ES2531561T3 - Anticuerpos de antiquina que se enlazan a múltiples quimioquinas CC - Google Patents

Anticuerpos de antiquina que se enlazan a múltiples quimioquinas CC Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal o fragmento enlazante a antígeno del mismo, que se enlaza a al menos tres quimioquinas CC diferentes, en donde al menos una quimioquina CC es CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-β, o CCL5 / RANTES, en donde el anticuerpo o fragmento enlazante a antígeno del mismo: (a) tiene un par de secuencias de aminoácido HCVR/LCVR seleccionadas del grupo que consiste de SEQ ID NO: 2/7, 12/17, 22/27, 32/37, 42/47, 52/57, y 62/67; o (b) compite con un anticuerpo que tiene un par de secuencias de aminoácido HCVR/LCVR seleccionadas del grupo que consiste de SEQ ID NO: 2/7, 12/17, 22/27, 32/37, 42/47, 52/57, y 62/67 para enlazamiento específico a CCL3/MIP- 1α, CCL4/MIP-1β, o CCL5/RANTES.

Description

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información necesaria, incluyendo la información estructural de las regiones hipervariables y las CDR de cadena ligera y pesada, para el desarrollo de anticuerpos humanizados que pueden modular simultáneamente la actividad de múltiples quimioquinas CC y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por quimioquinas CC
Las secuencias hipervariables y de CDR de los tres anteriores MAb, son representados por SEQ ID NOS: 2-5 y 7-10 para 3C12F; SEQ ID NOS: 52-55 y 57-60 para 3C12F humanizado; SEQ ID NOS: 12-15 y 17-20 para 7D12A; SEQ ID NOS: 22-25 y 27-30 para 7D1G SEQ ID NOS: 32-35 y 37-40 para 18V4F, SEQ ID NOS: 62-65 y 67-70 para 18V4F humanizado; y SEQ ID NOS: 42-45 y 47-50 para 18P7E.
Se divulgan cinco tipos específicos de anticuerpos de antiquina caracterizados por los anticuerpos de antiquina específicos 3C12F, 7D1G, 7D12A, 18V4F y 18P7E. Además, son divulgadas las versiones humanizadas de 3C12F y 18V4F.
El primer tipo de anticuerpo se caracteriza por la especificidad de enlazamiento de anticuerpos monoclonales hecho por la línea celular de hibridoma 3C12F o un subcultivo del mismo. Un anticuerpo típico de este tipo de anticuerpo monoclonal (MAb) es 3C12F. Así, este tipo incluye MAb 3C12F, así como sus análogos y derivados, incluyendo aquellos anticuerpos producidos por el proceso de maduración de la afinidad o por humanización. Los anticuerpos del tipo 3C12F pueden contener una región variable de cadena pesada representada por la SEQ ID NO: 2 o 52 o una cadena pesada que contiene al menos uno de CDR1 (SEQ ID NO: 3 o 53), CDR2 (SEQ ID NO: 4 o 54) y CDR3 (SEQ ID NO: 5 o 55) de la cadena pesada de 3C12F. Tales anticuerpos pueden contener una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 7 o 57 o que contiene al menos uno de CDR1 de la SEC ID NO: 8 o 58, CDR2 como de la SEC ID NO: 9 o 59, y CDR3 como se establece por la SEQ ID NO: 10 o 60. SEQ ID NOS: 2-5 y 7-10 describen 3C12F no humanizado, mientras que SEQ ID NOS: 52-55 y 57-60 describen 3C12F humanizado. 3C12F humanizado contiene una región variable de cadena pesada representada por la SEQ ID NO: 52 o una cadena pesada que contiene al menos uno de CDR1 (SEQ ID NO: 53), CDR2 (SEQ ID NO: 54) y CDR3 (SEQ ID NO: 55) de la cadena pesada de 3C12F. Tales anticuerpos pueden contener una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 57 o que contiene al menos uno de CDR1 de la SEC ID NO: 58, CDR2 como de la SEQ ID NO: 59, y CDR3 como se establece por la SEQ ID NO: 60.
Un segundo tipo de anticuerpo se caracteriza por la especificidad de enlazamiento de anticuerpos monoclonales hechos por la línea celular de hibridoma 7D12A o un subcultivo del mismo. Un anticuerpo típico de este tipo de anticuerpo monoclonal (MAb) es 7D12A. Así, este tipo incluye MAb 7D12A, así como sus análogos y derivados, incluyendo aquellos anticuerpos producidos por el proceso de maduración de la afinidad o por humanización. Los anticuerpos de tipo anticuerpo 7D12A pueden contener una región variable de cadena pesada representada por SEQ ID NO: 12 o una cadena pesada que contiene al menos uno de CDR1 (SEQ ID NO: 13), CDR2 (SEQ ID NO: 14) y CDR3 (SEQ ID NO: 15) de la cadena pesada de 7D12A. También pueden contener una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 17 o que contiene al menos uno de CDR1 de la SEC ID NO: 18, CDR2 como de la SEQ ID NO: 19, y CDR3 como se establece por la SEQ ID NO: 20.
Un tercer tipo de anticuerpo se caracteriza por la especificidad de enlazamiento de anticuerpos monoclonales hechos por la línea celular de hibridoma 7D1G o un subcultivo del mismo. Un anticuerpo típico de este tipo de anticuerpo monoclonal (MAb) es 7D1G. Este tipo incluye MAb 7D1G y sus análogos y derivados, incluyendo los anticuerpos producidos por el proceso de maduración de la afinidad o por humanización. El tipo 7D1G de anticuerpo puede contener una región variable de cadena pesada representada por la SEQ ID NO: 22 o una cadena pesada que contiene al menos uno de CDR1 (SEQ ID NO: 23), CDR2 (SEQ ID NO: 24) y CDR3 (SEQ ID NO : 25) de la cadena pesada de 7D1G. También pueden contener una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 27 o que contiene al menos uno de CDR1 de la SEC ID NO: 28, CDR2 como de la SEQ ID NO: 29, y CDR3 como se establece por la SEQ ID NO: 30.
Un cuarto tipo de anticuerpo se caracteriza por la especificidad de enlazamiento de anticuerpos monoclonales hechos por la línea celular de hibridoma 18V4F o un subcultivo del mismo. Un anticuerpo típico de este tipo de anticuerpo monoclonal (MAb) es 18V4F. Este tipo incluye MAb 18V4F y sus análogos y derivados, incluyendo aquellos anticuerpos producidos por el proceso de maduración de la afinidad o por humanización. El tipo 18V4F de anticuerpo puede contener una región variable de cadena pesada representado por la SEQ ID NO: 32 o 62 o una cadena pesada que contiene al menos uno de CDR1 (SEQ ID NO: 33 o 63), CDR2 (SEQ ID NO: 34 o 64) y CDR3 (SEQ ID NO: 35 o 65) de la cadena pesada de 18V4F. También pueden contener una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 37 o 67 o que contiene al menos uno de CDR1 de la SEC ID NO: 38 o 68, como CDR2 de la SEC ID NO: 39 o 69, y CDR3 como se establece por SEQ ID NO: 40 o 70. SEQ ID NOS: 32-35 y 37-40 describen 18V4F no humanizado, mientras que SEQ ID NOS: 62-65 y 67-70 describen 18V4F humanizado. 18V4F humanizado contiene una región variable de cadena pesada representada por la SEQ ID NO: 62 o una cadena pesada que contiene al menos uno de CDR1 (SEQ ID NO: 63), CDR2 (SEQ ID NO: 64) y CDR3 (SEQ ID NO: 65) de la cadena pesada de 18V4F. Tales anticuerpos pueden contener una región variable de cadena ligera que comprende la SEQ ID NO: 67 o que contiene al menos uno de CDR1 de la SEC ID NO: 68, CDR2 como de la SEQ ID NO: 69, y CDR3 como se establece por la SEQ ID NO: 70.
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B1
+ + + + MIP-1α →
B2
+ +/- MCP-1 →
B3
+ +/+ +/- RANTES
B4
+ +
B5
+ +
C1
+ + + +/- RANTES →
C2
+/+ + MIP-1α →
C3
+ +/- MCP-1
C4
+ +/-
C5
+ +
D1
+ RANTES →
D2
+ MCP-1 →
D3
+ + + MIP-1α
D4
+ +
D5
+
E1
+ + MCP-1 →
E2
+ + + +/ MIP-1α →
E3
+ + RANTES
E4
+ +/+/-
E5
+ + +
F1
+ + + MCP-1 →
F2
+/- RANTES→
F3
MIP-1α
F4
+ +/-
F5
+
Los ratones que muestran significativa reactividad en suero con al menos 3 quimioquinas objetivo se seleccionaron para las fusiones de hibridoma; véase Antibodies: A Laboratory Manual, Eds. E. Harlow & D. Lane (1988), capítulo 6.
Un ratón escogido fue impulsado con una mezcla de quimioquinas (20 µg cada una) en PBS en los días -4 y -3 antes
5 de la recolección del bazo para la fusión con células NS1 para crear hibridomas. Una suspensión celular individual se hizo a partir del bazo presionando entre los extremos helados de dos láminas y recogiendo las células en 10 mL RPMI. Las células se pasaron a través de un colador de nailon de 70 µm, se enjuagaron con 10 mL adicionales de RPMI, y se granularon a 300 x g durante 5 minutos. Las células se lavaron y se centrifugaron 2 veces más y luego se recontaron. Las células de bazo se combinaron con células NS1 (ATCC) en una relación de bazo:NS1 5:1 y luego
10 se granularon. Se añadió un ml de PEG al 50% gota a gota a las células granuladas durante 1 minuto con agitación, entonces la mezcla se agitó durante 1 minuto adicional. Se agregó un 1 mL adicional de RPMI durante 1 minuto con agitación, y luego se agregaron otros 3 mL de RPMI durante 1 minuto con agitación, y luego se agregaron otros 16 mL de RPMI durante 2 minutos con agitación. Las células se granularon a 300 x g durante 10 minutos y se resuspendieron en 800 mL de medio de selección de hibridoma. Las células se dejaron reposar durante 2 horas y
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Tabla 3. Especificidades y actividades funcionales de MAbs 3C12F, 7D1G, 7D12A, 18V4F y 18P7E.
3C12F
7D1G 7D12A 18V4F 18P7E
Enlazamiento (MSD)
MIP-1α/CCL3
Sí Sí Sí Sí Sí
MIP-1β/CCL4
Sí Sí Sí Sí Sí
RANTES/CCL5
Sí Sí Sí Sí Sí
MCP-1/CCL2
No No No No No
Otras quimioquinas CC
Sí (MPIF-1, HCC-2) Sí (HCC-1, MPIF-1, PARC) Sí (MPIF-1) No No
muMIP-1α
No Sí No No No
muMIP-1β
No Sí No No No
muRANTES
No No No No No
Inhibición de Quimiotaxis
MIP-1α/CCL3
Inhibe Inhibe Inhibe Inhibe Inhibe
MIP-1β/CCL4
- Inhibe Inhibe Inhibe Inhibe
RANTES/CCL5
Inhibe - - Inhibe Inhibe
MCP-1/CCL2
- - - - -
Otras quimioquinas CC
- - - - -
Inhibición de enlazamiento a vCCI a una quimioquina CC
Sí (para RANTES) ND ND ND ND
ND= No determinado
Ejemplo 6: Análisis de estructuras comunes a CC quimioquinas enlazadas por Anticuerpos de antiquina
Se alinearon las secuencias de aminoácidos de las quimioquinas CC enlazadas por anticuerpos monoclonales
5 7D1G, 7D12A, 3C12F, 18V4F y 18P7E. Como se muestra en la Figura 13, se identificaron varias áreas de homología o que tienen un alto grado de similitud estructural con la que se enlazan los anticuerpos monoclonales antiquina de la invención. La identificación de estos segmentos comunes o conservados de quimioquinas CC caracteriza el enlazamiento al anticuerpo y sirve como estructuras de núcleo para la producción o selección de nuevos anticuerpos de antiquina .
10 Las Figuras 13a-d muestran las alineaciones de las quimioquinas CC enlazadas por cada anticuerpo de antiquina 3C12F (Figura 13a), 7D12A (Figura 13b), 7D1G (Figura 13c), 18V4F (Figura 13d) y 18P7E (Figura 13d). Los residuos de aminoácidos idénticos compartidos por las quimioquinas CC enlazados por un anticuerpo de antiquina particular, están sombreadas. Los residuos de aminoácidos similares se designan de acuerdo con la Tabla 5, por ejemplo, el residuo de aminoácido alanina (A) es similar a la glicina, serina o treonina.
15 Los residuos idénticos o similares compartidos se caracterizaron adicionalmente como no expuestos al solvente, parcialmente expuestos al solvente o totalmente expuestos al solvente basado en las Figuras. 1 y 2 de Fernández, id and Czaplewski et al., J. Biol. Chem. 274: 16077-84 (1999).
El análisis adicional correlacionó los residuos compartidos expuestos a solventes de los residuos idénticos alineados
o idénticos + similares con residuos de quimioquinas CC asociados con el enlazamiento del receptor de quimioquina
20 CC. La información estructural concerniente a los sitios de enlazamiento al receptor de quimioquina y otra información estructural, química, o funcional es divulgada en las entradas para las quimioquinas u otras moléculas
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Tabla 4. Números de acceso para Quimioquinas CC y otras moléculas
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de acceso NCBI Secuencias de aminoácidos
HUMANO
MIP-1α/CCL3
71 PeproTech 300-08 P10147.1; NP_002974.1
MIP-1β/CCL4
72 PeproTech 300-09 GenBank AAH70310.1
RANTES/CCL5
73 PeproTech 300-06 P13501.3
MCP-1/CCL2
74 PeproTech 300-04 P13500.1
MCP-2/CCL8
75 R & D Systems 281-CP P80075.2
MCP-3/CCL7
76 R & D Systems 282-P3 P80098.3
MCP-4/CCL13
77 R & D Systems 327-P4 Q99616.1
42
E10812667
26-02-2015
(continuación)
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de Acceso NCBI Secuencia de Amino ácido
HUMANO
HCC-1/CCL14/ CCL14a
78 R & D Systems 1578-HC NP_004157.1
HCC-2/MIP-1δ/CCL15
79 R & D Systems 628-LK Q16663.2
HCC-4/CCL16
80 R & D Systems 802-HC O15467.1
MP1F-I/CCL23
81 R & D Systems 131-M1 P55773.2
PARC/CCL1 8
82 R & D Systems 394-PA P55774.1
Eotaxin/CCL 11
83 R & D Systems 320-EO P51671.1; Q6I9T4
Eotaxin-2/CCL24
84 R & D Systems 343-E2 GenBank AAB51135.1
43
E10812667
26-02-2015
(continuación)
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de Acceso NCBI Secuencia de aminoácido
HUMANO
Eotaxin-3/CCL26
85 R & D Systems 346-E3 Q9Y258.1 imagen38
MDC/CCL22
86 R & D Systems 336-MD 000626.1 imagen39
TARC/CCL1 7
87 R & D Systems 364-DN Q92583.1 imagen40
LARC/MIP3α/CCL20
88 R & D Systems 360-MP P78556.1 imagen41
ELC/MIP-3β/CCL19
89 R & D Systems 361-MI Q99731.1 imagen42
SLC/6Ckine/CCL21
90 R & D Systems 366-6C O00585.1; Q6ICR7 imagen43
I-309/CCL1
91 R & D Systems 272-I P22362.1 imagen44
44
E10812667
26-02-2015
(continuación)
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de Acceso NCBI Secuencia de aminoácido
HUMANO
TECK/CCL2 5
92 R & D Systems 334-TK GenBank AAB69981.1
CTACK/CC L27
93 R & D Systems 376-CT Q9Y4X3.1
CCL28
94 R & D Systems 717-VC Q9NRJ3.1
XCL1
95 R & D Systems 695-LT P47992.1
45
E10812667
26-02-2015
(continuación)
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de Acceso NCBI Secuencia de aminoácido
HUMANO
Fractalkine/C X3CL1
96 R & D Systems 365-FR GenBank AAB49679.1 imagen45
IL-8/CXCL8
97 R & D Systems 208-IL P10145.1 imagen46
Gro-α/CXCL1
98 R & D Systems 275-GR P09341.1 imagen47
Gro-β/CXCL2
99 R & D Systems 276-GB P19875.1 imagen48
Gro-γ/CXCL3
100 R & D Systems 277-GG P 19876.1 imagen49
46
E10812667
26-02-2015
(continuación)
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de Acceso NCBI Secuencia de aminoácido
HUMANO
ENA-78/CXCL5
101 R & D Systems 254-X P42830.1 imagen50
GCP2/CXCL6
102 R & D Systems 333-GC P80162.4 imagen51
NAP-2/CXCL7
103 R & D Systems 393-NP P02775.3 imagen52
PF4/CXCL4
104 R & D Systems 795-P4 P02776.2 imagen53
IP-10/CXCL10
105 R & D Systems 266-IP P02778.2 imagen54
MIG/CXCL9
106 R & D Systems 392-MG Q07325.1 imagen55
I-TAC/CXCL11
107 R & D Systems 672-IT O14625.1 imagen56
47
E10812667
26-02-2015
(continuación)
Quimioquina
SEQ ID # de Catálogo # de Acceso NCBI Secuencia de aminoácido
HUMANO
SDF-1/CXCL12
108 R & D Systems 350-NS P48061.1; Q9H554
BCA-1/BLC/CXCL13
109 R & D Systems 801-CX 043927.1; Q53X90
CXCL 16
110 R & D Systems 976-CX Q9H2A7.4
BRAK/CXC L14
111 R & D Systems 866-CX 095715.1
RATÓN
MIP-1α/CCL3
112 R & D Systems 450-MA P10855.2
MIP-1β/CCL4
113 R & D Systems 451-MA P14097.3
RANTES/CC L5
114 R & D Systems 478-MR P30882.2
48
E10812667
26-02-2015
(continuación)
RATÓN
MCP-1/CCL2
115 R & D Systems 479-JE 81870303;Q5SVU3 imagen57
MCP-5/CCL12
116 R & D Systems 428-P5 Q62401.1 imagen58
VIRUS DE LA VIRUELA
vCCI
117 N/A NP_620006.1 imagen59
49
imagen60

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