ITMI20121041A1 - Chemioprevenzione del cancro del colon - retto - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
“Chemioprevenzione del cancro del colon - rettoâ€
La presente invenzione à ̈ diretta ad una nuova combinazione di
(i) acido 5-amminosalicilico (5-ASA) o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e
(ii) una vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo, ed alla medesima per uso nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro del colon - retto.
Un altro aspetto dell’invenzione à ̈ diretto ad una composizione farmaceutica
contenente detta combinazione unitamente ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile e a detta composizione per uso nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro del colon - retto.
STATO DELL’ARTE
I farmaci anti-infiammatori non steroidei (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDS) sono caratterizzati da una riconosciuta attivitÃ
chemiopreventiva nei confronti del tumori colo-rettali (Colo-Rectal Cancer, CRC) (O’Morain C et al., World J Gastroenterol, 2009;1(1):21-15).
Sfortunatamente la tossicità sistemica e gastrointestinale degli NSAIDs limita drasticamente la loro somministrazione nell’ambito di protocolli che
richiedono un trattamento a lungo termine dei pazienti interessati (Guadagni F et al., Anticancer Res, 2007;27:3147-3162). Diversi lavori indicano che il 5-ASA à ̈ una promettente alternativa per ottenere una paragonabile attività chemiopreventiva nei confronti del CRC, evitando allo stesso tempo gli effetti collaterali indotti dagli NSAIDs (Rubin DT et al., Inflamm Bowel Dis, 2008;14:65-274). Infatti, nonostante la similarità chimica con l’aspirina, cioà ̈ un tipico NSAID, il 5-ASA à ̈ caratterizzato da una debole attività di inibizione delle cicloossigenasi, e da un trascurabile assorbimento sistemico, proprietà che spiegano chiaramente la sicurezza
clinica di questo agente terapeutico (Bergman R et al., Aliment Pharmacol Ther, 2006;23:841-855). Non sorprende, a tale riguardo, che l’effetto anti-
infiammatorio del 5-ASA sia mediato da altri meccanismi fra i quali un ruolo importante à ̈ probabilmente svolto dall’inibizione di fattori
trascrizionali che promuovono la risposta immunitaria, quali NFkB e i PPARs (Lyakhovich A. et al., Aliment Pharmacol Ther, 2010;31(2):202-9). Recenti lavori hanno poi dimostrato come il 5-ASA vada ad interferire con la via di segnalazione proliferativa mediata dalla β-catenina. Tale proteina à ̈ un fattore trascrizionale che risulta costitutivamente attivato nella quasi totalità dei casi di cancro del colon-retto. E’ noto che lo stato di fosforilazione della β-catenina influenza indirettamente la sua funzione
trascrizionale, considerato che tale proteina viene degradata nel citoplasma quando à ̈ fosforilata mentre viene traslocata al nucleo quando à ̈
defosforilata. Bos et al., Carcinogenesis 2006;27(12):2371-82 hanno dimostrato che il 5-ASA à ̈ in grado di inibire l’attività enzimatica della fosfatasi PP2A, normalmente responsabile della defosforilazione della β-
catenina, riducendone quindi la traslocazione nucleare. Parenti S. et al., Aliment Pharmacol Ther; 31(1):108-19 e Losi L. et al., Hum Pathol hanno inoltre dimostrato che il trattamento con 5-ASA di cellule tumorali di CRC induce l’espressione di una proteina di membrana, chiamata µprotocaderina, che appartiene alla superfamiglia delle caderine ed à ̈ in grado di sequestrare la β-catenina sulla membrana plasmatica impedendogli di traslocare al nucleo e di attivare la trascrizione dei suoi geni bersaglio. EP2239580 ha dimostrato inoltre come la traslocazione nucleare di βcatenina sia inibita dopo trattamento con 5-ASA grazie all’induzione di una proteina di membrana appartenente alla superfamiglia delle caderine, detta µ-protocaderina. Tale caderina lega e sequestra in membrana la β-catenina impedendone la traslocazione nucleare e la trascrizione dei suoi geni bersaglio.
Numerosi studi epidemiologici suggeriscono che anche la somministrazione di Vitamina D3 (VD3) riduce in modo significativo l’insorgenza di CRC. Oltre a regolare l’omeostasi del calcio, infatti, la VD3 à ̈ anche caratterizzata da un’importante attività anti-proliferativa, prodifferenziativa e pro-apoptotica svolta su numerosi tipi cellulari fra i quali à ̈ possibile anche citare gli enterociti tumorali del colon (Jimenez-Lara AM., Int J Biochem Cell Biol 2007;39(4):672-7). A tale riguardo, Palmer et al., J Cell Biol 2001;154(2):369-87 hanno dimostrato come la VD3 interferisca con la via di segnalazione della β-catenina attraverso un meccanismo simile a quello già ricordato per il 5-ASA che consiste in un sequestro di tale fattore trascrizionale sulla membrana plasmatica che à ̈ in questo caso mediato dall’ iper-espressione della E-Caderina ovvero della principale caderina epiteliale.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Scopo della presente invenzione consiste nel trovare nuove e più efficaci terapie per la prevenzione e il trattamento del cancro del colon retto.
E’ stato sorprendentemente trovato che la combinazione di (i) acido 5-
amminosalicilico (5-ASA) o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e (ii) una vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo, consente ai due principi attivi di esercitare un effetto sinergico rispetto all’azione di ogni singolo trattamento sulla via di trasduzione del segnale proliferativo della β-catenina, la cui
attivazione costitutiva à ̈ osservata nella progressione del 90% dei tumori colo-rettali.
La presente invenzione à ̈ pertanto diretta ad una combinazione di (i) acido
5-amminosalicilico (5-ASA) o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e (ii) una vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo, ed ad una composizione farmaceutica comprendente tale combinazione in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile e all’uso di detta combinazione e/o
composizione farmaceutica nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro del colon retto.
La combinazione dell’invenzione presenta il vantaggio di poter ridurre le
dosi terapeutiche dei due componenti rispetto al dosaggio usuale nella prevenzione e nel trattamento del cancro del colon retto.
Preferibilmente, la presente invenzione à ̈ diretta ad una combinazione di (i) acido 5-amminosalicilico (5-ASA) e (ii) una vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo.
Il derivato dell’acido 5-amminosalicilico (5-ASA) à ̈ preferibilmente scelto
nel gruppo comprendente sulfasalazina (acido 6-osso-3-((4-(piridin-2-ilsulfamoil)fenil) idrazinilidene]cicloesa-1,4-diene-1-carbossilico), olsalazina (acido 5-[(2Z)-2-(3-carbossi-4-osso-1-cicloesa-2,5-dienilidene)idrazinil]-2-idrossi - benzoico) e basalazide (acido 5-[4-(2-carbossietilcarbamoil)fenil]diazenil-2-idrossi-benzoico).
Preferibilmente, la vitamina del gruppo D, o un suo derivato, metabolita o analogo à ̈ scelta nel gruppo comprendente vitamina D3 (o colecalciferolo, nome IUPAC: (3S,9S,10R,13R,14R,17R)-17-((2R,5R,E)-6-metileptan-2-il)-10,13-dimetil-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-1H-ciclopenta [a]fenantren-3-olo), vitamina D2 (o ergocalciferolo, nome IUPAC: (3S,9S,10R,13R,14R,17R)-17-((2R,5R,E)-5,6- dimetilept-3-en-2-il)-10,13-dimetil-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-1H-ciclopenta[a] fenantren-3-olo), 25-idrossi-vitamina D3, (o calcifediolo o calcidiolo, nome IUPAC: (6R)-6-[(1R,3aR,4E,7aR)-4-[(2Z)-2-[(5S)-5- idrossi-2-metilidenecicloesilidene] etilidene]-7a metil-2,3,3a,5,6,7-esaidro-1H-inden-1-il]-2-metil-eptan-2-ol) e 1alfa,25 diidrossi-vitamina D3 (o calcitriolo, nome IUPAC: (1R,3S)- 5-[2-[(1R,3aR,7aS)-1- [(2R)-6-idrossi-6-metil-eptan-2-il]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-esaidro-1H- inden-4-ilidene] etiliden]-4-metilidene-cicloesan-1,3-diol).
Più preferibilmente, la combinazione dell’invenzione comprende vitamina
D3.
In un aspetto, la presente invenzione à ̈ diretta ad una combinazione di acido
5-amminosalicilico (5-ASA) e vitamina D3, ad una composizione farmaceutica comprendente tale combinazione in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile e all’uso di detta combinazione
e/o composizione farmaceutica nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro del colon retto.
In un altro aspetto, la presente invenzione si riferisce all’uso della
combinazione e/o della composizione farmaceutica della presente invenzione per la prevenzione del cancro del colon retto in persone con diverso rischio di sviluppare tali neoplasie, quali ad esempio: individui sani / normali; pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche dell’intestino
(come morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa); pazienti sottoposti ad asportazione endoscopica di adenomi e/o adenocarcinomi del colon – retto;
pazienti affetti da sindromi genetiche tumorali (come sindrome di Lynch e poliposi adenomatosa familiare).
Vie adatte di somministrazione della combinazione e/o composizione farmaceutica dell’invenzione includono la somministrazione orale,
intramuscolare, sottocutanea o rettale, preferibilmente la somministrazione orale.
La composizione farmaceutica della presente invenzione può essere formulata come preparazione combinata, per la somministrazione simultanea, sequenziale o separata dei componenti della combinazione, come composizioni farmaceutiche nella quale i due componenti sono presenti nella stessa unità di dosaggio oppure in unità di dosaggio separate.
Preferibilmente, la somministrazione separata dei due componenti avviene nell’intervallo di tempo compreso tra 1 e 24 ore.
La composizione farmaceutica della presente invenzione può essere
formulata in forma di compressa, capsula, granulato, confetto, pastiglia. In un aspetto preferito, la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende i due componenti della combinazione in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile nella stessa unità di dosaggio in forma compressa per somministrazione orale. L’uso della combinazione dell’invenzione per la prevenzione e/o il
trattamento del cancro del colon retto prevede la somministrazione giornaliera di una quantità di acido 5-amminosalicilico (5-ASA) o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile compresa nell'intervallo da 0.5 a 5 g, preferibilmente di circa 2.4 g, e una quantità di
una vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo compresa nell'intervallo da 500 a 10.000 UI, preferibilmente circa 2000 UI. La quantità di composizione dell'invenzione da somministrare al paziente può variare a seconda di vari fattori ben noti agli esperti nella tecnica, per esempio, il peso del paziente, della via di somministrazione e dalla gravitÃ
della malattia.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione si riferisce ad una composizione
farmaceutica atta al rilascio controllato dei due componenti in zone distinte dell’intestino, quali l’intestino tenue per la vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo, destinata all’assorbimento sistemico in tale sede, e il colon per l’acido 5-amminosalicilico (5-ASA) o un suo
derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, dove tale composto esercita un effetto topico, in modo che le concentrazioni relative dei due componenti attivi risultino ottimali ai fini dello scopo dell’invenzione.
In un aspetto preferito, la combinazione e/o composizione farmaceutica della presente invenzione à ̈ somministrata a mammiferi, in particolar modo ad esseri umani.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Curva di crescita della linea cellulare HT29 sottoposta a trattamento con 5-ASA, VD3 e 5-ASA VD3. In ascissa sono indicati i tempi di trattamento, in ordinata à ̈ rappresentato il numero di espansioni
cellulari rispetto al numero iniziale di cellule. I dati sono stati rappresentati come medie ± s.e.m ottenute da tre esperimenti indipendenti.
Figura 2. Analisi di QRT-PCR degli RNA messaggeri di geni appartenenti alla via di segnalazione della β-catenina in cellule HT29 trattate con 5-
ASA, VD3 e 5-ASA VD3. I geni analizzati sono indicati in ascissa, mentre le variazioni quantitative dei livelli di RNA messaggero sono riportate in ordinata. I dati sono stati rappresentati come medie ± s.e.m
ottenute da tre esperimenti indipendenti.
Figura 3. Curva di crescita della linea cellulare CaCo2 sottoposta a trattamento con 5-ASA e ASA. In ascissa sono indicati i composti analizzati e le loro concentrazioni, in ordinata à ̈ rappresentato il numero di
espansioni cellulari rispetto al numero iniziale di cellule. I dati sono stati rappresentati come medie ± s.e.m ottenute da tre esperimenti indipendenti.
Figura 4. Analisi di QRT-PCR degli RNA messaggeri dei geni appartenenti alla via di segnalazione della β-catenina in cellule CaCo2
trattate con 5-ASA e ASA. I geni analizzati sono indicati in ascissa, mentre le variazioni quantitative dei livelli di RNA messaggero sono riportate in ordinata. I dati sono stati rappresentati come medie ± s.e.m ottenute da tre
esperimenti indipendenti.
ESEMPI MATERIALE E METODI
Le linee cellulari CaCo2 e HT29 di adenocarcinoma colo-rettale ottenute dall’ATCC (Rockville, MD, USA) sono state coltivate in terreno di coltura DMEM (Euroclone, Devon, UK), addizionato con 10% di siero bovino fetale (Lonza, Walkersville, MD, USA) inattivato al calore e 1mM di L-glutammina (Euroclone). L’acido 5-amminosalicilico (5-ASA, SOFAR S.p.A., Milano, Italy) e acetil-salicilico (ASA, Sigma Aldrich, St Louise, MO, USA) sono stati sciolti in terreno di coltura alla concentrazione rispettivamente di 20 e 10 mM. La vitamina D3 (VD3) (1 alfa, 25 di-idrossi Vitamina D3, Calcitriolo, Sigma Aldrich) à ̈ stata diluita nel terreno di coltura ad una concentrazione di 10<-7>M. Per gli esperimenti effettuati con la linea cellulare HT29, sono state seminate 300.000 cellule per ogni campione e ad ogni pozzetto sono stati poi aggiunti 5-ASA, vitamina D3 o la combinazione di 5-ASA e VD3. Per gli esperimenti effettuati con la linea cellulare CaCo2, invece, sono state sempre seminate 300.000 cellule per ogni campione, aggiungendo però ad ogni pozzetto 5-ASA o ASA. Le cellule trattate sono state sottoposte a conta cellulare ogni 24 ore per monitorare l’effetto anti-proliferativo dei diversi stimoli. Dopo 96 ore di trattamento tutte le cellule sono state raccolte, lisate ed à ̈ stato estratto l’RNA per mezzo del “Qiagen total RNA purification kit†seguendo le istruzioni fornite dal produttore (Qiagen, Valencia, CA). L’integrità e la concentrazione dell’ RNA sono stati verificati utilizzando la tecnica del Bio-Analyzer (Applied Biosystem, Foster City, CA).100 ng di RNA totale sono stati quindi retro-trascritti usando il High Capacity cDNA Archive Kit (Applied Biosystems) basandosi sulle istruzioni fornite dal produttore. La QRT-PCR à ̈ stata eseguita con un sistema di rilevazione di sequenze ABI PRISM 7900 (Applied Biosystems) per quantizzare i livelli relativi di mRNA misurati nei vari campioni. Gli inneschi e le sonde per l’amplificazione dell’mRNA della µ-protocaderina, Caderina E, p21<waf-1>,
KLF4 e gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH) sono stati disegnati dalla Applied Biosystems. Ogni campione di cDNA Ã ̈ stato processato in
triplicato in 50 µl di volume di reazione usando la Taqman Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems). La ciclazione termica à ̈ stata avviata con una iniziale denaturazione a 50°C per 2 minuti e a 90°C per 10 minuti seguita da 40 cicli di 15 secondi a 95°C e 1 minuto a 60°C. La valutazione dei segnali di QRT-PCR à ̈ stata eseguita utilizzando il metodo di quantizzazione relativa del ΔΔCt (Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of
relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25(4):402-8).Questa procedura calcola la differenza relativa di espressione genica del gene bersaglio normalizzato sul controllo endogeno (GAPDH) e confrontato con un campione calibratore. I valori ottenuti sono stati espressi come quantitÃ
relativa (RQ) della variazione dei livelli messaggeriali.
ESEMPIO 1
Analisi degli effetti anti-proliferativi promossi dal trattamento con 5-ASA e VD3 sulla linea cellulare HT29 di adenocarcinoma del colonretto.
La linea cellulare HT29 di adenocarcinoma colo-rettale, scelta per la sua responsività alla VD3 derivante dall’espressione del corrispondente recettore VDR, à ̈ stata sottoposta a trattamento “in vitro†con 5-ASA 20
mM e VD310<-7>M, utilizzati individualmente e in associazione, allo scopo di valutare l’entità dell’effetto anti-proliferativo determinato dai composti analizzati su colonociti tumorali. L’allestimento di curve di crescita, basate sui valori di conta cellulare ottenuti da tale esperimento, ha evidenziato che il trattamento combinato con 5-ASA e VD3 determina un effetto antiproliferativo additivo che risulta chiaramente superiore a quello osservato con i singoli trattamenti. Questa osservazione à ̈ risultata soprattutto evidente a 96 ore di stimolazione, dove à ̈ stato rilevato un numero di espansioni di 14 volte nel controllo, 8 volte nel trattamento con 5-ASA, 10 volte nel trattamento con VD3 e solo 5 volte del trattamento combinato (Figura 1). Questi dati confermano gli effetti anti-proliferativi esercitati individualmente dal trattamento con 5-ASA e VD3 in cellule di cancro colo-rettale, dimostrando inoltre l’esistenza di un effetto additivo risultante dalla loro associazione farmacologica.
ESEMPIO 2
Analisi di QRT-PCR di geni che regolano proliferazione, differenziamento e apoptosi in cellule HT29 di adenocarcinoma del colon-retto sottoposte a trattamento con 5-ASA e VD3.
Per verificare a livello molecolare gli effetti determinati sulla linea cellulare HT29 dall’ associazione 5-ASA / VD3 à ̈ stata analizzata, mediante “Real Time†RT-PCR Quantitativa, l’espressione di una serie di geni i cui prodotti proteici sono coinvolti nella regolazione della proliferazione, del differenziamento e dell’apoptosi di colonociti tumorali quali µprotocaderina, E-Caderina, p21<waf1>e KLF4. Questa analisi à ̈ stata eseguita su colture cellulari sottoposte a 96 ore di trattamento con i farmaci studiati, i quali sono stati utilizzati alle concentrazioni precedentemente descritte.
La scelta dei geni elencati deriva da una serie di osservazioni spiegate di seguito. La µ-protocaderina e la E-Caderina sono proteine appartenenti alla famiglia delle caderine che mediano l’adesione intercellulare e quindi, indirettamente, svolgono un’ attività anti-metastatica. E’ stato anche
dimostrato che esse regolano la proliferazione cellulare sequestrando sulla membrana plasmatica il fattore trascrizionale β-catenina e impedendole di
attivare la trascrizione dei geni bersaglio. Per le ragioni esposte l’espressione di queste caderine à ̈ frequentemente “down†-regolata in tumori epiteliali. Il gene codificante per la proteina p21<waf1>à ̈ uno dei principali bersagli negativi della β-catenina ed à ̈ un importante regolatore del ciclo
cellulare in grado di determinare, in seguito ad una massiva induzione della sua espressione, arresto proliferativo seguito morte cellulare mediante apoptosi. Il gene KLF4, infine, Ã ̈ un gene onco-soppressore codificante per
un fattore trascrizionale che riveste un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione e del differenziamento dei colonociti, in parte derivante dalla sua capacità di contrastare l’attività proliferativa mediata dalla β-catenina,
seppure attraverso meccanismi molecolari solo parzialmente caratterizzati. L’importanza dei geni fin qui menzionati à ̈ anche ampiamente sottolineata dal fatto che essi sono tutti coinvolti nell’insorgenza e nella progressione
dei tumori colo-rettali.
I dati ottenuti hanno dimostrato che il singolo trattamento con 5-ASA determina un aumento dell’espressione messaggeriale pari a 2.5 volte per la µ-protocaderina, 2.2 volte per la E-caderina, 2.9 volte per la p21 e 2.2 volte
per KLF-4. Dopo trattamento con VD3 tali valori sono rispettivamente di 1, 1.7, 1.5 e 1.6, mentre in seguito a trattamento combinato essi risultano rispettivamente pari a 3.2, 3.1, 4.2 e 3.1, dimostrando che l’associazione dei farmaci in questione determina un effetto additivo sull’induzione dell’espressione messaggeriale dei geni esaminati (Figura 2).
Questi risultati candidano quindi chiaramente l’associazione 5-ASA / VD3
ad un uso chemio-preventivo nei confronti dei tumori colo-rettali.
ESEMPIO 3
Analisi comparativa degli effetti anti-proliferativi e molecolari promossi dal trattamento con 5-ASA e ASA nella linea cellulare CaCo2 di adenocarcinoma del colon-retto.
Per caratterizzare ulteriormente il profilo di efficacia e di sicurezza associato alle proprietà chemiopreventive del 5-ASA, à ̈ stata effettuata una serie di esperimenti, analoghi a quelli precedentemente esposti, nei quali à ̈
stata eseguita una analisi comparativa degli effetti biologici determinati su colonociti tumorali in seguito a trattamento con 5-ASA e con aspirina (ASA), ovvero il principale farmaco della famiglia degli NSAIDs. Tali esperimenti sono stati condotti nella linea cellulare CaCo2 di adenocarcinoma del colon-retto, a causa della sua elettiva responsività al 5-
ASA emersa dal confronto con altre linee cellulari della stessa origine, esponendo la coltura ad un tempo di trattamento di 96 ore.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che, sebbene l’ASA eserciti un effetto anti-proliferativo più pronunciato del 5-ASA, esso si associa ad un evidente effetto tossico che risulta più evidente ad una concentrazione 20 mM dei
farmaci analizzati alla quale la totalità delle cellule trattate con 5-ASA sopravvive, nonostante il completo blocco proliferativo indicato dal valore di “fold change†della cellularità pari ad 1, mentre le cellule sottoposte a trattamento con ASA presentano una mortalità dell’80%, indicata dal valore di “fold change†della cellularità pari a 0.2 (Figura 3). Un’osservazione
aggiuntiva che scaturisce da questi risultati consiste nel fatto che una concentrazione 10 mM di ASA e 20 mM di 5-ASA possono essere considerate di fatto dosi equivalenti dei due farmaci messi a confronto dal momento che esse promuovono, sulle cellule tumorali sottoposte al trattamento, un effetto anti-proliferativo assolutamente sovrapponibile (Figura 3).
Su campioni prelevati da tali colture cellulari, nonchà ̈ da altre utilizzate come controllo, à ̈ stata quindi effettuata una determinazione dei livelli di
RNA messaggero dei geni elencati al paragrafo precedente (vedi Figura 2) mediante Real Time RT-PCR Quantitativa. I risultati ottenuti hanno mostrato che l’espressione messaggeriale dei geni µ-protocaderina, E-
Caderina, p21<waf1>e KLF4 sono indotti rispettivamente di 3.8, 2.4, 8.0 e 5.5 volte dopo trattamento con 5-ASA 20 mM (Figura 4), confermando i dati precedentemente osservati sulla linea cellulare HT29. Il trattamento con la dose equivalente di ASA, pari a 10 mM, non induce, al contrario, nessuno dei geni analizzati con l’ unica eccezione del gene p21<waf1>la cui espressione
mostra un aumento di 5.8 volte che appare quindi di entità paragonabile a quella osservata nel corrispondente trattamento con 5-ASA. Questo dato non à ̈ sorprendente, considerata la ridondanza e promiscuità che
caratterizzano la regolazione molecolare del gene p21<waf1>, la cui espressione à ̈ non soltanto regolata dalla via di segnalazione proliferativa della β-
catenina, esplorata nelle nostre condizioni sperimentali attraverso la valutazione dei geni codificanti per µ-protocaderina, E-caderina e KLF4, ma anche da numerose altre vie di segnalazione. La conclusione più plausibile che scaturisce da questo risultato consiste conseguentemente nella considerazione che l’ASA induce l’espressione della p21<waf1>attraverso meccanismi molecolari diversi da quelli che mediano lo stesso effetto ad opera del 5-ASA, dimostrando quindi una specificità d’azione di quest’ ultimo rispetto al farmaco confrontato.
Globalmente i dati presentati finora indicano quindi che: 1) il 5-ASA inibisce la via di segnalazione della β-catenina e, coerentemente, l’attività proliferativa di colonociti tumorali, agendo in cooperazione con la VD3, la qual cosa candida questa associazione farmacologica ad un uso chemiopreventivo contro i tumori colo-rettali; 2) il 5-ASA à ̈ meno tossico e quindi più sicuro dell’ ASA ai fini di un utilizzo prolungato quale quello richiesto al fine di ottenere una protezione chemiopreventiva; 3) dosi equivalenti di ASA e 5-ASA agiscono attraverso meccanismi molecolari distinti, il che testimonia la specificità d’azione del 5-ASA rispetto all’ASA. Bibliografia
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12. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25(4):402-8.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Combinazione di (i) acido 5-amminosalicilico o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e (ii) una vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo.
- 2. Combinazione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che il derivato dell’acido 5-amminosalicilico à ̈ scelto nel gruppo che comprende sulfasalazina, olsalazina e basalazide.
- 3. Combinazione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che la vitamina del gruppo D, o un suo derivato, metabolita o analogo à ̈ scelta nel gruppo comprendente vitamina D3, vitamina D2, 25-idrossi-vitamina D3 e 1alfa,25 diidrossi-vitamina D3.
- 4. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente acido 5-amminosalicilico e vitamina D3.
- 5. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro del colon retto.
- 6. La combinazione secondo la rivendicazione 5 caratterizzata dal fatto che detto acido 5-amminosalicilico o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile à ̈ somministrato in dose giornaliera compresa tra da 0.5 e 5 g e detta vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo à ̈ somministrata in dose giornaliera compresa nell'intervallo tra 500 e 10.000 UI.
- 7. La combinazione secondo la rivendicazione 6 caratterizzata dal fatto che detto acido 5-amminosalicilico o un suo derivato, o un loro sale farmacologicamente accettabile à ̈ somministrato in dose giornaliera di circa 2.4 g e detta vitamina del gruppo D, un suo derivato, un metabolita o un analogo à ̈ somministrata in dose giornaliera di circa 2000 UI.
- 8. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto di essere somministrata a mammiferi, in particolare ad esseri umani.
- 9. Composizione farmaceutica comprendente la combinazione secondo la rivendicazione 1, unitamente ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
- 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per somministrazione orale, intramuscolare, sottocutanea o rettale.
- 11. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 9 o 10 per somministrazione orale.
- 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11 in forma di compressa, capsula, granulato, confetto, pastiglia.
- 13. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni da 9 a 12 caratterizzata dal fatto di essere atta al rilascio controllato.
- 14. Composizione secondo la rivendicazioni da 9 a 13 come preparazione combinata, per la somministrazione simultanea, sequenziale o separata dei componenti della combinazione.
- 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 14 per uso nella prevenzione e/o nel trattamento del cancro del colon retto.
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