ES2545527T3 - Variante de virus de la hepatitis B (VHB) - Google Patents

Variante de virus de la hepatitis B (VHB) Download PDF

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ES2545527T3
ES2545527T3 ES05076547.8T ES05076547T ES2545527T3 ES 2545527 T3 ES2545527 T3 ES 2545527T3 ES 05076547 T ES05076547 T ES 05076547T ES 2545527 T3 ES2545527 T3 ES 2545527T3
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Margaret Littlejohn
Anna Ayres
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Abstract

Una variante de un virus VHB aislado, en el que la variante comprende una mutación en la ADN polimerasa seleccionada de N/S/H584K, K587R y R588K con referencia a la numeración usada en la Figura 2, en el que dicha variante muestra sensibilidad reducida a un análogo de nucleósido.

Description

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También se describe una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en un gen que codifica un componente de superficie viral dando como resultado al menos una adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en dicho componente de superficie viral.
También se describe una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN al menos en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en una parte solapante de al menos dos fases abiertas de lectura dando como resultado una adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en productos de traducción de dichas fases abiertas de lectura.
Preferentemente, el virus de ADN es un virus de la hepatitis o un virus relacionado y es más preferentemente VHB.
Un “virus relacionado” de acuerdo con la presente invención es uno relacionado a los niveles genético, inmunológico, epidemiológico y/o bioquímico.
Preferentemente, la mutación en la ADN polimerasa da como resultado sensibilidad reducida del VHB por un análogo de nucleósido.
Preferentemente, la mutación en el componente de superficie viral traduce la capacidad de interacción de reactivos inmunológicos tales como anticuerpos y células inmunitarias con el componente de superficie viral. Más preferentemente, el componente de superficie viral es un antígeno de superficie viral. La reducción en la capacidad de interacción de reactivos inmunológicos con un componente de superficie viral incluye en general la ausencia de memoria inmunológica para reconocer o reconocer sustancialmente el componente de superficie viral.
Una variante viral puede portar una mutación solamente en la ADN polimerasa o el antígeno de superficie o puede portar una mutación en ambas moléculas. El término “mutación” debe entenderse en su contexto más amplio e incluye una mutación silenciosa que no afecta sustancialmente a la función normal de la ADN polimerasa o antígeno de superficie o puede ser un mutación activa que tiene el efecto de selección de resistencia a análogo de nucleósidos o un fenotipo de mutante de escape. Cuando aparezcan múltiples mutaciones de acuerdo con la presente invención o cuando resulten múltiples fenotipos de una única mutación, al menos una mutación debe estar activa o el virus debe mostrar al menos un fenotipo alterado tal como resistencia a análogos de nucleósidos o capacidad de interacción inmunológica reducida con el antígeno de superficie.
Las regiones de la polimerasa de VHB muestran similitud de aminoácidos con otras ADN polimerasas dependientes de ARN y polimerasas dependientes de ARN (13). La presente invención se extiende a todos los dominios de la ADN polimerasa de VHB y en regiones particulares F y A a E. En la presente memoria descriptiva, se hace referencia particularmente a las regiones conservadas definidas en Poch et al. (13) como dominios A a E (véase también referencia 18). Las regiones A a E se definen por la secuencia de aminoácidos expuesta en Fórmula I a continuación:
FÓRMULA I
S Z1L S W L S L D V S A A F Y H Z2P L H P A A M P H L L Z3G S S G L Z4R YV A R L S S Z5 S Z6 Z7 XN Z8 Q Z9 Z10 X X X Z11 L H Z12 Z13 C S R Z14 L Y V S L Z15 L L Y Z16 T Z17 G Z18 K L H L Z19 Z20 H P I Z21 L G F R K Z22 P M G Z23 G L S P F L L A Q F T S A I Z24 Z25 Z26 Z27 Z28 R A F Z29 H C Z30 Z31 F Z32 Y M* D D Z33 V L G A Z34 Z35 Z36 Z37 H Z38 E Z39 L Z40 Z41 Z42 Z43 Z44 Z45 Z46 LL Z47 Z48 G I HL N P Z49 K TK RW G YS L N F MG YZ50 I G
en la que:
X es cualquier aminoácido; Z1 esNoD; Z2 esIoP; Z3 esIoV; Z4 esS oD; Z5 esToN; Z6 esRoN; Z7 esNoI; Z8 esNoYoH; Z9 esHoY; Z10 esGoR; Z11 esDoN; Z12 esDoN; Z13 esS oY; Z14 esNoQ; Z15 esLoM; Z16 esK oQ;
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FÓRMULA I
S Z1L S W L S L D V S A A F Y H Z2P L H P A A M P H L L Z3G S S G L Z4R YV A R L S S Z5 S Z6 Z7 XN Z8 Q Z9 Z10 X X X Z11 L H Z12 Z13 C S R Z14 L Y V S L Z15 L L Y Z16 T Z17 G Z18 K L H L Z19 Z20 H P I Z21 L G F R K Z22 P M G 5 Z23 GLS P FLLA QFTS AIZ24 Z25 Z26 Z27 Z28 RAFZ29 HCZ30 Z31 FZ32 YM*DDZ33 V LGAZ34 Z35 Z36 Z37 H Z38 E Z39 L Z40 Z41 Z42 Z43 Z44 Z45 Z46 LL Z47 Z48 G I HL N P Z49 K TK RW G YS L N F MG YZ50 I G
en la que:
X es cualquiera aminoácido;
Z1 esNoD;
Z2 esIoP;
Z3 esIoV;
Z4 esS oD;
Z5 esToN;
Z6 esRoN;
Z7 esNoI;
Z8 esNoYoH;
Z9 esHoY;
Z10 esGoR;
Z11 esDoN;
Z12 esDoN;
Z13 esS oY;
Z14 esNoQ;
Z15 esLoM;
Z16 esK oQ;
Z17 esYoF;
Z18 esRoW;
Z19 esYoL;
Z20 esS oA;
Z21 esIoV;
Z22 esIoL;
Z23 esV oG;
Z24 esCoL;
Z25 esA oS;
Z26 esV oM;
Z27 EsV oT;
Z28 esRoC;
Z29 esFoP;
Z30 esLoV;
Z31 esA oV;
Z32 esS oA;
Z33 esV oLoM;
Z34 esK oR;
Z35 esS oT;
Z36 esV oG;
Z37 esQoE;
Z38 esLoS oR;
Z39 esS oF;
Z40 esFoY;
Z41 esToA;
Z42 esA oS;
Z43 esV ol;
Z44 esToC;
Z45 esNoS;
Z46 esFoV;
Z47 esS oD;
Z48 esLoV;
Z49 esNoQ;
Z50 esV oI;y
M* es el aminoácido 550 10
La presente invención contempla además agentes que enmascaran la mutación de resistencia a análogos de
nucleósidos. Dichos agentes serán particularmente útiles en tratamiento a largo plazo por análogos de nucleósidos.
Los agentes pueden ser ADN o ARN o moléculas químicas proteicas o no proteicas. También se contempla la
exploración de productos naturales tal como de plantas, coral y microorganismos como una fuente potencial útil de
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Aminoácido no convencional
Código Aminoácido no convencional Código
D-N-metilalanina
Dnmala N-ciclooctilglicina Ncoct
D-N-metilarginina
Dnmarg N-ciclopropilglicina Ncpro
D-N-metilasparagina
Dnmasn N-cicloundecilglicina Ncund
D-N-metilaspartato
Dnmasp N-(2,2-difeniletil)glicina Nbhrn
D-N-metilcisteína
Dnmcys N-(3,3-difenilpropil)glicina Nbhe
D-N-metilglutamina
Dnmgln N-(3-guanidinopropil)glicina Narg
D-N-metilglutamato
Dnmglu N-(1-hidroxietil)glicina Nthr
D-N-metilhistidina
Dnmhis N-(hidroxietil))gIicina Nser
D-N-metilisoleucina
Dnmile N-(imidazoliletil))glicina Nhis
D-N-metilleucina
Dnmleu N-(3-indolilietil)glicina Nhtrp
D-N-metillisina
Dnmlys N-metil-γ-aminobutirato Nmgabu
N-metilciclohexilalanina
Nmchexa D-N-metilmetionina Dnmmet
D-N-metilornitina
Dnmorn N-metilciclopentilalanina Nmcpen
N-metilglicina
Nala D-N-metilfenilalanina Dnmphe
N-metilaminoisobutirato
Nmaib D-N-metilprolina Dnmpro
N-(1-metilpropil)glicina
Nile D-N-metilserina Dnmser
N-(2-metilpropil)glicina
Nleu D-N-metiltreonina Dnmthr
D-N-metiltriptófano
Dnmtrp N-(1-metiletil)glicina Nval
D-N-metiltirosina
Dnmtyr N-metila-naftilalanina Nmanap
D-N-metilvalina
Dnmval N-metilpenicilamina Nmpen
γ-ácido aminobutírico
Gabu N-(p-hidroxifenil)glicina Nhtyr
L-t-butilglicina
Tbug N-(tiometil)glicina Ncys
L-etilglicina
Etg penicilamina Pen
L-homofenilalanina
Hphe L-α-metilalanina Mala
L-α-metilarginina
Marg L-α-metilasparagina Masn
L-α-metilaspartato
Masp L-α-metil-t-butilglicina Mtbug
L-α-metilcisteína
Mcys L-metiletilglicina Metg
L-α-metilglutamina
Mgln L-α-metilglutamato Mglu
L-α-metilhistidina
Mhis L-α-metilhomofenilalanina Mhphe
L-α-metilisoleucina
Mile N-(2-metiltioetil)glicina Nmet
L-α-metilleucina
Mleu L-α-metillisina Mlys
L-α-metilmetionina
Mmet L-α-metilnorleucina Mnle
L-α-metilnorvalina
Mnva L-α-metilornitina Moni
L-α-metilfenilalanina
Mphe L-α-metilprolina Mpro
L-α-metilserina
Mser L-α-metiltreonina Mthr
L-α-metiltriptófano
Mtrp L-α-metiltirosina Mtyr
L-α-metilvalina
Mval L-N-metilhomofenilalanina Nmhphe
N-(N-(2,2-
Nnbhm N-(N-(3,3-difenilpropil) Nnbhe
difeniletiI)carbamilmetil)glicina
carbamilmetil)glicina
1-carboxi-1-(2,2-difenil-
Nmbc
etilamino)ciclopropano
Pueden usarse agentes de reticulación, por ejemplo, para estabilizar conformaciones tridimensionales, usando agentes de reticulación homobifuncionales tales como los imido ésteres bifuncionales que tienen grupos espaciadores (CH2)n con n=1 a n=6, glutaraldehído, ésteres de N-hidroxisuccinimida y reactivos heterobifuncionales que habitualmente contienen un resto aminorreactivo tal como N-hidroxisuccinimida y otro resto sensible a grupo específico tal como resto de maleimido o ditio (SH) o carbodiimida (COOH). Además, los péptidos pueden estar restringidos conformacionalmente, por ejemplo, mediante la incorporación de Cα yNα-metilaminoácidos, la introducción de dobles enlaces entre átomos Cα yCβ de aminoácidos y la formación de péptidos cíclicos o análogos introduciendo enlaces covalentes tal como formando un enlace amida entre los extremos N y C terminales, entre dos cadenas laterales o entre una cadena lateral y el extremo N o C terminal.
Como se ha indicado anteriormente, estos tipos de modificaciones pueden ser importantes para estabilizar la molécula de HBsAg variante si se administran a un individuo o para su uso como un reactivo de diagnóstico.
Otros derivados contemplados por la presente invención incluyen una serie de variantes de glucosilación de una molécula completamente desglucosilada a una molécula glucosilada modificada. Pueden resultar patrones de glucosilación alterados de la expresión de moléculas recombinantes en diferentes células hospedadoras.
También se describe una molécula de antígeno de superficie del VHB variante o su forma recombinante, derivada o química o un VHB variante que comprende dicho antígeno de superficie del VHB en forma de composición. Dichas composiciones son particularmente útiles como composiciones terapéuticas y pueden indicarse en el presente documento indistintamente como composiciones biológicas, de vacuna o farmacéuticas. Las composiciones
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También se describe un uso de una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en un gen que codifica un componente de superficie viral dando como resultado al menos una adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en dicho componente de superficie viral en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la hepatitis.
También se describe un uso de una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en una parte solapante de al menos dos fases abiertas de lectura dando como resultado adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en productos de traducción de dichas fases abiertas de lectura en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la hepatitis.
La presente invención también posibilidad el uso de las variantes del VHB objeto para explorar con respecto a agentes antivirales. Estos agentes antivirales inhiben el virus. El término “inhibir” incluye antagonizar o de otro modo prevenir la infección, replicación, ensamblaje y/o liberación o cualquier etapa intermedia. Los agentes antivirales preferidos incluyen análogos de nucleósidos, sin embargo, la presente invención se extiende a moléculas no nucleosídicas.
En consecuencia, se describe el uso de una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en un gen que codifica una ADN polimerasa dando como resultado al menos una adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en dicha ADN polimerasa en la exploración con respecto a un agente antiviral capaz de inhibir dicho virus.
También se describe el uso de una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en un gen que codifica un componente de superficie viral dando como resultado al menos una adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en dicho componente de superficie viral en la exploración con respecto a un agente antiviral capaz de inhibir dicho virus.
También se describe el uso de una variante de un virus de ADN aislado que se replica mediante un intermedio de ARN en el que dicha variante comprende una mutación de nucleótidos en una parte solapante de al menos dos fases abiertas de lectura dando como resultado una adición, sustitución y/o deleción de aminoácidos en productos de traducción de dichas fases abiertas de lectura en la exploración con respecto a una agente antiviral capaz de inhibir dicho virus.
La presente invención se describe además por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Para identificar qué otras mutaciones pueden seleccionarse durante la terapia de FCV en el entorno de OLT, los inventores secuenciaron y analizaron la ADN polimerasa del VHB que abarcaba los dominios catalíticos de 26 pacientes con altos niveles del VHB (más de 90 pg/ml de ADN del VHB) que se sometían a terapia de FCV y 10 pacientes con bajos niveles de VHB (menos de 90 pg/ml de ADN del VHB). Se analizaron múltiples muestras en serie, incluyendo antes de la terapia y pre OLT, durante la fase de respuesta a FCV post OLT, y durante la reaparición de VHB post OLT. Los métodos y resultados se muestran en los Ejemplos 1 a 7.
Ejemplo 1
Pacientes y métodos
Protocolo de tratamiento
Los detalles clínicos del protocolo de trasplante de hígado profiláctico de FCV como se ha descrito previamente (19). Brevemente, el objetivo del estudio fue comparar la seguridad y eficacia de FCV oral y penciclovir IV en la reducción del riesgo de la reinfección por hepatitis B post OLT en pacientes con trasplante de hígado. El diseño del estudio fue un ensayo controlado multicentro, aleatorio, parcialmente doble ciego, parcialmente de placebo en pacientes con enfermedad hepática de estadio final que requerían OLT. Se trataron pacientes con niveles de ADN del VHB mayores de 90 pg/ml en el momento de entrada en el estudio (por hibridación) [con alta replicación] tanto con FCV como con HBIG post OLT. Estos pacientes con alta replicación se trataron con FCV (500 mg tds) para reducir los niveles de ADN del VHB pre OLT. El tratamiento con famciclovir se continuó durante 12 meses post OLT. Se trató a un grupo de control no tratado de pacientes con niveles de ADN del VHB menores de 90 pg/ml [con baja replicación] en el momento de entrada en el estudio con HBIG solamente post OLT. En el estudio original, treinta y seis pacientes se sometieron a OLT, y de estos el resultado clínico y virológico de veintidós de los pacientes tratados con FCV se ha presentado recientemente (17 Mann). Esencialmente, los de alta replicación tratados con FCV que se convirtieron en ADN del VHB indetectable pre OLT tuvieron reapariciones del VHB con frecuencia similar a los de replicación baja tratados con HBIG solamente.
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Diferencias de aminoácidos en comparación con la secuencia consenso de polimerasa del VHB publicada
Cambio de HBsAg correspondiente
L461V
sin cambios
S462A
C107W
Q471L
S117C
H/Y472R
sin cambios
H479H/Q
T/M125M/T/K/R
S483T
sin cambios
V488E
F/Y/I134S
V488E/V
F/Y/I/134N/Y
V488G
F/Y/I134V, M/K/L133T
R/W499G/W
D/A144G
I508V
sin cambios
I533L
sin cambios
V/L/M533I/M
Después del codón de terminación
V/G560E
Y/F/H/C206N
V/G560P
K/N/S204R
Q/E561S
S/G/H/N/D/T207R
Q/E561 Q/Terminación
sin cambios
S/F565A
S/N210R
T/A568S
I/L/M213F
N/Q584S
Después de Terminación de HBsAG
N/Q584H
Después de Terminación de HBsAG
S592H
Después de Terminación de HBsAG
N594H
Después de Terminación de HBsAG
N594H/Y
Después de Terminación de HBsAG
M596T/M
Después de Terminación de HBsAG
TABLA 3 Cambios de HBsAg del VHB únicos en los aislados pretratamiento de pacientes que responden a FCV E05076547
Diferencias de aminoácidos en comparación con las secuencias de HBsAg del VHB publicadas
Cambio de polimerasa del VHB correspondiente
P67Q
sin cambios
C69S
L423F
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Diferencias de aminoácidos en comparación con las secuencias de HBsAg del VHB publicadas
Cambio de polimerasa del VHB correspondiente
R73P
sin cambios
R79H
sin cambios
L94TERMINACIÓN
sin cambios
V96A
sin cambios
Q101R
sin cambios
C107W
S462A
S117C
Q417L
P/S/A120S/A/T/P
T/P/N/I474I/T/N/S
P/S/A120T
sin cambios
P/S/A120T/P
sin cambios
T/M125M/T/K/R
H479Q
M/K/L133T
V488G
F/Y/I134N/Y
V488V/E
F/V/I134V
V488G
F/Y/I134S
V488E
F/Y/I134N
V488E
S/T143M
sin cambios
D/A144E/N
R/W499G/W
A/G166V
sin cambios
K/N/S204R
sin cambios
Y/F/H206N
V/G560E
S/G/H/N/D/T207R
Q/E561S
S/N210R
S/F565A
I/M/L213F
T/A568S
P214L
sin cambios
P217L
sin cambios
E05076547
18-08-2015
TABLA 4 Sumario de cambios de aminoácidos en variantes del VHB aisladas de pacientes que no responden a FCV en comparación con la secuencia consenso publicada (18)
Diferencias de aminoácidos en comparación con la secuencia consenso de polimerasa del VHB publicada
Cambio de HbsAg correspondiente Cambio de aminoácido en otros grupos de pacientes
H436N/H
sin cambios H436H/Y (3-6a, 27-3a)
S463S/Y
L109I/L no detectado
V537V/I
C/W182Y/Terminación no detectado
V/G560E
Y206N V560E(15-1b)
S/F565A/S S/F 565 A
S210R/S S/F 565A (4-1b, 10-1b, 18-1b)
N/Q584H
Después del final de HbsAg N/Q584H (15-1b) N/Q584 S (2-3a, 3-1b, 26-1c) N/S/H 584N/K (3-3a)
K587R
Después del final de HBsAg no detectado
N594H
Después del final de HbsAg N594H (2-3a,14-1b, 15-1b , 17-1b, 26-1c, 31-1c) N594N/Y (2-1b)
Los cambios de aminoácidos en negrita no se detectaron en pacientes que respondieron a FCV a = VHB aislado de pacientes con reaparición del VHB durante tratamiento con FCV b = VHB aislado de un aislado de pretratamiento de un paciente que responde tratado con FCV c = VHB aislado de un aislado de pretratamiento de un paciente con baja replicación del VHB no tratado con FCV
TABLA 5 Sumario de diferencias de aminoácidos en variantes del VHB aisladas durante la reaparición del VHB de pacientes tratados con FCV en comparación con el consenso publicado
Diferencias de aminoácidos en comparación con la secuencia consenso de polimerasa del VHB publicada
Cambio de HbsAg correspondiente Cambio de aminoácido en otros grupos de pacientes
L423L/M/V
I68I/M L423F/L (15-2a) L423F (12-1e)
L423L/F
C69F/L L423F/L (15-2a) L423F (12-1e)
H436H/Y H436Y
sin cambios H436N (32-2b)
DEL 471-474
117-120 no detectado
S483T
sin cambios S483T (2-1e)
W499E
D144E/G145R R499K(1-2c)
I508V
sin cambios I508V (2-1e)
V519L
E164D V519L (1-3c)
L526M
sin cambios L526M (1-3c, 6.2a-g)
S565A
S210R S565A (4-1e, 10-1e,18-1e)
N584S
después de terminación de HBsAg N/Q584S (3-1e, 26-1c) N584H (15-1f, 32-1b)
N/S/H584N/K
después de terminación de HBsAg N/Q584S (3-1e, 26-1c) N584H (15-1f, 32-1b)
R588R/K
después de terminación de HBsAg no detectado
E05076547
18-08-2015
N594H
después de terminación de HBsAg N594H (14-1e,15-1e, 17-1e , 24-1b,25-1b,26-1f,31-1e) N594N/Y (2-1e)
Los cambios de aminoácidos en negrita no se detectaron en pacientes que respondieron a FCV, ni en pacientes con VHB HR que no tenían reaparición de VHB post OLT a paciente que responde a FCV HR pre OLT, sin reaparición post OLT b paciente que no responde a HR c LR con reaparición post OLT, tratado con FCV post reaparición d HR sin reaparición e paciente que responde a FCV HR pre OLT f LR pre OLT g cambio transitorio
TABLA 6 Cambios únicos en HBsAg en pacientes con reaparición del VHB en comparación con Norder et al. (20) y todas las secuencias pretratamiento de HBsAg
Cambio de HBsAg
Aislado Tratamiento con FCV Equivalente de polimerasa del VHB
I68I/M
5-2 FCV + HBIG L423L/M/V
DEL 117-120
4-3 FCV + HBIG DEL 471-474
D144E
4-3 FCV + HBIG W499E
G145R
4-3 FCV + HBIG W499E
E164D
27-3, 4, 5 FCV + HBIG V/G519L
V96A
26-3 HBIG sin cambios
C138R
26-3 HBIG L492S
P142TVP
28-4 HBIG T496T/N
K160K/N
26-4 HBIG I515I/L
A194G/A
26-3 HBIG S/A548S/R
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