ES2546863T3 - Prevención y tratamiento de enfermedad sinucleinopática y amiloidogénica - Google Patents

Prevención y tratamiento de enfermedad sinucleinopática y amiloidogénica Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal anti-sinucleína 9E4, o 9E4 humanizado o quimérico, en el que el anticuerpo 9E4 se produce por el hibridoma JH17.9E4.3.37.1.14.2 depositado como el número de acceso ATCC PTA-8221

Description

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La FIG. 12 muestra secciones del lado contralateral (panel izquierdo; los puntos marrones redondos dentro de la sección son agregados de α-sinucleína) y el lado ipsolateral (panel derecho) de un ratón inyectado con anticuerpo monoclonal 8A5. La inmunotinción se realizó con un anticuerpo policlonal para α-sinucleína. Los agregados de α-sinucleína intraneuronales en el lado contralateral están rodeados con un círculo.
La FIG. 13 muestra la eliminación de agregados de α-sinucleína intraneuronales en la neocorteza de ratones transgénicos que expresan en exceso α-sinucleína humana por anticuerpos monoclonales anti-α-sinucleína 8A5, 9E4 y 6H7.
La FIG. 14 muestra la agregación de α-sinucleína en la membrana y localización de α-sinucleína en lisozomas en ratones para α-sinucleína humana después de una única inyección intravenosa con 9E4-FITC.
La FIG. 15 muestra niveles reducidos de oligómeros de α-sin y se encontraron formas insolubles de α-sin en los cerebros de ratones tg inyectados intraperitonealmente con 9E4 a una dosificación de 1 mg/kg durante seis meses.
La FIG. 16 muestra que aumentaron los niveles de beclina-1, la escisión de LC3 y Atg5 y se co-localizaron con los agregados de α-sin en las neuronas de ratones tg inmunizados.
La Fig. 17 muestra cómo un anticuerpo contra un epítope en o cerca del extremo C de α-sin circula en el SNC, reconoce agregados en neuronas afectadas y desencadena la eliminación mediante una vía lisosómica, tal como autofagia.
DEFINICIÓN
El término “identidad sustancial” significa que dos secuencias de péptidos, cuando están óptimamente alineadas, tal como por los programas GAP o BESTFIT usando pesos de huecos por defecto, comparten al menos el 65 por ciento de identidad de secuencias, preferentemente al menos el 80 o el 90 por ciento de identidad de secuencias, más preferentemente al menos el 95 por ciento de identidad de secuencias o más (por ejemplo, el 99 por ciento de identidad de secuencias o mayor). Preferentemente, las posiciones de residuos que no son idénticas se diferencian por sustituciones de aminoácidos conservativas.
Para la comparación de secuencias, normalmente una secuencia actúa de secuencia de referencia, con la que se comparan las secuencias de prueba. Si se usa un algoritmo de comparación de secuencias, las secuencias de prueba y de referencia se entran en un ordenador, se designan coordenadas de subsecuencia, si fuera necesario, y se designan los parámetros del programa de algoritmos de secuencias. El algoritmo de comparación de secuencias calcula entonces el porcentaje de identidad de secuencias para la(s) secuencia(s) de prueba con respecto a la secuencia de referencia, basándose en los parámetros de programa diseñados.
El alineamiento óptimo de secuencias para comparación puede realizarse, por ejemplo, para el algoritmo de homología local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), por el algoritmo de alineamiento de homología de Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), por la búsqueda por el método de similitud de Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), por implementaciones computerizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), o por inspección visual (véase generalmente Ausubel et al., arriba). Un ejemplo de algoritmo que es adecuado para determinar el porcentaje de identidad de secuencias y la similitud de secuencias es el algoritmo BLAST, que se describe en Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990). El software para realizar los análisis de BLAST está públicamente disponible mediante la página web del Centro Nacional para Información Biotecnológica (NCBI). Normalmente, pueden usarse parámetros de programa por defecto para realizar la comparación de secuencias, aunque también pueden usarse parámetros personalizados. Para secuencias de aminoácidos, el programa BLASTP usa por defecto una longitud de palabra (W) de 3, una esperanza (E) de 10 y la matriz de puntuación BLOSUM62 (véase Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 10915 (1989)).
Para fines de clasificación de las sustituciones de aminoácidos como conservativas o no conservativas, los aminoácidos se agrupan del siguiente modo: Grupo I (cadenas laterales hidrófobas): norleucina, met, ala, val, leu, ile; Grupo II (cadenas laterales hidrófilas neutras): cys, ser, thr; Grupo III (cadenas laterales ácidas): asp, glu; Grupo IV (cadenas laterales básicas): asn, gln, his, lys, arg; Grupo V (residuos que influyen en la orientación de cadenas): gly, pro; y Grupo VI (cadenas laterales aromáticas): trp, tyr, phe. Las sustituciones conservativas implican sustituciones entre aminoácidos en la misma clase. Las sustituciones no conservativas constituyen intercambiar un miembro de una de estas clases con un miembro de otra.
Los agentes terapéuticos de la invención normalmente están sustancialmente puros de contaminante no deseado. Mediante cualquier medio un agente normalmente tiene al menos aproximadamente el 50 % en peso/peso (peso/peso) de pureza, además de estar sustancialmente libre de proteínas y contaminantes interferentes. Algunas veces los agentes tienen al menos aproximadamente el 80 % en peso/peso y, más preferentemente al menos el 90 o aproximadamente el 95 % en peso/peso de pureza. Sin embargo, usando técnicas de purificación de proteínas
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o más de: SN83-101, SN107-125, SN110-128, SN124-140, SN110-130, SN85-105, SN118-126 y SN91-99 de alfa sinucleína humana. Algunos fragmentos generan anticuerpos que se unen exclusivamente específicamente dentro de uno de los fragmentos anteriores. Por ejemplo, el fragmento SN83-101 empieza en el residuo 83 y termina en los residuos 101 de alfa-sinucleína y genera solo anticuerpos que se unen específicamente a SN83-101. Los fragmentos de la región del extremo C inmunogénicos incluyen SN85-99, SN109-123, SN112-126 y SN126-138 (como se muestra en la Fig. 8), SN110-130, SN85-105 y otros fragmentos que se diferencian de uno de estos por hasta dos aminoácidos adicionales o menos en cualquier extremo. Otro fragmento preferido SN83-140, que incluye todos estos epítopes.
Algunos fragmentos no tienen más de 40, o no más de 30, residuos contiguos en total de alfa sinucleína. Algunos de tales fragmentos comprenden SN125-140, SN130-140, SN87-97, SN111-121, SN114-124 o SN128-136. Algunos fragmentos tienen un total de 5-20, 5-25 ó 5-30 aminoácidos contiguos de la mitad del extremo C de alfa sinucleína (es decir, residuos 70-140). Algunos fragmentos tienen 5-20 aminoácidos contiguos entre las posiciones 120-140 de alfa sinucleína. Fragmentos particularmente preferidos incluyen SN124-140, SN125-140, SN126-140, SN127-140, SN128-140, SN129-140, SN130-140, SN131-140, SN132-140, SN133-140, SN134-140, SN135-140, SN136-140, SN137-140, SN124-139, SN125-139, SN126-139, SN127-139, SN128-139, SN124-139, SN125-139, SN126-139, SN127-139, SN128-139, SN129-139, SN130-139, SN131-139, SN132-139, SN133-139, SN134-139, SN135-139, SN136-139, SN137-139, SN124-138, SN124-138, SN125-138, SN126-138, SN127-138, SN128-138, SN129-138, SN130-138, SN131-138, SN132-138, SN133-138, SN134-138, SN135-138, SN136-138, SN124-137, SN125-137, SN126-137, SN127-137, SN128-137, SN129-137, SN130-137, SN131-137, SN132-137, SN133-137, SN134-137, SN135-137, SN124-136, SN125-136, SN126-136, SN127-136, SN128-136, SN129-136, SN130-136, SN131-136, SN132-136, SN133-136 y SN134-136.
Algunos fragmentos tienen 5-20 aminoácidos contiguos entre las posiciones 118-126, 108-136 y 98-140 de alfa sinucleína. Algunos fragmentos tienen 5-20 aminoácidos contiguos entre las posiciones 70-99, 91-131, 136 ó 91-99 de alfa sinucleína.
Como se muestra en los Ejemplos IX y X, la administración de 6H7, un anticuerpo que reconoce el extremo amino de alfa-sinucleína, o de 8A5, un anticuerpo que reconoce el extremo carboxi de alfa-sinucleína, o 9E4, un anticuerpo que reconoce un epítope en la región del extremo C de sinucleína, redujo la agregación de alfa-sinucleína en el cerebro de ratones transgénicos que expresan en exceso alfa-sinucleína humana. Se espera que la inmunización con fragmentos de alfa-sinucleína que comprenden secuencias en o cerca de las regiones terminales de alfasinucleína produzca similarmente tal eliminación de agregados y/o prevenga la formación de agregados.
Otros fragmentos de alfa-sinucleína útiles para efectuar la profilaxis o tratar una enfermedad caracterizada por cuerpos de Lewy o agregación de alfa-sinucleína en el cerebro (por ejemplo, enfermedad de Parkinson) son de la región del extremo N de la molécula. La inmunización con los fragmentos genera una respuesta inmunogénica que comprende anticuerpos para uno o más epítopes dentro de los residuos 1-20 o, en algunos casos, uno o más epítopes dentro de los residuos 1-10. Como se muestra en el Ejemplo IX, la administración de 6H7, un anticuerpo que reconoce el extremo amino de la alfa-sinucleína, redujo la agregación de alfa-sinucleína en el cerebro de ratones transgénicos que expresan en exceso alfa-sinucleína humana. Se espera que la inmunización con fragmentos de alfa-sinucleína que comprenden la región del extremo amino de alfa-sinucleína produzca similarmente tal eliminación de agregados y/o prevenga la formación de agregados.
Así, en un aspecto, la divulgación proporciona un método de efectuar la profilaxis o tratamiento de una enfermedad caracterizada por cuerpos de Lewy o agregación de alfa-sinucleína en el cerebro administrando a un paciente que tiene o está en riesgo de la enfermedad un polipéptido que comprende un fragmento inmunogénico de alfasinucleína eficaz para inducir una respuesta inmunogénica que comprende anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-40, residuos 1-20, o residuos 1-10 de alfa-sinucleína humana, residuos que se numeran según SEC ID Nº: 1. En una realización, el fragmento inmunogénico de alfa-sinucleína está libre de los residuos 70-140 de alfa sinucleína. En una realización, el fragmento inmunogénico está libre de los residuos 41-140 de alfa-sinucleína. En una realización, el fragmento inmunogénico está libre de los residuos 25-140 de alfa-sinucleína.
Inmunógenos adecuados para efectuar la profilaxis o tratamiento de una enfermedad caracterizada por cuerpos de Lewy o agregación de alfa-sinucleína en el cerebro incluyen, pero no se limitan a, fragmentos que comprenden de 5 a 20 residuos de aminoácidos contiguos del extremo amino de alfa sinucleína. En una realización preferida, el fragmento comprende el primer residuo (del extremo amino) de alfa sinucleína. Así, fragmentos a modo de ejemplo incluyen la secuencia de residuos 1 a Na de SEC ID Nº: 1, en la que Na es 5 a 20 (por ejemplo, MDVFMKGLSKAKE GVVAAAE; MDVFMKG LSKAKEGWAAA; MDVFMKGLSKAKEGVVAA; MDVFMKGLSKAKEGVVA; MDVFMKGLSKAKEGVV; MDVFMKGLSKAKEGV; MDVFMKGLSKAKEG; MDVFMKGLSKAK; MDVFMKGLSKA; MDVFMKGLSK; MDVFMKGLS; MDVFMKGL; MDVFMKG; MDVFMK; y MDVFM. En otras realizaciones preferidas, el fragmento no comprende el residuo del extremo amino de alfa sinucleína, pero comprende el segundo y/o tercer residuo de alfa sinucleína. Así, fragmentos a modo de ejemplo tienen la secuencia de residuos 2 a Nb, y 3 a Nc de SEC ID Nº: 1, en la que Nb es 6 a 21 y Nc es 7 a 22 (por ejemplo, DVFMKGLSKAKEGWAAAEK; DVFMKGLSKAKEGVVAAAE; DVFMKGLSKAKEGWAAA; DVFMKGLSKAKEGVVAA; DVFMKGLSKAKEGVVA;
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