ES2656913T3 - Endrogenina A y agentes antineoplásicos para el tratamiento de tumores quimiosensibles o quimiorresistentes - Google Patents
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Abstract
Kit de piezas que comprende 5α-hidroxi-6ß-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3ß-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antineoplásico para su uso en el tratamiento del cáncer.
Description
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La Fig. 16C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer quimiorresistente KG1 para la combinación de Dendrogenina A y 5-Fluorouracilo.
La Fig. 17A es un diagrama de curva que muestra el efecto de la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino (relación molecular de 1:1,33) sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco HL60.
La Fig. 17B es una representación isobolográmica que muestra el efecto sinérgico de la combinación de Dendrogenina A y Citarabina sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco HL60.
La Fig. 17C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco HL60 para la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino.
La Fig. 18A es un diagrama de curva que muestra el efecto de la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino (relación molecular de 1:1,33) sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1.
La Fig. 18B es una representación isobolográmica que muestra el efecto sinérgico de la combinación de Dendrogenina A y Citarabina sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1.
La Fig. 18C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1 para la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino.
La Fig. 19A es un diagrama de curva que muestra el efecto de la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino (relación molecular de 1:1,33) sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer quimiorresistente KG1a.
La Fig. 19B es una representación isobolográmica que muestra el efecto sinérgico de la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer quimiorresistente KG1a.
La Fig. 19C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer quimiorresistente KG1a para la combinación de Dendrogenina A y Cisplatino.
La Fig. 20A es un diagrama de curva que muestra el efecto de la combinación de Dendrogenina A y Bortezomib (relación molecular de 100:1) sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1.
La Fig. 20B es una representación isobolográmica que muestra el efecto sinérgico de la combinación de Dendrogenina A y Bortezomib sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1.
La Fig. 20C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1 para la combinación de Dendrogenina A y Bortezomib.
La Fig. 21A es un diagrama de curva que muestra el efecto de la combinación de Dendrogenina A y Bortezomib (relación molecular de 100:1) sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco HL60.
La Fig. 21B es una representación isobolográmica que muestra el efecto sinérgico de la combinación de Dendrogenina A y Bortezomib sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco HL60.
La Fig. 21C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco HL60 para la combinación de Dendrogenina A y Bortezomib.
La Fig. 22A es un diagrama de curva que muestra el efecto de la combinación de Dendrogenina A y trióxido de arsénico (relación molecular de 1:1) sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1.
La Fig. 22B es una representación isobolográmica que muestra el efecto sinérgico de la combinación de Dendrogenina A y trióxido de arsénico sobre la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1.
La Fig. 22C es un diagrama de curva que muestra los valores del índice de combinación (IC) sobre la viabilidad celular en la estirpe celular de cáncer sensible al fármaco KG1 para la combinación de Dendrogenina A y trióxido de arsénico.
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En otra realización, se usa Dendrogenina A o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la terapia combinada con un agente antineoplásico para reducir la dosis eficaz de este agente antineoplásico. En esta realización, la Dendrogenina A es capaz de potenciar el efecto terapéutico del agente antineoplásico y, por lo tanto, se puede usar para limitar la toxicidad intrínseca de un agente antineoplásico a través de la reducción de la dosis eficaz, permitiendo de este modo, por ejemplo, el tratamiento de un paciente anciano que no sea inicialmente elegible para el tratamiento con dicho agente antineoplásico.
Así pues, en otra realización, el kit de piezas de la invención es para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con un tumor que es quimiosensible a dicho agente antineoplásico, y la dosis de agente antineoplásico que se administra a dicho paciente en combinación con 5α-hidroxi-6β-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3β-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es inferior a la dosis de agente antineoplásico cuando no se administra en combinación con 5α-hidroxi-6β-[2-(1H-imidazol-4-il)etilamino]colestan-3β-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho paciente.
De acuerdo con la presente invención, la Dendrogenina A puede administrarse como una formulación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos aceptados de administración, preferentemente por vía intravenosa u oral.
Los intervalos de dosis adecuados normalmente son de 0,1 a 50.000 µg/kg de peso corporal al día, preferentemente de 1.000 a 40.000 µg/kg de peso corporal al día, y lo más preferentemente de 40.000 µg/kg de peso corporal al día, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad del cáncer que va a tratarse, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y la forma de administración.
El agente antineoplásico se puede administrar como una formulación farmacéutica de una manera convencional, dependiendo del tipo de cáncer que se vaya a tratar y de su gravedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del agente antineoplásico usado, la vía y la forma de administración, la indicación hacia la que se dirige la administración, y las preferencias y experiencia del médico implicado. Un experto en la materia del tratamiento de dichas enfermedades será capaz, basándose en sus conocimientos personales, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antineoplásico de la presente invención para un cáncer dado.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo proporcional al intervalo de dosis diario que se pretende emplear.
En una realización, la Dendrogenina A o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antineoplásico se administran simultáneamente.
En otra realización, la Dendrogenina A o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antineoplásico se administran secuencialmente.
En una realización particular y preferida, la Dendrogenina A o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes del agente antineoplásico.
En una determinada realización, la Dendrogenina A o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra después del agente antineoplásico.
Otro objeto de la presente invención es un método de tratamiento del cáncer en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de 5α-hidroxi-6β-[2-(1H-imidazol-4il)etilamino]colestan-3β-ol (Dendrogenina A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico, como se ha descrito anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es la Dendrogenina A o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del cáncer quimiorresistente, en el que la Dendrogenina A se usa como el único principio activo, es decir, no en combinación con ningún otro agente antineoplásico.
En una realización, dicho cáncer es quimiorresistente a la daunorrubicina, citarabina, fluorouracilo, cisplatino, ácido all-trans retinoico, trióxido arsénico, bortezomib, o una combinación de los mismos.
En una realización, dicho cáncer quimiorresistente es un cáncer hematológico o cáncer sanguíneo tal como la leucemia, en particular, leucemia mieloide aguda o leucemia linfocítica aguda, linfoma, en particular, linfoma de no Hodgkin o mieloma múltiple.
En una realización, dicho cáncer no es melanoma metastásico resistente a la dacarbazina.
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