ES2547682T3 - Agente terapéutico de combinación de contiene vasoconstrictor - Google Patents

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Abstract

Agente terapéutico de combinación para su uso en el tratamiento tópico profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias de la nariz y/o de los senos paranasales, seleccionadas de rinitis, rinosinusitis y sinusitis, en donde el agente terapéutico de combinación puede administrarse y/o se administra intranasalmente y en donde el agente terapéutico de combinación, en cantidades farmacéuticamente activas en cada caso, comprende: (a) al menos un agonista de los receptores de la vitamina D (AVD) en una cantidad en el intervalo del 0,0005 % en peso al 1,5% en peso, referido al agente terapéutico de combinación, y (b) al menos un vasoconstrictor en forma de un alfa-simpaticomimético o sus sales fisiológicamente inocuas en una cantidad en el intervalo del 0,001 % en peso al 2 % en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

Description

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17-09-2015
invención, el calcitriol también tiene una gran importancia para el tratamiento de enfermedades subyacentes.
Basándose en esto, en el contexto de la presente invención también se propone una co-medicación de vitamina D o metabolitos de la vitamina D, especialmente calcidiol y/o calcitriol, preferiblemente calcidiol, en combinación con 5 distintos agentes terapéuticos de referencia inhibidores de la inflamación y/o antialérgicos, como se definen a continuación.
En el contexto de la presente invención, la acción inhibidora de la inflamación de la vitamina D es prioritaria. Según la invención, a este respecto es importante, por una parte, la acción inhibidora de la inflamación de la vitamina D en sí misma, que puede aumentarse de forma completamente sorprendente en el contexto de un efecto antiinflamatorio sinérgico, por una combinación con otros principios activos. En el contexto de la presente invención, en este contexto se proporciona especialmente un tipo de terapia adyuvante o co-medicación para mejorar los efectos clínicos o una reducción de la necesidad de medicamento incluso en el contexto de terapias de referencia.
15 Por lo que se refiere en especial a la conexión entre enfermedades autoinmunitarias y deficiencia de vitamina D, se sospecha que en el caso de distintas enfermedades autoinmunitarias un bajo nivel de vitamina D es causado por una infección intracelular crónica, que conduce a una disfunción del receptor de la vitamina D y de esta manera a su vez aumenta la sensibilidad a infecciones que se producen secundariamente. Esto se sospecha especialmente para las enfermedades psoriasis vulgar, lupus eritematosos, artritis reumatoide, sarcoidosis, uveítis y otras. Además, los pacientes con rinosinusitis polipoidea crónica y una rinosinusitis alérgica micótica están parcialmente afectados por estados carenciales de vitamina D, que también están asociados a pólipos nasales, una elevada erosión ósea y una reducción de las células dendríticas. Frecuentemente también se produce una deficiencia de vitamina D en el caso de distintas formas de enfermedades inflamatorias del intestino (EII) crónicas, especialmente en el caso de enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Según la invención, se encontró de forma completamente
25 sorprendente que, basándose en el agente terapéutico de combinación según la invención, no solo puede alcanzase un aumento eficaz de la acción o reducción de la dosis de otros principios activos, como, por ejemplo, en el contexto de terapias de referencia, sino que también pueden compensarse eficazmente los estados carenciales de vitamina D encontrados previamente con las enfermedades subyacentes, lo que representa otra ventaja central de la presente invención.
Sin embargo, en el estado de la técnica, junto con las enfermedades por deficiencia de vitamina D, que proceden predominantemente de estudios observacionales y parcialmente de estudios de intervención en el caso de enfermedades malignas, como cánceres de colon, las recomendaciones de asociaciones nacionales e internaciones disponen cada vez más que el nivel de vitamina D no debe determinarse rutinariamente. Se desaconsejan 35 especialmente suplementaciones innecesarias de vitamina D. Así, el U.S. Institute of Medicine (IOM) recomendó en enero de 2011 que para la salud ósea es completamente suficiente una concentración de vitamina D de 20 ng/ml para el 97,5 % de la población. Hasta la fecha se recomendaba una concentración de vitamina D de 30 ng/ml. Además, todavía se argumenta que los “suplementos dietéticos y los aditivos de vitamina D para los alimentos solo son útiles desde el punto de vista médico cuando existen otros factores de riesgo para una osteoporosis, por ejemplo, en ancianos o en el caso de densidad ósea reducida”. Similarmente, la Sociedad Alemana de Endocrinología avisa que “un suministro en exceso alberga riesgos para la salud y la ingesta de preparados de vitamina D solo es necesaria en casos médicamente justificados”, especialmente en vista de que el organismo produce él mismo aproximadamente el 80 % de la vitamina D necesaria. A partir de las realizaciones anteriores, la terapia específica propuesta según la invención para las enfermedades mencionadas basadas en vitamina D no es
45 exactamente recomendada por el experto.
Pues, según la invención, ahora se encontraron de forma completamente sorprendente efectos activos específicos de la vitamina D, especialmente calcidiol y/o calcitriol, que hacen posible los usos especiales según la invención en el contexto del aumento de la eficacia de la acción y reducción de la dosis de agentes terapéuticos concomitantes o sustancias activas farmacológicas.
En este contexto también se encontró sorprendentemente que el calcidiol, el precursor y metabolito del calcitriol, posee, en comparación con el calcitriol o la vitamina D en su propia forma fisiológicamente activa, una acción primaria y más fuertemente desarrollada, así como esteroidea independiente e inhibidora de la inflamación, de
55 manera que el calcidiol representa un componente activo especialmente preferido según la invención en forma del agonista de los receptores de la vitamina D (AVD).
Especialmente, la acción inhibidora de la inflamación del calcidiol supera la acción del calcitriol en aproximadamente tres veces, de manera que el calcidiol, como se ha mencionado anteriormente, en el contexto de la utilización terapéutica según la invención, especialmente como agente terapéutico de combinación para el aumento de la acción de agentes terapéuticos de referencia, tiene que mencionarse como una de las sustancias preferidas. Sin embargo, en cuanto a la presente invención, el calcitriol también tiene una gran importancia como agonista de los receptores de la vitamina D (AVD).
65 Para la utilización terapéutica del calcitriol y/o calcidiol o una mezcla de ambas sustancias previamente mencionadas para elevar especialmente concentraciones de vitamina D antiinflamatorias locales, y, por tanto, la eficacia, según la
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calcitriol utilizado en ng/ml y el eje y muestra el valor medio respectivo con indicación de la desviación estándar de la inhibición en porcentaje en comparación con el control de TNF-alfa (con p < 0,021 frente al control de LPS; *p ≤ 0,03 frente a xilometazolina 10 µg/ml o 100 µg/ml sola).
5 Por tanto, la Fig. 2 ilustra que la producción estimulada con LPS de TNF-alfa en la co-incubación de calcitriol con una concentración inferior a la terapéutica de xilometazolina (10 mg/ml) conduce a un aumento significativo de la inhibición de la producción de TNF-alfa en comparación con el control (LPS / xilometazolina 10 mg/ml sola) y con la única incubación con calcitriol. Además, la concentración de TNF-alfa en la co-incubación de calcitriol, así como xilometazolina, sigue aumentando a alta concentración (100 µg/ml).
10 La Fig. 3 muestra que la producción estimulada con LPS de TNF-alfa se inhibe significativamente por concentraciones crecientes de calcidiol (línea continua). Una co-incubación de calcidiol con una concentración de xilometazolina (10 µg/ml, línea discontinua) conduce a un aumento significativo de la concentración de TNF-alfa en comparación con el control (LPS / xilometazolina 10 µg/ml) y calcidiol solo. La concentración de TNF-alfa sigue
15 aumentando en presencia de mayores concentraciones de xilometazolina (100 µg/ml, línea de puntos y rayas) y se refuerza adicionalmente por la co-incubación de calcidiol. En la Fig. 3, el eje x muestra la concentración de calcidiol utilizado en ng/ml y el eje y muestra el valor medio respectivo con indicación de la desviación estándar de la inhibición en porcentaje en comparación con el control de TNF-alfa (con p = 0,0008 frente al control de LPS; *p < 0,021 frente a xilometazolina 10 µg/ml sola; **p = 0,0117 frente a xilometazolina 10 µg/ml).
20 Por tanto, a partir de la Fig. 3 es evidente que la producción de TNF-alfa estimulada con LPS en monocitos humanos también se inhibe significativamente por la incubación con calcidiol en concentraciones crecientes. La co-incubación de calcidiol con una concentración inferior a la terapéutica de xilometazolina (10 µg/ml) conduce además a un aumento significativo de la concentración de TNF-alfa en comparación con el control y calcidiol solo. La
25 concentración de TNF-alfa sigue aumentando además en una co-incubación de calcidiol y a alta concentración de xilometazolina (100 µg/ml).
Por tanto, las investigaciones realizadas según la invención muestran completamente sorprendentemente que tanto el calcidiol como también el calcitriol después de la co-incubación pueden aumentar en monocitos humanos el efecto
30 inhibidor de la inflamación de la xilometazolina sobre la inhibición de TNF-alfa investigada hasta el 300 %, referido a la estimulación inducida con LPS de la producción de TNF-alfa. Basándose en los resultados correspondientes se comprueba que las combinaciones investigadas de vitamina D con xilometazolina refuerzan sinérgicamente la acción inhibidora de la inflamación y en consecuencia también la acción descongestionante de la mucosa de la xilometazolina.
35 Con respecto a la relación dosis/acción investigada de la xilometazolina sobre la producción de TNF-alfa, la adición de calcidiol y calcitriol conduce a una intensificación de la acción inhibidora de la inflamación de xilometazolina de aproximadamente el 500 %, referido al efecto provocado exclusivamente por la xilometazolina, lo que significa que una dosis de xilometazolina reducida aproximadamente 5 veces en presencia de vitamina D provoca un efecto
40 inhibidor de la inflamación comparable. Este aspecto según la invención explica que, especialmente en estados carenciales de vitamina D, existe una elevada necesidad de inhibición de la inflamación, que, en el caso de reducción de la acción inducida por la terapia adicional no con alfa-1-simpaticomiméticos, verdaderamente no puede tratarse exactamente eficazmente.
45 Por tanto, en el contexto de la presente invención puede obviarse satisfactoriamente un problema frecuente del estado de la técnica: los efectos de adaptación anteriormente ya mencionados o formaciones de resistencia y, por tanto, también las pérdidas de acción, hacen generalmente necesarias bajas dosificaciones en la utilización de anticongestivos, especialmente alfa-simpaticomiméticos, que no siempre tienen la capacidad de acción necesaria para mejorar la congestión nasal. Además, con las bajas dosificaciones habituales solo se logra una acción
50 antiinflamatoria insuficiente. En total, por tanto, las composiciones del estado de la técnica solo son adecuadas temporalmente limitadas para la terapia de la mucosa nasal sintomática primaria, es decir, congestiva. Por estos motivos, los distintos preparados autorizados no son adecuados como agentes terapéuticos inhibidores de la inflamación, especialmente no para la terapia de rinitis alérgica. Los resultados encontrados sorprendentemente en el contexto de la presente invención representan una base, especialmente para una terapia a largo plazo, de la
55 vitamina D en combinación con un principio activo de la clase de los alfa-1-simpaticomiméticos, especialmente xilometazolina y/o oximetazolina, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores agudas y alérgicas, especialmente también de rinitis alérgica. A este respecto, también puede tomarse en consideración la utilización de aditivos, como dexpantenol, para mejorar todavía más la acción. Especialmente, en el contexto de la presente invención también puede proporcionarse una terapia de sustitución de esteroides local o reducirse la
60 necesidad de esteroides en forma de espray o por un aparato de respiración nasal (Pariboy).
Adicionalmente, la acción de tipo esteroidea encontrada en el contexto de la presente invención de las combinaciones propuestas, especialmente de calcidiol y/o calcitriol, especialmente calcitriol, en combinación con un alfa-1-simpaticomimético, también es adecuada para tratar pansinusitis polipoidea recurrente crónica.
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c) Vitamina D para intensificar la acción de corticosteroides
Especialmente, en el contexto de la presente invención se investigó la acción inhibidora de la inflamación directa de la vitamina D en monocitos aislados que expresan el receptor de la vitamina D (Fig. 1).
5 A continuación se investigó la acción inhibidora de la inflamación de una combinación basada en vitamina D, especialmente calcitriol, y budesonida. Para esto se determinó en monocitos humanos el efecto inhibidor del calcitriol y la budesonida tanto solos como también en combinación sobre la producción estimulada con LPS de TNF-alfa. Los resultados correspondientemente obtenidos pueden extraerse de la siguiente Tabla 1.
10
Tabla 1: Efecto de la budesonida (Bud.) y calcitriol (Vit. D) sobre la producción estimulada con LPS de TNFalfa en monocitos humanos
Conc.
n TNF-alfa (pg/105 monocitos) Comparación con el control (%) Valor de p
Sin estimulación 10 µg/ml de LPS
8 8 756,1 ± 192 889,1 ± 52 -- --
Calcitriol solo
1 ng/ml
8 712 ± 31 -20,0 0,0117
10 ng/ml
8 687,5 ± 33 -22,7 0,0008
30 ng/ml
8 588,8 ± 14 -33,8 0,0008
50 ng/ml
8 605,6 ± 21 -31,9 0,0008
Budesonida sola
10-10 moles 10-9 moles
8 8 606,4 ± 110 412,2 ± 22 -31,8 -53,6 0,0460 0,0008
Budesonida en combinación con calcitriol
Bud. 10-10 moles y Vit. D 1 ng/ml
8 439,4 ± 53 -50,6 0,0008
Bud. 10-10 moles y Vit. D 10 ng/ml
8 430,0 ± 73 -51,6 0,0008
Bud. 10-10 moles y Vit. D 30 ng/ml
8 354,4 ± 57 -60,1 0,0008
Bud. 10-10 moles y Vit. D 50 ng/ml
8 333,4 ± 54 -62,5 0,0008
Bud. 10-9 moles y Vit. D 1 ng/ml
8 303,7 ± 12 -65,5 0,0008
Bud. 10-9 moles y Vit. D 10 ng/ml
8 266,8 ± 22 -70,0 0,0008
Bud. 10-9 moles y Vit. D 30 ng/ml
8 223,1 ± 18 -73,8 0,0008
Bud. 10-9 moles y Vit. D 50 ng/ml
8 218,6 ± 27 -75,5 0,0008
Los resultados citados en la Tabla 1 muestran que, basándose sorprendentemente en una combinación de
15 budesonida y calcitriol, puede lograrse en monocitos humanos una inhibición más fuerte de la producción de TNFalfa que con calcitriol o budesonida respectivamente solos, y concretamente más allá de la acción de las sustancias individuales. Por tanto, en el contexto de la presente invención también se encontró una acción sinérgica entre el corticosteroide inhalativo budesonida y el calcitriol, es decir, un aumento de la acción inhibidora de la inflamación de budesonida en presencia de concentraciones relevantes de calcitriol. Esto significa que la aplicación del agente
20 terapéutico de combinación según la invención como co-medicación a un esteroide conduce similarmente a una mejora de su eficacia. La Fig. 3 muestra que la producción de TNF-alfa estimulada con LPS se inhibe significativamente por concentraciones crecientes de calcitriol (línea continua). La co-incubación de calcitriol con una menor concentración de budesonida (10-10 mol/l, línea discontinua) conduce a un aumento significativo de la concentración de TNF-alfa en comparación con el control (LPS + budesonida, calcitriol o budesonida solos). Estos
25 efectos inhibidores siguen aumentando después de la co-incubación de calcitriol con una mayor concentración de budesonida (10-9 mol/l, línea de puntos y rayas). En la Fig. 3, el eje x muestra la concentración de calcitriol utilizado en ng/ml y el eje y muestra el valor medio respectivo con indicación de la desviación estándar de la inhibición en porcentaje en comparación con el control de TNF-alfa (con p < 0,045 para calcitriol, budesonida, budesonida + calcitriol frente al control de LPS; p < 0,016 para budesonida 10-10 mol/l + calcitriol frente a calcitriol solo; p = 0,0008
30 para budesonida 10-9 mol/l + calcitriol frente a calcitriol solo; p < 0,0275 para budesonida 10-10 mol/l + calcitriol frente a budesonida 10-10 mol/l solo; p < 0,0035 para budesonida 10-9 mol/l + calcitriol frente a budesonida sola).
d) Estudios de aplicación y eficacia
35 Se trató un grupo de pacientes de 12 probandos de edades entre 21 a 68 con rinitis aguda tanto con una composición no según la invención basada en una solución acuosa de xilometazolina (composición 1), así como con composiciones según la invención basadas, por una parte, en xilometazolina y, por otra parte, en vitamina D (calcidiol) (composición 2) y una composición según la invención basada en una combinación ternaria de xilometazolina, vitamina D (calcidiol) y dexpantenol (composición 3). Las composiciones en cuestión presentaron
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012047674A2 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for disease treatment using inhalation
DE202015106123U1 (de) * 2015-10-23 2016-10-27 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Monoterpenhaltige Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen der Nase
CN111467349B (zh) * 2020-05-14 2021-06-01 华熙生物科技股份有限公司 人工泪液及其制备方法
CN111603478B (zh) * 2020-06-29 2021-07-30 华熙生物科技股份有限公司 一种鼻腔用组合物
WO2022124961A1 (en) * 2020-12-07 2022-06-16 Jacobsson Bo Christer A composition comprising a vitamin d and acetylsalicylic acid.
DE102020134587A1 (de) 2020-12-22 2022-06-23 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mit beschränkter Haftung 1,8-Cineol enthaltende Zusammensetzung für die therapeutische Verwendung
CN115192602B (zh) * 2021-04-14 2024-02-02 华熙生物科技股份有限公司 一种复合益生元及其在调节肠道功能中的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19541919C2 (de) * 1995-11-10 1997-11-20 Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
EP0992242A4 (en) * 1997-06-10 2000-05-10 New Vision Co Ltd PROPHYLACTIC AGENTS AND / OR REMEDIES CONTAINING VITAMIN D FOR PREVENTING AND / OR TREATING CONJUNCTIVAL / CORNEAL XEROSIS
US6989377B2 (en) * 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US6358939B1 (en) * 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US7718198B2 (en) * 2001-06-20 2010-05-18 Metaproteomics, Llc Treatment modalities for autoimmune diseases
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE20318634U1 (de) * 2003-11-13 2004-02-26 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden
GB0513984D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Teva Pharma Dosage form
WO2007039322A1 (en) * 2005-09-19 2007-04-12 Bioxell Spa Use of vitamin d3 compounds for the treatment of uveitis
US20100209536A1 (en) * 2006-09-26 2010-08-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and Kits for Use in the Treatment and Prevention of Diseases or Conditions of the Immune System or Infectious Diseases
US20090060879A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-05 The Procter & Gamble Company Oral Compositions, Products and Methods Of Use
DE102008036725B4 (de) * 2008-08-07 2021-01-28 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation
PL2320878T3 (pl) * 2008-09-04 2015-07-31 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsges Mbh Monoterpeny do leczenia chorób dróg oddechowych, w szczególności chorób oskrzelowo-płucnych
CN101474192A (zh) * 2009-01-20 2009-07-08 崔晓廷 糠酸氟替卡松药物制剂及制备方法
CN101474189A (zh) * 2009-01-20 2009-07-08 崔晓廷 卤米松药物制剂及制备方法
WO2012047674A2 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for disease treatment using inhalation
WO2012090224A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Novel cocrystals / molecular salts of mesalamine to be used as improved anti-inflammatory drug
ITMI20121041A1 (it) * 2012-06-15 2013-12-16 Lga Biotecnologie S R L Chemioprevenzione del cancro del colon - retto

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