ES2546829T3 - Métodos y composiciones para la inhibición mediada por iARN de la expresión génica en mamíferos - Google Patents

Métodos y composiciones para la inhibición mediada por iARN de la expresión génica en mamíferos Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento que comprende administrar la composición a un mamífero adulto para reducir la expresión de una secuencia diana en el hígado de dicho mamífero adulto, comprendiendo la composición un vehículo farmacéuticamente aceptable y: un agente de iARN seleccionado de un ARNip o un ARNhp, en el que dichos ARNip o ARNhp son específicos para una secuencia diana presente en una célula hepática de dicho mamífero adulto y reducen la expresión de la secuencia diana y en donde el ARNip o el ARNhp tienen una longitud de entre 15 y 30 nucleótidos o tienen una estructura dúplex de 15 a 29 pares de bases de longitud; o un vector que comprende ADN que se transcribe in vivo en dichos ARNhp o ARNip.

Description

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10:1735-1737: y Zhang et al., Gene Ther. (1999) 7:1344-1349; son de interés.
Protocolos de administración de ácido nucleico adicionales de interés incluyen, pero no se limitan a: aquellos descritos en las patentes de EE.UU. de interés incluyen 5.985.847 y 5.922.687 (cuyas divulgaciones se incorporan 5 en el presente documento por referencia); documento WO/11092; Acsadi et al., New Biol. (1991) 3:71-81; Hickman et al., Hum. Gen. Ther. (1994) 5:1477-1483; y Wolff et al., Science (1990) 247: 1465-1468; etc.
Dependiendo de la naturaleza del agente de iARN, el (los) agente(s) activo(s) puede(n) administrarse al huésped usando cualquier medio conveniente que pueda producir la modulación deseada de la expresión del gen diana. Así, el agente puede incorporarse en varias formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas por combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Como tal, la administración de los agentes puede
15 lograrse de diversas formas, que incluyen administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal, etc.
En las formas de dosificación farmacéuticas, los agentes pueden administrarse solos o en asociación apropiada, además de en combinación, con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son simplemente a modo de ejemplo y de ninguna forma son limitantes.
Para preparaciones orales, los agentes pueden usarse solos o en combinación con aditivos apropiados para preparar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de
25 celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes humidificantes, conservantes y aromatizantes.
Los agentes pueden formularse en preparaciones para inyección disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsionándolos en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes.
35 Los agentes pueden utilizarse en formulación en aerosol para administrarse mediante inhalación. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en propulsores aceptables presurizados tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.
Además, los agentes pueden prepararse en supositorios mezclando con varias bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse rectalmente mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y polietilenglicoles, que funden a temperatura corporal, pero están solidificados a temperatura ambiente.
Pueden proporcionarse formas de dosificación unitaria para administración oral o rectal tales como jarabes, elixires y
45 suspensiones en las que cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharadita al ras, cucharada grande, comprimido o supositorio, contenga una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. Similarmente, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el (los) inhibidor(es) en una composición como solución en agua estéril, solución salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término “forma de dosificación unitaria”, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
55 memorias descriptivas para las novedosas formas de dosificación unitaria de la presente invención dependen del compuesto particular empleado y el efecto que va a lograrse, y la farmacodinámica asociada a cada compuesto en el huésped.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, vehículos o diluyentes, están fácilmente disponibles para el público. Además, sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de ajuste del pH y de tamponamiento, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y similares, están fácilmente disponibles para el público.
Aquellos expertos en la materia apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del
65 compuesto específico, la naturaleza del vehículo de administración, y similares. Dosificaciones preferidas para un compuesto dado son fácilmente determinables por aquellos expertos en la materia mediante varios medios.
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indica un compuesto o agente que al menos reduce la actividad de, si no la inactiva completamente, una actividad de RNasa en el organismo multi-celular. En muchas realizaciones, el inhibidor de RNasa es un inhibidor de proteínas de RNasa, siendo el inhibidor placentario humano de RNasa de interés particular. El inhibidor de proteínas de RNasa puede purificarse de una fuente natural o producirse sintéticamente, por ejemplo, mediante técnicas
5 recombinantes. El inhibidor placentario humano de RNasa puede obtenerse de varias fuentes diferentes bajo varios nombres comerciales diferentes, incluyendo fuentes representativas: Promega, Inc., Strategene, Inc., Fisher Scientific, Inc., y similares.
Aunque el inhibidor de RNasa puede administrarse, en ciertas realizaciones, al huésped en una composición
10 separada de la composición de ARN desnudo acuosa, en muchas realizaciones el inhibidor de RNasa está presente en la composición de ARN desnudo acuosa. La cantidad de inhibidor de RNasa que está presente en la composición acuosa es suficiente para proporcionar la captación deseada del ARN desnudo. Si el inhibidor de RNasa es un inhibidor de proteínas, la concentración del inhibidor en la composición acuosa que se introduce en el organismo multi-celular durante la práctica de los métodos objeto puede oscilar de aproximadamente 4 a 4.000 unidades,
15 normalmente de aproximadamente 400 a 4.000 unidades y más normalmente de aproximadamente 400 a 1.500 unidades.
En ciertas realizaciones, el ARN desnudo e inhibidor de RNasa se administran conjuntamente con un ARN competidor. Por ARN competidor se indica un ARN que puede servir de inhibidor competitivo de la actividad de 20 RNasa. En muchas realizaciones, el ARN competidor no tiene casquete y no está poliadenilado. Por no tiene casquete se indica que el ARN competidor carece de la estructura de casquete encontrada en el extremo 5' de ARN mensajero eucariota, es decir, carece de una 7 metil G en 5'. Por no poliadenilado se indica que el ARN competidor carece de una cola de poli A o dominio de poliadenilación en su extremo 3', como se encuentra en ARN mensajero eucariota. La longitud del ARN competidor puede variar, pero es generalmente al menos aproximadamente 70 nt, 25 normalmente al menos aproximadamente 200 nt y más normalmente al menos aproximadamente 1.500 nt, pudiendo ser la longitud tan grande como 10.000 nt o mayor, pero generalmente no supera aproximadamente 3.500 nt y normalmente no supera aproximadamente 1.500 nt. La concentración de ARN competidor en la composición acuosa es suficiente para proporcionar la protección deseada del ARN desnudo (por ejemplo, mediante la competición para la unión por RNasa), y en muchas realizaciones oscila de aproximadamente 10 µg/ml a 10 mg/ml, normalmente de
30 aproximadamente 20 a 200 µg/ml y más normalmente de aproximadamente 40 a 150 µg/ml.
Los métodos descritos producen transferencia altamente eficaz del ARN administrado en el citoplasma de la(s) célula(s) diana. Los métodos descritos son particularmente aptos para transferir ARN al citoplasma del hígado o células hepáticas y células no parenquimatosas en el hígado. Como tal, en muchas realizaciones, los métodos
35 descritos son métodos in vivo de lograr ácido nucleico de alto nivel, por ejemplo, ARN, transferencia en células hepáticas o tejido hepático.
El ácido nucleico que se introduce en la célula diana mediante los métodos descritos tiene vida corta una vez dentro de la célula diana. Dependiendo de la naturaleza particular del ácido nucleico, la semivida del ácido nucleico tras la 40 introducción mediante los métodos objeto generalmente oscila de aproximadamente 30 s a 10 días, normalmente de aproximadamente 1 min a 24 h, y más normalmente de aproximadamente 5 min a 10 h. Como tal, si el ácido nucleico es un ARN que codifica una proteína de interés, la expresión de proteínas tras la introducción mediante el método objeto es transitoria, durante normalmente durante un periodo de tiempo que oscila de aproximadamente 1 min a 3 días, normalmente de aproximadamente 5 min a 24 h. Como tal, en muchas realizaciones de los métodos
45 descritos, los métodos son métodos de proporcionar la expresión transitoria de proteínas de un transgén, en el que la expresión de proteínas es igual a la vida del ARN. Sin embargo, la proteína expresada puede tener una vida más larga, dependiendo de la naturaleza de la proteína particular.
UTILIDAD
50 Los métodos descritos encuentran uso en varias aplicaciones diferentes en las que se desea la transferencia in vivo eficiente de un ácido nucleico desnudo en una célula diana. Aplicaciones en las que los métodos descritos encuentran uso incluyen tanto aplicaciones terapéuticas como de investigación. Aplicaciones terapéuticas de interés incluyen aplicaciones de terapia génica, aplicaciones de vacunación y similares. Aplicaciones de investigación de
55 interés incluyen la producción de modelos animales para afecciones particulares, por ejemplo, infecciones virales de ARN, la observación de expresión génica en fenotipos para aclarar la función génica, etc. Otras aplicaciones en las que el método descrito encuentra uso incluyen el desarrollo de antisentido, ribozima y quimeraplastia (es decir, la reparación de genes mediante agentes terapéuticos de quimeras de ARN/ADN (véase, por ejemplo, Yoon et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93(5):2071-6; Cole-Strauss et al., Science (1996) 273(5280):1386-9; y Zhu et al.,
60 Proc Natl Acad Sci U S A (1999) 96(15):8768-73), además de agentes terapéuticos de ARN interferente (ARN cuya presencia en la célula previene la traducción de ARN similares (véase, por ejemplo, Wianny et al., Nat Cell Biol (2000) 2(2):70-5; y SiQun et al., Nature (1998) 391: 806 -811).
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030143204A1 (en) * 2001-07-27 2003-07-31 Lewis David L. Inhibition of RNA function by delivery of inhibitors to animal cells
US20050222075A1 (en) * 1998-09-14 2005-10-06 Hans Herweijer Process for delivering nucleic acids to cardiac tissue
BR0009884A (pt) * 1999-04-21 2002-01-08 American Home Prod Processos e composições para a inibição da função das sequências de polinucleotìdeos
US20040138168A1 (en) * 1999-04-21 2004-07-15 Wyeth Methods and compositions for inhibiting the function of polynucleotide sequences
EP1272630A2 (en) 2000-03-16 2003-01-08 Genetica, Inc. Methods and compositions for rna interference
US8202846B2 (en) 2000-03-16 2012-06-19 Cold Spring Harbor Laboratory Methods and compositions for RNA interference
ES2546829T3 (es) 2001-07-23 2015-09-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Métodos y composiciones para la inhibición mediada por iARN de la expresión génica en mamíferos
US10590418B2 (en) * 2001-07-23 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals
US7101995B2 (en) * 2001-08-27 2006-09-05 Mirus Bio Corporation Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations
ES2283592T3 (es) 2001-09-25 2007-11-01 Oncotherapy Science, Inc. Gen y proteina relacionados con el carcinoma hepatocelular.
WO2003064625A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Sequitur, Inc. Oligonucleotide compositions with enhanced efficiency
US20060009409A1 (en) 2002-02-01 2006-01-12 Woolf Tod M Double-stranded oligonucleotides
EP1572902B1 (en) 2002-02-01 2014-06-11 Life Technologies Corporation HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES
CA2482904A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Lynkeus Biotech Gmbh Means and methods for the specific modulation of target genes in the cns and the eye and methods for their identification
US20030228691A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-11 Lewis David L. Processes for inhibiting gene expression using polynucleotides
US7148342B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
AU2003261231A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040241854A1 (en) 2002-08-05 2004-12-02 Davidson Beverly L. siRNA-mediated gene silencing
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
US20080274989A1 (en) 2002-08-05 2008-11-06 University Of Iowa Research Foundation Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof
EP2112229A3 (en) 2002-11-25 2009-12-02 Sequenom, Inc. Methods for identifying risk of breast cancer and treatments thereof
US7781415B2 (en) * 2003-02-07 2010-08-24 Roche Madison Inc. Process for delivering sirna to cardiac muscle tissue
CN102172408A (zh) * 2003-02-28 2011-09-07 肿瘤疗法科学股份有限公司 抑制细胞生长的组合物和方法
WO2004078928A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 The Johns Hopkins University T cell regulation
US7750144B2 (en) * 2003-06-02 2010-07-06 University Of Massachusetts Methods and compositions for enhancing the efficacy and specificity of RNA silencing
EP1636364A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-22 Senesco Technologies, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS-SPECIFIC ELF-5A ( EIF-5A1) WITH ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES AND siRNAs AS ANTI-INFLAMMATORY THERAPEUTICS
WO2005026322A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-24 Clontech Laboratories, Inc. siRNA ENCODING CONSTRUCTS AND METHODS FOR USING THE SAME
TWI350373B (en) 2004-01-23 2011-10-11 Oncotherapy Science Inc Methods of detecting methyl transferase activity and methods of screening formethyl transferase activity modulators
JP2007527240A (ja) * 2004-03-01 2007-09-27 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アレルギー性鼻炎および喘息のためのＲＮＡｉベースの治療
US20050233994A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-20 Ajamete Kaykas Methods and vectors for expressing siRNA
WO2005118640A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-15 University Of Utah Research Foundation A h+-gated ion channel
US7924288B2 (en) * 2004-06-22 2011-04-12 Nikon Corporation Image processing device emphasizing on texture, image processing program, electronic camera, and image processing method
US20060063208A1 (en) 2004-08-02 2006-03-23 Woolf Clifford J DRG11-responsive (DRAGON) gene and uses thereof
CA2576576A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Receptor Biologix, Inc. Gastrin-specific interfering rna
WO2006031901A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Somagenics, Inc. SMALL INTERFERING RNAs THAT EFFICIENTLY INHIBIT VIRAL GENE EXPRESSION AND METHODS OF USE THEREOF
US8765704B1 (en) 2008-02-28 2014-07-01 Novartis Ag Modified small interfering RNA molecules and methods of use
ES2441791T3 (es) * 2004-10-01 2014-02-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Moléculas de ARN de interferencia pequeñas modificadas y métodos de uso
JP2008521446A (ja) 2004-12-02 2008-06-26 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ グルコース輸送関連遺伝子、ポリペプチド、およびその使用方法
US20060142228A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Ambion, Inc. Methods and compositions concerning siRNA's as mediators of RNA interference
US20090005332A1 (en) * 2004-12-30 2009-01-01 Hauser Todd M Compositions and Methods for Modulating Gene Expression Using Self-Protected Oligonucleotides
CN101111269A (zh) * 2005-01-28 2008-01-23 协和发酵工业株式会社 抑制靶基因表达的组合物
CN101189346A (zh) 2005-02-28 2008-05-28 肿瘤疗法科学股份有限公司 乳腺癌相关基因znfn3a1
EP1714970A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-25 Universität des Saarlandes Use of inhibitors of RNAse A-family enzymes for stabilizing oligonucleotides having RNA interfering activity
TW200741009A (en) 2005-07-01 2007-11-01 Oncotherapy Science Inc Methods of modulating SMYD3 for treatment of cancer
US7919583B2 (en) * 2005-08-08 2011-04-05 Discovery Genomics, Inc. Integration-site directed vector systems
US7723314B1 (en) 2005-10-28 2010-05-25 Transderm, Inc. Methods and compositions for treating pachyonychia congenita
EP1970078A4 (en) 2006-01-11 2010-11-17 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd COMPOSITION INHIBITING THE EXPRESSION OF A TARGET GENE OF THE OCULAR GLOBE AND REMEDY FOR OCULAR GLOBE DISEASE
WO2008016391A2 (en) 2006-01-31 2008-02-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Self-complementary parvoviral vectors, and methods for making and using the same
EP1991008A4 (en) * 2006-02-27 2012-04-18 Nikon Corp IMAGE PROCESSING DEVICE FOR CORRECTING MASSIVE IMAGE PERCEPTION, IMAGE PROCESSING PROGRAM AND METHOD, AND ELECTRONIC CAMERA
GB0608838D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Novartis Ag Organic compounds
EP2035439A4 (en) 2006-06-05 2010-01-13 Cancer Care Ontario ASSESSMENT OF THE RISK OF COLORECTAL CANCER
US20080152654A1 (en) * 2006-06-12 2008-06-26 Exegenics, Inc., D/B/A Opko Health, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR siRNA INHIBITION OF ANGIOGENESIS
US7872118B2 (en) * 2006-09-08 2011-01-18 Opko Ophthalmics, Llc siRNA and methods of manufacture
CA2679954A1 (en) 2007-03-05 2008-09-12 Cancer Care Ontario Assessment of risk for colorectal cancer
EP2171082B1 (en) 2007-06-14 2012-11-28 Oncotherapy Science, Inc. Methods of identifying agents that modulate methylation of vegfr1 by smyd3
WO2009005813A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Wyeth Modulators of axl for use in treating bone disorders
WO2010008562A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Recombinetics Methods and materials for producing transgenic animals
CN102112136A (zh) 2008-08-01 2011-06-29 协和发酵麒麟株式会社 抑制靶基因表达的组合物
AU2009322279A1 (en) 2008-12-04 2011-07-14 Opko Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for selective inhibition of pro-angiogenic VEGF isoforms
WO2010141511A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
EP2454371B1 (en) 2009-07-13 2021-01-20 Somagenics, Inc. Chemical modification of small hairpin rnas for inhibition of gene expression
JP5952197B2 (ja) 2011-01-19 2016-07-13 協和発酵キリン株式会社 標的遺伝子の発現を抑制する組成物
JP6347743B2 (ja) 2011-05-05 2018-06-27 マティナス バイオファーマ ナノテクノロジーズ，インコーポレーテッド コクリエート組成物およびその製造および使用方法
CA2878314A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Rnai pharmaceutical composition for suppressing expression of kras gene
AU2013308519A1 (en) 2012-08-31 2015-04-09 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of Alzheimer's disease
CN104342453A (zh) 2013-08-06 2015-02-11 深圳先进技术研究院 含基因工程抗体基因表达盒的微环dna重组母质粒、含该表达盒的微环dna及应用
US9545417B2 (en) 2014-05-01 2017-01-17 The Johns Hopkins University Methods of inhibiting cancer stem cells with HMGA1 inhibitors
CN106794194A (zh) 2014-06-30 2017-05-31 中央研究院 用于癌症治疗的介白素‑17受体b（il‑17rb）及其配体il‑17b之拮抗剂
US20170216363A1 (en) 2014-08-07 2017-08-03 The Johns Hopkins University Nanoparticle modification of human adipose-derived mesenchymal stem cells for treating brain cancer and other neurological diseases
US10265372B2 (en) 2014-08-12 2019-04-23 The Regents Of The University Of California Molecular composition for enhancing and rejuvenating maintenance and repair of mammalian tissues
EP3188746B1 (en) 2014-09-05 2024-06-19 The Johns Hopkins University Targeting capn9 activity as a therapeutic strategy for the treatment of myofibroblast differentiation and associated pathologies
EA035799B1 (ru) 2015-05-18 2020-08-12 Зе Боард Оф Трастиз Оф Зе Леланд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Способ лечения взрослого млекопитающего от когнитивного нарушения, ассоциированного со старением
EP3340967B1 (en) 2015-08-24 2024-05-22 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotide nanoparticles for the modulation of gene expression and uses thereof
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
KR20190063473A (ko) 2016-09-28 2019-06-07 블레이드 테라퓨틱스, 인크. 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
WO2022076812A2 (en) 2020-10-09 2022-04-14 University Of Massachusetts Targeting nrip1 to alleviate metabolic disease

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE240401T1 (de) 1989-03-21 2003-05-15 Vical Inc Expression von exogenen polynukleotidsequenzen in wirbeltieren
US5610050A (en) * 1990-04-20 1997-03-11 The General Hospital Corporation Methods of preventing viral replication
US6344321B1 (en) 1990-06-11 2002-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleic acid ligands which bind to hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) or its receptor c-met
CA2038839A1 (en) * 1991-03-22 1992-09-23 Jiang J. Liu Method for detection of viral rna
ES2040615B1 (es) * 1991-05-27 1994-05-16 Nebrda Fernando Javi Bartolome Procedimiento para el aislamiento y clonaje de cdnas derivados del virus c de la hepatitis.
US6030954A (en) * 1991-09-05 2000-02-29 University Of Connecticut Targeted delivery of poly- or oligonucleotides to cells
US20030206887A1 (en) * 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
US6174868B1 (en) * 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
AU6230594A (en) * 1993-02-01 1994-08-29 University Of Iowa Research Foundation, The Quartenary amine surfactants and methods of using same in isolation of rna
US5985847A (en) * 1993-08-26 1999-11-16 The Regents Of The University Of California Devices for administration of naked polynucleotides which encode biologically active peptides
US5712384A (en) * 1994-01-05 1998-01-27 Gene Shears Pty Ltd. Ribozymes targeting retroviral packaging sequence expression constructs and recombinant retroviruses containing such constructs
JPH10503364A (ja) * 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
US6107027A (en) * 1994-12-14 2000-08-22 University Of Washington Ribozymes for treating hepatitis C
US5922687A (en) 1995-05-04 1999-07-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intracellular delivery of nucleic acids using pressure
US5981279A (en) * 1995-11-09 1999-11-09 Allegheny University Of The Health Sciences Compositions and methods to regulate calmodulin gene expression, and uses thereof for influencing cell growth and differentiation
JP4033502B2 (ja) 1996-02-08 2008-01-16 アンジェスＭｇ株式会社 リボザイム、リポソーム製剤及びその用途
WO1997036005A1 (en) * 1996-03-26 1997-10-02 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide treatments and compositions for human melanoma
US6210707B1 (en) 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
ES2187972T3 (es) 1997-04-04 2003-06-16 Max Planck Gesellschaft Metodos para la modulacion del crecimiento de arterias colaterales y/u otras arterias a partir de conexiones arteriolares preexistentes.
US5948902A (en) 1997-11-20 1999-09-07 South Alabama Medical Science Foundation Antisense oligonucleotides to human serine/threonine protein phosphatase genes
US5957978A (en) 1997-12-22 1999-09-28 Hansa Medical Products, Inc. Valved fenestrated tracheotomy tube
US6506559B1 (en) * 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
AUPP249298A0 (en) * 1998-03-20 1998-04-23 Ag-Gene Australia Limited Synthetic genes and genetic constructs comprising same I
KR20010042069A (ko) 1998-03-20 2001-05-25 베니텍 오스트레일리아 리미티드 유전자 발현 조절방법
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
BR0009884A (pt) * 1999-04-21 2002-01-08 American Home Prod Processos e composições para a inibição da função das sequências de polinucleotìdeos
GB9925459D0 (en) * 1999-10-27 1999-12-29 Plant Bioscience Ltd Gene silencing
ES2269199T3 (es) 1999-11-05 2007-04-01 Mirus Bio Corporation Suministro intravascular de acido nucleico.
GB9927444D0 (en) * 1999-11-19 2000-01-19 Cancer Res Campaign Tech Inhibiting gene expression
DE10160151A1 (de) 2001-01-09 2003-06-26 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens
DE10100586C1 (de) * 2001-01-09 2002-04-11 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens
EP1272630A2 (en) 2000-03-16 2003-01-08 Genetica, Inc. Methods and compositions for rna interference
US20030084471A1 (en) 2000-03-16 2003-05-01 David Beach Methods and compositions for RNA interference
CA2403162A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Benitec Australia Ltd. Genetic silencing
PT1309726E (pt) * 2000-03-30 2010-03-08 Whitehead Biomedical Inst Mediadores de interferência por rna específicos de sequência de rna
US20020132788A1 (en) * 2000-11-06 2002-09-19 David Lewis Inhibition of gene expression by delivery of small interfering RNA to post-embryonic animal cells in vivo
KR100909681B1 (ko) 2000-12-01 2009-07-29 막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우. Ｒｎａ 간섭을 매개하는 작은 ｒｎａ 분자
DE10100588A1 (de) 2001-01-09 2002-07-18 Ribopharma Ag Verfahren zur Hemmung der Expression eines Zielgens
EP1390472A4 (en) * 2001-05-29 2004-11-17 Sirna Therapeutics Inc NUCLEIC ACID TREATMENT OF DISEASES OR SIDES RELATED TO RAS, HER2 AND HIV LEVELS
US7000102B2 (en) 2001-06-29 2006-02-14 Intel Corporation Platform and method for supporting hibernate operations
IL159756A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Univ Massachusetts IN VIVO PRODUCTION OF SMALL INTERFERING RNAs THAT MEDIATE GENE SILENCING
ES2546829T3 (es) 2001-07-23 2015-09-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Métodos y composiciones para la inhibición mediada por iARN de la expresión génica en mamíferos
ATE519774T1 (de) 2002-02-20 2011-08-15 Sirna Therapeutics Inc Durch eine störung der rna vermittelte inhibierung der genexpression des hepatitis c virus (hcv) mit kurzer, störender nukleinsäure (short interfering nucleic acid, sina)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005508306A (ja) 2005-03-31
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US20200246370A1 (en) 2020-08-06
ES2386775T3 (es) 2012-08-30
EP2280070A1 (en) 2011-02-02
EP2280070B1 (en) 2015-05-20
ATE556720T1 (de) 2012-05-15

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