ES2467141T3 - Composición para la fabricación de comprimidos y procedimiento para su preparación - Google Patents

Composición para la fabricación de comprimidos y procedimiento para su preparación

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ES2467141T3 ES10731473.4T ES10731473T ES2467141T3 ES 2467141 T3 ES2467141 T3 ES 2467141T3 ES 10731473 T ES10731473 T ES 10731473T ES 2467141 T3 ES2467141 T3 ES 2467141T3
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Abstract

Composición directamente comprimible para la fabricación de comprimidos caracterizada porque contiene hidrogenofosfato cálcico dihidrato: manitol: sorbitol en una proporción en peso en el intervalo de 50: 40 : 10 y 85 : 10 : 5, la cual se puede obtener mediante un procedimiento, donde una solución o suspensión que contiene hidrogenofosfato cálcico dihidrato, manitol y sorbitol en una proporción en peso entre ellos en el intervalo de 50: 40 : 10 a 85: 10 : 5 en agua, donde se disuelven o se suspenden 4 partes de sólido en 4 partes de agua, se somete a un proceso de cogranulación por pulverización, bien en un proceso por lotes (batch) o de forma continua en un granulador de lecho fluido.

Description

Composici6n para la fabricaci6n de comprimidos y procedimiento para su preparaci6n
La presente invenci6n se refiere a un procedimiento para la preparaci6n de una composici6n para la fabricaci6n de comprimidos y una composici6n obtenida de este modo segun la reivindicaci6n 1. Se trata de una composici6n directamente comprimible que proporciona un mejor procedimiento de compresi6n, asi como mejores propiedades de los comprimidos.
La compresi6n directa (CD) es un procedimiento simple, rapido, barato, flexible y cuidadoso con el principio activo en la fabricaci6n de comprimidos. Por diversos motivos, no todos los componentes que se utilizan en las formulaciones de comprimidos son adecuados para su empleo en este proceso.
Por ejemplo, el hidrogenofosfato calcico dihidrato en forma de polvo no se puede utilizar habitualmente sin aditivos o tratamientos especiales como excipiente en la formaci6n directa de comprimidos debido a la mala fluidez y a la falta de compresibilidad.
No obstante, la compresi6n directa es habitual en la fabricaci6n de comprimidos, por una parte debido a su coste. Por otra parte, no obstante, se utiliza en la formulaci6n de pellets con hidrogenofosfato calcico dihidrato para evitar incompatibilidades de los componentes en las formulaciones.
Sin embargo, por lo general, solamente son adecuadas modificaciones fisicas especiales de hidrogenofosfato calcico dihidrato para su uso en este proceso. Sin embargo, debido a la fragilidad del material, frecuentemente su compresibilidad es insuficiente en muchas formulaciones. Ademas, los tiempos de disgregaci6n de estos pellets fabricados a partir de hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD son parcialmente insatisfactorios, entre otros motivos, debido a la baja solubilidad del hidrogenofosfato calcico dihidrato en medios acuosos. El hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD tambien presenta desventajas organolepticas debido a una estructura de particulas arenosa, angulosa y a su mala solubilidad, de modo que queda limitado su empleo en formas de administraci6n orales disgregrables. La fragilidad de estos materiales provoca ademas un incremento de la fuerza de eyecci6n en las herramientas para la fabricaci6n de comprimidos, asociado con un mayor desgaste de las herramientas de compresi6n, pero tambien un incremento de la carga de la maquinaria con el consiguiente aumento de averias y recambios.
El documento US 2009/087485 Al se ocupa de preparaciones directamente comprimibles con buenas durezas mecanicas y tiempos de disgregaci6n bajos. Las preparaciones se componen de silicato calcico, manitol y sorbitol secados por pulverizaci6n que se comprimen para obtener comprimidos y que presentan una dureza, friabilidad y tiempo de disgregaci6n adecuados.
Un objetivo de la presente invenci6n es tambien disponer de un procedimiento mediante el cual se puedan emplear principios activos y excipientes problematicos para obtener comprimidos mediante compresi6n directa. Otro objetivo de la presente invenci6n consiste en conseguir masas facilmente comprimibles y fluidas a partir de los principios activos y excipientes mencionados, las cuales se puedan comprimir facilmente para obtener comprimidos.
El presente objetivo se alcanza mediante la habil combinaci6n y/o modificaci6n fisica de los componentes principales de la formulaci6n del comprimido, de modo que se obtengan masas fluidas y facilmente comprimibles que mediante adici6n de unos pocos componentes facilmente comprimibles en la formulaci6n permitan una compresi6n directa. Se utilizan en particular las propiedades de los diferentes componentes adicionales de manera que estos materiales para CD sean faciles de procesar, sean fisiol6gica y quimicamente inertes y se puedan procesar para obtener comprimidos, utilizando la menor fuerza de compresi6n posible, con muy buenas durezas y a la vez tiempos de disgregaci6n suficientemente rapidos.
Por lo tanto, es objeto de la presente invenci6n una composici6n directamente comprimible para la fabricaci6n de comprimidos que se caracteriza por componerse de hidrogenofosfato calcico dihidrato y un excipiente de compresi6n plastico segun la reivindicaci6n 1.
Esta composici6n directamente comprimible para la fabricaci6n de comprimidos se compone en particular de hidrogenofosfato calcico dihidrato y al menos de un poliol.
Con especial preferencia esta composici6n consta de hidrogenofosfato calcico dihidrato y al menos un poliol seleccionado del grupo compuesto por manitol, sorbitol, xilitol y eritritol. En particular se prefiere que esta composici6n conste de hidrogenofosfato calcico dihidrato y los polioles manitol y sorbitol.
Se encontraron buenas propiedades para las composiciones directamente comprimibles cuando, para la fabricaci6n de comprimidos, previamente se cogranularon por pulverizaci6n hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en una relaci6n de peso en el intervalo de 50: 40 : 10 y 85 : 10 : 5.
Se encontraron propiedades especialmente buenas cuando, para la fabricaci6n de estas composiciones directamente comprimibles para la elaboraci6n de comprimidos, se combinan unos con otros hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en una relaci6n de peso en el intervalo de 60: �0 : 10 hasta 70: 20 : 10.
Las composiciones directamente comprimibles, como aqui se describen, muestran un angulo de flujo en el intervalo de 29 hasta 42°, particularmente de 29 hasta �5°, con especial preferencia en el intervalo de 29 hasta �0°, lo que es especialmente adecuado para la dosificaci6n individual en las matrices de las maquinas de comprimir en la compresi6n o para el rellenado automatico de sobrecillos.
Las composiciones directamente comprimibles segun la invenci6n presentan una densidad aparente en el intervalo de 0,55 - 0,75 g/ml para una densidad de compactaci6n en el intervalo de 0,7� - 0,90 g/ml. Estas propiedades de la composici6n directamente comprimibles en forma de polvo van asociadas con una distribuci6n granulometrica de 8 hasta 47% en peso en el intervalo de 50 hasta 100 m, de �0 hasta 68% en peso en el intervalo de 100 hasta 200 m, de 6 hasta 44% en peso en el intervalo de 200 hasta �15 m y de 0,6 hasta 12% en peso en el intervalo de �15 hasta 500 m, donde la proporci6n en peso de la fracci6n granulometrica <50 m no es superior al 7% en peso y la proporci6n en peso de la fracci6n granulometrica >500 m no es superior al 4% en peso. Es ventajoso que la composici6n posea un alto contenido en calcio en el intervalo de 11 hasta 20% en peso. Si se comprime la composici6n segun la invenci6n con una fuerza de compresi6n de 20 kN, se obtienen comprimidos con una dureza >250 N, junto con una fuerza de eyecci6n <210 N, una friabilidad < 0,12% y un tiempo de disgregaci6n <7�5 segundos. En particular, tras la compresi6n con una fuerza de 20 kN se obtienen pellets con una dureza >�00 N, junto con una fuerza de eyecci6n <110N, una friabilidad <0,06% y un tiempo disgregaci6n <620 segundos. Si se comprime la composici6n segun la invenci6n con una fuerza de compresi6n de �0 kN, se obtienen pellets con una dureza >4�0 N, junto con una fuerza de eyecci6n <1�0 N, una friabilidad maxima de 0,08% y un tiempo de disgregaci6n <480 segundos. Por consiguiente, tambien es objeto de la presente invenci6n una composici6n o formulaci6n la cual se caracteriza por contener la composici6n directamente comprimible y que se presenta como forma s6lida o comprimido. Tal composici6n o formulaci6n puede contener uno o mas aditivos insolubles y/o solubles en agua distribuidos homogeneamente. Estos aditivos se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por principios activos farmaceuticos, extractos de plantas, edulcorantes, colorantes, acido citrico, vitaminas y oligoelementos. Ademas, una composici6n o formulaci6n de este tipo segun la invenci6n puede contener uno o varios principios activos farmaceuticos del grupo de los analgesicos, pero conteniendo tambien en particular uno o varios edulcorantes seleccionados del grupo de acesulfamo K, aspartamo®, sacarina, ciclamato, sucralosa y neohesperidina CD.
Tambien es objeto de la presente invenci6n un procedimiento para la fabricaci6n de estas composiciones directamente comprimibles para la fabricaci6n de comprimidos, en el cual una soluci6n o suspensi6n que contiene hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en una relaci6n de peso en el intervalo de 50: 40 : 10 y 85 : 10: 5, preferentemente en una relaci6n de peso en el intervalo de 60: �0 : 10 y 70 : 20 : 10, en agua, donde se disuelven o se suspenden 4 partes de s6lido en 4 partes de agua, se somete a un proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n, bien en un proceso por lotes (batch) o en continuo en un granulador de lecho fluido.
A traves de ensayos se descubri6 que la combinaci6n del hidrogenofosfato calcico dihidrato fragil con un material plastico en comparaci6n con el mismo, como por ejemplo un poliol, conduce a una calidad de los comprimidos obtenidos claramente superior, lo que se muestra por un lado en una mejora considerable de la compresibilidad, y por otro lado, al mismo tiempo, en comprimidos con un tiempo de disgregaci6n mas rapido. En particular se descubri6 que a partir de una composici6n formada por aprox. 50 85% en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato en polvo, aprox. 10 �0% en peso de manitol y aprox. 5 15% en peso de sorbitol se puede obtener un producto debidamente mejorado. En particular, mediante un proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n, en lo que concierne a fluidez, compresibilidad, propiedades de disgregaci6n y otros indicadores galenicos, se obtiene un producto 6ptimo para el proceso de compresi6n directa. El material segun la invenci6n muestra propiedades de procesamiento claramente superiores a las que, por ejemplo, serian posibles mediante mezclas fisicas simples, incluso con el empleo de componentes individuales directamente comprimibles. Ademas, se descubri6 que solamente mediante la adici6n de una cierta cantidad de sorbitol se mejoran las propiedades galenicas de estos productos copulverizados.
La relaci6n de los tres componentes anteriormente citados se debe mantener, ademas, en un intervalo 6ptimo para conseguir los perfiles mejorados de fuerza de compresi6n/dureza, o bien dureza/tiempo de disgregaci6n. En particular, se descubri6 que se consiguen las propiedades mejoradas si la relaci6n de peso se encuentra en el intervalo entre aprox. 60: �0 : 10 y 70 : 20 : 10 con respecto a la relaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato con manitol y sorbitol. En este intervalo las composiciones correspondientes proporcionan unos perfiles de fuerza de compresi6n/dureza, o bien dureza/tiempo de disgregaci6n especialmente mejorados. Es evidente la presencia en esta composici6n de una relaci6n equilibrada entre la plasticidad de los polioles y la fragilidad del hidrogenofosfato calcico dihidrato, lo cual tiene como resultado muy buenas propiedades de compresi6n.
Con el material obtenido, el experto en galenica tiene a su disposici6n un producto optimizado en lo referente a las propiedades de compresi6n directa, con cuya ayuda es posible utilizar este sencillo procedimiento de compresi6n, incluso con principios activos por si dificiles de comprimir. Por su alto contenido en calcio y fosfato, el producto es interesante ademas para la formulaci6n de pellets enriquecidos con calcio y f6sforo, por ejemplo, en comprimidos masticables para complementos alimenticios. Por lo tanto, esta aplicaci6n es particularmente apropiada, puesto que el material obtiene propiedades sensoriales muy buenas mediante la distribuci6n fina de las pequefas particulas, por naturaleza de sabor arenoso desagradable y practicamente insolubles de hidrogenofosfato calcico dihidrato en una matriz de polioles de sabor dulce y refrescante.
Por tanto, mediante la presente invenci6n se proporciona una masa para comprimidos directamente comprimible, o bien, un excipiente para comprimidos basado en hidrogenofosfato calcico dihidrato con propiedades mejoradas que se obtiene mediante una cogranulaci6n por pulverizaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol.
Los correspondientes excipientes combinados segun la invenci6n para la fabricaci6n de comprimidos, compuestos por hidrogenofosfato calcico dihidrato/manitol/sorbitol, los cuales se obtienen mediante cogranulaci6n por pulverizaci6n, se pueden emplear para la fabricaci6n de masas para compresi6n directa.
Como se puede concluir de las propiedades sensoriales del hidrogenofosfato calcico dihidrato, se obtiene una distribuci6n muy homogenea del hidrogenofosfato calcico dihidrato, apenas soluble en agua a pH neutro, en una matriz de ambos polioles solubles en agua, manitol y sorbitol. Esta distribuci6n homogenea se puede conseguir mediante un procedimiento de cogranulaci6n por pulverizaci6n de todos los componentes a partir de una soluci6n o suspensi6n acuosas en un lecho fluido.
De forma ventajosa, ademas de las agradables propiedades sensoriales (sensaci6n en la boca), de este modo se pueden mejorar tambien las propiedades de compresi6n directa.
En este contexto las composiciones cogranuladas por pulverizaci6n segun la invenci6n, consistentes en hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol, muestran una serie de ventajas inesperadas:
1. Propiedades mejoradas durante la compresi6n para obtener comprimidos: mientras que habitualmente el hidrogenofosfato calcico dihidrato y el manitol se comprimen bastante mal para obtener comprimidos, la combinaci6n ternaria hidrogenofosfato calcico dihidrato/manitol/sorbitol muestra muy buenas propiedades en la compresi6n directa, en particular si previamente los componentes se someten juntos a un proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n en determinadas proporciones. Los productos asi obtenidos se pueden procesar seguidamente para obtener comprimidos con propiedades mejoradas.
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Se observan relaciones de fuerza de compresi6n� dureza especialmente buenas cuando los tres componentes hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol se cogranulan por pulverizaci6n en una relaci6n en el intervalo entre 50: 40 : 10 y 85 : 15 : 5, en particular en el intervalo entre 60: �0 : 10 y 70 : 20 : 10. Al parecer, estas proporciones de mezcla presentan una relaci6n 6ptima para la compresi6n durante el prensado entre la fragilidad del hidrogenofosfato calcico dihidrato y las propiedades plasticas de una combinaci6n manitol/sorbitol. En los ensayos mostraron propiedades especialmente buenas productos particularmente adecuados en los que se copulverizaron juntos hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en una relaci6n de 60: �0 : 10 o de 70: 20 : 10. Las composiciones en las cuales se emplea una mayor proporci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato durante la copulverizaci6n, o bien se aumenta la proporci6n de los polioles manitol o sorbitol en la copulverizaci6n, muestran peores compresibilidades. Pero tambien se obtiene una reducci6n de la compresibilidad cuando en las composiciones se copulveriza s6lo uno de los dos polioles junto con el hidrogenofosfato calcico dihidrato.
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Frente al hidrogenofosfato calcico dihidrato de compresi6n directa (CD) comercial, las propiedades de la combinaci6n ternaria durante la compresi6n directa, en particular las dos combinaciones ternarias preferidas de relaci6n de mezcla de 60: �0 : 10 o de 70: 20 : 10, son considerablemente mejores. Pero tambien muestran propiedades claramente mejoradas en comparaci6n con una mezcla fisica compuesta por hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD comercial y los tipos de manitol de CD (Parteck M 200) y sorbitol de CD (Parteck SI 150) comerciales, de por si buenos para la compresi6n directa, en una relaci6n de 70: 20 : 10.
2. Tiempos de disgregaci6n cortos (rapidos) de los pellets, tambien en intervalos altos de dureza
Mediante la copulverizaci6n como combinaci6n ternaria con al menos un 50 y como maximo un 85% en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato sin adici6n de componentes que promuevan la disgregaci6n (disgregantes) en comprimidos con alta dureza, se obtienen simultaneamente tiempos de disgregaci6n mas cortos en comparaci6n con composiciones con la misma dureza de comprimido obtenidas mediante la compresi6n de mezclas mecanicas aplicando una mayor fuerza de compresi6n. Sin embargo, si se aumenta aun mas el contenido de hidrogenofosfato calcico dihidrato en la composici6n cogranulada por pulverizaci6n, esta adici6n suplementaria de dihidrato lleva a un aumento del tiempo de disgregaci6n.
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Las dos composiciones preferidas con una relaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato: manitol: sorbitol de 60:
�0 : 10 o de 70: 20 : 10 muestran en un intervalo claramente mas amplio de dureza de comprimido, unos tiempos de disgregaci6n mas cortos, e incluso comparativamente, claramente mas cortos que con hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD comerciales comprimidos para obtener comprimidos o bien con las correspondientes mezclas
5 fisicas comprimidas de los tipos de manitol de CD (Parteck M 200) y sorbitol de CD (Parteck SI 150).
�. Estabilidad mecanica de los comprimidos resultantes
La estabilidad mecanica de las formulaciones farmaceuticas en forma de granulados o comprimidos se evalua, entre otros, mediante su friabilidad. La friabilidad es la medida en porcentaje en peso de la abrasi6n mecanica de los comprimidos bajo estres mecanico. Desde la fabricaci6n hasta el consumo final se somete a los comprimidos a
10 cargas fisicas. Por tanto, deben desarrollarse de forma que puedan soportar los golpes recibidos sufriendo el menor dafo posible.
Para determinar c6mo resisten estas cargas los comprimidos de ensayo y para poder sacar conclusiones sobre su procesado posterior (p. ej. lacado, grageado, acabado) se llevan a cabo, por tanto, ensayos de friabilidad o de abrasi6n. Para ello se ensayan los comprimidos bajo el principio de un movimiento repetitivo en un friabilador Roche
15 o tambores de abrasi6n. Las condiciones de ensayo, tales como el numero de muestras, el numero de revoluciones y la velocidad de la prueba estan definidas en las Farmacopeas. Se denomina abrasi6n a la masa que los comprimidos pierden durante la carga mecanica.
Para la determinaci6n de la friabilidad se pueden conseguir comercialmente diversos aparatos con diferentes formas de realizaci6n. El aparato de medida ERWEKA TDR 100 es un sistema combinado semiautomatico a partir
20 de un aparato de medida de abrasi6n/friabilidad ERWEKA y una balanza analitica Sartorius. El control del sistema se obtiene del aparato de medida de abrasi6n/friabilidad ERWEKA (Erweka Apparatebau, Heusenstamm, Alemania).
Otros aparatos son:
Aparato de medida de friabilidad Tipo TAP N° 4�651, Erweka Apparatebau, Heusenstamm, Alemania
25 Aparato de medida de abrasi6n de Arzneimittelwerk Dresden, Dresde, Alemania, Friabilador Tipo PTF1, empresa Pharmatest Friabilador Roche, J. Engelsmann AG, Ludwigshafen/Rhein, Alemania
La friabilidad de los comprimidos a ensayar se verifica en estos aparatos conforme a procedimientos como se describe en el suplemento de 2001 de la Ph. Eur. o 6a edici6n de la Ph. Eur. 2008 en "2.9.7 Friabilidad de
30 comprimidos no recubiertos".
Para el analisis un numero predeterminado de comprimidos libres de polvo pueden agitarse en un tambor con un deflector a unas revoluciones determinadas durante un tiempo especificado. A continuaci6n se determina la perdida de masa en porcentaje de los comprimidos libres de polvo.
En los ensayos de la presente invenci6n se determin6 la friabilidad de los comprimidos fabricados por compresi6n
35 analizando la abrasi6n de los comprimidos en un friabilador Roche, como se describe en el apartado 2.9.7 de la 6a edici6n de la Ph. Eur. 2008. Se realizaron 100 giros cada vez con el aparato, siendo la velocidad de giro de 25 +/�1 min �1.
A partir de las mediciones se descubri6 que las friabilidades de los comprimidos confeccionados bajo diferentes fuerzas de compresi6n de composiciones copulverizadas con una relaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato: 40 manitol: sorbitol de 70: 20:10 son considerablemente mas pequefas que en comprimidos en los que solamente se emple6 hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD. En estos comprimidos segun la invenci6n tampoco se observ6 ningun tipo de "fraccionamiento". Para las composiciones cogranuladas por pulverizaci6n con una relaci6n en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato: manitol: sorbitol en el intervalo de 50: 40 : 10 y 85 : 10 : 5, particularmente en el intervalo entre 60: �0 : 10 y 70 : 20 : 10 se observaron resultados comparativamente mejores. Se encontraron 45 resultados especialmente buenos para las composiciones en las que la relaci6n se encontraba en el intervalo entre
60: �0 : 10 y 70 : 20 : 10. Debido a estas propiedades mejoradas se presentan composiciones que permiten una manipulaci6n mas fiable de los pellets o bien comprimidos en procesos posteriores de procesado, como por ejemplo en las maquinas de envasado o instalaciones de recubrimiento y pueden ser manipulados de forma segura por los pacientes durante la extracci6n del blister.
50 4. Menor fuerza de eyecci6n, es decir, protecci6n de los punzones y las maquinas de comprimir.
Las composiciones segun la invenci6n no s6lo muestran una menor friabilidad, tambien durante el proceso de compresi6n se dejan notar las propiedades mejoradas. En particular, en la compresi6n de las composiciones segun
la invenci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato/manitol/sorbitol se minimizan las fuerzas de eyecci6n requeridas para todas las fuerzas de compresi6n ensayadas. Se encuentran fuerzas de eyecci6n minimizadas, especialmente para composiciones de hidrogenofosfato calcico dihidrato/manitol/sorbitol con una relaci6n de 70: 20 : 10. Esto significa que en la fabricaci6n de comprimidos de este tipo de composici6n combinada ternaria se consigue una protecci6n 6ptima de las herramientas y la maquinaria de compresi6n de este proceso.
En el empleo de la composici6n segun la invenci6n durante el proceso de fabricaci6n de comprimidos no hay adhesi6n de los comprimidos ni al punz6n ni a las matrices de las maquinas de comprimir, ni tampoco entre el punz6n y las matrices. Las composiciones segun la invenci6n tampoco presentan ninguna tendencia a acumularse en el punz6n y la matriz y, por tanto, no provocan ninguna fricci6n entre el punz6n y la matriz. Por tanto se pueden expulsar con muy baja presi6n en las matrices de compresi6n.
Las composiciones segun la invenci6n se pueden procesar industrialmente durante un tiempo prolongado de manera continua y estable en las correspondientes maquinas de comprimir sin que se produzca un mal funcionamiento de la maquinaria.
Asi, mediante la fabricaci6n del precursor para la fabricaci6n de comprimidos mediante cogranulaci6n por pulverizaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en las relaciones de peso segun la invenci6n, se obtienen composiciones con un alto contenido en hidrogenofosfato calcico, las cuales tambien se pueden utilizar para enriquecer alimentos con calcio y f6sforo, como complementos alimenticios o en preparaciones farmaceuticas, en particular en forma de sobrecillos de polvo, pellets o capsulas. Ademas, el angulo de flujo en el intervalo de 29 a 42°, en particular de 29 a �5°, con especial preferencia en el intervalo de 29 a �0°, del material fabricado es 6ptimo para su procesado posterior. Por tanto, el material es excelente, por ejemplo, para la dosificaci6n individual en las matrices de las maquinas de comprimir en la compresi6n o para el rellenado mecanico de sobrecillos.
Para llevar a cabo la cogranulaci6n por pulverizaci6n se preparan previamente soluciones o suspensiones acuosas de los diversos componentes. Preferiblemente se trabaja con soluciones o suspensiones al 50% [50% (m/m)], refiriendose los datos en porcentaje al porcentaje en peso correspondiente. Asi, las substancias secas se disuelven o suspenden en agua desionizada. Para llevar a cabo la cogranulaci6n por pulverizaci6n se ajustan las relaciones cuantitativas de hidrogenofosfato calcico dihidrato con respecto a los polioles manitol y sorbitol en la soluci6n de tal forma que se obtenga la relaci6n en peso deseada entre ellos segun la invenci6n en la sustancia copulverizada. Para fabricar la soluci6n para la pulverizaci6n se introduce en un recipiente la cantidad previamente calculada de agua desionizada. Se disuelven completamente en agua los polioles sorbitol y manitol bajo agitaci6n a 20 25°C. En esta disoluci6n clara se afade tambien bajo agitaci6n el hidrogenofosfato calcico dihidrato y la suspensi6n blanca se agita hasta la eventual disgregaci6n de los aglomerados formados. Esta disoluci6n/suspensi6n se pulveriza bajo agitaci6n continua en la cogranulaci6n por pulverizaci6n.
Para conseguir una distribuci6n lo mas homogenea posible del hidrogenofosfato calcico dihidrato en la matriz de polioles, se puede preparar en primer lugar un granulado de partida en un procedimiento por lotes (pulverizaci6n previa), del cual se puede tomar cada vez una pequefa cantidad para disponer en el lecho fluido para uno varios procesos de cogranulaci6n por pulverizaci6n (pulverizaci6n principal). De esta forma la cantidad de hidrogenofosfato calcico dihidrato no distribuido homogeneamente en la matriz de poliol se puede reducir cada vez mas hasta una cantidad despreciable.
Naturalmente es esencialmente mas simple, si como granulado de partida se emplea el material copulverizado de la composici6n deseada, el cual se toma de pulverizaciones anteriores y se puede depositar en el lecho fluido. La pulverizaci6n se realiza entonces como se describe para la pulverizaci6n principal en los ejemplos siguientes.
La fabricaci6n en continuo se lleva a cabo de forma similar a como se describe en las publicaciones EP 1 45� 781A1, EP 1 �19 644 A1 y WO 00/76650 A1, por ejemplo para la fabricaci6n de alfa� o beta�manitol. En particular la fabricaci6n en continuo de las composiciones segun la invenci6n se realiza en un granulador de lecho fluido con recirculaci6n de polvo y eliminaci6n continua del producto, controlandose el tamafo de grano medio del producto obtenido mediante la corriente de aire en el lecho fluido.
Mediante esta cogranulaci6n por pulverizaci6n se consigue una distribuci6n muy homogenea del hidrogenofosfato calcico dihidrato, apenas soluble en agua a pH neutro, en una matriz de los polioles manitol y sorbitol, ambos solubles en agua. Esta distribuci6n homogenea se consigue mediante un procedimiento de cogranulaci6n por pulverizaci6n de todos los componentes a partir de una soluci6n o suspensi6n acuosa en un lecho fluido. Ademas de un producto sensorialmente agradable (sensaci6n en la boca), de este modo se consigue tambien un producto con muy buenas propiedades para la compresi6n directa.
El principio del procedimiento de cogranulaci6n por pulverizaci6n y la construcci6n del equipo se deducen a partir de las publicaciones de patentes EP 1 45� 781 (beta�manitol), EP 1 �19 644 (alfa�manitol) y WO 00/76650.
Mediante la variaci6n de los parametros de procedimiento presi6n de pulverizaci6n, cantidad pulverizada, cantidad de polvo recirculado, flujo de aire caliente y temperatura del aire caliente, se consiguen fabricar las particulas del tamafo deseado. Dado el caso, se puede limitar tambien el tamafo de grano mediante un cribado en la descarga del equipo. Los granos gruesos se pueden reducir mediante un ventilador de molturaci6n e introducirse de nuevo en el sistema de pulverizaci6n.
En principio la fabricaci6n de las composiciones segun la invenci6n se realiza de forma similar a como se describe en las patentes EP 1 45� 781A1, EP 1 �19 644 A1 para la fabricaci6n de alfa� y beta�manitol o en WO 00/76650 A1. O sea, la cogranulaci6n por pulverizaci6n se lleva a cabo en un granulador de lecho fluido con recirculaci6n de polvo en el cual se transporta el pulverizado de las disoluciones o suspensiones mediante toberas dobles sobre el polvo que se recircula simultaneamente en la zona de pulverizaci6n.
Para este prop6sito se ajusta la presi6n de las toberas dobles en el intervalo de 2 4 bar� trabajando preferentemente en el intervalo de 2,5 �,5 bar. La cantidad de gas caliente introducida en la tobera doble esta regulada de tal forma que se transportan aproximadamente hasta 1,5 � m /(h kg suspensi6n) con una temperatura de unos 80 � 110 °C.
La recirculaci6n de polvo se ajusta de tal forma que se consiga una recirculaci6n de s6lido en el intervalo de 0,2 2,0 kg s6lido/(h kg suspensi6n). Preferentemente se trabaja en el intervalo de 0,5 1,5 kg s6lido /(h kg soluci6n). El proceso se desarrolla de forma especialmente favorable cuando la recirculaci6n del s6lido se encuentra en el intervalo de 0,5 �1,0 kg/(h kg soluci6n).
Para llevar a cabo el procedimiento el equipo se debe alimentar con aire calentado previamente. Se obtienen buenos resultados cuando el aire introducido en el equipo se calienta previamente a una temperatura en el intervalo de 45 120 °C. Es ventajoso para el procedimiento segun la invenci6n cuando el aire introducido presenta una temperatura en el intervalo de 65 110 °C. Es especialmente favorable para la formaci6n de un cogranulado por pulverizaci6n de hidrogenofosfato calcico/manitol/sorbitol con buenas propiedades de compresi6n que la temperatura del aire introducido se encuentre en el intervalo de 70 100 °C. La cantidad de aire introducida en el equipo se regula segun la invenci6n de tal forma que se introducen 1000 � 2000 m /m2 por hora, en particular 1200 �1700 m /m2 por hora.
Junto con el resto de parametros ajustados se presentan condiciones de procedimiento favorables cuando el flujo de aire en el equipo se introduce de tal forma que se ajusta la temperatura del aire de salida en el intervalo de �0 50 °C y se ajusta la temperatura del producto formado a una temperatura en el mismo intervalo de hasta 50°C.
Ademas se ha comprobado que es favorable regular las condiciones de proceso de tal forma que la cantidad de polvo en el lecho fluido se ajuste a una cantidad de lecho de 50 �150 kg/m2 de lecho. Es especialmente favorable si la cantidad de lecho se encuentra en el intervalo de 80 � 120 kg/ m2 de lecho.
Mediante una recirculaci6n de polvo dirigida, tanto mediante una toma de polvo del lecho fluido como mediante una recirculaci6n de una fracci6n de polvo muy fina, la cual precipita en el acabado, es decir, en la homogenizaci6n del tamafo de particula mediante un cribado en el rellenado del producto fabricado, el proceso puede controlarse con relaci6n al tamafo de particula deseado.
Tambien es posible, antes de la recirculaci6n, moler previamente el polvo con secciones transversales de particula grandes en el ventilador de molturaci6n de la unidad de granulaci6n por pulverizaci6n, siempre y cuando se trabaje en un granulador de lecho fluido, como se describe en los documentos EP 1 45� 781A1 o EP 1 �19 644 A1.
Mediante esta forma especial de fabricaci6n en un proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n se obtienen composiciones directamente comprimibles con una densidad aparente en el intervalo de 0,55 0,75 g/ml y una densidad de compactaci6n en el intervalo de 0,7� 0,90 g/ml. Estas propiedades estan relacionadas con una distribuci6n granulometrica de 8 hasta 47% en peso en el intervalo de 50 hasta 100 m, de �0 hasta 68% en peso en el intervalo de 100 hasta 200 m, de 6 hasta 44% en peso en el intervalo de 200 hasta �15 m y de 0,6 hasta 12 % en peso en el intervalo de �15 hasta 500 m, donde la proporci6n en peso de la fracci6n granulometrica <50 m no es superior al 7% en peso y la proporci6n en peso de la fracci6n granulometrica >500 m no es superior al 4% en peso. La composici6n posee un contenido en calcio en el intervalo del 11 al 20% en peso segun la proporci6n en peso del poliol pulverizado durante la cogranulaci6n por pulverizaci6n.
Mediante ensayos de las propiedades de compresi6n de las composiciones directamente comprimibles se ha descubierto que la composici6n segun la invenci6n puede comprimirse con una fuerza de compresi6n de 20 kN, obteniendose comprimidos con una dureza >250 N, junto con una fuerza de eyecci6n <210 N, una friabilidad < 0,12 % y un tiempo de disgregaci6n <7�5 segundos. En particular, tras la compresi6n con una fuerza de compresi6n de 20 kN se obtienen comprimidos con una dureza >�00 N, junto con una fuerza de eyecci6n <110 N, una friabilidad <0,06 % y un tiempo disgregaci6n <620 segundos. Por contra, si se comprime la composici6n segun la invenci6n con una fuerza de compresi6n de �0 kN, se obtienen comprimidos con una dureza >4�0 N, junto con una fuerza de eyecci6n <1�0 N, una friabilidad maxima de 0,08% y un tiempo de disgregaci6n <480 segundos.
Segun la invenci6n, la composici6n directamente comprimible segun la presente invenci6n se puede incorporar a una composici6n o formulaci6n, la cual se presenta en forma s6lida o comprimido. Tal composici6n o formulaci6n farmaceuticamente aceptable puede contener a su vez uno o varios aditivos insolubles y/o solubles en agua distribuidos homogeneamente. La distribuci6n homogenea se puede conseguir mediante una mezcla intensiva previa con la composici6n directamente comprimible antes de llevar a cabo la compresi6n o el acabado. La distribuci6n homogenea se puede conseguir tambien mediante la cogranulaci6n por pulverizaci6n conjunta bajo condiciones adecuadas. Los aditivos solubles o insolubles en agua se seleccionan preferentemente del grupo de principios activos farmaceuticos, extractos de plantas, edulcorantes, colorantes, acido citrico, vitaminas y oligoelementos. Estos aditivos se seleccionan de tal forma que en la combinaci6n de los elementos individuales de la composici6n sean estables y puedan almacenarse. En particular una composici6n o formulaci6n de este tipo segun la invenci6n puede contener uno o varios principios activos farmaceuticos del grupo de los analgesicos, asi como tambien uno o mas edulcorantes seleccionados del grupo de acesulfamo K, aspartamo®, sacarina, ciclamato, sucralosa y neohesperidina CD para mejorar el sabor.
Para una mejor comprensi6n y para ilustrar la invenci6n, a continuaci6n se presentan ejemplos que se encuentran dentro del alcance de protecci6n de la presente invenci6n. Estos ejemplos tambien sirven para ilustrar posibles variantes. Sin embargo, a causa de la validez general del principio de la invenci6n descrito, estos ejemplos no son apropiados para reducir el alcance de protecci6n de la presente solicitud unicamente a estos.
Para una mejor compresi6n, siempre que haya dudas se puede consultar la bibliografia y las publicaciones de patentes citadas en la descripci6n, las cuales deben considerarse aqui como parte de la revelaci6n de la presente invenci6n.
Las temperaturas que aparecen en los ejemplos siguientes y en la descripci6n, asi como en las reivindicaciones, estan siempre en °C. Si no se indica lo contrario, los porcentajes se expresan en % en peso o relaciones en peso.
Ademas, para los especialistas es evidente que, tanto en los ejemplos dados como en el resto de descripci6n, las cantidades de componentes presentes en las composiciones siempre suman como maximo 100% en peso o en moles respecto a la composici6n total y no pueden superar esta cantidad, incluso si se pudieran obtener valores mas elevados a partir de los intervalos de porcentaje indicados. Si no se indica lo contrario, los datos en % son en % en peso, a excepci6n de las proporciones, que se expresan en volumen.
Ejemplos
En la realizaci6n de la cogranulaci6n por pulverizaci6n segun la invenci6n se emplean los siguientes aparatos y procedimientos para la caracterizaci6n de las propiedades de las sustancias:
1.
Densidad aparente: conforme a DIN EN ISO 60: 1999 (edici6n alemana) � �alores en las tablas en "g/ml"
2.
Densidad de compactaci6n: conforme a DIN EN ISO 787� 11: 1995 (edici6n alemana) �alores en las tablas en "g/ml"
�. �ngulo de estabilidad: conforme a DIN EN ISO 4�24: 198� (edici6n alemana) � �alores en las tablas en "grados"
4.
Factor Hausner: calculo conforme a la 6a edici6n de la Ph. Eur. 2008, parrafo 2.9.�6 "�ndice de compresibilidad y factor Hausner"
5.
�ndice de compresibilidad: calculo conforme a la 6a edici6n de la Ph. Eur. 2008, parrafo 2.9.�6 "�ndice de compresibilidad y factor Hausner"� � �alores en las tablas en "%"
6.
Ensayo de compresi6n: 492,5 g del material cuyas propiedades de compresi6n se quieren ensayar se mezclan con 7,5 g de Parteck LU� MST (estearato de magnesio vegetal) EMPRO�E exp PhEur, �P, JP, NF, FCC Art.N°. 1.0066� (Merck KGaA, Alemania)� el estearato de magnesio se pas6 previamente por un tamiz de 250 m y se mezcl6 durante 5 minutos en un recipiente cerrado de acero inoxidable (capacidad: aprox. 2 l, altura: aprox. 19,5 cm, diametro: aprox. 12 cm� medida externa) en una mezcladora orbital de laboratorio (Turbula, empresa Willy A.
�achofen, Suiza). La compresi6n para obtener comprimidos de 500 mg (punz6n de 11 mm, redondo, plano y biselado) se consigue con una maquina de comprimir instrumentalizada excentrica Korsch EK 0�DMS (empresa Korsch, Alemania) con el programa de analisis Catman 5.0, empresa Hottinger �aldwin Messtechnik H�M (Alemania).
Se fabrican al menos 100 comprimidos para analizar los datos de compresi6n e indicadores galenicos para cada fuerza de compresi6n (ajustes de referencia: 5+/�1, 10+/�1, 20+/�2 y �0+/�2 kN� los valores reales medidos se indican en los ejemplos).
7.
Determinaci6n de la dureza del comprimido, diametro y altura: Erweka T�H �0 MD� empresa Erweka (Alemania)� valores promedio de 20 mediciones de comprimidos para cada fuerza de compresi6n.
8.
Abrasi6n de comprimidos: aparato para la determinaci6n de friabilidad de la empresa Erweka (Alemania)� parametros del aparato y ejecuci6n de las mediciones segun Ph.Eur. 2008, 6a edici6n, 2.9.7. "Friabilidad de comprimidos no recubiertos"
9.
Masa de los comprimidos: valor medio del peso de 20 comprimidos� balanza: Mettler AT 201, empresa Mettler (Alemania)
10.
Disgregaci6n de comprimidos: aparato de disgregaci6n automatizado disi4 de la empresa �iomation (Alemania)� medio: agua desionizada a �7°C� parametros del aparato y ejecuci6n segun Ph.Eur. 6a edici6n "Tiempos de disgregaci6n de comprimidos y capsulas" (con cristal)
11.
Determinaci6n de los tamafos de particula como tamizado en seco a traves de una torre de tamices Retsch AS 200 control ,g�, empresa Retsch (Alemania)� Cantidad de sustancia: 40 g +/� 2 g� tiempo de tamizado: �0 minutos� amplitud: 1 mm� intervalo: 5 segundos� diametro de los tamices utilizados: 200 mm� dimensiones del tamiz: 1000, 710, 500, �15, 200, 100, 50 y �2 m� datos de la distribuci6n de cantidades por fracci6n de tamizado en las tablas como "% en peso de la pesada"
12.
Determinaci6n del contenido en calcio: titulaci6n complejometrica con una soluci6n de Na �EDTA e indicaci6n potenciometrica o colorimetrica. Los principios del procedimiento se describen en la bibliografia especializada como por ejemplo en G. Jander, K.F. Jahr, H. Knoll "Analisis volumetrico teoria y practica de los procedimientos de titulaci6n electroquimicos y clasicos", editorial Walter de Gruyter, 197� IS�N 11 0059�4 7 o en los manuales de uso de los fabricantes de electrodos de titulaci6n e indicadores, como por ejemplo de la empresa Mettler�Toledo GmbH, Alemania, o de la empresa Metrohm, Suiza. Antes de la titulaci6n las muestras (aprox. 0,2 g de peso de muestra, pesados con exactitud) se suspenden con agua desionizada y se llevan a disoluci6n con 5 ml de acido clorhidrico al 25%. Se dosifican 20,00 ml de soluci6n Titriplex(III) 0,1 mol/l (Art.N°. 1.084�1� MERCK KGaA, Alemania), se enrasa a 70 ml con agua desionizada, se afade un comprimido tamp6n (Art.N° 1.084�0, MERCK KGaA, Alemania) y tras su disoluci6n se ajusta con agitaci6n el valor de pH a 10�11 con aprox. 10 ml de soluci6n tamp6n de amonio de pH 10�11 (Art.N°. 1.09478, MERCK KGaA, Alemania). A continuaci6n se hizo una valoraci6n potenciometrica por retroceso con una disoluci6n de sulfato de cinc (0,1 mol/l)� a partir de la cantidad utilizada de soluci6n de Titriplex(III) 0,1 mol/l puede calcularse estequiometricamente el contenido en calcio.
Materias primas para la preparaci6n de las composiciones segun la invenci6n
Hidrogenofosfato calcico dihidrato finamente pulverizado apto para su uso como excipiente
EMPRO�E® exp Ph Eur, �P, USP, FCC, E �41 (Art.N°. 1.02146, Merck KGaA, Alemania),
Tamafo de particula: 99% <6� m, medido por difracci6n laser con dispersi6n humeda Aparatos/Metodos: Malvern Mastersizer 2000, m6dulo humedo Hydro 2000 S, adici6n directa,
Modelo de analisis: Universal�
Medio: agua desionizada,
�ndice de refracci6n: medio 1.�� (parametros MIE), Fraunhofer�
�elocidad de agitaci6n: 2000 rpm,
Ultrasonido: 100%,
Opacidad: 10�20%,
Duraci6n de la medici6n: 7500 ms�
Realizaci6n segun el manual tecnico y las especificaciones del fabricante
D(�)�Manitol apto para su uso como excipiente EMPRO�E® exp Ph Eur, �P, USP, JP, FCC, E �21 (Art.N°. 1.05980, Merck KGaA, Alemania)
Parteck® SI 400 (sorbitol) apto para su uso como excipiente EMPRO�E® exp Ph Eur, �P, NF, E 420 (Art.N°. 1.0�140, Merck KGaA, Alemania)
Agua desionizada
Sustancias de referencia:
Parteck® M200 (manitol) apto para su uso como excipiente EMPRO�E® exp Ph Eur, �P, JP, USP, E 421 (Art.N°. 1.00419, Merck KGaA, Alemania)
Parteck® SI 150 (sorbitol) apto para su uso como excipiente EMPRO�E® exp Ph Eur, �P, JP, NF, E 420 (Art.N°. 1.0�58�, Merck KGaA, Alemania)
Emcompress® Premium fosfato calcico dibasico dihidrato, USP, hidrogenofosfato calcico dihidrato, Ph. Eur. Fosfato calcico dibasico, JP (JRS PHARMA GmbH � Co. KG, Alemania) Lote n°: A71�45A
DI �CAFOS Fosfato dicalcico 2 �hidrato polvo grueso, USP, FCC, Ph.Eur., JP, E �41 (Producto N°.: C 92�14, Chemische Fabrik �udenheim KG, Alemania) Material N°. 00000809 Lote N°.: �09094A
DI�TA�® Fosfato dicalcico dihidrato, sin moler USP, FCC, EP, E �41 (Innophos Inc., EE.UU.� comprado a Univar GmbH, Essen, Alemania) Lote 7016
Procedimiento general de cogranulaci6n por pulverizaci6n
Una soluci6n o suspensi6n de 4 partes de agua y 4 partes de s6lido, componiendose el s6lido de 6�7 partes de hidrogenofosfato calcico dihidrato en polvo, 2 partes de manitol y 1 parte de sorbitol, o bien presentando el s6lido la proporci6n de las sustancias de partida en polvo hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en la relaci6n deseada de la composici6n a preparar, se somete a un proceso de granulaci6n (por lotes o en continuo) en un granulador de lecho fluido. Para evitar efectos de adhesi6n en el granulador, tambien se puede emplear una recirculaci6n parcial del s6lido, en particular al emplear un proceso en continuo. Mediante un proceso de tamizado posterior en caso necesario, se puede conseguir un producto con una distribuci6n granulometrica o densidad aparente y densidad de compactaci6n definidas.
Preparaci6n de las disoluciones o suspensiones de pulverizaci6n:
Todas las disoluciones o suspensiones de pulverizaci6n se prepararon al 50% en peso respecto al peso de la sustancia seca y al peso del agua desionizada. Las proporciones del hidrogenofosfato calcico dihidrato respecto a los polioles resultan de las composiciones deseadas de los productos finales deseados, como se indica en la Tabla 1.
En agua dispuesta en un recipiente se agitan a 20�25 °C los polioles hasta disoluci6n completa. En esta disoluci6n clara se afade tambien bajo agitaci6n el hidrogenofosfato calcico dihidrato y la suspensi6n blanca se agita hasta la eventual disgregaci6n de los aglomerados formados. Esta soluci6n/suspensi6n se pulveriza bajo agitaci6n continua.
Preparaci6n del material de partida para la cogranulaci6n por pulverizaci6n:
Para arrancar el equipo es necesario introducir una cantidad primaria de lecho para poner en marcha el proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n. Este lecho inicial se puede preparar de dos formas:
1. Se llena el equipo para iniciar el proceso de pulverizaci6n con una cierta cantidad de material reservado de copulverizaciones anteriores segun la invenci6n
o bien
2. Se llena el equipo con una mezcla fisica de los componentes deseados de la composici6n a preparar cualitativa y cuantitativamente, es decir con hidrogenofosfato calcico dihidrato en forma de polvo� manitol y sorbitol. El proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n se lleva a cabo como se ha descrito, aunque sin retirar material a la salida del equipo, mas bien el material se reintroduce completamente en el proceso a traves del ventilador de molturaci6n hasta que se alcanza una estabilidad en el control del proceso y una composici6n del producto segun la invenci6n. Despues empieza el ajuste de la distribuci6n granulometrica con retirada de producto como se describe para un control del proceso en continuo.
Para ilustrar el procedimiento correspondiente se describe su ejecuci6n en el ejemplo que conduce a la preparaci6n de la composici6n copulverizada, denominada producto E en adelante. Para obtener un producto de partida que se
pueda utilizar en la cogranulaci6n por pulverizaci6n, se prepara un precursor adecuado mediante una pulverizaci6n previa que se puede introducir en el granulador de lecho fluido para la propia cogranulaci6n por pulverizaci6n, la pulverizaci6n principal:
1. Pulverizaci6n previa: Se disuelven 0,20 kg de manitol y 0,25 kg de sorbitol en 2,20 kg de agua desionizada bajo agitaci6n a 20 -25 °C. A continuaci6n se suspenden en la soluci6n clara bajo agitaci6n 1,75 kg de hidrogenofosfato calcico dihidrato.
En un granulador de lecho fluido, como se describe a modo de ejemplo en el documento WO 00//76650 A1, o bien como lo distribuye la empresa Glatt (GPCG 5, empresa Glatt, Alemania), se disponen 0,� kg de polvo de manitol y se llevan a turbulencia. Sobre este lecho fluido se pulveriza la suspensi6n de pulverizaci6n descrita.
Al realizar esta cogranulaci6n por pulverizaci6n se llevan a cabo los siguientes ajustes para controlar el granulador de lecho fluido GPCG 5:
�alvula
de admisi6n: aprox. 20% (aprox. 225m /h),
�alvula
de escape: aprox. 25%
Temperatura del aire de admisi6n: aprox. 70�C,
Tobera: como tobera doble 1,2 mm en Top down, posici6n superior de la tobera, presi6n de pulverizaci6n de �,5 bar�
�elocidad de pulverizaci6n: en aumento desde 0,02 kg/minuto a 0,12 kg/minuto�
Ajuste de la temperatura del aire de escape: aprox. 40�C�
Tras la pulverizaci6n realizada, el material obtenido se continua secando durante aproximadamente de 10 a 20 minutos en el lecho fluido, donde la temperatura del aire de admisi6n se ajusta de tal forma que la temperatura del producto sube hasta los 50 °C.
2. Pulverizaci6n principal: a 2,50 kg de agua desionizada se afaden bajo agitaci6n 0,50 kg de manitol y 0,25 kg de sorbitol. A la disoluci6n clara asi obtenida se afaden 1,75 kg de hidrogenofosfato calcico dihidrato. La suspensi6n generada se continua agitando durante aproximadamente una hora para destruir eventualmente todos los aglomerados formados.
En el granulador de lecho fluido (GPCG 5) se pulverizan 0,5 kg del pulverizado previo y la suspensi6n, tal y como se ha detallado anteriormente para la preparaci6n del pulverizado previo.
A esta primera pulverizaci6n principal le pueden seguir otras pulverizaciones, empleandose en cada pulverizaci6n solo una pequefa parte del pulverizado previo como carga inicial del lecho fluido, por ejemplo, 0,5 kg como se ha descrito anteriormente. De este modo la proporci6n "no copulverizada" del producto se reduce de forma continua. Se comprueba que el producto esta completamente seco mediante la determinaci6n complejometrica de calcio (como ensayo en proceso). Al mismo tiempo mediante esta determinaci6n se puede reconocer un eventual "secado excesivo" del hidrogenofosfato calcico dihidrato, es decir, una perdida eventual de agua de cristalizaci6n.
Resultados experimentales
Los resultados obtenidos en los diversos ensayos se muestran en las siguientes tablas 1 � 5.
En la tabla 1 se resumen las composiciones ensayadas con diferentes proporciones en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol.
La tabla 2 contiene los datos fisicos determinados de las composiciones ensayadas. En la tabla 4 se agrupan los datos fisicos referidos a hidrogenofosfato calcico dihidrato directamente comprimible comercial y a una mezcla mecanica comprimida en forma de comprimidos de hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD, manitol y sorbitol. En la tabla se resumen los datos de compresi6n para obtener comprimidos, fuerza de compresi6n, dureza del comprimido, friabilidad, tiempo de disgregaci6n y fuerza de eyecci6n de las composiciones ensayadas. En la tabla 5 se comparan los datos de compresi6n para obtener comprimidos relativos al hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD comercial con aquellos de las combinaciones cogranuladas por pulverizaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol especialmente preferibles de los ejemplos E y D.
La Fig. 1 muestra una comparaci6n del perfil de dureza respecto a la fuerza de compresi6n de las composiciones de hidrogenofosfato calcico dihidrato copulverizado ensayadas.
Mediante los perfiles se observa que las durezas de los comprimidos s6lo varian entre aproximadamente 50 y 100 N al comprimir hidrogenofosfato calcico dihidrato cogranulado por pulverizaci6n con pequefas cantidades afadidas de manitol/sorbitol (ejemplo H) para obtener comprimidos con una fuerza de compresi6n en aumento. Sin embargo, se consiguen productos con una dureza entre aproximadamente 50 y 220 N si se comprime una composici6n copulverizada de 70% en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato y �0% en peso de manitol en las mismas condiciones con fuerza de compresi6n en aumento. Para el resto de las composiciones ensayadas se obtienen comprimidos con durezas notablemente superiores en las mismas condiciones. En particular, se obtienen durezas especialmente altas para composiciones en las cuales la proporci6n en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato: manitol: sorbitol es de 60: �0 : 10, o bien 70 : 20 : 10.
Como se muestra en la Fig. �, comparando las composiciones segun la invenci6n con hidrogenofosfato calcico dihidrato directamente comprimible comercial se puede concluir que se pueden alcanzar durezas de comprimido considerablemente mas altas para las mismas fuerzas de compresi6n especialmente en composiciones en las que la proporci6n en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato: manitol: sorbitol es de 60: �0 : 10, o bien 70 : 20 : 10. Esto es valido incluso para composiciones en las que el hidrogenofosfato calcico dihidrato se copulveriza con al menos uno de los polioles manitol o sorbitol, tal como se muestra en la comparaci6n entre las composiciones A y � y las sustancias puras de las figuras 1 y . Es especialmente sorprendente la mezcla fisica de hidrogenofosfato calcico dihidrato de C, manitol de CD y sorbitol de CD. Esta presenta, en comparaci6n con los comprimidos a partir de sustancias puras para diferentes fuerzas de compresi6n, comparativamente valores pequefos de incremento de dureza de los comprimidos.
A pesar del incremento de dureza de los comprimidos, los comprimidos correspondientes a partir de composiciones segun la invenci6n muestran tiempos de disgregaci6n muy cortos en comparaci6n con las sustancias puras, como se deduce a partir de la representaci6n grafica de la Fig. 2 y la Fig. 4. Mientras que una composici6n comprimida para obtener comprimidos compuesta de un 90% en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato y respectivamente 5% en peso de manitol y sorbitol con una dureza creciente entre 47 y 89 N, muestra un tiempo de disgregaci6n muy prolongado de mas de �600 segundos, las composiciones segun la invenci6n presentan solamente tiempos de disgregaci6n en el rango de entre �00 segundos a 750 segundos pese a mostrar durezas incrementadas, a excepci6n de los tiempos de disgregaci6n entre 900 a 1160 segundos para composiciones compuestas de 70% en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato y �0% en peso de sorbitol para una dureza de �42 N y para composiciones compuestas de 85% en peso de hidrogenofosfato calcico dihidrato, 10% en peso de manitol y 5% en peso de sorbitol.
Mientras que los tiempos de disgregaci6n de los comprimidos a partir de mezclas fisicas de hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD, manitol de CD y sorbitol de CD aumentan al incrementar la dureza, como se deduce de la Fig. 4, en las composiciones segun la invenci6n los tiempos de disgregaci6n varian comparativamente menos al incrementar la dureza, o bien permanecen casi constantes en las composiciones especialmente preferidas D y E. Si bien los tiempos de disgregaci6n de los comprimidos de hidrogenofosfato calcico dihidrato de CD comercial permanecen mas o menos constantes al aumentar la dureza, son sin embargo esencialmente mucho mas altos, es decir, mientras que los comprimidos fabricados a partir de las composiciones segun la invenci6n tienen tiempos de disgregaci6n en el intervalo de �00 a 1160 segundos, los tiempos de disgregaci6n de los comprimidos de hidrogenofosfato calcico dihidrato de calidad comercial son superiores a �600 segundos.
En la Fig. 5 se representan las durezas de los comprimidos fabricados respecto a la fuerza de eyecci6n. A modo de ejemplo, las durezas de los comprimidos fabricados a partir de las composiciones de los ejemplos D y E y las fuerzas de eyecci6n asociadas a ellos se comparan con las de los correspondientes productos comerciales. Esta comparaci6n muestra de forma grafica que los comprimidos a partir de las composiciones segun la invenci6n, a pesar de durezas incrementadas se pueden expulsar de las maquinas de comprimir con una fuerza de eyecci6n que se incrementa relativamente poco. Los correspondientes datos comparativos tambien se pueden tomar de la Tabla 5. Por contra, para los productos comerciales comparados aumentan muchisimo las fuerzas de eyecci6n necesarias para incrementos muy pequefos de las durezas de comprimido. Por consiguiente, la carga sobre las maquinas de comprimir es considerablemente inferior utilizando las composiciones directamente comprimibles segun la invenci6n en comparaci6n con el uso de composiciones comerciales.
Tabla 1:
Producto
Hidrogenofosfato calcico dihi� drato Art. N°: 1.2146 Merck KGaA, Alemania [% en peso] Manitol Art. N°: 1.05980 Merck KGaA, Alemania [% en peso] Sorbitol (Parteck SI 400) Art. N°.: 1.0�140 Merck KGaA, Alemania [% en peso]
A �1
70 �0
� �2
70 �0
C
50 40 10
D
60 �0 10
E
70 20 10
F
80 15 5
G
85 10 5
H �
90 5 5
�1 Ejemplo comparativo �2 Ejemplo comparativo � Ejemplo comparativo
Tabla 2:
A
B C D E F G H
Densidad aparente [g/ml]
0,70 0,59 0,6� 0,60 0,66 0,70 0,71 0,68
Densidad de compactaci6n [g/ml]
1,00 0,71 0,77 0,76 0,78 0,88 0,85 0,79
�ngulo de flujo [�]
41,� �1,8 �2,6 29,1 29,6 �4,7 ��,1 �4,7
Factor Hausner:
1,4� 1,20 1,22 1,27 1,18 1,26 1,20 1,16
�ndice de compresibilidad [%]
�0,00 16,90 18,18 21,05 15,�9 20,46 16,47 1�,92
Distribuci6n granulometrica [% en peso]
< �2 m
��,6� 0 0 0,07 0 0,09 0 0,02
�2 �50 m
�8,11 0,07 1,92 1,98 2,62 6,78 2,02 0,51
50 �100 m
19,54 0,41 8,�6 17,82 16,96 46,06 �6,56 7,6�
100 �200 m
5,92 2,85 �0,76 67,�6 �4,00 �9,47 48,75 9,81
200 ��15 m
1,15 �0,05 4�,�5 11,61 �5,�1 �,26 6,17 12,00
�15 �500 mm
0,62 �9,14 11,92 0,64 8,90 1,86 4,45 �2,07
500�710 m
0,�5 27,�0 2,75 0,�1 2,21 0,84 1,74 22,�2
710 �1000 m
0,�� 0,18 0,90 0,09 0 0,92 0,�1 15,�5
>1000 m
0,�5 0 0,04 0,12 0 0,72 0 0,29
Contenido en calcio [%]
� te6rico
16,� 16,� 11,7 14,0 16,� 18,6 19,8 21,0
encontrado
16,7 16,8 12,0 14,0 16,5 18,7 20,0 20,8
Tabla �: (continuaci6n)
Producto co� pulverizado
Fuerza de com� presi6n [kN] te6rico real Dureza del comprimido [N] Friabilidad [%] Tiempo de dis� gregaci6n [s] Fuerza de eyec� ci6n [N]
A
5 10 20 �0 5,4 10,2 21,2 �0,1 56 94 170 209 1,05 0,��5 0,172 0,145 286 �41 �51 497 75 140 292 �9�
�
5 10 20 �0 5,1 9,7 19,8 29,1 78 151 281 �42 0,059 0,264 0,10� 0,10� 725 717 948 1158 76 119 179 200
Producto co� pulverizado
Fuerza de com� presi6n [kN] te6rico real Dureza del comprimido [N] Friabilidad [%] Tiempo de dis� gregaci6n [s] Fuerza de eyec� ci6n [N]
C
5 5,5 76 0,106 589 74
10
10,0 152 0,066 566 118
20
20,4 284 0,084 662 175
�0
29,7 ��7 0,09� 727 208
D
5 5,1 80 0,245 602 97
10
10,0 187 0,1�2 6�1 148
20
20,1 �81 0,111 62� 205
�0
29,� 444 0,129 490 2�6
E
5 5,� 7� 0,019 7�2 40
10
9,5 15� 0,014 505 69
20
20,� �88 0,059 61� 107
�0
�0,9 458 0,080 474 125
F
5 5,1 61 0,129 ��6 6�
10
10,8 152 0,10� 621 108
20
19,7 279 0,114 52� 160
�0
29,8 ��4 0,118 687 201
G
5 5,1 56 0,1�� 4�4 49
10
10,7 1�6 0,108 726 95
20
19,6 259 0,100 7�4 155
�0
28,6 �20 0,102 1059 199
H
5 5,0 47 0,17� 794 51
10
10,0 69 0,150 2278 87
20
21,4 98 0,149 >�600 156
�0
�1,7 89 0,118 >�600 165
Tabla 4:
Emcompress Premium
DI CAFOS DI� TA� Emcompress Premium/ Parteck M 200/ Parteck SI 150 70:20:10 mezcla mecanica
Densidad aparente [g/ml]
0,72 0,84 0,82 0,70
Densidad de compactaci6n [g/ml]
0,90 1,02 1,0� 0,86
�ngulo de flujo [�]
�1,8 29,6 �0,1 �0,6
Factor Hausner:
1,25 1,21 1,26 1,2�
�ndice de compresibilidad [%]
20,00 17,65 20,�9 18,61
Distribuci6n granulometrica [% en peso]
< �2 m
0,02 0,10 0,02 0
�2 �50 mm
1,62 1,29 1,79 1,54
50 �100 m
15,64 9,76 1�,�5 19,50
100 �200 m
67,62 72,14 41,45 60,24
200 ��15 mm
14,71 16,48 42,9� 17,14
�15 �500 mm
0,�2 0,2� 0,42 1,�2
500 �710 mm
0,05 0 0,02 0,16
710 �1000 m
0,02 0 0,02 0,05
>1000 m
0 0 0 0,05
Tabla 5:
Producto
Fuerza de com� presi6n [kN] te6rico real Dureza del comprimido [N] Friabilidad [%] Tiempo de disgregaci6n [s] Fuerza de eyecci6n [N]
Producto segun la
5 5,� 7� 0,019 7�2 40
invenci6n Ejemplo E
10 9,5 15� 0,014 505 69
20
20,� �88 0,059 61� 107
�0
�0,9 458 0,080 474 125
Producto segun la
5 5,1 80 0,245 602 97
invenci6n Ejemplo D
10 10 187 0,1�2 6�1 148
20
20,1 �81 0,111 62� 205
�0
29,� 444 0,129 490 2�6
Emcompress Premium
5 5,4 15 100 >�600 82
JRS �
10 10,0 20 90,2�9 >�600 141
20
19,8 54 0,6�2 >�600 259
�0
28,9 87 0,�50 >�600 �62
DI �CAFOS �udenheim
5 5,2 25 �1,07 >�600 112
�
10 9,6 46 0,507 >�600 160
20
19,4 88 0,29� >�600 267
�0
�1,2 1�� 0,188 >�600 �8�
DI �TA� Innophos �
5 4,8 20 100 >�600 5�
10
10,� 44 0,612 >�600 108
20
20,4 8� 0,279 >�600 209
�0
29,7 118 0,192 >�600 296
Mezcla fisica �
5 10 5,0 9,6 19 40 4,282 1,22� 555 725 18 8�
Emcompress
20 20,2 84 0,474 1517 214
Premium/ Parteck M 200/ Parteck SI 150 70:20:10
�0 �0,7 125 0,174 2�66 �09
� Ejemplo comparativo

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composici6n directamente comprimible para la fabricaci6n de comprimidos caracterizada porque contiene hidrogenofosfato calcico dihidrato: manitol: sorbitol en una proporci6n en peso en el intervalo de 50: 40 : 10 y 85
    5 : 10 : 5, la cual se puede obtener mediante un procedimiento, donde una soluci6n o suspensi6n que contiene hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en una proporci6n en peso entre ellos en el intervalo de 50:
    40 : 10 a 85: 10 : 5 en agua, donde se disuelven o se suspenden 4 partes de s6lido en 4 partes de agua, se somete a un proceso de cogranulaci6n por pulverizaci6n, bien en un proceso por lotes (batch) o de forma continua en un granulador de lecho fluido.
  2. 2. Composici6n directamente comprimible segun la reivindicaci6n 1 para la fabricaci6n de comprimidos caracterizada porque se compone de una combinaci6n de hidrogenofosfato calcico dihidrato, manitol y sorbitol en una proporci6n en peso en el intervalo de 60: �0 : 10 y 70 : 20 : 10.
    15 �. Composici6n directamente comprimible segun una de las reivindicaciones anteriores 1 o 2 caracterizada porque presenta un angulo de flujo en el intervalo de 29 a 42°, particularmente de 29 a �5°, con especial preferencia en el intervalo de 29 a �0°.
  3. 4. Composici6n directamente comprimible segun una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la
    20 caracterizada porque presenta una densidad aparente en el intervalo de 0,55 0,75 g/ml para una densidad de compactaci6n en el intervalo de 0,7� � 0,90 g/ml.
  4. 5. Composici6n directamente comprimible segun una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la 4 caracterizada porque presenta una distribuci6n granulometrica de 8 hasta 47% en peso en el intervalo de 50
    25 hasta 100 m, de �0 hasta 68% en peso en el intervalo de 100 hasta 200 m, de 6 hasta 44% en peso en el intervalo de 200 hasta �15 m y de 0,6 hasta 12% en peso en el intervalo de �15 hasta 500 m, donde la proporci6n en peso de la fracci6n granulometrica <50 m no es superior al 7% en peso y la proporci6n en peso de la fracci6n granulometrica >500 m no es superior al 4% en peso.
    30 6. Composici6n directamente comprimible segun una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la 5 caracterizada porque presenta un contenido en calcio en el intervalo de 11 a 20% en peso.
  5. 7. Composici6n directamente comprimible segun una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la 6 caracterizada porque tras la compresi6n con una fuerza de compresi6n de 20 kN se obtienen comprimidos con
    35 durezas > 250 N, junto con una fuerza de eyecci6n < 210 N, una friabilidad <0,12 % y un tiempo de disgregaci6n <7�5 segundos.
  6. 8. Composici6n directamente comprimible segun una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la 6 caracterizada porque tras la compresi6n con una fuerza de compresi6n de 20 kN se obtienen comprimidos con
    40 durezas > �00 N, junto con una fuerza de eyecci6n < 110 N, una friabilidad <0,06 % y un tiempo de disgregaci6n <620 segundos.
  7. 9. Composici6n directamente comprimible segun una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la 6 caracterizada porque tras la compresi6n con una fuerza de compresi6n de �0 kN se obtienen comprimidos con
    45 durezas > 4�0 N, junto con una fuerza de eyecci6n < 1�0 N, una friabilidad maxima de 0,08% y un tiempo de disgregaci6n <480 segundos.
  8. 10. Composici6n o formulaci6n caracterizada porque contiene una composici6n directamente comprimible segun
    una o varias de las reivindicaciones anteriores de la 1 a la 9 y se presenta como forma s6lida o como 50 comprimido.
  9. 11. Composici6n o formulaci6n segun la reivindicaci6n 10 caracterizada porque contiene uno o varios aditivos insolubles en agua y/o solubles en agua distribuidos homogeneamente.
    55 12. Composici6n o formulaci6n segun las reivindicaciones 10 o 11 caracterizada porque contiene uno o varios aditivos seleccionados del grupo de principios activos farmaceuticos, extractos de plantas, edulcorantes, colorantes, acido citrico, vitaminas y oligoelementos.
    1�. Composici6n o formulaci6n segun una de las reivindicaciones 10, 11 o 12 caracterizada porque contiene uno o 60 varios principios activos farmaceuticos del grupo de los analgesicos.
  10. 14. Composici6n o formulaci6n segun una de las reivindicaciones 10, 11, 12 o 1 caracterizada porque contiene uno o varios edulcorantes seleccionados del grupo de acesulfamo K, aspartamo, sacarina, ciclamato, sucralosa y neohesperidina de CD.
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