ES2548009T3 - Uso de IGFBP-7 en la evaluación de la insuficiencia cardíaca - Google Patents

Uso de IGFBP-7 en la evaluación de la insuficiencia cardíaca Download PDF

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David Maclennan
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Abstract

Un método in vitro para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo que comprende las etapas de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración de la proteína marcadora proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP-7), y b) evaluar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a) con la concentración de esta proteína marcadora, establecida en una muestra control, en el que un aumento del valor de IGFBP-7 es indicativa de insuficiencia cardiaca, que además se caracteriza porque dicha muestra se selecciona entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.

Description

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un diagnóstico y el nivel del marcador, por ejemplo se utiliza para determinar si una persona está en riesgo de insuficiencia cardiaca. Alternativamente, el nivel de marcador de la muestra puede, por ejemplo, compararse con un nivel conocido del marcador asociado con una respuesta a la terapia en pacientes con IC, para el diagnóstico diferencial de la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, para una guía para la selección de un medicamento apropiado para el tratamiento de la IC, para un juicio del riesgo de progresión de la enfermedad, o para el seguimiento de los pacientes con IC. Dependiendo del uso diagnóstico previsto se elegirá una muestra de control apropiada y un valor del control o de la referencia para el marcador establecido en la misma. El experto en la materia apreciará que dicha muestra de control en una realización se obtiene de una población de referencia que debe ser del mismo rango de edad y libre de enfermedades de confusión. También será obvio para el experto en la materia, que los valores absolutos de los marcadores establecidos en una muestra de control dependerán de ensayo utilizado. Preferiblemente, las muestras de 100 individuos bien caracterizados de una población de referencia apropiada se utilizan para establecer un valor control (de referencia). También preferiblemente la población de referencia se puede elegir que consista en 20, 30, 50, 200, 500 o 1000 individuos. Los individuos sanos representan una población de referencia preferible para establecer un valor control.
Un valor aumentado de IGFBP-7 tal y como se mide a partir de una muestra derivada de un individuo es indicativa de insuficiencia cardiaca.
Los valores de IGFBP-7, medido en un grupo control o población control, por ejemplo, se utilizan para establecer un valor de corte o un rango de referencia. Un valor por encima de dicho valor de corte o fuera del rango de referencia y su extremo más alto se considera elevado.
En una realización, se establece un solo valor de corte fijo. Tal valor de corte se elige para que coincida con la cuestión diagnóstica de interés.
En una forma de realización, los valores de IGFBP-7 según se mide en un grupo de control o población de control se utilizan para establecer un rango de referencia. En una realización preferible, una concentración de IGFBP-7 se considera elevada si el valor medido está por encima del percentil 90% del rango de referencia. En otras realizaciones preferidas una concentración de IGFBP-7 se considera elevada si el valor medido está por encima del percentil 95%, el percentil 96%, el percentil 97% o el percentil 97,5% del rango de referencia.
En una realización, la muestra de control será una muestra de control interno. En esta realización, se obtienen muestras en serie de la persona objeto de investigación y los niveles de los marcadores se comparan. Esto puede ser por ejemplo útil para evaluar la eficacia de la terapia.
El método de acuerdo con la presente invención se basa en una muestra líquida que se obtiene de un individuo y en la medición de IGFBP-7 en dicha muestra. Un "individuo" como se utiliza aquí se refiere a un solo organismo humano o no humano. Por lo tanto, los métodos y composiciones descritos en este documento son aplicables tanto a la enfermedad humana como veterinaria. Preferiblemente, el individuo es un ser humano.
IGFBP-7
Factores de crecimiento tipo insulina (IGF) y proteínas de unión correspondientes (BP)
El sistema de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP) juega un papel importante en el crecimiento y la diferenciación celular. Se compone de dos ligandos, IGF-I e IGF-II, dos receptores, los receptores de IGF tipo 1 y tipo 2, y desde 1.995 de seis proteínas de unión a IGF (IGFBP), las IGFBP-1 a -6 (Jones, JI, et al., Endocr. Rev. 16 (1995) 3-34). Recientemente la familia IGFBP se ha ampliado para incluir las proteínas relacionadas con IGFBP (IGFBP-RPS), que tienen similitudes estructurales significativas con las IGFBP (Hwa, V., et al., Endocr. Rev 20 (1999) 761-787). Por lo tanto, la superfamilia IGFBP incluye los seis IGFBP convencionales, que tienen alta afinidad por los IGF, y al menos 10 IGFBP-RPS, que no sólo comparten el dominio amino-terminal conservado de las IGFBP sino que también muestran un cierto grado de afinidad por los IGF y la insulina. Las IGFBP-RPS son un grupo de proteínas ricas en cisteína que controlan diversas funciones celulares, tales como el crecimiento celular, la adhesión celular y la migración, y la síntesis de la matriz extracelular. Además, estas proteínas podrían estar implicadas en procesos biológicos como la proliferación y la diferenciación de tejidos, la reproducción, la angiogénesis, la reparación de heridas, la inflamación, fibrosis y la tumorogénesis (Hwa, V., et al., Endocr. Rev 20 (1999).
La proteína de unión a IGF 7 (= IGFBP-7) es una glicoproteína modular de 30 kDa que se conoce es secretada por las células endoteliales, células musculares lisas vasculares, fibroblastos y células epiteliales (Ono, Y., et al., Biochem Biophys Res Comm 202 (1994) 1490 - 1496). En la literatura esta molécula también se ha denominado FSTL2, IBP 7, proteína de unión a IGF relacionada con la proteína 1, IGFBP 7, IGFBP 7v, IGFBP rP1, IGFBP7, IGFBPRP1, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7, precursor de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7, MAC25, proteína MAC25, factor estimulante PGI2 y PSF o factor estimulante de prostaciclina. Los estudios de transferencia Northern revelaron una amplia expresión de este gen en
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los tejidos humanos, incluyendo corazón, cerebro, placenta, hígado, músculo esquelético y páncreas (Oh, Y., et al.,
J. Biol. Chem. 271 (1996) 30322- 30325).
IGFBP-7 fue inicialmente identificado como un gen expresado diferencialmente en leptomeníngeo normal y las células epiteliales mamarias, en comparación con sus respectivas células tumorales, y se nombró cDNA asociado a meningioma (MAC25) (Burger, AM, et al., Oncogene 16 (1998) 2459-2467). La proteína expresada se purificó de forma independiente como un factor de adhesión derivado de tumores (más tarde renombrado angiomodulina) (Sprenger, CC, et al., Cancer Res 59 (1999) 2370-2375) y como un factor estimulante de la prostaciclina (Akaogi, K., et al., Proc Natl Acad Sci EE.UU. 93 (1996) 8384-8389). Además, se ha reportado como T1A12, un gen infraregulado en los carcinomas de mama (StCroix, B., et al., Science 289 (2000) 1197-1202).
Las funciones biológicas de IGFBP-7 todavía no se han establecido claramente. Los datos experimentales preliminares son algo controvertidos y se refieren a diversas acciones para la IGFBP-7, tales como la supresión de tumores (Sprenger, CC, et al., Cancer Res 59 (1999) 2370-2375), la promoción del crecimiento tumoral (López-Bermejo, A., et al., J. Clinical Endocrinology and Metabolism 88 (2003) 3401-3408), la estimulación de la prostaciclina (Akaogi, K., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1996) 8384-8389) y participación en la angiogénesis (Yamauchi, T., et al., Biochem J. 303 (1994) 591-598) y la senescencia (López-Bermejo, A., et al., Endocrinology 141 (2000) 4072-4080).
La expresión diferencial del mRNA de IGFBP-7 se midió en pacientes que sufrían diversas enfermedades incluyendo la enfermedad cardíaca, enfermedad renal, enfermedades inflamatorias (US 6.709.855 de Scios Inc.) y la enfermedad del injerto vascular (US 2006/0003338).
Se han descrito una serie de diferentes ensayos y se han utilizado para probar las propiedades de IGFBP-7. La unión a IGF de baja afinidad se analizó mediante ensayos de enlace cruzado de afinidad competitiva. La proteína recombinante humana mac25 se une específicamente a IGF-I y -II (Oh, Y., et al, J. Biol. Chem. 271 (1996) 3032220325; Kim, HS, et al, Proc Natl Acad. Sci USA 94 (1997) 12981-12986). La actividad IGFBP también puede detectarse mediante la medición de la capacidad de la proteína para unirse a un IGF marcado radiactivamente en una transferencia Western del ligando.
Recientemente se ha realizado la determinación inmunológica de IGFBP-7 en circulación. Se detectaron niveles bajos de este analito en suero humano al azar y se han visto una asociación del aumento de los niveles séricos con la resistencia a la insulina (López-Bermejo, A., et al., J. Clinical Endocrinology and Metabolism 88 (2.003) 3401-3408, López-Bermejo, A., et al., Diabetes 55 (2006) 2333-2339).
Varias solicitudes de patentes se ocupan de la utilidad potencial de las IGFBP como agentes de diagnóstico, agentes preventivos y agentes terapéuticos para una amplia variedad de enfermedades.
La patente US 2003/0186308 describe un polipéptido humano denominado factor estimulante de prostaciclina-2 (PSF-2; = IGFBP-7) y su aplicación diagnóstica opcional para detectar una condición patológica.
La patente WO 2003/54004 especula que IGFBP-7 puede utilizarse para el diagnóstico de una gran variedad de enfermedades. Se afirma que se puede usar para diagnosticar un trastorno proliferativo celular, un trastorno autoinmune/ inflamatorio, un trastorno cardiovascular, un trastorno neurológico, un trastorno del desarrollo, un trastorno metabólico, un trastorno reproductivo, una infección, un trastorno del crecimiento tal como deficiencia de la hormona de crecimiento, la acromegalia, IUGR, macrosomía, tumorogénesis y cáncer (por ejemplo, cáncer de mama), la diabetes y sus complicaciones (por ejemplo, enfermedad renal diabética), insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular, asma, aterosclerosis y restenosis, y otras condiciones patológicas.
La patente US 2004/0072238 se refiere a la detección de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina expresado diferencialmente o mutado, para el diagnóstico de: enfermedades que acompañan el crecimiento celular anormal, enfermedades que acompañan a la angiopatía, las enfermedades que acompañan a un metabolismo óseo anormal, enfermedades que acompañan a trastornos de los factores de crecimiento similares a la insulina o de la acción de la hormona de crecimiento, enfermedades que acompañan a la diferenciación o el crecimiento anormal de las células de músculo liso, enfermedades que acompañan a la diferenciación anormal o crecimiento de las células del músculo esquelético, enfermedades que acompañan a una secreción de ácido gástrico anormal y las enfermedades inflamatorias. Casi cualquier condición médica relevante se menciona a continuación, en una lista adicional, de la que se dice que comprende las enfermedades que acompañan a uno u otro trastorno como se ha mencionado anteriormente.
La patente WO 2004/042000 describe la aplicación terapéutica de más de 150 proteínas secretadas para diversas indicaciones médicas. Una de las secuencias mencionadas es la secuencia de IGFBP-7.
La patente WO 1994/029448 describe la utilización de una proteína que promueve la producción de PGI2 (factor estimulante de PGI2) para la terapia de varias enfermedades como el síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, embolia periférica, isquemia cardíaca, isquemia cerebral, arteriosclerosis, infarto
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determinadas en la etapa (b) con la concentración de esta proteína marcadora o estas proteínas marcadoras en sus valores de referencia, en el que un aumento del valor de IGFBP y, opcionalmente, de las otras proteínas marcadoras es indicativa de insuficiencia cardiaca, y que se caracteriza además porque dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total. Preferiblemente el nivel del marcador IGFBP-7 se utiliza como una ayuda en la clasificación de los individuos investigados en los grupos de individuos que son clínicamente "normales" (es decir, los individuos en la etapa A de acuerdo con la clasificación ACA/ACC), los pacientes asintomáticos que tienen enfermedad estructural cardíaca (estadio B de acuerdo con la clasificación ACA/ACC) y el grupo de pacientes que tienen insuficiencia cardiaca (es decir, los pacientes en la etapa C o etapa D de acuerdo con la clasificación ACA/ACC).
La diferenciación entre un episodio cardíaco agudo y enfermedad cardíaca crónica
También se describe un método in vitro para ayudar en el diagnóstico diferencial entre un evento cardíaco agudo y una enfermedad cardíaca crónica, que comprende las etapas de medir en una muestra la concentración de la proteína marcadora IGFBP-7, opcionalmente de medir en la muestra la concentración de una o más proteínas adicionales marcadoras de insuficiencia cardíaca, y el establecimiento de un diagnóstico diferencial entre un evento cardíaco agudo y una enfermedad cardíaca crónica mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a), y opcionalmente las concentraciones determinadas en la etapa (b) con la concentración de esta proteína marcadora o estas proteínas marcadoras en sus valores de referencia, en el que un aumento del valor de IGFBP y, opcionalmente, de las otras proteínas marcadoras es indicativa de insuficiencia cardiaca, y que se caracteriza además porque dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.
El experto en la materia estará familiarizado con el significado de "episodio cardíaco agudo" y "enfermedad cardíaca crónica".
Preferiblemente, un "episodio cardíaco agudo" se refiere a una afección, enfermedad o disfunción aguda del corazón, en particular a la insuficiencia cardíaca aguda, por ejemplo, un infarto de miocardio (IM) o arritmia. Dependiendo de la extensión de un IM, puede ir seguido de DVI e ICC.
Preferiblemente, una "enfermedad cardíaca crónica" es un debilitamiento de la función del corazón, por ejemplo, debido a una isquemia del corazón, enfermedad de la arteria coronaria, o uno o varios infartos de miocardio anteriores particularmente leves (posiblemente seguido por DVI en progresión). También puede ser un debilitamiento debido a enfermedades inflamatorias, defectos de las válvulas del corazón (por ejemplo, defectos de la válvula mitral), miocardiopatía dilatativa, miocardiopatía hipertrófica, defectos del ritmo cardíaco (arritmias) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por lo tanto, es evidente que una enfermedad cardiaca crónica también puede incluir pacientes que habían sufrido de un síndrome coronario agudo, por ejemplo, IM, pero que actualmente no sufren un evento cardíaco agudo.
Es importante diferenciar entre un evento cardíaco agudo y enfermedad cardíaca crónica, debido a que un evento cardíaco agudo y la enfermedad cardíaca crónica pueden requerir regímenes de tratamiento bastante diferentes. Por ejemplo, para un paciente que presenta un infarto agudo de miocardio, un tratamiento temprano con reperfusión puede ser de suma importancia. Por otro lado, un tratamiento de reperfusión realizado en un paciente con insuficiencia cardíaca crónica, en el mejor de los casos no causa o causa pocos daños en este paciente.
El marcador IGFBP-7 se utiliza en el diagnóstico diferencial de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica.
Evaluación del riesgo de progresión de la enfermedad
En una realización preferible, la presente invención se refiere a un método in vitro para evaluar el riesgo de progresión de la enfermedad de un paciente de IC, que comprende las etapas de medir en una muestra la concentración de la proteína marcadora IGFBP-7, opcionalmente de medir en la muestra la concentración de una o más proteínas adicionales marcadoras de la insuficiencia cardíaca, y de establecer dicho riesgo del individuo de progresión de la enfermedad mediante la comparación de la concentración de IGFBP-7, y opcionalmente las concentraciones determinadas para las una o más proteínas marcadoras adicionales opcionales, con la concentración de esta proteína marcadora o estas proteínas marcadoras en sus valores de referencia, en el que un aumento del valor de IGFBP, y opcionalmente de las otras proteínas marcadoras, es indicativa de insuficiencia cardiaca, que se caracterizada además porque dicha muestra se selecciona entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.
En la actualidad es muy difícil evaluar o predecir incluso con una probabilidad razonable si un paciente que se ha diagnosticado de IC está en un estado más o menos estable, o si la enfermedad progresará y por lo tanto es probable que como resultado el estado de salud del paciente empeore. La severidad y la progresión de la insuficiencia cardiaca generalmente se establecen clínicamente mediante la evaluación de los síntomas clínicos o por la identificación de cambios adversos mediante el uso de técnicas de la imagen como la ecocardiografía. En una realización, el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca se establece mediante el control de la fracción de
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Parámetro
2 sem control 2 sem BA 4 sem control 4 sem BA 8 sem control 8 sem BA
Volumen mínimo (uL)
13,7 ± 2,4 15,8 ± 3,3 14,7 ± 1,9 25,7 ± 0,9 18,4 ± 0,5 36,5 ± 3,7
Volumen (uL)
14,7 ± 2,8 16,9 ± 3,3 15,5 ± 2,1 28,0 ± 0,7 19,3 ± 0,5 40,2 ± 4,3
Volumen diastólico final (uL)
30,6 ± 2,4 34,5 ± 3,2 35,2 ± 1,1 39,8 ± 1,6 36,8 ± 1,4 47,2 ± 4,1
Presión máxima (mmHg)
93,1 ± 3,5 149,2 ± 4,8 92,6 ± 0,8 153,5 ± 6,1 93,6 ± 5,0 169,8 ± 10,2
Presión mínima (mmHg)
4,9 ± 1,3 3,2 ± 0,4 3,6 ± 0,1 7,3 ± 3,6 4,1 ± 0,5 6,2 ± 1,9
Presión sistólica final (mmHg)
87,3 ± 4,3 139,4 ± 2,8 89,2 ± 1,0 149,6 ± 5,0 90,5 ± 4,9 168,3 ± 9,8
Presión diastólica final (mmHg)
14,0 ± 3,2 10,6 ± 2,7 13,0 ± 0,7 16,8 ± 4,8 16,5 ± 1,4 16,9 ± 3,1
Volumen sistólico (uL)
18,6 ± 1,0 20,6 ± 0,7 22,2 ± 2,3 15,1 ± 1,2 19,7 ± 1,4 12,4 ± 1,0
Fracción de eyección (%)
58,7 ± 5,1 57,9 ± 4,5 60,0 ± 5,3 36,8 ± 1,9 51,5 ± 1,6 25,8 ± 2,0
Gasto cardíaco (uL / min)
5113,5 ± 819,2 5879,1 ± 714,0 6114,8 ± 897,0 4108,6 ± 310,3 5066,0 ± 653,3 3893,8 ± 466,1
Trabajo sistólico (mmHg * uL)
1339,6 ± 134,0 2196,3 ± 94,6 1577,8 ± 134,4 1477,8 ± 99,6 1451,8 ± 130,4 1179,2 ± 104,1
Elastancia arterial (Ea) (mmHg / uL)
4,8 ± 0,4 6,8 ± 0,3 4,1 ± 0,4 10,1 ± 0,7 4,7 ± 0,4 14,1 ± 1,7
dPdt max (mmHg/seg)
5481,6 ±491,1 6785,3 ± 434,2 6036,0 ± 352,9 5133,2 ± 621,4 5755,8 ± 652,9 6454,4 ± 712,0
dPdt min (mmHg/seg)
-5049,6 ± 426,9 -7427,5 ± 685,3 -4743,3 ± 287,7 -5484,75 ± 412,2 -4564,5 ± 525,8 -7625 ± 586,5
dVdt max (uL/seg)
883,0 ± 61,2 758,0 29,8 856,5 ± 6 27,4 1152,8 ± 206,3 1188,0 ± 114,1 1041,2 109,6 ±
dVdt min (uL/seg)
-679,6 ± 71,4 -696,3 ± 30,6 -703,5 ± 52,2 -921,0 ± 158,0 -1000,5 ± 76,8 -938,4 ± 126,2
P @ dVdt max (mmHg)
9,0 ± 2,5 7,4 ± 2,6 4,6 ± 0,4 10,3 ± 3,4 6,2 ± 1,0 13,3 ± 4,5
P @ dPdt max (mmHg)
44,1 ± 2,1 46,3 ± 3,5 49,0 ± 2,6 47,1 ± 2,8 49,6 ± 5,6 52,8 ± 3,6
V @ dPdt max (uL)
31,2 ± 2,4 35,5 ± 3,5 35,0 ± 1,1 39,7 ± 1,6 37,0 ± 1,5 47,3 ± 4,4
V @ dPdt min (uL)
14,7 ± 2,6 17,1 ± 3,2 15,6 ± 1,9 27,0 ± 0,7 19,2 ± 0,4 39,0 ± 4,3
Tau_w (ms)
11,4 ± 1,2 8,6 ± 0,7 10,7 ± 0,9 11,2 ± 1,3 11,3 ± 0,5 8,8 ± 0,4
Tau_g (ms)
15,8 ± 1,5 12,1 ± 1,2 17,5 ± 0,7 17,4 ± 1,0 17,5 ± 1,0 15,6 ± 1,0
máxima potencia (m Watts)
6,4 ± 0,6 9,5 ± 0,4 6,8 ± 0,5 8,8 ± 0,5 7,3 ± 0,7 9,0 ± 0,5
potencia máxima ajustada precargada (mWatts/-N5L2)
74,8 ± 16,5 85,0 ± 12,9 55,5 ± 2,4 57,3 ± 6 7,4 53,6 ± 3,0 46,1 ± 11,5
Además de los parámetros funcionales se realiza histología por tinción de hematoxilina / eosina (HE) en tejido cardiaco de ratones BA y ratones de control a las 2, 4, y 8 semanas. La histología confirma lois procesos necróticos esperados y de remodelación para los ratones BA, mientras que el tejido cardíaco en ratones con operación
5 simulada no muestra cambios significativos. A las dos semanas después de la cirugía del ventrículo de un ratón ligado muestra hipertrofia ventricular izquierda significativa que después de cuatro semanas ha progresado y a las ocho semanas después de la cirugía se parece mucho a la fase final de miocardiopatía dilatada.
Ejemplo 2
10
Preparación de muestras y espectroscopia de masa
Homogeneización del corazón y aislamiento de orgánulos
21
imagen17
imagen18
imagen19
E08707286
22-09-2015
Tabla 3: Resultados del ELISA de IGFBP7 (muestras de desarrollo del ensayo)
Delta DO Conc [ng / ml] *50
IC 5078
0,351 0,108 5,4 Delta DO Mediana 0,421 Min 0,229 Max 0,957 PM 0,4645 Conc 0,15 0,03 0,42 0,17 ng / mL Conc. calculada 7,33 1,55 21,00 8,30
5084
0,582 0,231 11,55
5085
0,435 0,154 7,7
5100
0,304 0,080 4
5101
0,537 0,208 10,4
5104
0,556 0,218 10,9
5107
0,407 0,139 6,95
5112
0,287 0,070 3,5
5113
0,957 0,420 21
5144
0,229 0,031 1,55
NHS 34
0,372 0,120 6 Delta DO Mediana 0,256 Min 0,204 Max 0,377 PM 0,2718 Conc 0,05 0,01 0,12 0,06 ng / mL Conc. calculada 2,48 0,55 6,10 2,90
35
0,254 0,048 2,4
36
0,254 0,048 2,4
37
0,288 0,070 3,5
38
0,258 0,051 2,55
39
0,234 0,035 1,75
40
0,263 0,055 2,75
41
0,214 0,019 0,95
42
0,204 0,011 0,55
43
0,377 0,122 6,1
Como es obvio a partir de la Figura 4, los niveles de IGFBP-7 son de promedio mucho mayores en los sueros
5 obtenidos de pacientes con IC en comparación con los niveles encontrados en las muestras obtenidas de individuos control.
5.3. ELISA de IGFBP7 con sueros de los pacientes de IC, obtenidos fuera de la rutina clínica y donantes aparentemente sanos, respectivamente.
10 Con el fin de seguir evaluando la utilidad de los ensayos IGFBP-7 en condiciones clínicas de rutina se investigó un panel de sueros de pacientes con IC (n = 45) y 35 sueros de pacientes control aparentemente sanos. Como se mencionó anteriormente, los sueros se diluyen 1:50 en 1 x PBS + 1% de BSA. La Tabla 4 muestra el resultado para estos paneles extendidos:
15
Tabla 4: Resultados del ELISA de IGFBP7 (Panel ampliado con muestras de IC de la rutina clínica)
Sueros de Insuficiencia Cardíaca (Panel IC)
Controles normales
n = 45
Conc [ng / ml] n = 35 Conc [ng / ml]
Muestra Nº
Delta DO medida calculada (*50) Muestra Nº Delta DO medida calculada (* 50)
4143
0,236 0,07 3,40 31 0,172 0,02 0,95
4144
0,236 0,07 3,35 32 0,334 0,13 6,65
4145
0,223 0,06 2,90 33 0,21 0,05 2,45
4146
0,244 0,07 3,65 44 0,257 0,08 4,10
4150
0,35 0,14 7,20 45 0,489 0,23 11,55
4151
0,347 0,14 7,10 46 0,224 0,06 2,95
4152
0,437 0,20 9,95 47 0,226 0,06 3,00
4153
0,235 0,07 3,35 48 0,183 0,03 1,40
4154
0,253 0,08 4,00 49 0,171 0,02 0,90
4155
0,271 0,09 4,60 50 0,29 0,11 5,25
4157
0,615 0,31 15,45 51 0,314 0,12 6,00
4158
0,419 0,19 9,40 52 0,301 0,11 5,60
4159
0,36 0,15 7,55 53 0,232 0,07 3,25
4161
0,232 0,07 3,25 54 0,235 0,07 3,35
4162
0,345 0,14 7,05 55 0,222 0,06 2,90
4163
0,27 0,09 4,55 56 0,43 0,14 7,00
4164
0,402 0,18 8,85 57 0,214 0,05 2,60
4170
0,833 0,44 22,20 58 0,27 0,08 3,95
4171
0,625 0,32 15,75 59 0,389 0,15 7,65
4172
0,56 0,28 13,75 60 0,214 0,04 2,05
4173
0,396 0,17 8,70 61 0,252 0,07 3,35
4174
0,52 0,25 12,55 62 0,183 0,02 0,90
25
E08707286
22-09-2015
4175
0,251 0,08 3,90 63 0,204 0,03 1,70
4176
0,352 0,13 6,55 64 0,208 0,04 1,85
4178
0,224 0,05 2,40 65 0,228 0,05 2,55
4181
0,491 0,21 10,70 66 0,337 0,12 6,05
4182
0,352 0,13 6,55 67 0,239 0,06 2,95
4187
0,766 0,38 18,80 68 0,235 0,06 2,80
4189
0,578 0,27 13,25 69 0,163 0,01 0,55
4190
0,28 0,09 4,30 70 0,224 0,05 2,40
4191
0,297 0,10 4,85 71 0,214 0,04 2,05
4192
0,317 0,11 5,45 72 0,265 0,08 3,80
4193
0,476 0,21 10,25 73 0,231 0,05 2,65
4194
0,428 0,18 8,85 74 0,25 0,07 3,30
4196
0,236 0,06 2,80 75 0,281 0,09 4,35
4198
0,333 0,12 5,95 Min Max PM Mediana 0,163 0,489 0,252 0,232 0,01 0,23 0,07 0,06 0,55 11,55 3,57 2,95
4199
0,342 0,13 6,25
4200
0,298 0,10 4,90
4202
0,556 0,25 12,60
4203
0,895 0,45 22,65
4204
0,52 0,23 11,60
4205
0,463 0,20 9,85
4206
0,333 0,12 5,95
4212
0,267 0,08 3,85
4,213
0,754 0,37 18,45
MinMax PM Mediana
0,223 0,895 0,405 0350 0,05 0,45 0,17 0,14 2,40 22,65 8,43 7,05
Los datos resumidos en la Tabla 4 se han utilizado para calcular los gráficos de caja que se muestran en la Figura 5. La Figura 5 demuestra que hay una gran diferencia en los valores medios de IGFBP-7 medidos en sueros derivados de pacientes con insuficiencia cardíaca en comparación con los valores de IGFBP-7 medidos en sueros derivados
5 de los individuos de control aparentemente sanos.
Ejemplo 6
Combinaciones de marcadores que comprenden el marcador IGFBP-7 en la evaluación de la insuficiencia cardíaca
10
Ejemplo 6.1 La combinación de marcadores NT-proBNP e IGFBP-7
La combinación de marcadores NT-proBNP e IGFBP-7 se evaluó para la diferenciación de los pacientes en la etapa B y las etapas C más D, respectivamente. La precisión diagnóstica se evaluó mediante el análisis de muestras 15 líquidas individuales obtenidas de grupos bien caracterizados de individuos, es decir, de 50 individuos en la etapa b de acuerdo con los criterios de la ACC/ACA para la clasificación de la IC y de 50 pacientes que sufren de IC y que están en la etapa C de acuerdo con los criterios de la ACA/ACC para la clasificación de la IC. El NT-proBNP se mide mediante un ensayo disponible a nivel comercial (Roche Diagnostics, NT-proBNP-assay (Nº Cat. 03 121 640 160 para sistemas analizadores de inmunoensayo Elecsys®) e IGFBP-7 se mide como se ha descrito anteriormente, se
20 cuantifican en una muestra de suero obtenida de cada uno de estos individuos. El análisis ROC se realiza de acuerdo con Zweig, MH, y Campbell, G., supra. El poder discriminatorio para diferenciar los pacientes en la etapa C de individuos en la etapa B con la combinación de IGFBP-7 con el marcador establecido NT-proBNP se calcula mediante un análisis discriminante regularizado (Friedman, JH, Regularized Discriminant Analysis, Journal of the American Statistical Association 84 (1989) 165-175).
25
Ejemplo 6.2 La combinación de marcadores troponina T e IGFBP-7
La combinación de marcadores troponina T e IGFBP-7 se evaluó para la diferenciación de pacientes que sufren de un evento cardíaco agudo de pacientes que sufren enfermedad cardíaca crónica, respectivamente. La precisión 30 diagnóstica se evaluó mediante el análisis de muestras líquidas individuales obtenidas a partir de grupos bien caracterizados de individuos, es decir, de 50 individuos diagnosticados de un evento cardíaco agudo y de 50 personas con diagnóstico de enfermedad cardíaca crónica. La troponina T se mide mediante un ensayo disponible de nivel comercial (Roche Diagnostics, troponin T-assay (Nº Cat. 201 76 44 para sistemas analizadores de inmunoensayo Elecsys®) e IGFBP-7 medido como se ha descrito anteriormente, se cuantifican en una muestra de 35 suero obtenida de cada uno de estos individuos. El análisis ROC se realizó de acuerdo con Zweig, MH, y Campbell, G., supra. El poder discriminatorio para diferenciar los pacientes en la etapa C de los individuos en la etapa B para la
26

Claims (1)

  1. imagen1
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