擇壓力下，2.0 x 106個細胞/mL，在2-4天后，替代培養基，其中培養基含有最終濃度為0.5μg/mL的嘌呤黴素。保持細胞在具有嘌呤黴素的選擇素下持續3週。分裂細胞群，並且對一個孔進行處理以驗證穩定細胞系中感染的殖株。使用Qiagen Blood和Tissue Kit提取DNA，並用NanoDrop驗證DNA濃度。使用Q5暖開機高保真2X主混合物(新英格蘭生物實驗室(New England BioLabs))藉由PCR擴增DNA。藉由在1%瓊脂糖凝膠上用溴化乙錠進行電泳來純化PCR產物。從凝膠中切下正確分子量的條帶，並使用Wizard SV凝膠純化套組(普洛麥格(Promega))進行純化。用NanoDrop和10nM純化DNA來驗證DNA濃度，並定序10μM引物以證實MET突變殖株穩定細胞系(伊頓生物科學(Eton Bioscience))。用定序儀5.4確認序列。用不含構建體的聚凝胺和病毒包裝感染陰性對照組的細胞，並且用聚凝胺和紅色螢光蛋白質(RFP)病毒感染陽性對照組細胞。
所用的PCR引物包括MET正義143090519和反義143090520。所使用的定序引物包括F1 143090521、F2 143090522、F3 143090523、R1 143090524、R2 143090525、R3 143090526。用於證實位置1195、1092和1094處的突變構建體的引物的序列如下和在此序列表所示。
Met定序引物：
F1 AGATACGACGCCCGGGTGC(SEQ ID NO：3)
F2 AGAAAATCCACTGCGCCG(SEQ ID NO：4)
F3 CGTGCACAACAAGACAGG(SEQ ID NO：5)
非編碼鏈引物：
R1 TCTGGTCATCAGCTCCC(SEQ ID NO：6)
R2 AGCAGGCTCAGCACGTTGG(SEQ ID NO：7)
R3 AACTGGTCCTCGGGGAAGG(SEQ ID NO：8)
對於1195突變構建體，使用F2和R3引物。對於1092突變構建體，使用F1和R2引物。對於1094突變構建體，使用F1和R2引物。
細胞轉化測定
用完全培養基(+IL-3、Ba/F3依賴性生長因子)、不含IL-3(-IL-3)的培養基、以及不含IL-3但含有MET的配位基HGF(-IL-3/+HGF)的培養基處理細胞。用CellTiter-Glo®細胞活力測定(普洛麥格(Promega))測量活力，並用Cellometer(Nexcelom公司)取得21天活細胞計數。作為陰性對照測定親本Ba/F3細胞系。所有MET穩定系在6孔形式中一式兩份進行測定。簡言之，將細胞以1.0×106個細胞/ml鋪板，在指定條件下培養，其中具有3種條件中任一種：+IL-3(10ng/mL)，IL-3，-IL-3/+HGF(100ng/mL)。在第0天和第3天，以CellTiter-Glo®試劑與細胞1：1體積，將CellTiter-Glo®試劑直接用於補充血清的培養基中培養的細胞，在室溫下搖動20分鐘，並將100μl轉移到白色不透明底板上，用光度計(Tcan)進行記錄。在每個實驗中，將重複讀數進行平均(n=3)。
腫瘤中心組織學
使用5μM厚的檔案腫瘤樣本部分進行H&E染色和中心病理學檢查(美國控股實驗室公司(Labcorp))。兩名病理學家閱讀染色部分以證實PRCC診斷並分配組織學亞型(I型或2型)。如果病理學家不確定他們的分析，具有PRCC病理學專業知識的外部第三病理學家可閱讀病例(布列根和婦女醫院(Brigham and Woman’s Hospital))。
腫瘤定序
方法和材料描述於在其他地方(Frampton等人，Nature Biotechnology[自然生物技術]2013)。簡言之，在基礎藥物公司CLIA實驗室(Foundation Medicine Inc.CLIA laboratory)進行DNA製備和文庫構建後，構建400基因面板(版本T7)的靶向NGS。使用專有分析來識別由FMI管道(pipeline)導致的變化。由AZ生物資訊管道(pipeline)重新分析原始定序BAM文件，並證實FMI報導的結果。
沃利替尼臨床試驗
以開放標籤、單臂、多中心、全球II期試驗中確定MET L1195F突變PRCC患者的腫瘤響應，以評估沃利替尼(AZD6094/HMPL-504)在患有乳頭狀腎細胞癌(PRCC)的患者中的療效，該等患者初次接受治療或以前接受過治療(ClinicalTrials.gov識別字：NCT02127710；網址：https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02127710)。能夠允許熟練的臨床團隊對結果進行複製的關鍵試驗和給藥細節如下：主要結果測量值：評估AZD6094在患有PRCC非患者和在MET陽性患者亞組中的抗腫瘤活性，如藉由研究者-評估總體響應率所測量的。響應率被定義為至少4週後證實的具有至少有一次完全或部分響應的訪問響應的受試者的數量(%)。
次要結果測量值：在患有PRCC的患者和MET陽性患者亞組中的PFS(與基線相比靶病灶腫瘤大小的變化)、DoR和OS。無進展存活期被定義為從隨機分組直到客觀疾病進展或死亡(藉由在不存在進展的情況下的任何原因)的時間，無論受試者是否退出隨機治療或在進展前接受另一種抗癌治療。
評估AZD 6094的安全性和耐受性。依據AE和實驗室數據、收集的所有患者的生命體征和ECG，將評估安全性特性。
AUC，AUC(0-24)、AUC(0-t)、AUCss、C max、Css max和Css min的AZD6094和主要代謝物M2和M3的PK(時間框架：週期1：第8天和第15天，週期2：第1天，週期3：第1天，以及週期4：第1天)。當口服給予時在多次給藥後，在給予後至穩態，對AZD6094和主要代謝物M2和M3的PK表徵。
與基線相比，評估靶病灶腫瘤大小的變化。靶病灶的變化係12週時腫瘤大小與基線相比的百分比變化。這係基於在基線和第12週進行的RECIST靶病灶的測量值。靶病灶係可測量的腫瘤病變。
根據RECIST v1.1評估響應持續時間。響應持續時間被定義為從首次記錄響應的日期到記錄進展或任何原因死亡的日期之間的時間。在受試者在響應後沒有進展的情況下，響應持續時間將與PFS審查時間相同。
根據RECIST v1.1評估總體存活的持續時間。總體存活(OS)-總體存活被定義為從隨機化的日期到由於任何原因導致的死亡的日期之間的時間。
實驗：每日連續600毫克AZD6094。所有參加研究的患者均服用AZD6094 600mg PO QD。治療不間斷藥物：AZD6094。AZD6094係有效的和選擇性的小分子c-Met激酶抑制劑。其他名字：HMPL-504。
具體實施方式：這係一項開放標籤、單臂、多中心、全球II期的研究，旨在評估AZD6094在患有乳頭狀腎細胞癌(PRCC)的患者中的療效和安全性，該等患者初次接受治療或以前接受過治療。
腫瘤樣品的獨立中心病理學檢查將用於證實所有參加的患者的PRCC診斷。然而，證實PRCC的局部可用的病理學結果將被允許及時進入研究。
所有參加研究的患者均服用AZD6094 600mg PO QD。治療不間斷。
資格：適宜於研究的年齡：18歲至99歲(成人，老年人)；適宜於研究的性別：男性女性都可以；接受健康志願者：否。
入選標準：在任何研究特定程式、取樣和分析之前提供知情同意。
組織學證實的乳頭狀腎細胞癌，其係局部晚期或轉移的。
用於藉由中心實驗室和其他生物標誌物證實PRCC的檔案腫瘤樣品或預處理新鮮腫瘤樣品的可用性。
初次接受PRCC治療或先前接受PRCC治療失敗了。以前的治療可能包括：靶向治療(即舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼、坦羅莫司和依維莫司)、傳統免疫療法(即干擾素-a、介白素-2)、化學療法或化學免疫療法的組合。
ECOG性能狀態為0或1。
在篩選期間，之前未經過輻射的並未選擇用於活檢(如果進行了的話)的至少一個病變可以在基線時精確測量，並且適用於準確的重複測量。
足夠的血液學功能被定義為：(ANC)1500/μL。
(Hgb)9g/dL。
血小板100,000/μL。
足夠的肝功能被定義為：ALT和AST2.5 x ULN。
總膽紅素1.5 x ULN。
足夠的腎功能被定義為GFR40mL/分鐘，足夠的凝血參數，定義為國際標準化比率(INR)<1.5 x ULN或aPTT<1.5 x ULN。
患有已知腫瘤血栓或DVT的患者如果關於LMWH穩定4週，則是合格的。
女性應該使用適當的避孕措施，不應該是母乳餵養，如果有生育潛力，則在開始給藥前必須具有陰性妊娠試驗，或者必須有不具有生育潛力的證據。
男性患者應該願意使用屏障避孕，即避孕套。
能夠吞咽和保持口服藥物。
預期壽命12週。
年齡至少18歲。
有遵守研究和隨訪程式的意願和能力。
瞭解本研究的性質並給予書面知情同意的能力。
排除標準：最近的化學療法、免疫療法、化學免疫療法或研究藥劑<研究治療的第一劑量的21天。最近的靶向治療<研究治療的第一劑量的14天。
在開始研究治療時除了脫髮之外，來自任何現有治療的未解決的毒性大於CTCAE 1級。
先前或目前用c-Met抑制劑的治療。
在第一次給藥研究治療(聖約翰草3週)前2週內，CYP3A4的強誘導劑或抑制劑，CYP1A2的強抑制劑或具有狹窄治療範圍的CYP3A4底物。
在開始研究藥物前給予28天的寬場放射療法(包括治療性放射同位素如鍶89)或7天的有限場輻射用於緩解或者未從所述療法的副作用中恢復。
主要外科手術開始研究藥物的28天，或小手術開始研究藥物的7天。在靜脈導管(port-a-cath)置入後不需要等待。
先前未治療的腦轉移。
目前由於疾病引起的柔腦膜轉移或脊髓受壓。
急性或慢性肝臟疾病或胰腺疾病。
不受控制的糖尿病。
胃腸道疾病或其他明顯干預口服治療的吸收、分佈、代謝或排泄的病症。
目前或過去6個月內有任何以下心臟病：不穩定型心絞痛。
充血性心力衰竭(NYHA2級)。
急性心肌梗塞。
中風或短暫性腦缺血發作。
控制不足的高血壓(即SBP>160mmHg或DBP>100mmHg)(具有高於該等水平的值的患者必須在開始治療前用藥物控制其血壓)。
從三次心電圖獲得的平均靜息校正QT間期(QTc)>470msec。
任何臨床上重要的靜息心電圖的節律、傳導或形態的異常，例如完全性左束支傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯、二度心臟傳導阻滯、PR間期>250msec。
任何增加QTc延長風險或心律失常事件風險的因素，如心力衰竭、低鉀血症、先天性或家族性長QT綜合症或40歲以下不明原因的猝死家族史、或任何已知延長QT間期的伴隨服藥。
目前接受了治療劑量的華法林鈉(Warfarin Sodium)的治療。允許LMWH。
在治療時的嚴重的活動性感染，或另一種嚴重的潛在醫學病症，該病症會損害患者接受方案治療的能力。
人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎的已知診斷。
其他活動性癌症的存在或侵潤性癌症治療史5年。患有I期癌症的至少在3年前接受了明確的局部治療的，並被認為不太可能復發的患者係合格的。所有先前治療的原位癌(即非侵潤性)的患者均符合資格，具有非黑素瘤皮膚癌歷史的患者也是如此。
無法遵守方案的心理、家庭、社會或地理條件。
<110> 阿斯利康(AstraZeneca AB)
<120> c-Met抑制劑用於治療帶有MET突變的癌症之用途
<130> 200560-TW-NP
<160> 8
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 1390
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 6656
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
<210> 5
<211> 18
<212> DNA
<213> 智人
<400> 5
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
<210> 7
<211> 19
<212> DNA
<213> 智人
<400> 7
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 智人
<400> 8

Claims (23)

  1. 一種用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該MET 1092、MET 1094或MET 1195突變係胺基酸取代。
  3. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍2項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET V1092I突變為特徵。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET H1094L突變為特徵。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症以MET L1195F突變為特徵。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係肺癌、胃癌或乳頭狀腎細胞癌。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係II型乳頭狀腎細胞癌。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽、克唑替尼或其藥學上可接受的鹽、蒂萬替尼或其藥學上可接受的鹽、卡博替尼或其藥學上可 接受的鹽、福瑞替尼或其藥學上可接受的鹽、卡奈替尼或其藥學上可接受的鹽、奧納妥珠單抗、非拉珠單抗或利妥木單抗。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症的治療包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現該患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療癌症之c-Met抑制劑，其中該癌症係以MET V1092I、MET H1094L或MET L1195F突變為特徵的II型乳頭狀腎細胞癌，並且該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽，該沃利替尼或其藥學上可接受的鹽在包含600mg處於游離鹼形式的沃利替尼的醫藥組成物中進行給予，每日給藥一次。
  14. 一種篩選癌症患者以確立用c-Met抑制劑對其進行治療的適宜性之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET V1092I突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET V1092I突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET H1094L突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET H1094L突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之方法，該方法包括對患者癌症的代表性樣品進行體外分析，以確定該癌症是否以MET L1195F突變為特徵，其中如果發現患者癌症係以MET L1195F突變為特徵，則該患者適合用c-Met抑制劑進行治療。
  18. 如申請專利範圍第14至17項中任一項所述之方法，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
  19. 如申請專利範圍第14至17項中任一項所述之方法，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
  20. c-Met抑制劑在製備用於治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵。
  21. 一種用於治療需要這種治療的患者的癌症之方法，該方法包括以下步驟：a)請求測試，該測試結果可以確定該患者癌症是否以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵；並且b)如果發現該患者癌症以MET 1092、MET 1094或MET 1195突變為特徵，則向該患者給予治療有效量的c-Met抑制劑。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中該癌症係乳頭狀腎細胞癌。
  23. 如申請專利範圍第21項或申請專利範圍第22項所述之方法，其中該c-Met抑制劑係沃利替尼或其藥學上可接受的鹽。
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