ES2465674T3

ES2465674T3 - Inhalador de polvos

Info

Publication number: ES2465674T3
Application number: ES08786221.5T
Authority: ES
Inventors: Rolf Kuhn; Burkhard Peter Metzger; Torsten Kuehn; Heinrich Kladders; Joern-Eric Schulz
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Sprout Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Sprout Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2008-07-17
Publication date: 2014-06-06
Anticipated expiration: 2028-07-17
Also published as: CA2699982C; PE20090752A1; BRPI0814536B1; DE102007036411A1; BRPI0814784A2; EG25932A; DK2178589T3; CA2699982A1; EP2178589A1; EA201000126A1; CN101754780A; BRPI0814536A2; NZ583349A; JP2010533527A; CL2008002137A1; AR067618A1; WO2009013218A1; KR101496196B1; ECSP099830A; US20100275917A1

Abstract

Inhalador para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas, que presenta - una parte inferior (6) - una placa (3) encastrable con la parte inferior (6), con la cual se puede cerrar la parte inferior (6), y un portacápsulas (5) introducible en la parte inferior (6) para el alojamiento de las cápsulas, - una boquilla (2) encastrable con la placa (3) y - un órgano de accionamiento, que se puede poner en movimiento desde una posición de reposo y, con ello, coopera con al menos una aguja (8, 11) introducible en el portacápsulas (5), el cual se encuentra en un porta-agujas, caracterizado porque - el órgano de accionamiento es de dos piezas, componiéndose de un órgano de accionamiento (7) exterior y de un órgano de accionamiento (10) interior, en donde el órgano de accionamiento (7) exterior es mayor que el órgano de accionamiento (10) interior,y - el órgano de accionamiento (7) exterior está colgado de un colgante en la placa (3), - la almenos una aguja (8, 11) se encuentra en el órgano de accionamiento (10) interior, y - el órgano de accionamiento (7) exterior, en caso de accionamiento, presiona a lo largo de una parte de círculo sobre el órgano de accionamiento (10) interior, parte que se mueve con ello linealmente, con el fin de pinchar la al menos una aguja (8, 11) en la cápsula introducida en el portacápsulas (5).

Description

Inhalador de polvos

La invención se refiere a un inhalador con capacidad de uso mejorada para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas, las cuales son introducidas, antes del uso, en un portacápsulas dispuesto en el inhalador. El paciente puede pulsar un órgano de accionamiento después de colocar la cápsula en el portacápsulas, el cual es desplazable de una posición de reposo a una posición de movimiento y, así, actúa con al menos una aguja ue puede romper el portacápsulas. Con ayuda de al menos una aguja se pincha la cápsula y se libera el medicamento.

Un inhalador de este tipo se describe, por ejemplo, en el documento EP 0 703 800 B1, US2006/0237016 A1 o EP 0 911 047 A1. El inhalador conocido de las memorias de patente precedentemente mencionadas presenta una parte inferior en forma de vaina y una tapa, asimismo a modo de vaina, que se ajusta en la anterior, las cuales pueden ser separadas por abatimiento a través de una articulación dispuesta en la zona del borde. Entre la parte inferior y la tapa se aplican en la articulación, además, una boquilla asimismo separable por abatimiento y una placa que se encuentra por debajo, con un portacápsulas dispuesto por debajo. Después de la separación por abatimiento de los distintos grupos componentes, el paciente puede insertar una cápsula llena de medicamento en el portacápsulas, hacer bascular hacia atrás la placa con el portacápsulas, así como la boquilla en la parte inferior y pinchar la cápsula a través de un órgano de accionamiento, pretensado por resorte, que sobresale lateralmente de la parte inferior. Mediante una succión en la boquilla el medicamento accede entonces a las vías respiratorias del paciente a tratar.

Con respecto a la manipulación, los inhaladores conocidos deben seguir mejorándose.

El problema se resuelve conforme a la invención con un inhalador en el que el órgano de accionamiento está aumentado y se compone de una construcción en dos piezas de tal manera que posee una pieza interna y una pieza externa, y está configurado de tal manera que el porta-agujas se encuentra por encima del punto de aplicación de la fuerza y por debajo del colgante del órgano de accionamiento externo.

Con ello resulta para el usuario una aplicación de la fuerza, ciertamente reducida, para presionar la aguja o las agujas a través de la pared de la cápsula. Además, resulta para el usuario una aplicación de la fuerza subjetivamente reducida en virtud de la superficie aumentada del botón pulsador en comparación con los aparatos conocidos del estado de la técnica. Para un inhalador conocido del estado de la técnica el usuario debe aplicar aproximadamente 35 Newton para perforar la cápsula con la aguja o las agujas por medio del órgano de accionamiento. En el inhalador de acuerdo con la invención son necesarios 10-25 Newton, de preferencia 15-20 Newton.

La tapa posee un reborde que sobresale hacia dentro o hacia fuera, el cual no se puede reconocer desde fuera. Este reborde sirve para cerrar la tapa en el pulsador, el cual se encuentra en la parte inferior del inhalador.

Con el fin de posibilitar el desprendimiento de la tapa de la parte inferior, el órgano de accionamiento posee en su cara superior un rebajo que está inclinado de manera que forma una superficie de deslizamiento, en forma de un plano inclinado, para el elemento de cierre y que en el accionamiento y, con ello, desplazamiento del órgano de accionamiento libera a la tapa de la parte inferior. El rebajo del órgano de accionamiento puede ser de diferente tamaño. El tamaño mínimo debe ser de manera que el desprendimiento de la tapa de la parte inferior sea posible según el principio similar al reloj de bolsillo. Su tamaño máximo se adecua a la cara superior del órgano de accionamiento. El movimiento de apertura propiamente dicho de la tapa puede efectuarse entonces, como hasta ahora, agarrando el paciente la tapa y separándola por completo.

La boquilla separable por abatimiento puede estar provista de una o dos ayudas de agarre, que garantizan una apertura rápida y segura de la boquilla. En este caso, cada ayuda de agarre debe estar dispuesta de forma que el contacto de la boquilla se encuentra fuera de la zona de la boquilla que debe ponerse el paciente a tratar en la boca para succionar. La superficie de contacto para la apertura y la superficie de contacto para la succión están inequívocamente separadas una de otra por la conformación y apariencia de la boquilla. De preferencia, las ayudas de agarre se encuentran a la izquierda y a la derecha del pulsador, no coincidiendo las dos ayudas de agarre en la zona del pulsador. Con ello, la boquilla adquiere una apariencia ópticamente y en la práctica mejorada que posibilita al usuario una manipulación intuitiva y, al mismo tiempo, optimiza las condiciones higiénicas. Esto es importante, en particular en la zona de la boquilla, ya que esta pieza componente es introducida en la boca al utilizar el inhalador.

En una forma de realización, para ayudar al movimiento de apertura puede estar dispuesto al menos otro elemento de resorte entre la placa y la parte inferior, de manera que en el caso de un dimensionamiento correspondiente se realiza una apertura a modo de salto de la tapa y/o de la boquilla. Alternativamente, también es posible una forma de realización sin elemento de resorte.

El órgano de accionamiento es especialmente de gran importancia en el caso de un ataque asmático incipiente. Mediante la disposición eficaz del órgano de accionamiento, unido a una aplicación reducida de la fuerza, se simplifica claramente para el paciente la aplicación del inhalador. Esto se cumple particularmente cuando pacientes padecen de artritis o enfermedades similares o están limitados de otro modo en la movilidad de sus dedos.

El órgano de accionamiento se compone de una construcción en dos piezas, de tal manera que posee una pieza interna y una pieza externa que están atrapadas entre sí. La pieza interna posee dos brazos de guía paralelos (véase más abajo). La pieza externa presiona sobre la pieza interna al accionar el órgano de accionamiento a lo largo de una parte de círculo, la cual se mueve entonces linealmente, con el fin de pinchar las agujas en la cápsula.

El órgano de accionamiento está unido con la placa encastrable con la parte inferior. Esto puede suceder, por ejemplo, mediante ganchos de salto, ganchos de encastre o soluciones técnicas similares.

De preferencia, el órgano de accionamiento está dispuesto de forma móvil en la placa o el portaplacas. La placa y/o el portaplacas forma o forman, por consiguiente, un estribo para el órgano de accionamiento, el cual, en el caso de un desplazamiento desde la posición de reposo a la respectiva posición funcional, se desliza a lo largo de la placa y es guiado por ésta, por ejemplo a través de un carril de guía.

En una ejecución ventajosa, el órgano de accionamiento está pretensado elásticamente. En virtud de la fuerza de retroceso que aparece ya en la posición de reposo se garantiza que, después de utilizar el órgano de accionamiento, éste sea devuelto a la posición de reposo y, por consiguiente, se puede comenzar o bien proseguir con el proceso de inhalación.

Ventajosamente, el órgano de accionamiento presenta un cuerpo principal y dos brazos de guía paralelos que se aplican al mismo. En este caso, los brazos de guía penetran en la parte inferior y sirven, con correspondientes piezas componentes, por ejemplo con casquillos de guía dispuestos por el lado exterior en el portacápsulas, para el guiado del órgano de accionamiento durante el movimiento desde la posición de reposo a las respectivas posiciones funcionales y de vuelta a la posición de reposo.

Los brazos de guía pueden presentar, en su extremo alejado del cuerpo principal, topes extremos, los cuales, en la posición de reposo, se apoyan en los casquillos de guía. Con ello, se constituye una tensión elástica del órgano de accionamiento.

Los brazos de guía pueden tener una forma y disposición arbitrarias (p. ej. discurriendo de forma que coinciden o se separan). Además, pueden estar presentes más de dos brazos de guía.

En total, el órgano de accionamiento posee dos zonas de tope; en cada caso una está presente para la parte interior del pulsador y para la parte exterior del pulsador.

En una ejecución preferida, el cuerpo principal del órgano de accionamiento puede presentar una superficie acanalada. Esta superficie acanalada puede estar arriba o en un lado. De preferencia, la superficie acanalada estará en una depresión de agarre del órgano de accionamiento. La superficie acanalada sirve tanto como elemento de diseño como para el agarre óptimo durante el accionamiento. Se encuentran en el cuerpo principal del órgano de accionamiento, por fuera de la zona de inhalación y, por consiguiente, no entran en contacto con la zona de la boca del paciente. Además de ello, las superficies acanaladas pueden estar realizadas de superficie menor que la superficie total del órgano de accionamiento y, a pesar de ello, ofrecen una garantía para una utilización rápida y segura del inhalador.

De manera favorable, la superficie acanalada superior, en la posición de reposo, está configurada en su zona del lado de la tapa con un rebajo para el alojamiento del elemento de cierre de la tapa. Dentro del rebajo, la pared lateral dirigida en dirección a la superficie acanalada lateral está inclinada de manera que, al introducir el cuerpo principal, forma una superficie de deslizamiento para el elemento de cierre y, con ello, el elemento de cierre es levantado, junto con la tapa, desde la posición enclavada.

Ventajosamente, la placa encastrada con la parte inferior puede ser liberada de la parte inferior de manera que la placa puede ser basculada hacia fuera de la parte inferior. Esta función de basculación simplifica la limpieza del inhalador. El encastre entre la placa y la parte inferior puede realizarse por medio de orejetas de sujeción que sobresalen.

También es posible realizar el inhalador, conforme a todas las formas de realización, de modo que el órgano de accionamiento, con la al menos una aguja introducible en el portacápsulas, esté unido con la placa de manera que pueda ser liberado y basculado hacia fuera de la parte inferior junto con la placa encastrada con la parte inferior. De preferencia, el órgano de accionamiento está unido con la placa de tal manera que ambas piezas juntas forman una unidad basculable.

Para una mejor comprensión de la invención, ésta se explica ahora más detalladamente con ayuda del siguiente dibujo (Fig. 1). En este caso muestra la:

Fig. 1: una representación en despiece con órgano de accionamiento y boquilla con ayuda de agarre.

En la Fig. 1 se muestra el inhalador en una representación en despiece. Los grupos componentes esenciales son, en este caso, la parte inferior 6, la cual aloja la placa 3 y es cubierta por ésta, la boquilla 2 encastrable en la parte inferior 6 a través de los apéndices de sujeción de la carcasa 12 del tamiz y la tapa 1 configurada de forma complementaria a la parte inferior 6.

En estado cerrado del inhalador, el elemento de cierre 14 en la tapa 1 se aplica en la placa 3 y se mantiene allí con cierre de fuerzas. También es posible realizar un cierre de forma mediante ejecuciones a modo de reborde en el elemento de cierre 14. Para una aplicación del elemento de cierre 14 en la tapa 1 en la placa 3 el órgano de accionamiento 7 exterior presenta un rebajo, en el cual el elemento de cierre 14 es introducido al cerrar. El rebajo está provisto de una pared lateral inclinada y se encuentra en la zona del lado de la tapa.

El órgano de accionamiento se compone de un órgano de accionamiento 7 exterior y de un órgano de accionamiento 10 interior. Para abrir la tapa 1 se mueve o presiona primero el órgano de accionamiento 7 exterior en la dirección del inhalador. En este caso, el elemento de cierre 14 topa en la tapa 1 con la pared lateral inclinada del rebajo, el cual, al desplazar adicionalmente al elemento de cierre 14, actúa como superficie deslizante y procura una liberación de la tapa 1.

La escotadura 16 une los órganos de accionamiento 7, 10 exterior e interior por medio de un colgante que, por ejemplo, puede estar configurado como gancho de salto, perno u otro dispositivo para colgar. La escotadura 16 puede ser de forma redonda u ovalada. El oval puede estar dispuesto en posición horizontal o vertical o en cualquier posición. De preferencia, en el caso de la escotadura 16 se trata de un denominado agujero alargado, es decir, un oval alargado que posibilita de forma óptima el guiado de la aguja en dirección axial, con el fin de garantizar así un punzonado preciso de la cápsula.

La parte inferior 6 está configura a modo de copa y aloja por completo al portacápsulas 5 dispuesto en la parte inferior de la placa 3. Con el fin de poder colocar una cápsula llena de medicamento (no representada) en el portacápsulas 5, debe sin embargo separarse por abatimiento también todavía la boquilla 2. En la forma de realización según la Fig. 1 esto se efectúa por aplicación en el órgano de accionamiento 7 exterior.

En esta posición abierta de la tapa 1 y la boquilla 2 la cápsula se puede colocar en el portacápsulas 5 a través de un orificio en la placa 3. Seguidamente, se hace bascular de nuevo hacia atrás la boquilla 2 y se cierra de nuevo mediante el encastre de los apéndices de sujeción de la carcasa 12 del tamiz en la placa 3. La carcasa 12 del tamiz contiene en el centro a la malla 13 del tamiz. La malla 13 del tamiz se compone de materiales usuales en el comercio tales como, p. ej., metal o plástico. En este último caso, el tamiz puede fabricarse mediante el procedimiento de colada por inyección. Para liberar el principio activo se acciona el órgano de accionamiento 7 exterior. Su configuración es tal que el porta-agujas se encuentra por encima del punto de actuación de la fuerza y por debajo del colgante del órgano de accionamiento exterior. En el órgano de accionamiento 10 interior se encuentra al menos una aguja, de preferencia son, sin embargo, dos agujas 8, 11 verticalmente desplazadas y que discurren paralelamente, que se mueve o mueven de forma continua al introducir el órgano de accionamiento 7, 10 en la dirección de la cápsula (no representada) y perfora o perforan a ésta. El proceso de perforación puede observarse a través de una ventana de observación (no representada).

En el portacápsulas 5 se puede reconocer una o bien al menos dos guías de aguja tubulares, que está o están orientadas axialmente de manera correspondiente a la dirección de movimiento de la aguja o las agujas 8, 11. Por consiguiente, por un lado, se procura una colocación segura de la aguja o las agujas 8, 11 en la cápsula (no representado) y, por otra parte, una guía adicional del órgano de accionamiento. Sin embargo, el guiado esencial se realiza a través de dos brazos de guía 15 dispuestos lateralmente. Los brazos de guía 15 tienen, además de ello, la función de sostener el órgano de accionamiento 7,10 bajo una pretensión. Para ello, los brazos de guía 15 están provistos en su extremo alejado del cuerpo principal de topes extremos que están en contacto, en la posición de reposo del órgano de accionamiento 7, 10, con los casquillos de guía del portacápsulas 5. Los casquillos de guía se hallan en el lado exterior del portacápsulas 5. Entre los brazos de guía 15 está dispuesto un resorte helicoidal 9, que discurre paralelamente a la aguja o las agujas 8, 11 en su extensión axial, en donde el resorte helicoidal 9 armoniza con la longitud de los brazos de guía 15 de forma tal que el órgano de accionamiento 7, 10 también está pretensado todavía en la posición de reposo.

Los distintos grupos componentes parte inferior 6, placa 3, boquilla 2 y tapa 1 se unen entre sí a través de alojamientos articulados y un eje 4 y todos se pueden desplazar o hacer bascular en torno a este eje.

Como agujas pueden utilizarse todas las agujas conocidas por el experto en la materia. En este caso se puede tratar de agujas macizas o huecas. De preferencia, se utilizan agujas macizas. En especial, como aguja superior (orientada hacia la boquilla) se puede utilizar una aguja de tres cantos con un filo de tres cantos. Como aguja inferior se puede utilizar una aguja estándar con un filo estándar tal como se establece, por ejemplo, en la Norma DIN alemana.

Alternativamente, la aguja superior puede ser una aguja estándar con un filo estándar, y la aguja inferior puede ser una aguja de tres cantos con un filo de tres cantos.

Como segunda alternativa es posible el uso de dos agujas de tres cantos con un filo de tres cantos o dos agujas estándar con un filo estándar.

Como cápsulas se pueden utilizar todas las cápsulas para inhaladores de polvos (p. ej. cápsulas de gelatina (dura), de plástico, de metal) conocidas por el experto en la materia.

En especial, en el inhalador de acuerdo con la invención puede pasar a emplearse una cápsula de plástico tal como se da a conocer en los documentos WO 00/07572, EP 1 100 474.

El inhalador puede presentar una ventana de observación. Sin embargo, ésta no es necesaria para su función conforme a la norma.

Asimismo, todas las piezas componente del inhalador pueden ser modificadas conforme a procedimientos y posibilidades de la técnica de plásticos conocidos por los expertos en la materia. Modificaciones posibles son, por ejemplo, rigidizaciones o variaciones del espesor de pared. Estas posibilidades no son absolutamente necesarias para el modo de funcionamiento del inhalador.

El inhalador puede revestirse, además, en su cara interior y/o exterior según procedimientos conocidos por el experto en la materia.

Para la inhalación entran en consideración todos los tipos de medicamento en forma de polvos, cuya aplicación sea terapéuticamente conveniente por vía inhalativa.

Los compuestos mencionados más abajo se pueden usar solos o en combinación en el dispositivo según la invención. En los compuestos mencionados más abajo, W es un principio activo farmacológico y (por ejemplo) está seleccionado del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas de PAF e inhibidores de la PI3-quinasa. Además, se pueden reunir combinaciones dobles o triples de W y usar en el dispositivo según la invención. Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: -W representa un betamimético, combinado con anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4,

inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4, -W representa un anticolinérgico, combinado con un betamimético, corticosteroides, inhibidores de PDE4,

inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4, -W representa un corticosteroide, combinado con inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de

LTD4, -W representa un inhibidor de PDE4, combinado con inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4, -W representa un inhibidor de EGFR, combinado con antagonistas de LTD4.

Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 y

-: 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida

-: 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona

-: 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona

-: 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol

-: 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol

-: 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

-: 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

-: 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

-: 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol

-: 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona

-: 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol

-: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona -6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)

butírico 5 - 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

-: 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol

-: 2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-benzaldehído

-: N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida

-: 8-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-quinolin-2-ona 10 - 8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(6-fnetilamino-hexilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona

-: 5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona

-: [3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-5-metil-fenil]-urea

-: 4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro-benciloxi)-etoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol

-: 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencilsulfonamida 15 - 3-(3-{7-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-heptiloxi}-propil)-bencilsulfonamida

-: 4-(2-{6-[4-(3-ciclopentansulfonil-fenil)-butoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol

-: N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida

eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales

20 por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

25 Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia la sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia la sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia la sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia la sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia la sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia la sal de cloruro, tolterodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como

30 aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como iones conjugados. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos.

35 Asimismo, los anticolinérgicos preferidos se seleccionan de las sales de la fórmula AC-1

N +

OO O X-HO S

S

AC-1

en donde X-significa un anión con carga negativa simple, con preferencia un anión seleccionado del grupo

40 compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, con preferencia un anión con carga negativa simple, con preferencia especial un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, metansulfonato y p-toluensulfonato, en especial con preferencia bromuro, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o hidratos. Tienen singular importancia aquellas combinaciones de fármacos que

45 contienen los enantiómeros de la fórmula AC-1-en

N+

O

O X-HO S S

AC-1-en

en donde X- puede presentar los significados precedentemente mencionados. Otros anticolinérgicos preferidos se seleccionan de las sales de la fórmula AC-2

N+

X-

R

AC-2

en donde R es metilo o etilo y en donde X- puede presentar los significados previamente mencionados. En una forma de realización alternativa, el compuesto de la fórmula AC-2 también puede existir en forma de la base libre AC-2-base.

N

10 AC-2-base

Otros compuestos mencionados son: -metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico -metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico

15 -metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético -metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético -metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico

20 -metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico

25 -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico

30 -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico

35 -metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'-difluorobencílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico

40 -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico -metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico

Los compuestos previamente mencionados también se pueden emplear como sales en el marco de la presente 45 invención, empleando en lugar del metobromuro las sales meto-X, en donde X puede tener los significados previamente citados para X-.

Como corticosteroides se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, RPR106541, NS-126, ST-26 y

-: éster (S)-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4

dien-17-carbotiónico

-: éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi

androsta-1,4-dien-17-carbotiónico,

-: éster cianometílico del ácido 6a,9a-difluoro-111-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclo

propilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dien-171-carboxílico

eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales alcalinas tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, hidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos.

Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z15370 y

-: N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida

-: (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,Ndiisopropilbenzamida

-: (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona

-: 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona

-: ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico]

-: 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona

-: cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]

-: (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato

-: (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato

-: 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina

-: 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los inhibidores de PDE4 seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y

-: ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanacético,

-: ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-iI)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético

-: ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren estas sales por adición de ácidos seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palconatos, pivalatos o también furoatos.

Como inhibidores de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7ciclopropilmetoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7ciclopropilmetoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2il)metoxi]-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2il)metoxi]-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

-: 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina

-: 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina

-: 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran2-il)metoxi]-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxiquinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina

-: 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren estas sales por adición de ácidos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como agonistas de dopamina se usan en este caso, con preferencia, compuestos seleccionados del grupo compuesto por bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren estas sales por adición de ácidos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-ptoluensulfonato.

Como antihistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos seleccionados del grupo compuesto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren estas sales por adición de ácidos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato,

5 hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como sustancias, formulaciones de sustancias o mezclas de sustancias de eficacia farmacéutica se emplean todos los compuestos inhalables tales como, por ejemplo, también macromoléculas inhalables, tal como se revela en el 10 documento EP 1 003 478. Con preferencia, se emplean sustancias, formulaciones de sustancias o mezclas de sustancias para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas que se usan en el área inhalativa.

Además, el compuesto puede provenir del grupo de los derivados de alcaloides del cornezuelo de centeno, los triptanos, los inhibidores de CGRP, los inhibidores de la fosfodiesterasa V, eventualmente en forma de sus 15 racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables.

Como derivados de alcaloides del cornezuelo de centeno: dihidroergotamina, ergotamina.

Lista de símbolos de referencia REIVINDICACIONES

1: tapa

2: boquilla

5: 3 placa

4: eje

5: portacápsulas

6: parte inferior

7: órgano de accionamiento exterior

10: 8 aguja

9: resorte helicoidal

10: órgano de accionamiento interior

11: aguja

12: carcasa del tamiz

15: 13 malla del tamiz

14: elemento de cierre

15: brazo(s) de guía

16: escotadura

20

Claims

REIVINDICACIONES

1. Inhalador para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas, que presenta

-

una parte inferior (6)

-

una placa (3) encastrable con la parte inferior (6), con la cual se puede cerrar la parte inferior (6), y un portacápsulas (5) introducible en la parte inferior (6) para el alojamiento de las cápsulas,

-

una boquilla (2) encastrable con la placa (3) y

-

un órgano de accionamiento, que se puede poner en movimiento desde una posición de reposo y, con ello, coopera con al menos una aguja (8, 11) introducible en el portacápsulas (5), el cual se encuentra en un porta-agujas,

caracterizado porque

-

el órgano de accionamiento es de dos piezas, componiéndose de un órgano de accionamiento (7) exterior y de un órgano de accionamiento (10) interior, en donde el órgano de accionamiento (7) exterior es mayor que el órgano de accionamiento (10) interior,y

-

el órgano de accionamiento (7) exterior está colgado de un colgante en la placa (3), -la almenos una aguja (8, 11) se encuentra en el órgano de accionamiento (10) interior, y

-

el órgano de accionamiento (7) exterior, en caso de accionamiento, presiona a lo largo de una parte de círculo sobre el órgano de accionamiento (10) interior, parte que se mueve con ello linealmente, con el fin de pinchar la al menos una aguja (8, 11) en la cápsula introducida en el portacápsulas (5).
2.

Inhalador según la reivindicación 1, caracterizado porque para la perforación de una cápsula en el portacápsulas (5) mediante el movimiento del órgano de accionamiento (7) exterior se han de aplicar 10-25 Newton, de preferencia 15-20 Newton.
3.

Inhalador según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el órgano de accionamiento está apoyado de forma desplazable en la placa (3) y/o el portacápsulas (5).
4.

Inhalador según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el órgano de accionamiento (7, 10) está pretensado elásticamente.
5.

Inhalador según la reivindicación 1, caracterizado porque el órgano de accionamiento (10) interior está fijado al órgano de accionamiento (7) exterior y el órgano de accionamiento contiene brazos de guía (15) y los porta-agujas.
6.

Inhalador según la reivindicación 5, caracterizado porque el órgano de accionamiento (7) exterior está acanalado y presenta al menos una superficie acanalada lateral.
7.

Inhalador según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhalador posee una tapa (1) que cubre a la boquilla (2) en una posición de cierre y encastra por medio de un elemento de cierre (14) , y el órgano de accionamiento (7) exterior posee en su cara superior un rebajo, el cual está inclinado de tal manera que forma una superficie de deslizamiento para el elemento de cierre (14) en forma de un plano inclinado.
8.

Inhalador según la reivindicación 1, caracterizado porque el punzonamiento de una cápsula en el portacápsulas (5) se efectúa mediante dos agujas (8, 11) desplazadas verticalmente y que discurren paralelas, que son movidas por el accionamiento del órgano de accionamiento (7) exterior y perforan la cápsula.
9.

Inhalador según la reivindicación 8, caracterizado porque las agujas (8, 11) son guiadas mediante ejecuciones tubulares de la aguja.
10.

Inhalador según la reivindicación 9, caracterizado porque las agujas (8, 11) son guiadas en cada caso mediante un brazo de guía (15) dispuesto lateralmente.
11.

Inhalador según la reivindicación 10, caracterizado porque el o los brazos de guía (15) dispuestos lateralmente mantienen al órgano de accionamiento (7, 10) bajo una pretensión.
12.

Inhalador según una o varias de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizado porque el portacápsulas (5) del inhalador contiene una cápsula.

Fig. 1: