ES2546455T3 - Determinación del llenado parcial en tiras electroquímicas - Google Patents
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Abstract
Un método para la detección del llenado parcial en una tira de prueba electroquímica que tiene electrodos y una muestra líquida dispuesta entre los electrodos, el método comprende las etapas de: (a) introducir la muestra en una tira de prueba electroquímica; (b) aplicar una diferencia de potencial constante, Vap, entre los electrodos de la tira de prueba a la que se introdujo la muestra, realizando dicha aplicación de potencial al menos una primera vez, y opcionalmente una segunda vez; (c) apagar el potencial aplicado en el tiempo tcambio después de la primera aplicación del potencial y antes de cualquier segunda aplicación de potencial para crear un circuito abierto que obligue a la corriente a ser cero; (d) medir la corriente entre los electrodos, en donde la corriente medida es representativa de la corriente observada entre los electrodos justo antes del tiempo tcambio o un valor extrapolado de esta corriente a un tiempo de medir, tmed, suponiendo que el potencial aplicado no se apagó; (e) medir un cambio de voltaje después de que el potencial aplicado se apagó, y la determinación de la capacitancia de la doble capa de la tira de prueba a partir de la corriente medida y el cambio de voltaje medido; y (f) comparar la capacitancia de la doble capa determinada con un valor de referencia, en donde una capacitancia de la doble capa menor que el valor de referencia es una indicación de que la muestra líquida cubre una parte de los electrodos y de que la tira de prueba electroquímica está llena sólo parcialmente.
Description
Determinación del llenado parcial en tiras electroquímicas
Antecedentes de la invención
Esta solicitud se refiere a un método para la detección del llenado parcial en una tira de ensayo electroquímica, y a un medidor, y a la combinación medidor-tira de prueba para la utilización en tal método.
Pequeñas tiras de prueba electroquímicas desechables se utilizan con frecuencia por los diabéticos en la supervisión de la glucosa en sangre. Tales tiras de prueba se pueden emplear además en la detección de otros productos químicos fisiológicos de interés y sustancias de abuso. Generalmente, la tira de prueba comprende al menos dos electrodos y reactivos apropiados para la prueba a realizar, y se fabrica como un elemento desechable, de un solo uso. La tira de prueba se combina con una muestra tal como sangre, saliva u orina antes o después de la inserción en un medidor reutilizable, que contiene los mecanismos para detectar y procesar una señal electroquímica de la tira de prueba en una indicación de la presencia/ausencia o cantidad del analito que se determina por la tira de prueba.
Es generalmente deseable utilizar en las tiras de prueba electroquímicas una muestra de volumen pequeño. Uno de los retos que se enfrentan con tiras de prueba de volumen pequeño es la ocurrencia de situaciones de llenado parcial, donde el volumen de muestra que se introduce en la tira es insuficiente, lo que resulta en lecturas erróneas. Se proponen diversas soluciones al problema del llenado parcial.
En muchos casos, estas soluciones al problema implican la utilización de electrodos adicionales. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 4,929,426 describe la utilización de un electrodo de impedancia a lo largo del cual la muestra fluye cuando se llena la cámara de análisis, mientras que las patentes de Estados Unidos 5,582,697, 6,212,417, y 6,299,757describen todas ellas la utilización de un tercer electrodo que se puede utilizar para la detección del llenado.La patente de los Estados Unidos 6,743,635 describe un enfoque de cuatro electrodos, que incluye un ánodo y un cátodo separados para la detección del llenado. La patente de los Estados Unidos 5,997,817 describe una tira de prueba con una ventana por la que se puede ver la muestra, y una línea "llene-hasta-aquí" para evaluar la suficiencia de la muestra.
La patente de Estados Unidos núm. 6,856,125 describe la medición de la capacitancia como una manera de determinar el volumen de la muestra. El aparato incluye un generador de onda sinusoidal para aplicar una señal de CA a una celda biosensora que contiene una muestra, un transformador de corriente a voltaje, un desplazador de fase, un generador de onda cuadrada, un demodulador síncrono, y un filtro de paso bajo que produce una señal proporcional a la capacitancia efectiva de la celda biosensora. Esta señal es proporcional al volumen de la muestra.
Debido a que las tiras de prueba electroquímicas son generalmente desechables y múltiples tiras pueden utilizarse por un diabético en un solo día, es deseable controlar el costo de cada elemento. Por lo tanto sería deseable tener un sistema para confirmar la suficiencia del volumen de la muestra sin aumentar significativamente el número de componentes en la tira de prueba o en el medidor, y por lo tanto el coste de fabricación de la tira reactiva y del medidor. Más aun sería deseable que dicho sistema se automatizara en el medidor de prueba, y no dependiera de una observación o juicio hecho por el usuario.
Breve descripción de la Invención
La presente invención proporciona un método mejorado para determinar la suficiencia de la muestra que utiliza una medida de la carga de la doble capa o la descarga entre los electrodos para determinar la capacitancia de doble capa de la tira de prueba después de la adición de la muestra. La capacitancia de la doble capa es proporcional al área de los electrodos que se humedece por la muestra, y así proporciona una medida directa de en qué grado la cámara de muestra se llena. De acuerdo con la invención, el llenado parcial puede detectarse en una tira de ensayo electroquímica que tiene electrodos y una muestra líquida dispuesta entre los electrodos por un método que comprende las etapas expuestas en la reivindicación 1.
En una modalidad de la invención, la descarga de la doble capa se mide por (1) la aplicación de un potencial entre los electrodos, (2) el apagado del potencial aplicado entre los electrodos en un momento tcambio; (3) la supervisión de la disminución en la diferencia de potencial entre los electrodos para identificar el tiempo, tumbral, que se requiere para que el potencial disminuya hasta un valor umbral; y (4) la determinación de la cantidad de carga de la doble capa descargada durante el intervalo tcambio hasta el tumbral.
En otra modalidad de la invención, la carga de la doble capa se mide por (1) la aplicación de un primer potencial entre los electrodos, (2) el apagado del potencial aplicado entre los electrodos en un momento tcambio; (3) la supervisión de la disminución en la diferencia de potencial entre los electrodos para identificar el tiempo, tumbral, que se requiere para que el potencial disminuya hasta un valor umbral; (4) la aplicación de un segundo potencial entre los electrodos en el
tumbral, de manera que se genera un pico de corriente; (5) la determinación de la cantidad de carga de la doble capa,
como se refleja por el área bajo el pico de corriente; y (6) la determinación de la capacitancia de la doble capa de la
cantidad de carga de la doble capa y la corriente en el tiempo tcambio.
La invención también proporciona un medidor para su utilización en asociación con una tira de prueba electroquímica
como se define en la reivindicación 16. El medidor incluye preferentemente circuitos para aplicar un potencial,
supervisar la corriente, apagar el potencial, y supervisar la disminución en el potencial después de apagar el potencial.
El medidor puede incluir además circuitos para la supervisión de la corriente después de la aplicación del potencial. Los
procesadores en el medidor utilizan la información que se genera para determinar la capacitancia de la doble capa, y
para interrumpir el ciclo de medición si el valor de la capacitancia de la doble capa es insuficiente. Adicionalmente, el
medidor incluye preferentemente circuitos para la medición de la cantidad de analito, por ejemplo glucosa, presente en
una muestra, y medios para comunicar la cantidad de analito, o la terminación de la prueba debido a un volumen de
muestra insuficiente para el usuario.
Breve Descripción de las Figuras
La Fig. 1 muestra las reacciones de transferencia de electrones que ocurren en un detector de glucosa amperométrico
convencional.
La Fig. 2 muestra un gráfico teórico de la corriente en función del tiempo después de la aplicación de un potencial en
una tira de prueba electroquímica para la detección de glucosa en la que la tira de prueba se orienta a electrodos de
trabajo y contadores, y la separación de los electrodos es tal que se produce el reciclaje del mediador entre los
electrodos.
La Fig. 3 muestra un gráfico del voltaje aplicado, Vap, y la diferencia de potencial entre el electrodo, Velect, en función
del tiempo.
La Fig. 4 muestra un gráfico de la corriente en función del tiempo cuando un potencial se vuelve a aplicar a los
electrodos después de que se alcanza tumbral.
La Fig. 5 muestra un gráfico de voltaje contra tiempo, que ilustra la caída de voltaje que se produce como resultado de
la resistencia del electrodo.
La Fig 6 muestra una vista exterior de un medidor.
La Fig. 7 muestra la conexión de una tira de prueba y los conectores en un medidor;
La Fig. 8 muestra un diagrama de circuito para cambiar entre los modos amperométricos y potenciométricos.
La Fig. 9 muestra un diagrama de circuito para cambiar entre los modos amperométricos y potenciométricos.
La Fig. 10 muestra la relación entre la capacitancia diferencial y el potencial.
La Fig. 11 muestra la capacitancia diferencial medida para las tiras llenas y parcialmente llenas.
La Fig. 12 muestra la variación lote a lote de la capacitancia diferencial en función del tiempo para 50 mV.
Las Figs.13A y B describen las técnicas para la determinación de la capacitancia de la doble capa de acuerdo con la
invención.
Descripción Detallada de la Invención
I. Definiciones
Tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones, las siguientes definiciones se deben aplicar;
- (a)
- "analito" se refiere a un material de interés que puede estar presente en una muestra. En la presente solicitud, los ejemplos utilizan glucosa como analito, pero la presente invención es independiente del tipo y de la cantidad de analito. En consecuencia, la aplicación a los sistemas de detección de glucosa debe ser vista como una simple modalidad específica y no limitante.
- (b)
- "determinación de un analito" se refiere a los procesos cualitativos, semicuantitativos y cuantitativos para la evaluación de una muestra. En una evaluación cualitativa, un resultado indica si se detectó o no analito en la muestra. En una evaluación semicuantitativa, el resultado indica si el analito está presente o no por encima de un umbral que se predefine. En una evaluación cuantitativa, el resultado es una indicación numérica de la cantidad de analito presente.
- (c)
- "doble capa" se refiere a las capas cargadas que se forman en una interfaz del electrolito conductor como resultado de la adsorción de iones sobre la superficie del conductor provocando que se forme una capa localizada de cargas espejo neutralizantes en el conductor cerca de la superficie sólida. La capa doble se forma en cada electrodo en una tira de prueba electroquímica cuando una muestra líquida está presente en contacto con el electrodo, se aplique o no un potencial. La cantidad de carga en una doble capa, sin embargo, es una función del potencial del electrodo. La estructura de la doble capa se comporta esencialmente como un condensador.
- (d)
- "capacitancia de la doble capa" es la capacitancia de una doble capa. Puede ser una capacitancia integral, en cuyo caso se puede representar por la fórmula
- o una capacitancia diferencial, en cuyo caso se puede representar por la fórmula
donde I es la corriente, t es el tiempo y V es el voltaje. En algunos casos, la capacitancia de la doble capa medida se domina por un electrodo, por ejemplo, si un electrodo tiene un área sustancialmente más grande, o donde la adsorción de iones de una carga es más fuerte que la de los iones de otra carga en la muestra. En el caso de las tiras de glucosa, el electrodo positivo es frecuentemente dominante debido a la mayor facilidad con la que los iones negativos, por ejemplo iones cloruro, pierden su capa de hidratación y se incorporan en la capa doble. La capacitancia de la doble capa que se mide en estos casos está dentro del alcance de la invención, aunque se debe tener cuidado donde un electrodo es dominante ya que la geometría de llenado es tal que la capacitancia de la doble capa del electrodo dominante es representativa del estado de llenado de la tira electroquímica.
- (e)
- "carga de la doble capa" es el proceso de aumento de la carga que se almacena en una doble capa como resultado de un potencial aplicado. La frase "carga de la doble capa en los electrodos" se refiere a la carga en ambos electrodos o en un electrodo dominante.
- (f)
- "descarga de la doble capa" es el proceso de disminución de la carga almacenada en una doble capa como resultado del apagado de un potencial aplicado. La frase "descarga de la doble capa en los electrodos" se refiere a la descarga en ambos electrodos o en un electrodo dominante.
- (g)
- "tira de prueba electroquímica" se refiere a una tira que tiene al menos dos electrodos, y cualesquiera reactivos necesarios para la determinación de un analito en una muestra que se coloca entre los electrodos. En modalidades que se prefieren, la tira de prueba electroquímica es desechable después de un solo uso, y tiene conectores para la fijación a un medidor separado y reutilizable que contiene la electrónica para aplicar un potencial, analizar señales y mostrar un resultado.
- (h)
- "electrodos contrapuestos" son un par de electrodos dispuestos en paralelo pero en un plano separado el uno del otro. Algunas o todas las superficies opuestas de una par de electrodos contrapuestos se superponen, de tal manera que los gradientes de potencial y el flujo de corriente entre los electrodos están en una dirección sustancialmente perpendicular a las superficies opuestas. Los electrodos contrapuestos se distinguen de los electrodos lado a lado en los que las dos superficies de los electrodos se encuentran en el mismo plano, y en los que los gradientes de potencial y el flujo de corriente es sustancialmente paralelo a la superficie de los electrodos. La presente invención se puede utilizar con los electrodos contrapuestos o lado a lado, así como con otras disposiciones geométricas.
- (i)
- "apagado" del potencial aplicado se refiere a la creación de un circuito abierto que obliga a la corriente a que sea cero (con la apertura de un interruptor o la introducción de una alta impedancia en el circuito) que permite un gradiente de concentración química acumulado y la adsorción de iones en la doble capa para determinar el potencial entre los electrodos. Esto no es lo mismo que configurar la tensión a cero voltios.
- (j)
- la "resistencia del electrodo" provoca una diferencia entre el voltaje aplicado y el voltaje real que se percibe por la electroquímica en el electrodo. La resistencia del electrodo surge como resultado de la resistencia del material del electrodo y los conectores que se asocian con los electrodos, del ensuciamiento del electrodo y de factores similares.
- (k)
- Vcaída es la diferencia entre el voltaje aplicado y el voltaje real que surge como resultado de la resistencia del electrodo.
- (l)
- "capacidad de transportar oxígeno" se refiere a la capacidad de la muestra para contener oxígeno, en forma disuelta y en un reservorio de glóbulos rojos.
- (m)
- "tmob" es un tiempo que se determina experimentalmente durante un análisis que refleja la movilidad del mediador en una muestra en particular en una celda de prueba en particular. tmob es el tiempo después de que el potencial aplicado se apaga, que toma para que el potencial entre los electrodos disminuya a un valor predeterminado.
- (n)
- "predeterminado" se utiliza en esta solicitud para referirse a cantidades o valores que se determinan empíricamente para un medidor o tira de prueba o combinación medidor/tira. Las cantidades o valores predeterminados reflejarán una optimización para las necesidades del usuario, teniendo en cuenta los niveles de confianza necesarios, y no necesita lograr los mejores resultados posibles o el 100% de precisión.
II. Determinación de un analito, por ejemplo, glucosa
La detección electroquímica de un analito tal como glucosa se logra convencionalmente mediante la aplicación de un potencial a una celda electroquímica que contiene una muestra a evaluar en cuanto a la presencia/cantidad de glucosa, una enzima que oxida la glucosa, tal como glucosa oxidasa, y un mediador redox. Como se muestra en la Fig. 1, la enzima oxida la glucosa para formar gluconolactona y una forma reducida de la enzima. El mediador oxidado reacciona con la enzima reducida para regenerar la oxidasa activa y produce un mediador reducido. El mediador reducido se oxida en uno de los electrodos, y el equilibrio electroquímico se mantiene mediante una reacción de reducción en el otro electrodo lo que resulta en una corriente medible. La corriente medida se relaciona con la cantidad de glucosa en la
muestra, y se conocen varias técnicas para la determinación de las concentraciones de glucosa de tal sistema. (Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 6,284,125;5,942,102; 5,352,351; y 5,243,516.)
La Fig. 2 muestra un gráfico teórico de la corriente, en función del tiempo después de la aplicación de un potencial en una tira de prueba electroquímica para la detección de glucosa en la que la tira de prueba se orienta a electrodos de trabajo y contadores, y los electrodos están muy juntos, tal que se produce el reciclaje de los portadores del mediador/carga entre los electrodos, es decir, de tal manera que se puede observar una corriente de transporte resultante de la oxidación y reducción del mediador en los electrodos, independiente de la presencia de analito que quede. La corriente traza muestra una corriente inicial 21 inmediata en la escala de tiempo que se muestra después de la aplicación del potencial. Esta corriente se asocia con la carga inicial de la doble capa y el consumo de especies activas redox extrañas. Después de eso, la corriente disminuye, porque la corriente es dependiente del mediador que se disuelve y después se difunde desde el electrodo de trabajo, donde los reactivos se depositan en el momento de la fabricación, al electrodo contador. La duración de esta corriente baja (que se indica por la flecha 20) es dependiente de la velocidad a la que el mediador se disuelve, la distancia entre los electrodos y la distancia efectiva que el mediador debe viajar para alcanzar al electrodo contador, y de la movilidad del mediador. La movilidad del mediador es una propiedad del mediador en sí mismo, es decir, el coeficiente de difusión, pero depende además de otras propiedades de la muestra tales como el hematocrito y la viscosidad. Después del período de reducción de corriente 20, la corriente se eleva rápidamente hasta un pico de corriente 22, y después declina gradualmente a una corriente de meseta 23. Diferentes enfoques para la determinación de glucosa hacen mediciones en diferentes puntos de tiempo a lo largo de este perfil de corriente. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos núm. 5,942,102 mide la corriente en la región de meseta. El análisis de Cottrell en la región entre los puntos 22 y 23 puede utilizarse además como se describe en las Patentes de Estados Unidos núms. 5,243,516; 5,352,351 y6,284,125. En la presente invención, cualquier punto en el tiempo se puede utilizar para propósitos de determinar la concentración de glucosa u otro analito mediante la utilización de amperometría.
En las modalidades que se describen más abajo donde la medición de una carga de carga se realiza con una segunda aplicación del voltaje, la medición de la glucosa o de otro analito se puede hacer durante la aplicación inicial de voltaje, o en base a una señal medida después de la segunda aplicación de voltaje.
La determinación de glucosa u otros analitos en una muestra se puede hacer además mediante la utilización de otras técnicas electroquímicas. Estas incluyen la potenciometría; por ejemplo como se describe en la Patente de Estados Unidos núm. 6,251,260, o la coulometría, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos núm. 6,299,757.
III. Determinación de la capacitancia de la doble capa
La presente invención utiliza una determinación de la capacitancia de la doble capa para evaluar la suficiencia del volumen de muestra que se introduce en una tira de prueba electroquímica. La determinación de la capacitancia de la doble capa requiere un conocimiento de la corriente y del cambio en el voltaje en función del tiempo que se puede obtener ya sea durante la carga o descarga de la doble capa. Además, el cambio en el voltaje puede verse como un gran cambio, de una sola etapa en el voltaje en cuyo caso se obtiene una capacitancia integral; o como un cambio instantáneo del voltaje en función del tiempo, en cuyo caso se obtiene una capacitancia diferencial. Así, la capacitancia de la doble capa se puede determinar mediante la utilización de cualquiera de los tres enfoques que se resumen en las Figs. 1A y B. La Fig. 13 resume la determinación de la capacitancia de la carga de descarga, mientras que la Fig. 13B resume la Determinación de la capacitancia de carga de carga.
A. Carga de Descarga/Capacitancia Integral
La Fig. 3 muestra un gráfico del voltaje aplicado, Vap, y la diferencia de potencial entre los electrodos, Velect en función del tiempo. Inicialmente, hay un voltaje constante aplicado y un voltaje constante en el electrodo, y en una primera aproximación estos dos voltajes son los mismos. En el tiempo tcambio, el voltaje aplicado se apaga. En este punto, el Velect comienza a disminuir. La disminución se supervisa hasta que se alcanza un voltaje umbral preseleccionado, y se observa el tiempo, tumbral. La capacitancia integral se da por la fórmula:
En una modalidad de la invención, el I en esta fórmula es la corriente justo antes de tcambio, es decir en un momento antes de que el voltaje se apague que está suficientemente cerca del tcambio como para que la corriente que se observe sea representativa de la corriente en el instante antes de que el voltaje se apague. La diferencia de tiempo real entre la medición y el tcambio puede ser del orden de 10 a 500 milisegundos, particularmente si el tcambio cae en la región de meseta donde la corriente cambia lentamente en todo caso.
∆V
es la caída de voltaje entre el Velect inicial que en un modelo simple puede asumirse que es igual a la diferencia entre Vap y el voltaje umbral Vumbral·
∆T
es la diferencia entre tumbral y tcambio. La capacitancia que se determina de esta manera se relaciona con el área de superficie de los electrodos o del electrodo dominante que se humedece por la muestra de líquido de tal manera que puede formar una doble capa.
La utilización de un solo valor para I en base a la corriente justo antes del tcambio es una aproximación, pero es sustancialmente válida cuando el tcambio se produce después de que se alcanza la región de meseta, ya que el cambio en I es pequeño. Cuando se desea una mayor precisión, sin embargo, o si el tcambio ocurre en un momento en que I cambia significativamente durante el intervalo de tiempo desde el tcambio a tumbral, entonces un enfoque más riguroso para la determinación de I puede ser deseable. Aunque en realidad no fluye corriente durante el intervalo de tcambio a tumbral, Iumbral, el valor que tendría I al tumbral si se mantuviera el voltaje aplicado, puede estimarse mediante la utilización de un modelo lineal, un ajuste a un modelo de disminución como la ecuación de Cottrell, o alguna otra extrapolación a partir de la conducta que se observa antes del tcambio. Un valor de I que es medio entre Icambio e Iumbral, o una integración matemática de un modelo de disminución pueden después utilizarse adecuadamente en la determinación de Cint.
El valor de Vumbral se determina en base al valor de Vap, así como también un curso de tiempo previsto para la disminución. Si Vumbralrepresenta una gran porción de Vap, entonces la diferencia que se mide es pequeña, y el error es grande. Más aun, como se discute más abajo, en los casos con electrodos resistivos tales como electrodos de carbono existe una caída inicial del voltaje, Vcaída, que se asocia con la resistencia del electrodo, y Vumbral debe ser inferior a Vap -Vcaída. Por otro lado, si el Vumbral es demasiado bajo, entonces el tiempo para tomar la medición es más largo, lo que generalmente es menos aceptable desde la perspectiva del usuario. Para equilibrar estas dos consideraciones, en el caso de los electrodos de carbono el Vumbral está adecuadamente al menos 30 mV por debajo del Vap y no inferior a 60 mV, preferentemente no inferior a 120 mV, y con mayor preferencia al menos 150 mV. En una modalidad específica, la utilización de electrodos de carbono para la medición de glucosa, Vap es 300 mV y el V umbral se selecciona como un valor de voltaje entre 150-240 mV.
B. Carga de descarga/Capacitancia diferencial
Como una alternativa a la determinación de la capacitancia integral, puede determinarse la capacitancia diferencial a partir del ciclo de descarga. Como en el caso de la determinación de la capacitancia integral, el potencial aplicado se apaga en el momento tcambio. En un tiempo de medición después de eso, se determina una medición instantánea de la pendiente de la disminución de voltaje. El tiempo al que se realiza la medición puede estar en un intervalo predeterminado después de tcambio en base al rendimiento estándar de un diseño de tira dado, por ejemplo entre 1 y 500 mseg después de tcambio, o puede determinarse en base al rendimiento de la tira como se utiliza, de una manera comparable a la de tomar una medición de tiempo en Vumbral como se describe anteriormente. Esta observación de la pendiente de la disminución proporciona un valor dV/dt. Esto se combina con una medición de la corriente para producir un valor para Cdif de acuerdo con la ecuación
ser el valor de la corriente justo antes de tcambio como se describió
Una de las ventajas de la determinación de Cdif en comparación con Cint surge porque la capacitancia de la doble capa depende del voltaje al que se mide la capacitancia. Mediante la utilización de Cdif, una medición instantánea se puede tomar al mismo voltaje cada vez, lo que anula esta fuente de variabilidad.
C. Carga de Carga/Capacitancia Integral
La Fig. 4 muestra un gráfico de la corriente en función del tiempo, cuando un potencial se vuelve a aplicar a los electrodos después de alcanzar el tumbral. Después de la reaplicación del potencial, hay un segundo pico de corriente 41 seguido por una disminución a un valor de corriente que es prácticamente igual a la corriente proyectada desde antes de que el potencial aplicado se apague. El área sombreada 42 bajo la curva de corriente se puede determinar por integración de la señal, o una porción representativa de la misma, o mediante la utilización de una aproximación triangular, y es indicativa de la carga de la doble capa. En teoría, la carga de descarga medida como se describe
anteriormente en A y esta carga de carga deben ser iguales. En la práctica, se observan diferencias experimentales, pero la carga de carga sin embargo se puede utilizar por separado, o como una confirmación de la carga de descarga como una evaluación del llenado parcial.
En una modalidad de la invención, el voltaje reaplicado es el mismo que el voltaje que se aplica inicialmente. Sin embargo, el voltaje reaplicado puede ser además mayor o menor que el voltaje que se aplica inicialmente, siempre que restablezca la misma condición limitante de la difusión.
El intervalo de tiempo durante el cual se realizan las mediciones de corriente puede establecerse de manera estática, que es fijo en base al diseño de la tira, o de manera dinámica. En el caso de una definición estática de tiempo de medición, es deseable comenzar a medir la corriente un tiempo después del pico de corriente, por ejemplo de 1 a 10 mseg después, para eliminar los efectos de respuesta/saturación del circuito. El tiempo de finalización para la medición es entonces un intervalo de tiempo que se predefine más tarde, por ejemplo, 100 -1000 mseg.
En un enfoque cuasi dinámico, la hora de finalización puede además configurarse como un múltiplo, por ejemplo un múltiplo entero, de la fase de descarga. Así, el intervalo de medición puede ser igual ∆t.
En un enfoque completamente dinámico, el intervalo de tiempo de medición se determina en base a las características de la corriente medida. En tales casos, la medición se puede realizar hasta que se logre una caída predeterminada en el exceso de corriente (Iobs-Icambio), por ejemplo más de 50%, preferentemente al menos 75% y con mayor preferencia al menos 90%, donde Iobs, es la corriente observada en un tiempo dado después de tcambio. La medición puede además continuar hasta que la corriente disminuye a un nivel cercano Icambio, por ejemplo 1.1 X Icambio.
IV. Corrección para la resistencia del electrodo
Cuando se mide el perfil de voltaje real de una tira electroquímica con electrodos de carbono, se observa una caída inmediata del voltaje después de que el potencial aplicado se apaga como se ilustra en la Fig. 5. La magnitud de esta caída, Vcaída es una función de varios factores, lo que incluye la resistencia del material de los electrodos y los conectores que se asocian con los electrodos, el ensuciamiento del electrodo y factores similares. Así, la caída es más grande con electrodos de carbono que con un electrodo de baja resistencia tal como uno que se fabrique de oro. En algunas modalidades de la presente invención, la magnitud de Vcaída se tiene en cuenta en cualquiera de varias maneras.
En el caso de la determinación de la capacidad integral de la carga de descarga, como se describió anteriormente, la selección de Vumbral depende adecuadamente de Vcaída. En segundo lugar, una indicación más precisa de ∆V se proporciona por:
ΔV = (Vap -Vcaída) -Vumbral
En el caso de la determinación de la capacitancia integral de la carga de carga, es aritméticamente conveniente configurar el segundo voltaje aplicado al primer voltaje aplicado más el Vcaída porque entonces ∆V que debe ser el voltaje efectivamente aplicado para causar la nueva carga de la doble capa, se puede aproximar, sin medición como la diferencia entre el primer voltaje aplicado y el voltaje umbral en el que el potencial se vuelve a aplicar, y los únicos parámetros medidos son el tiempo de disminución y la corriente,
En la determinación de la capacitancia diferencial, el voltaje al que se toma la medición puede describirse como ((Vap-Vcaída) menos una cantidad predeterminada).
V. Corrección de temperatura
En una modalidad de la invención, el valor de capacitancia de la doble capa se corrige para la temperatura de la muestra, siempre y cuando el medidor o la tira de prueba esté provista de medios para la determinación de esta temperatura. La capacitancia de la doble capa de temperatura corregida, CT-corr, puede representarse por la fórmula
Ct-corr = CDL-T-corrección
en donde CDL es la capacitancia de la doble capa tal como se determina por cualquiera de las técnicas que se describieron anteriormente.
El término corrección de temperatura, T-corrección, tiene la misma forma que se describe en la cedida en forma mancomunada Patente de Estados Unidos Núm. 10/907790, presentada el 15 de abril, 2005, aunque en esa solicitud se utiliza el término de corrección para conectar la medición de la concentración de analito.
El término corrección de la temperatura se puede evaluar mediante cualquier técnica que de una medida de la capacidad de transportar oxígeno, en combinación con una medición de temperatura para la muestra. Los presentes inventores encontraron que un gráfico de la medida de la concentración de analito en bruto en función de una medida de la capacidad de transporte de oxígeno es una línea con una pendiente que es dependiente de la temperatura a la que se realizan las mediciones, pero que es independiente de pO2 y de la concentración de glucosa en intervalos normales de valores. Cambios en la pO2 o en la concentración de glucosa resultan en un desplazamiento aditivo de las líneas que se grafican, pero no en un cambio de pendiente. Un gráfico de esta pendiente en función de la temperatura puede utilizarse para definir los parámetros pendiente (S) e intersección (I) que se combinan en el término de corrección de temperatura para una temperatura T dada, de acuerdo con la ecuación:
Término de corrección de temperatura = constante X [(SXT) + I] X OCC
donde OCC es una medida de la capacidad de transportar oxígeno tales como el hematocrito, y la constante es un factor que se determina empíricamente con un signo positivo o negativo.
La exactitud del factor de corrección de temperatura se puede mejorar cuando hay una gran cantidad de datos reunidos a una temperatura y una cantidad limitada de datos reunidos a la temperatura de medición mediante la determinación única de la pendiente a partir de los datos que se recogen a la temperatura de medición y la determinación de la intersección de todos los datos disponibles. Así, en el caso en el que una gran cantidad de datos de calibración estándar esté disponible, el parámetro I puede ser una constante que se establece para la combinación tira y medidor, y solo la pendiente necesita determinarse experimentalmente.
(a) Uso de de tmob como medida de la capacidad de transportar oxígeno
En una modalidad de la invención, tmob, una medida de la movilidad del mediador se utiliza como medida de la capacidad de transportar oxígeno, tmob se determina durante la disminución del gradiente de potencial tras el apagado del potencial. La disminución en el potencial se supervisa hasta que el potencial que se observa disminuye a un valor predeterminado, Vmob. Reducciones de aproximadamente 50 mV son convenientes donde el voltaje aplicado es del orden de 300 mV, aunque valores algo más pequeños tales como 47 mV o 48 mV se pueden encontrar para proporcionar resultados óptimos particularmente en configuraciones experimentales. Generalmente, Vmob es adecuado de 0.025 a 0.1 V. Por ejemplo, en las determinaciones de glucosa con un Vap de 250 a 300 mV, Vmob está adecuadamente en el intervalo de 25 a 100 mV, preferentemente de 45 a 50 mV. tmob es el tiempo que se toma después de tcambio para que se alcance este voltaje.
Otras maneras de determinar una medida de la velocidad de disminución puede emplearse además. Por ejemplo, se puede determinar una pendiente instantánea de la disminución de potencial, o se puede utilizar la disminución del voltaje durante un tiempo predeterminado. El medidor puede además seleccionar una ventana de tiempo particular y realizar una regresión lineal de V en función de log(t) o ln(t) para encontrar tmob que es el tiempo a un voltaje particular. Si el Vmob no cae dentro de la ventana que se seleccionó, se puede utilizar una proyección en base a este ajuste lineal. La metodología específica no es crítica, siempre y cuando el valor de la disminución que se midió se tenga en cuenta en la determinación de la función de corrección.
(b) Usode otras técnicas como una medida de la capacidad de transporte de oxígeno
Las Patentes de Estados Unidos núms. 6,287,451 y 6,475,372, describen métodos electroquímicos para la determinación del hematocrito en una tira de prueba desechable. La medición del hematocrito se utiliza en una corrección multiplicativa, en contraposición a la corrección aditiva de la presente invención. La medición puede utilizarse en ambos modos, sin embargo, solamente como Tmob se utiliza para ambos tipos de correcciones como se describe anteriormente. Esto es porque el hematocrito es una medida de las células rojas de la sangre, y las células rojas de la sangre tienen la capacidad de transportar oxígeno.
Con el fin de utilizar cualquier tipo de medición del hematocrito como medida de la capacidad de transportar oxígeno en la presente invención, se toman una serie de medidas de calibración para obtener pares de puntos de datos de concentración de analito sin corregir y de hematocrito en cada una de una pluralidad de temperaturas. A cada temperatura, los puntos de datos se ajustan a un modelo lineal y la pendiente de la línea se determina. Como se señaló anteriormente, esta pendiente es independiente de la glucosa y la pO2 tal que mientras que estos parámetros deben mantenerse constantes a través de los experimentos, los valores particulares no son significativos. Los pares de puntos de datos pendiente/temperatura resultantes se ajustan después a un modelo lineal, para determinar la pendiente y la intersección que se incorpora en una factor de corrección aditivo como se describe anteriormente.
En algunos casos, el modelo lineal puede ser suficiente solo para un estrecho intervalo de los datos. Un factor de corrección aditivo mejorado se puede determinar para un intervalo más amplio de temperaturas o de capacidades de
transporte de oxígeno mediante la introducción de términos no lineales tales como ecuaciones cuadráticas de los exponentes de los términos.
VI. Cambio dinámico del modo amperométrico a potenciométrico
En la presente solicitud, el medidor primero funciona en un modo amperométrico, y luego después de que el potencial aplicado se apaga, en un modo de potenciométrico. Con el fin de mejorar la calidad y consistencia de las mediciones que se realizan cuando se opera en el modo potenciométrico, si se desea realizar el cambio a modo potenciométrico solo después de que un gradiente de difusión estable del mediador oxidado y reducido se forma dentro de la celda de prueba electroquímica. Generalmente, las mediciones de potenciometría darán la misma lectura estable en cualquier punto después de que los gradientes de concentración formen un perfil estable que sea extienda "lo suficiente" en el volumen de la muestra.
Para maximizar las posibilidades de que se logren los gradientes de difusión estables, es posible simplemente establecer un tiempo después de la hora de inicio del ciclo de medición en el que se realizará el cambio. Este tiempo se determina empíricamente para un diseño de tira de prueba dado, pero generalmente puede estar en el orden de 4 a 8 segundos. Para permitir al medidor acomodar a una variedad de diferentes características de la muestra, sin embargo, el tcambio se puede determinar dinámicamente.
En una modalidad de la invención, tcambio se determina dinámicamente a partir del valor determinado de tpico (el tiempo de pico 22, en la Fig. 2) mediante la adición de un intervalo de tiempo, por ejemplo de 2 a 3 segundos al valor determinado de tpico.
En otra modalidad de la invención, tcambio se determina de manera dinámica mediante la utilización un valor fijo de tcambio cuando tpico es pequeño y tpico más una cantidad predeterminada cuando tpico es más grande. Por ejemplo tcambio puede tener un valor fijo de 3.5 segundos cuando tpico es de menos de 1.5 segundos, y ser igual a tpico más un desplazamiento (por ejemplo 2 segundos) cuando tpico es mayor que 1.5 segundos.
En aún otra modalidad, se establece un tercer modo para la medición para las circunstancias cuando tpico ocurre a tiempos que son más largos de lo ordinario. En este caso, cuando tpico se produce por encima de un umbral predeterminado, por ejemplo 5 segundos, tcambio se determina adecuadamente en función de tpico y un factor de corrección aditivo que utiliza constantes predeterminadas derivadas de la pendiente de la corriente de Cottrell.
Más aun, un valor máximo de tpico puede establecerse por encima del cual se genera un mensaje de error.
VII. Aparato de la Invención
El método de la invención se puede utilizar con cualquier tira que se oriente a electrodos, siempre que se proporcione un aparato medidor que pueda recibir la tira y proporcionar las aplicaciones necesarias de procesamiento de voltaje y señal. Tal medidor forma además un aspecto de la presente invención. Así, la invención proporciona un medidor para recibir una tira de prueba electroquímica que tiene electrodos y proporcionar una determinación de un analito en una muestra aplicada a la tira de prueba electroquímica cuando se recibe en el medidor, dicho medidor comprende
- (a)
- una carcasa que tiene una ranura para recibir una tira de prueba electroquímica;
- (b)
- medios de comunicación para recibir una entrada de y comunicar el resultado a un usuario; y
- (c)
- medios para hacer una determinación de DC de la capacitancia de la doble capa en una tira de prueba que contiene la muestra recibida en el medidor, y comparar la capacitancia de la doble capa determinada con un valor de referencia, en donde una capacitancia de la doble capa menor que el valor de referencia es una indicación de que la muestra líquida cubre una porción de los electrodos y de que la tira de prueba electroquímica solamente se llena parcialmente.
La Fig. 6 muestra una vista externa de un medidor de acuerdo con la invención. El medidor tiene una carcasa 61, y una pantalla 62. La carcasa 61 tiene una ranura 63, en la que se inserta una tira de prueba para su uso. El medidor también puede tener un botón 64 para la señalización del inicio del ciclo de medición, o puede tener un mecanismo interno para detectar la inserción de una tira de prueba o la aplicación de una muestra. Tales mecanismos se conocen en la materia, por ejemplo, de las Patentes de Estados Unidos núms. 5,266,179; 5,320,732; 5,438,271 y6,616,819. En el medidor de la invención, los botones, pantallas tales como pantallas LCD, RF, transmisores infrarrojos u otros transmisores inalámbricos, conectores de cables tales como USB, conexiones en paralelo o en serie constituyen medios para recibir la entrada de y comunicar un resultado a un usuario, y pueden utilizarse individualmente y en varias combinaciones.
La Fig. 7 muestra una vista interior en la que se muestra la conexión del medidor a una tira de prueba. Como se muestra, la tira de prueba 71 tiene contactos 72, 73 por los que los electrodos se colocan en contacto eléctrico con los contactos 74, 75 del medidor.
Los medios para hacer una determinación DC de la capacitancia de la doble capa comprenden circuitos, tales como en
un tablero de circuito que se asocia con un microprocesador programado que interactúa con los circuitos para proporcionar el cambio que se desea entre los modos amperométrico y potenciométrico y para supervisar la corriente y el voltaje como se describió. Un aparato adecuado para el cambio entre un modo amperométrico de operación en el que se mide la corriente y un modo potenciométrico de operación en el que se mide una diferencia de potencial entre los electrodos se describe en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/521,592, que se presentó el 30 de mayo, del 2004, y en la 60/594,285 que se presentó el 25 de marzo, del 2005. La Fig. 8 muestra un esquema eléctrico de una de las modalidades del medidor de la invención. Se puede apreciar, sin embargo, que otros componentes se pueden utilizar además, con los que se logra el mismo resultado en términos de aplicación y cambio de voltaje. El electrodo de trabajo 80 se conecta a un amplificador operacional 81 a través de un conector que contiene el interruptor 82, y al amplificador operacional 83. El electrodo de conteo 84 se conecta a los amplificadores operacionales 85 y 86. Los amplificadores operacionales 83, 85 y 86 son amplificadores de entrada de alta impedancia. Cuando se opera en el modo amperométrico para determinar un analito, un voltaje V2 se aplica al amplificador operacional 81, y un voltaje V1 se aplica al amplificador operacional 85, siendo V2 mayor que V1. La diferencia de potencial resultante entre los electrodos resulta en la generación de una corriente que se relaciona con la cantidad de analito, y esta corriente se puede supervisar en la salida 87 y convertirse a una indicación de la presencia o cantidad del analito. Cuando el cambio 82 se abre para crear un circuito abierto y detener la aplicación de la diferencia de potencial, el flujo de corriente cesa, y la salida del amplificador 86 asume el potencial del electrodo de conteo, mientras que la salida del amplificador 83 asume el potencial del electrodo de trabajo 80. La diferencia entre la salida del amplificador operacional 83 y el amplificador operacional 86 indica la disminución en el potencial químico y se procesa de acuerdo con los métodos que se describen anteriormente para crear una indicación de llenado parcial.
La Fig. 9 muestra una versión alternativa de este circuito mediante la utilización de solamente dos amplificadores operacionales y de un aumento del número de interruptores. El electrodo de trabajo 80 se conecta al amplificador operacional 81 que recibe el voltaje de entrada V2. El electrodo de conteo 84 se conecta al amplificador operacional 90 de impedancia de entrada alta a través de una de dos vías de cambio. El voltaje de entrada V1 se conecta al circuito a través de una tercera vía de cambio Cuando los interruptores 91 y 93 se cierran, y el interruptor 92 se abre, el circuito funciona en modo amperométrico, y la salida a 95 refleja el flujo de corriente en los electrodos. Cuando el interruptor 92 se cierra, y los interruptores 91 y 93 se abren, el circuito opera en modo potenciométrico y la salida a 95 asume el potencial del electrodo de conteo) similar al amplificador 86 en la Fig. 8). Así, la salida a 95 refleja de manera indirecta la diferencia de potencial entre los electrodos. La diferencia presente en el potencial entre los electrodos es la diferencia entre la salida a 95, y la salida del amplificador operacional 81 (a 80, el electrodo de trabajo).
En el medidor de la invención, una señal para el usuario que indica el llenado incompleto se genera de manera adecuada cuando el valor medido de la capacitancia de la doble capa está por debajo de un nivel predeterminado.
VIII. Prueba de control de calidad mediante el uso de la invención
Como una alternativa para indicar el llenado parcial de una tira de prueba electroquímica en uso, los valores que se midieron de la capacitancia de la doble capa como se describió anteriormente proporcionan además una indicación de la calidad de los electrodos a través de procesos tales como la impresión por estarcido. Donde la impresión es de calidad pobre o inconsistente, la variación entre la capacitancia de la doble capa que se observa es mayor que en un lote en el que la calidad de impresión es consistentemente buena. (Ver Fig. 12 y Ejemplo 4). Así, un aspecto adicional de la invención proporciona un método para la inspección de la calidad de un lote de tiras de prueba electroquímicas, que comprende las etapas de:
- (a)
- obtener una pluralidad de tiras de prueba del lote;
- (b)
- aplicar una muestra a cada una de las tiras de prueba;
- (c)
- medir la capacitancia de doble capa de las tiras de prueba en presencia de la muestra; y
- (d)
- determinar la variabilidad en la capacitancia de la doble capa medida, en donde una variabilidad en exceso de un umbral definido indica una deficiencia de calidad en las tiras de prueba.
Se apreciará que la "pluralidad" de tiras de prueba que se necesita para que sea un número suficiente que sea representativo de un lote como un todo, no sea tan grande como para resultar en una comprobación destructiva de una porción económicamente significante del lote. Más aun, se prefiere tomar tiras de prueba para esta comprobación de diferentes tiempos de preparación del lote, y si se fabrican hojas de múltiples tiras y se cortan aparte entonces de diferentes partes de la hoja.
La muestra que se aplica a las tiras de prueba puede ser una muestra de sangre. Sin embargo, como la medición de la capacitancia de la doble capa requiere solamente la creación de un gradiente de potencial químico se prefiere una solución control que contenga un portador de carga, por ejemplo una mezcla de ferrocianuro y ferricianuro.
La "variabilidad" de la capacitancia de la doble capa medida se puede determinar mediante la utilización de cualquier análisis matemático aceptable. Por ejemplo, la variabilidad puede indicarse por un intervalo de valores medidos, o por la desviación estándar de los valores medidos.
IX. Ejemplos
La invención se describirá ahora más aun con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. En estos ejemplos, las mediciones se realizaron mediante la utilización de tiras de prueba electroquímicas que se orientan a electrodos de carbono serigrafiados, un volumen de muestra nominal de 625 nanolitros, y una ventana de visualización. Una tira de prueba se consideró estar llena parcialmente cuando la muestra no podía ser vista a través de la ventana de visualización. Las muestras de sangre que se utilizaron en las pruebas se extrajeron frescas (menos de 8 horas de la toma) mediante la utilización de tubos Vacutainer™, y se estabilizaron con EDTA como anticoagulante. Las muestras de sangre con diversos hematocritos se prepararon por centrifugación de una muestra de sangre normal de hematocrito y concentración de glucosa conocidos, eliminando suficiente plasma para dejar una muestra hct 65, y creando después hematocritos bajos por recombinación de esta muestra con plasma en cantidades apropiadas. Debido a que estas muestras se prepararon todas rápidamente a partir de una única muestra de sangre, todas tienen la misma concentración de glucosa en plasma. Diferentes concentraciones de glucosa se generaron mediante la adición de cantidades de solución madre de glucosa 1 M a la sangre antes de la centrifugación.
Ejemplo 1
Se aplicaron 300 mV a tiras de prueba electroquímicas, y se mantuvo hasta que se observó una corriente de meseta. Después el voltaje aplicado se apagó, y se midió la diferencia de potencial entre el electrodo de trabajo y el de conteo. La capacitancia diferencial se determinó para una pluralidad de muestras que tenían concentraciones de glucosa (de
3.17 a 16.5 mM) y hematocritos (20, 40 o 60) diferentes, a diferentes potenciales con relación al electrodo de conteo. Los resultados se resumen en la Fig. 10. Cabe señalar que debido a que el eje x muestra la diferencia de potencial, el lado derecho de la gráfica refleja mediciones hechas en las caídas de voltaje más bajos.
Como se muestra en la Fig. 10, mientras que las curvas no son regularmente dependientes de la concentración o el hematocrito, la capacitancia diferencial para una tira de prueba/muestra dada varía significativamente con el potencial al que se mide. Más aun, el gráfico muestra una región 100 en la que el cambio en Cdif con el voltaje es menor, y es en esta región de la diferencia de voltaje en la que las mediciones para la determinación de Cdif se realizan preferentemente.
Ejemplo 2
Se aplicaron 300 mV a tiras de prueba electroquímicas con muestras de sangre que tenían ya sea 2.79 mM o 20.2 mM de glucosa hasta que se observó una corriente de meseta. Después el voltaje aplicado se apagó, y se midió la carga pasada en la descarga de la doble capa de 250 mV a 150 mV. Después se volvieron a aplicar 300 mV, y se observó la carga pasada para recargar la doble capa a 250 mV. Se observó que la relación entre la corriente de carga y descarga era sustancialmente lineal con una intersección en cero. Sin embargo, la carga determinada para la recarga fue menor que para la descarga, lo que indica que el tiempo de medición de 100 ms no fue suficiente para que la doble capaque se recarga se equilibre completamente con la solución. Las cantidades de carga que se observaron fueron independientes de la concentración de glucosa, aunque la concentración más alta disminuyó notablemente más rápido.
Ejemplo 3
Se aplicaron 300 mV a tiras de prueba electroquímicas con muestras de sangre que tenían diferentes niveles de hematocrito (20,40, o 60) y de concentraciones de glucosa de 3.87 mm, 10.2 mm o 20.1 mM hasta que se observó una corriente de meseta. Después el voltaje aplicado se apagó y se determinó la capacitancia diferencial a 40 mV por debajo del Velectrode. Las tiras se designaron como llenadas o parcialmente llenadas en base a la observación de la muestra en la ventana de visualización. La Fig. 11 muestra la capacitancia diferencial medida para una variedad de tiras. En la Fig. 11, la concentración de glucosa se indica por el tipo de línea (sólida = 3.87 mM, discontinua = 10.2 mM y de puntos y rayas = 20.1 mm); y el hematocrito por la forma del símbolo (diamante = 20; triángulo = 40; cuadrado = 60). Los símbolos rellenos indican tiras de prueba llenas, mientras que los símbolos abiertos indican llenados parciales. La línea horizontal en la Fig. 11 es un nivel de umbral de la capacitancia diferencial que se fijó en 1.7 mF que podría utilizarse con esta tira de prueba en la evaluación de la suficiencia de la muestra. Como se muestra, todas las muestras llenas resultaron en una capacitancia superior a este umbral, mientras que sólo tres de las rellenas de manera parcial dieron una aceptación falsa.
Se apreciará por las personas expertas en la materia que el establecimiento de un valor umbral depende de la disposición a aceptar un llenado parcial, o para excluir una muestra de otra manera aceptable.
Ejemplo 4
Para evaluar la robustez del método de la presente invención, se evaluaron 10 lotes diferentes de tiras de prueba del
mismo diseño que se describió anteriormente y que se obtuvieron del mismo fabricante. La Fig. 12 muestra los
resultados de los diez lotes, graficando la capacitancia diferencial en función del tiempo para una disminución de 50 mV.
Dos cosas son observables en este gráfico. En primer lugar, para 8 de los diez lotes, la capacitancia diferencial es
5 bastante constante, aunque el tiempo para alcanzar la caída de 50 mV es variable. Esto aboga a favor de determinar
dinámicamente el momento de la medición, pero exhibe la solidez general de la técnica. Los dos lotes que se desviaban
de los otros 8 también muestran un nivel bastante constante de la capacitancia, y muy poca variación en el tiempo para
los 50 mV. Se determinó que en estos lotes fueron los electrodos de carbono se serigrafiaron mediante la utilización de
una técnica diferente. Así, el punto de corte que se estableció para que la capacitancia diera cuenta de un llenado 10 parcial puede dar cuenta de la variación de lote a lote con una técnica de fabricación consistente, pero puede necesitar
restablecerse cuando se cambian los cambios en las técnicas de fabricación.
Claims (14)
- Reivindicaciones1. Un método para la detección del llenado parcial en una tira de prueba electroquímica que tiene electrodos y una muestra líquida dispuesta entre los electrodos, el método comprende las etapas de:
- (a)
- introducir la muestra en una tira de prueba electroquímica;
- (b)
- aplicar una diferencia de potencial constante, Vap, entre los electrodos de la tira de prueba a la que se introdujo la muestra, realizando dicha aplicación de potencial al menos una primera vez, y opcionalmente una segunda vez;
10 (c) apagar el potencial aplicado en el tiempo tcambio después de la primera aplicación del potencial y antes de cualquier segunda aplicación de potencial para crear un circuito abierto que obligue a la corriente a ser cero;(d) medir la corriente entre los electrodos, en donde la corriente medida es representativa de la corrienteobservada entre los electrodos justo antes del tiempo tcambio o un valor extrapolado de esta corriente a un 15 tiempo de medir, tmed, suponiendo que el potencial aplicado no se apagó;- (e)
- medir un cambio de voltaje después de que el potencial aplicado se apagó, y la determinación de la capacitancia de la doble capa de la tira de prueba a partir de la corriente medida y el cambio de voltaje medido; y
- (f)
- comparar la capacitancia de la doble capa determinada con un valor de referencia, en donde una
20 capacitancia de la doble capa menor que el valor de referencia es una indicación de que la muestra líquida cubre una parte de los electrodos y de que la tira de prueba electroquímica está llena sólo parcialmente. - 2. El método de la reivindicación 1, en donde la capacitancia de la doble capa determinada es una capacitancia integral determinada de acuerdo con la fórmula:en donde I es la corriente medida, t es el tiempo y V es el voltaje.30 3. El método de la reivindicación 2, en donde ∆t se determina mediante la supervisión de la disminución en la diferencia de potencial entre los electrodos para identificar el tiempo, tumbral que se requiere por el potencial para disminuir hasta el valor umbral, Vumbral, y en donde ∆t = tumbral menos tcambio.
-
- 4.
- El método de la reivindicación 3, en donde la corriente que se mide es la corriente observada justo antes del 35 tiempo tcambio.
- 5. El método de la reivindicación 3, en donde la corriente que se mide es el valor que se extrapola.
-
- 6.
- El método de una cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 5, en donde ∆V es la diferencia entre Vap y 40 Vumbral.
- 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 5, en donde una caída inmediata en el voltaje, Vcaída, se mide después del apagado del potencial, y ∆V está dado por (Vap -Vcaída) -Vumbral.45 8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde la corriente se mide en la etapa (d) después de una segunda aplicación del potencial aplicado de la etapa (c).
- 9. El método de la reivindicación 1, en donde una capacitancia diferencial se determina de acuerdo con la fórmula:en donde I es la corriente medida y (dV/dt) es el cambio instantáneo en el voltaje en el tiempo de medición tmed.
- 10. El método de la reivindicación 9, en donde la corriente medida es la corriente justo antes de tiempo tcambio. 55 11. El método de la reivindicación 9, en donde la corriente medida es el valor que se extrapola.
- 12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11, en donde el tiempo de medición tmed se determina de manera dinámica.
-
- 13.
- El método de la reivindicación 12, en donde tmed es el tiempo al que el potencial medido es menor que el potencial aplicado en una cantidad predeterminada.
-
- 14.
- El método de una cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 12, en donde una caída inmediata en el voltaje,
5 Vcaída, se observa después del apagado del potencial y en donde t med es el tiempo en donde el potencial observado es menor que (Vap-Vcaída) por una cantidad predeterminada. - 15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en donde la capacitancia de la doble capamedida se corrige por un término de corrección aditivo que es una función de la temperatura y de la capacidad 10 de transportar oxígeno antes de la comparación con el valor de referencia.
- 16. Un medidor para recibir una tira de prueba electroquímica que tiene electrodos y proporciona una determinación de un analito en una muestra aplicada a la tira de prueba electroquímica cuando se recibe en el medidor, dicho medidor comprende
- (a)
- una carcasa que tiene una ranura para recibir una tira de prueba electroquímica;
- (b)
- medios de comunicación para recibir una entrada de y comunicar el resultado a un usuario; y
- (c)
- medios dispuestos para hacer una determinación de DC de la capacitancia de la doble capa de acuerdo con el método de la reivindicación 1 en una tira de prueba que contiene la muestra recibida en el medidor, y
20 comparar la capacitancia de la doble capa determinada con un valor de referencia, en donde una capacitancia de doble capa menor que el valor de referencia es una indicación de que la muestra líquida cubre una porción de los electrodos y de que la tira de prueba electroquímica solamente se llena parcialmente.25 17. Un sistema de medición que comprende un medidor de acuerdo con la reivindicación 16, y una tira de prueba electroquímica que se dispone dentro de la carcasa. - 18. El sistema de medición de la reivindicación 17, en donde la tira de prueba electroquímica es adecuada para medir la glucosa en una muestra.
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