ES2402200T3 - Utilización de derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos en medicamentos - Google Patents

Utilización de derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos en medicamentos Download PDF

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Abstract

Utilización de al menos un derivado de tiazol-4-onUtilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de fórmula general I,**Fórmula*a 2,5-disustituido de fórmula general I,**Fórmula** donde R1 representa un grupo cicloalifático sust* donde R1 representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, situido al menos de forma simple o no sustituido, saturado oinsaturado, que en caso dado presenta al aturado oinsaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y quemenos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estarcondensado con un sistema de anillo mo puede estarcondensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de fornocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o nosustituido; un grupo arilo sustituidma simple o nosustituido; un grupo arilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puo al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado conun sistema de anillo monocede estar condensado conun sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma íclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo -NR3R4; un grupo simple o no sustituido; un grupo -NR3R4; un grupo -NR5-C(>=O)-R6; o un grupo -NR7-C(>=O)-NR8R9. -NR5-C(>=O)-R6; o un grupo -NR7-C(>=O)-NR8R9.

Description

Utilización de derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos en medicamentos
La presente invención se refiere a derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos y a su utilización para la producción de medicamentos, a procedimientos para su preparación y a medicamentos que contienen estos compuestos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
El receptor vainilloide subtipo 1 (VR1/TRPV1), que frecuentemente también se denomina receptor de la capsaicina, constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático. Este receptor se estimula mediante los vainilloides, por ejemplo la capsaicina, calor y protones, entre otras cosas, y desempeña un papel principal en el origen del dolor (P. Holzer, European Journal of Pharmacology (2004), 500, 231241). Además es importante para otros numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, por ejemplo en migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas; trastornos cognitivos; estados de ansiedad; epilepsia, tos; diarrea; prurito; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos alimentarios; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos y en particular incontinencia urinaria.
Ya se conocen derivados de tiazolona 2,5-disustituidos que tienen un efecto antiinflamatorio (Y. Song y col., J. Med. Chem. (1999), 42(7), 1151-1160; B.S. Zimenkovsky, Fiziologichno Aktivni Rechovini (2002), (2), 58-64). También existen ya informes sobre derivados de tiazolona 2,5-disustituidos con efectos antibacterianos y/o antimicóticos (E.B. Akerblom, J. Med. Chem. (1974), 17, 609-615; DE 17 70 583 A1). Otros derivados de tiazolonas 2,5-disustituidas se pueden adquirir comercialmente (proveedores por ejemplo Otava, Interchim, Ambinter y ChemDiv; Database Registry STN, RN: 314076-45-4, 302549-02-6, 300660-11-6, 311799-87-8. 463316-89-4, 377054-48-3, 500107-22-2. 300560-36-5, 300560-35-4, 300560-19-4, 300560-18-3). La síntesis de derivados 2-piperidin-2-tiazolin-4-ona 5sustituidos se da a conocer en B.S. Zimenkovsky, Fiziologichno Aktivni Rechovini (2002), (2), 58-64.
Recientemente se ha informado sobre compuestos con una afinidad por el receptor VR1 (VRPV1) que tienen efectos analgésicos (A. Szallasi y col., J. Med. Chem. (2004), 47(11), 2717-2723; G. Appendino y col., Expert Opin. Ther. Patents (2003), 13(12), 1825-1837). Sin embargo, estos compuestos no presentan ninguna estructura tiazol.
Así, un objeto de la presente invención es proponer nuevos compuestos particularmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).
Sorprendentemente se ha comprobado que algunos derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para luchar contra el dolor y presentan una excelente afinidad por el receptor vainilloide subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y, en consecuencia, son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es la utilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5disustituido de fórmula general I,
donde
R1 representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo -NR3R4; un grupo -NR5-C(=O)-R6; o un grupo -NR7-C(=O)-NR8R9;
R2 representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; CH-U-X; CH-CH2-V-Y, CH-CH(CH3)-V-Y, CH-CHCI-V-Y, CH-CHBr-V-Y, CH-CHF-V-Y o CH-CH (OH)-V-Y; o CH-CH=C(CH3)-W-Z, CH-CH=CH-W-Z, CH-C(CH3)=CH-W-Z, CH-C(fenilo)=CH-W-Z, CH-CBr=CH-W-Z, CH-CCl=CH-W-Z, CH-CF=CH-W-Z, CH-C(OH)=CH-W-Z, CH-CH2-CH2-W-Z, CH-CH2CH(CH3)-W-Z o CH-CH(CH3)-CH2-W-Z;
pudiendo U, V y W en cada caso no estar presentes o representar, en cada caso independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, N(H), N(CH3), N(C2H5) y N[CH(CH3)2];
R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2; un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, pudiendo este grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo y -N[CH(CH3)2]-piridinilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2 y -NH-C(CH3)3;
R4 representa un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
R5, R7 y R9 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R6 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
representa un grupo arilo o heteroarilo que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar sustituido con sustituyentes R10 iguales o diferentes;
Y representa un grupo arilo o heteroarilo que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar sustituido con sustituyentes R11 iguales o diferentes;
Z representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple
o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar sustituido con sustituyentes R12 iguales o diferentes;
R10, R11 y R12 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, SF5, -OH, -O-alquilo(C1-10), -O-alquenilo(C2-10), -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C15), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridezinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, (CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo; un grupo -C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o un grupo -C(=O)-R16;
R13 y R14 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R15
representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; y
R16
representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes;
para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
En el sentido de esta invención, los grupos alifáticos incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser ramificados o de cadena lineal y pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, preferentemente con 1 a 20 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20), de forma especialmente preferente 1 a 12, (es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12), de forma totalmente preferente 1 a 6 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6) átomos de carbono, es decir alquilo(C1-20), alquilo(C1-12), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-20), alquenilo(C2-12), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-20), alquinilo(C2-12), alquinilo(C2-6). Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente se incluyen grupos alifáticos seleccionados de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, ndecilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, nnonadecilo, n-eicosanilo, etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 2metilpropenilo, propinilo (-CH2-C�CH, -C�C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
Los grupos alifáticos arriba mencionados pueden presentar preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye oxígeno, azufre y nitrógeno, así como -N(H)- y -N(alquilo(C1-6)).
Como ejemplos de grupos alifáticos que presentan 1, 2 o 3 heteroátomos se mencionan: -(CH2)-(CH2)-O-CH3, (CH2)-(CH2)-(CH2)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)-(C2H5), -(CH2)-(CH2)-S-CH3, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-S-CH3, (CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)-(CH3) y -(CH2)-O-CH3.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con los grupos alifáticos se entiende (siempre que la expresión no esté definida en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones) la sustitución simple o múltiple, preferentemente la sustitución simple, doble, triple, cuádruple, quíntuple, séxtuple, séptuple, óctuple o nónuple, de uno o más átomos de hidrógeno por ejemplo por F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y NH2, teniendo lugar la sustitución múltiple en átomos iguales o diferentes de forma múltiple, por ejemplo doble o triple, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del -CF3 o el -CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CCl-CH2Cl. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes. Algunos grupos alifáticos sustituidos especialmente preferentes son -CF3, -C2F5, -CH2F, -CHF2, -CF2-CF2-CF3, -CH2-Cl, -CH2-Br, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-Br, -CH2-CH2-CH2-Br y -CH2-CH2-CH2-Cl.
En el sentido de esta invención, los grupos cicloalifáticos son hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, preferentemente de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16, de forma especialmente preferente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo cada grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Los grupos cicloalifáticos presentan preferentemente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno (NH) y azufre.
Como ejemplos de grupos cicloalifáticos que pueden estar condensados con un sistema de anillo monocíclico o policíclico se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, [6,6]-dimetil-[3.1.1]bicicloheptilo, adamantilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo, indenilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo, 1,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-b]indolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 1,3,4,9-tetrahidro-[b]-carbolinilo, imidazolidinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidroindolilo y 1,3-tiazolidinilo.
En el sentido de la presente invención, por un sistema de anillo monocíclico o policíclico se entienden grupos hidrocarburo monocíclicos o policíclicos que pueden estar saturados o insaturados y en caso dado presentar 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo, seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. Un sistema de anillo monocíclico o policíclico de este tipo puede estar condensado (hibridado) por ejemplo con un grupo arilo o heteroarilo.
Siempre que esté presente un sistema de anillo policíclico, por ejemplo un sistema de anillo bicíclico, los diferentes anillos pueden presentar, en cada caso independientemente entre sí, un grado de saturación diferente, es decir pueden estar saturados o insaturados. Preferentemente, un sistema de anillo policíclico consiste en un sistema de anillo bicíclico.
Como ejemplos de grupos arilo que están condensados con un sistema de anillo monocíclico o policíclico se mencionan: [1,3]-benzodioxolilo, [1,4]-benzodioxanilo, [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo y [3,4]-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con los grupos cicloalifáticos y los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos se entiende (siempre que la expresión no esté definida en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones) la sustitución simple o múltiple, preferente la sustitución simple, doble, triple, cuádruple, quíntuple, séxtuple, séptuple, óctuple o nónuple, de uno o más átomos de hidrógeno por ejemplo por oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NHfenilo, -NH-piridinilo, -N(alquil(C1-5))fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NHS(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, piridazinilo, (CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(alquil(C1-5))fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, piridinilo, ciclopentilo, [1,2,5]tiadiazolilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo preferentemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo.
Para los fines de la presente invención, por la expresión “grupo arilo” se ha de entender un grupo seleccionado preferentemente de entre el grupo que incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. De forma especialmente preferente, el arilo es un fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, igual o diferente.
En el sentido de la presente invención, los grupos heteroarilo son heterociclos heteroaromáticos. Los grupos heteroarilo tienen preferentemente de 5 a 14 miembros, es decir 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, y presentan preferentemente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada grupo heteroarilo puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, por ejemplo doble, trile, cuádruple o quíntuple, igual o diferente.
Como ejemplos de grupos heteroarilo en el sentido de la presente invención se mencionan: tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolinilo, benzoxazolilo, benzoisoxaxolilo, benzotiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo y [1,2,3]-benzoxadiazolilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con los grupos arilo y heteroarilo se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo simple, doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo con sustituyentes adecuados. Siempre que el significado de estos sustituyentes adecuados en relación con los grupos arilo o heteroarilo no esté definido en algún otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones, sustituyentes adecuados son F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-10), -Oalquenilo(C2-10), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -OS(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo,
5 (CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo preferentemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, S-CF3, fenilo y -O-bencilo. En este contexto, la sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno lineales o ramificados arriba mencionados preferentemente tienen de
10 1 a 5 átomos de carbono, es decir, se trata de grupos alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5), que en cada caso pueden no estar sustituidos o estar sustituidos preferentemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2 y fenilo, pudiendo el fenilo estar sustituido preferentemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
15 sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo y neopentilo.
De forma especialmente preferente, los grupos alquileno se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en (CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(H)(CH3)-(CH2)-, -C(H)(C2H5)-(CH2)-, C(fenilo)2- y -C(H)(fenilo)-.
De forma especialmente preferente, los grupos alquenileno se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en
20 CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -C(C2H5)=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=C(C2H5)-, -CH=C(fenilo)-, -CH=C(p-tolilo), -C(fenilo)=CHy -C(p-tolilo)=CH-.
De forma especialmente preferente, el grupo alquinileno es un grupo -C C.
De forma especialmente preferente se utiliza al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general I arriba mostrada, donde
25 R1 representa uno de los siguientes grupos
o
pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NHfenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica del fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3;
o representa uno de los siguientes grupos
o
pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3;
o representa un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre -OH, -O-CH3 y -O-C2H5;
o representa un grupo NR3R4;
o representa un grupo NR7-C(=O)-NR8R9;
R2 representa un grupo 1,3-dihidroindol-2-onilo o un 1,3-dihidroindol-2-tionilo;
o representa CH-X;
o representa CH-CH2-Y, CH-CH(CH3)-Y, CH-CHCl-Y, CH-CHBr-Y, CH-CHF-Y o CH-CH(OH)-Y;
o representa CH-CH=C(CH3)-Z, CH-CH=CH-Z, CH-CH=CH-S-Z, CH-CH=CH-O-Z, CH-CH=CH-N(CH3)-Z, CH-C(CH3)=CH-Z, CH-C(fenilo)=CH-Z, CH-CBr=CH-Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CH-C(OH)=CH-Z, CH-CH2-CH2-Z, CH-CH2-CH(CH3)-Z o CH-CH(CH3)-CH2-Z;
R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
o representa un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4
o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NHCH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo;
o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo; pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
R4 representa un grupo hidrógeno;
o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
R9 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
X representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que en caso dado puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R10 iguales o diferentes;
Y representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que en caso dado puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R11 iguales o diferentes;
Z representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, nnonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y n-eicosanilo;
o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo; que en caso dado puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12 iguales o diferentes;
R10
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-H2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H6, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, - C(=O)OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-(4H5, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -NH-C(=O)-C(CH3)3, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo;
o representa un grupo -C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2 o 3; o representa un grupo -C(=O)-R16;
R11
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -SF5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
R12
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -SF5, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, OCH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
R13 y R14 representan en cada caso un grupo hidrógeno;
R15
representa un grupo seleccionado de entre fenilo y piridinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; y
R16
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en tiomorfolinilo, azepanilo, morfolinilo, 2,3dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-indolilo, piperidinilo y pirrolidinilo; pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de bencilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre F, Cl, Br y -CF3;
o representa uno de los siguientes grupos
o
pudiendo el átomo de hidrógeno del grupo -NH sustituirse por un sustituyente seleccionado de entre el
10 grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3;
15 en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
De forma totalmente preferente se utiliza al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general 20 I arriba mostrada donde
R1 representa uno de los siguientes grupos
o
o representa el grupo
pudiendo el átomo de hidrógeno del grupo -NH sustituirse por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3;
o representa un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3 y -O-C2H5;
o representa un grupo NR3R4; o representa un grupo NR7-C(=O)-NR8R9;
R2 representa un grupo 1,3-dihidroindol-2-onilo o un 1,3-dihidroindol-2-tionilo;
o representa CH-X; CH-CH2-Y, CH-CH(CH3)-Y o CH-CH(OH)-Y; CH-CH=C(CH3)-Z, CH-CH=CH-Z, CHCH=CH-S-Z, CH-C(CH3)=CH-Z, CH-C(fenilo)=CH-Z, CH-CBr=CH-Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CHCH2-CH2-Z, CH-CH2-CH(CH3)-Z o CH-CH(CH3)-CH2-Z;
R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
o representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, bencilo, 1,3benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -OCH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
R4 representa un grupo hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
R7 y R8 representan en cada caso un grupo hidrógeno;
R9 representa un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3;
X representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R10 iguales o diferentes;
Y representa un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R11 iguales o diferentes;
Z representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
o un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12 iguales o diferentes;
R10
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, NH2, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, C(=O)-O-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, O-bencilo y fenilo;
o representa un grupo -C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2 o 3; o representa un grupo C(=O)-R16;
R11
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C4H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n
5 pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
R12
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n
10 pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
R13 y R14 representan en cada caso un grupo hidrógeno;
R15
representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5,
15 O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; y
R16
representa uno de los siguientes grupos
pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3,
25 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales
30 correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
De forma particularmente preferente, se utiliza al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general I arriba mostrada seleccionado de entre el grupo consistente en
1.
5-[3-(4-metoxifenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
2.
clorhidrato de 2-morfolin-4-il-5-fenetiliden-tiazol-4-ona
3.
clorhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(2-o-toliletiliden)tiazol-4-ona
4.
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
5.
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilbutiliden)tiazol-4-ona
6.
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilpropiliden)tiazol-4-ona
7.
5-[3-(4-fluorofenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-on
8.
N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil]acetamida
9.
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
10.
2-morfolin-4-il-5-(3-m-tolilaliliden)tiazol-4-ona
11.
5-(3-yodo-4,5-dimetoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
12.
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilsulfanil-aliliden)tiazol-4-ona
13.
5-(3-benciloxi-4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
14.
bromhidrato de 5-(4-metilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
15.
N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil]amina
16.
5-(4-butoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
17.
2-morfolin-4-il-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
18.
2-morfolin-4-il-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
19.
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilaliliden)tiazol-4-ona
20.
5-(3-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
21.
5-(4-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
22.
2-tiomorfolin-4-il-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
23.
5-(4-bromobenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
24.
2-tiomorfolin-4-il-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
25.
5-(3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
26.
2-morfolin-4-il-5-octiliden-tiazol-4-ona
27.
5-(4-benciloxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
28.
5-(3,4-bis-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
29.
5-butiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
30.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
31.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
32.
5-hexiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
33.
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilbut-2-eniliden)tiazol-4-ona
34.
5-[3-(4-terc-butilfenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
35.
5-(4-metoxinaftalen-1-ilmetilen)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
36.
2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
37.
2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenil-aliliden)tiazol-4-ona
38.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
39.
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
40.
5-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)aliliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
41.
5-naftalen-1-ilmetilen-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
42.
5-benciliden-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
43.
2-morfolin-4-il-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
44.
2-morfolin-4-il-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
45.
5-(3-metilbutiliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
46.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
47.
5-(4-bromobenciliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
48.
5-benciliden-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-on
49.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
50.
5-(2,3-difenilaliliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
51.
2-morfolin-4-il-5-fenantren-9-ilmetilen-tiazol-4-ona
52.
2-morfolin-4-il-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
53.
bromhidrato de 2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
54.
5-naftalen-2-ilmetilen-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
55.
2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
56.
2-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
57.
5-(3-fenilaliliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
58.
5-deciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
59.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
60.
2-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoato de trietilamonio
61.
5-(2-bromo-3-fenilaliliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
62.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
63.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
64.
2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
65.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(2-metil-3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
66.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il) piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
67.
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
68.
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
69.
5-fenantren-9-ilmetilen-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
70.
5-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilen)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
71.
5-naftalen-1-ilmetilen-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
72.
5-(4-bromobenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
73.
5-(4-metilbenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
74.
2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
75.
3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-iliden)-1,3-dihidroindol-2-ona
76.
3-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-iliden)-1,3-dihidroindol-2-ona
77.
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
78.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
79.
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
80.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
81.
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
82.
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
83.
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
84.
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
85.
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
86.
ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
87.
ácido 4-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
88.
5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
89.
5-{4-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
90.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
91.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
92.
2-(2,3-dihidroindol-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
93.
2-(2,3-dihidroindol-1-il)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
94.
5-[4-(morfolin-4-carbonil)benciliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
95.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
96.
1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometilfenil)urea
97.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
98.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
99.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
100.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
101.
1-[5-(4-metilbenciliden)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)urea
102.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
103.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilen)tiazol-4-ona
104.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
105.
1-[4-oxo-5-(3-fenilaliliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometilfenil)urea
106.
1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometilfenil)urea
107.
1-[5-(4-metilbenciliden)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)urea
108.
5-{3-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
109.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
110.
5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
111.
N-[3-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)propil]-3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5
ilidenmetil)benzamida
112.
N’-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
113.
5-{3-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-iltiazol-4-ona
114.
N’-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5
ilidenmetil)benzoico
115.
5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
116.
N’-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
117.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
118.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)-tiazol-4-ona
119.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
120.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
121.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
122.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
123.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
124.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
125.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
126.
5-(3-benciloxi-benciliden)-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
127.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)tiazol-4-ona
128.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-furan-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
129.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
130.
ácido 3-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]benzoico
131.
5-naftalen-1-ilmetilen-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
132.
2-piperazin-1-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
133.
5-(4-metilbenciliden)-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
134.
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
135.
5-(4-isopropilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
136.
5-(4-isopropilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
137.
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
138.
5-(4-pentafluorosulfanil)benciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
139.
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
140.
clorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-butilbenciliden)tiazol-4-ona
141.
clorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentilbenciliden)tiazol-4-ona
142.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-octilbenciliden)tiazol-4-ona
143.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
144.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
145.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)-piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
146.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
147.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
148.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
149.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
150.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
151.
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
152.
5-(4-metilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
153.
5-(4-isopropilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
154.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
155.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
156.
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)-tiazol-4-ona
157.
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
158.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentafluorosulfanil-benciliden)tiazol-4-ona
159.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}tiazol-4-ona
160.
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
161.
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
162.
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
163.
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
164.
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
165.
ácido 3-{2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}benzoico
166.
5-{3-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil]benciliden-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
167.
5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3
il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
168.
5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1
il]tiazol-4-ona
169.
5-[3-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)benciliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
170.
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-{3-[4-(6-metoxipiridin-2-il)-piperazin-1
carbonil]benciliden}tiazol-4-ona
171.
2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
172.
2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
173.
2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
174.
clorhidrato de 2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
175.
bromhidrato de 5-benciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
176.
bromhidrato de 5-(4-metilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
177.
bromhidrato de 2-dietilamino-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
178.
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-dietilaminotiazol-4-ona
179.
bromhidrato de 5-(4-isopropilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
180.
bromhidrato de 5-benciliden-2-dietilaminotiazol-4-ona
181.
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
182.
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
183.
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
184.
bromhidrato de 5-benciliden-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
185.
5-benciliden-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
186.
bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
187.
bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-bifenil-4-ilmetilen-tiazol-4-ona
188.
bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
189.
bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
190.
bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
191.
bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
192.
bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
193.
bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
194.
bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
195.
bromhidrato de 2-tiomorfolin-4-il-5-(3-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
196.
5-(4-clorobenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
197.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
198.
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
199.
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
200.
bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
201.
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
202.
2-tiomorfolin-4-il-5-(4-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
203.
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-dietilaminotiazol-4-ona
204.
2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
205.
bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(3-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
206.
2-morfolin-4-il-5-(3-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
207.
5-bifenil-4-ilmetilen-2-dietilaminotiazol-4-ona
208.
2-morfolin-4-il-5-tiofen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
209.
2-morfolin-4-il-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
210.
2-morfolin-4-il-5-piridin-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
211.
2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
212.
2-morfolin-4-il-5-piridin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
213.
2-morfolin-4-il-5-piridin-4-ilmetilen-tiazol-4-ona
214.
2-dietilamino-5-(3-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
215.
5-(4-metilbenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
216.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-(2-metoxi-etilamino)tiazol-4-ona
217.
bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(4-octilbenciliden)tiazol-4-ona
218.
5-(4-metilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
219.
5-(3,4-dimetoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
220.
5-(2-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
221.
5-(2-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
222.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
223.
5-(4-dietilamino-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
224.
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
225.
ácido 4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
226.
2-morfolin-4-il-5-(2,3,4-trimetoxibenciliden)tiazol-4-ona
227.
2-morfolin-4-il-5-(3,4,5-trimetoxibenciliden)tiazol-4-ona
228.
5-(4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
229.
5-(4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
230.
5-(3-etoxi-4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
231.
5-(3-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
232.
5-(4-bromobenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
233.
2-morfolin-4-il-5-(4-viniloxibenciliden)tiazol-4-ona
234.
4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil éster de ácido bencenosulfónico
235.
5-(4-dimetilamino-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
236.
4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoato de metilo
237.
5-(3-hidroxi-4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
238.
5-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-metoxibenciliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
239.
5-(2-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
240.
5-(4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
241.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]tiazol-4-ona
242.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
243.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
244.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
245.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(2-cloro-3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
246.
2-(4-metil-bencilamino)-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
247.
2-(4-metil-bencilamino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
248.
2-(4-metil-bencilamino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
249.
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-(4-metil-bencilamino)tiazol-4-ona
250.
2-(4-metil-bencilamino)-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
251.
2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(4-metil-benciliden)tiazol-4-ona
252.
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-(3-metoxi-bencilamino)tiazol-4-ona
253.
2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
254.
2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
255.
2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
256.
5-naftalen-1-ilmetilen-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
257.
5-(3-fenoxibenciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
258.
5-(4-fenoxibenciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
259.
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
260.
5-(3-benciloxi-benciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
261.
5-naftalen-2-ilmetilen-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
262.
2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona y
263.
2-(4-terc-butil-fenil-amino)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, preferentemente seleccionadas en caso dado entre el grupo consistente en bromhidratos, clorhidratos y sales de trietilamonio, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
También puede ser preferente la utilización de aquellos compuestos según la invención que en el ensayo FLIPR, a una concentración de 10 μM, tienen una inhibición de la afluencia de iones Ca2+ en los ganglios de raíz dorsal de la rata de al menos un 10%, preferentemente al menos un 30%, de forma especialmente preferente al menos un 50%, de forma totalmente preferente al menos un 70% y de forma particularmente preferente al menos un 90%, en comparación con la inhibición máxima de la afluencia de iones Ca2+ alcanzable con la capsaicina a una concentración de 10 μM.
En el ensayo FLIPR se cuantifica la afluencia de Ca2+ con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.), tal como se describe más abajo.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5disustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado uno o más coadyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para regular el receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente para inhibir el receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) o para estimular el receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1).
Es preferente la utilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general I arriba mostrada, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado uno o más coadyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores vainilloides 1.
Es especialmente preferente la utilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general I arriba mostrada, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado uno o más
coadyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en migrañas; depresiones; incontinencia urinaria; tos; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas 5 preferentemente entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; diarrea y prurito; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o
10 medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
15 Es totalmente preferente la utilización de al menos un derivado de 2,5-tiazol-4-ona sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado uno o más
20 coadyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple;
25 estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, en particular medicamentos
30 basados en opioides.
Es incluso más preferente la utilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general I arriba mostrada, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de
35 una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado uno o más coadyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
Otro objeto de la presente invención consiste en derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de fórmula general Ia
donde
R1a
representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo -NR3aR4a; un grupo -NR5a-C(=O)-R6a; o un grupo -NR7a-C(=O)-NR8aR9a;
R2a
representa CH-CH=C(CH3)-Wa-Za, CH-CH=CH-Wa-Za, CH-C(CH3)=CH-Wa-Za, CH-C(fenilo)=CH-Wa-Za, CHCBr=CH-Wa-Za, CH-CCl=CH-Wa-Za, CH-CF=CH-Wa-Za, CH-C(OH)=CH-Wa-Za, CH-CH2-CH2-Wa-Za, CHCH2-CH(CH3)-Wa-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Wa-Za; pudiendo Wa en cada caso no estar presente o representar en cada caso un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, N(H), N(CH3), N(C2H5) y N[CH(CH3)2];
R3a
representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple
o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R4a
representa un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
R5a, R7a y R9a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno, o un grupo alifático lineal
o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R6a y R8a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
Za representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple
o no sustituido; un grupo arilo que está condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que está sustituido con sustituyentes R12a iguales o diferentes; un grupo heteroarilo que está condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que está sustituido con sustituyentes R12a iguales o diferentes;
R12a
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, SF6, -OH, -Oalquilo(C1-10), -O-alquenilo(C2-10), -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, C(=O)O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-3), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupo piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo; un grupo C(=O)-NR13a-(CH2)ma-NR14a-R15a, siendo ma igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un grupo -C(=O)-R16a;
R13a y R14a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R15a
representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; y
R16a
representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o
5 insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
10 enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son especialmente preferentes los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada donde
R1a
representa uno de los siguientes grupos
o
pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
20 butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NHfenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica del grupo fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3; o
25 representa uno de los siguientes grupos
pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3; o representa un grupo NR3aR4a; o representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a;
R2a
representa CH-CH=C(CH3)-Za, CH-CH=CH-Za, CH-CH=CH-S-Za, CH-CH=CH-O-Za, CH-CH=CH-N(CH3)-Za, CH-C(CH3)=CH-Za, CH-C(fenilo)=CH-Za, CH-CBr=CH-Za, CH-CCI=CH-Za, CH-CF=CH-Za, CH-C(OH)=CH-Za, CH-CH2-CH2-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Za;
R3a
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; o representa un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo y terc-butilo;
R4a
representa un grupo hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
R7a y R8a representan en cada caso, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
R9a
representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
Za representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, nnonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y n-eicosanilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo; en caso dado sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes; o un grupo seleccionado de entre tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes;
R12a
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -SF5, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son totalmente preferentes los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada donde
R1a
representa uno de los siguientes grupos
o
5 o representa el siguiente grupo
pudiendo el átomo de hidrógeno del grupo -NH sustituirse por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados,
10 independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3; o representa un grupo NR3aR4a; o representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a;
R2a
CH-CH=C(CH3)-Za, CH-CH=CH-Za, CH-CH=CH-S-Za, CH-C(CH3)=CH-Za, CH-C(fenilo)=CH-Za, CHCBr=CH-Za, CH-CCI=CH-Za, CH-CF=CH-Za, CH-CH2-CH2-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Za;
R3a
15 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, bencilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con
20 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
R4a
representa un grupo hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
25 R7a y R8a representan en cada caso un grupo hidrógeno;
R9a
representa un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3;
Za representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo; 30 o un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o
diferentes;
R12a
representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son especialmente preferentes los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada seleccionados de entre el grupo consistente en
1.
5-[3-(4-metoxifenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
2.
5-[3-(4-fluorofenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
3.
2-morfolin-4-il-5-(3-m-tolilaliliden)tiazol-4-ona
4.
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilaliliden)tiazol-4-ona
5.
2-morfolin-4-il-5-octiliden-tiazol-4-ona
6.
5-butiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
7.
5-hexiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
8.
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilbut-2-eniliden)tiazol-4-ona
9.
5-[3-(4-terc-butilfenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
10.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
11.
5-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)aliliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
12.
2-morfolin-4-il-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
13.
2-morfolin-4-il-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
14.
5-deciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
15.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
16.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
17.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
18.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
19.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
20.
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
21.
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-6-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]tiazol-4-ona
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, preferentemente sus clorhidratos o bromhidratos, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
También pueden ser preferentes los compuestos según la invención que en el ensayo FLIPR, a una concentración de 10 μM, presentan una inhibición de la afluencia de iones Ca2+ en los ganglios de raíz dorsal de la rata de al menos un 10%, preferentemente al menos un 30%, de forma especialmente preferente al menos un 50%, de forma totalmente preferente al menos un 70% y de forma particularmente preferente al menos un 90%, en comparación con la inhibición máxima de la afluencia de iones Ca2+ alcanzable con la capsaicina a una concentración de 10 μM.
En el ensayo FLIPR se cuantifica la afluencia de Ca2+ con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.), tal como se describe más abajo.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula general I según la invención. De acuerdo con este procedimiento, se somete a reacción una 2-aminotiazol-4-ona en ácido acético, en presencia de al menos una sal seleccionada de entre el grupo consistente en acetato de sodio y acetato de potasio, o en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en presencia de al menos una base orgánica, seleccionada de entre el grupo consistente en trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, con al menos un compuesto de fórmula general R-C(=O)-H, siendo R -CH=C(CH3)-Wa-Za, -CH=CH-Wa-Za, -C(CH3)=CH-Wa-Za, -C(fenilo)=CH-Wa-Za, -CBr=CH-Wa-Za, -CCl=CH-Wa-Za,
5 -CF=CH-Wa-Za, -C(OH)=CH-Wa-Za, -CH2-CH2-Wa-Za, -CH2-CH(CH3)-Wa-Za o -CH(CH3)-CH2-Wa-Za, donde Wa y Za tienen el significado arriba mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IIa,
donde R2a tiene el significado mencionado,
y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
10 y al menos un compuesto de fórmula general IIa se somete a reacción, en un medio de reacción, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal de hidruro metálico o de alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal de hidruro metálico o una sal alcoholato metálico seleccionada de entre hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto
15 de fórmula general LG-R3a o de fórmula general LG-R7a o de fórmula general LG-R5a, siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y donde R3a, R5a y R7a en cada caso tienen el significado arriba mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NHR3a, NHR5a o NHR7a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
20 y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general IIa donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NHR7a, se somete a reacción, en un medio de reacción, con al menos un isocianato de fórmula general R8a-N=C=O, donde R8a tiene el significado arriba mencionado, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, 4,4dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R2a
25 tiene el significado mencionado y R1 representa un grupo NR7a-C(=O)-NHR8a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NR7a-C(=O)-NHR8a, se somete a reacción, en un medio de reacción, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal de hidruro metálico o de alcoholato metálico, de forma 30 especialmente preferente en presencia de una sal de hidruro metálico o una sal de alcoholato metálico seleccionada de entre hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R9a, donde LG es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y donde R9a tiene el significado mencionado, para obtener al menos un compuesto de
35 fórmula general Ia donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla; o
en caso dado al menos un compuesto de fórmula general IIa donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NHR5a, se somete a reacción, en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, con al menos un compuesto de fórmula general R6a-C(=O)-LG donde R6a tiene el significado mencionado y LG es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, o en un medio de reacción en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, con un compuesto de fórmula general R6a-C(=O)-OH donde R5a tiene el significado arriba mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un
5 grupo NR5a-C(=O)-R6a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla; o
en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NHR3a, se somete a reacción, en un medio de reacción en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal de hidruro metálico o de alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal de hidruro metálico o una sal de alcoholato metálico seleccionada 10 de entre hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R4a donde LG es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y donde R4a tiene el significado arriba mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R2a tiene el significado mencionado y R1a representa un grupo NR3aR4a, y en
15 caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla.
La reacción de los compuestos de fórmula general IIa donde R1a representa un grupo NHR5a con los compuestos de fórmula general R6a-C(=O)-OH tiene lugar preferentemente en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de una base seleccionada de entre el grupo consistente en
20 trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina, piridina y diisopropiletilamina, o de una base inorgánica, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC.
La reacción de los compuestos de fórmula general IIa donde R1a representa un grupo -NHR5a tiene lugar preferentemente en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, en caso dado en 25 presencia de un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanoaminio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N-N’.N’tetrametiluronio (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), en caso dado en presencia de al menos una base
30 inorgánica, seleccionada preferentemente de entre el grupo consistente en carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, seleccionada preferentemente de entre trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina, N,Ndimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de derivados de tiazol-4-ona 2,5disustituidos de fórmula general Ia, de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general R1a-CN donde
35 R1a tiene el significado mencionado, a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7aC(=O)-NR8aR9a, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en presencia de al menos una base orgánica, seleccionada de entre trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, o en piridina como medio de reacción, con ácido tioglicólico, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IIIa,
donde R1a tiene el significado arriba mencionado a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
o al menos un compuesto de fórmula general H2N-C(=S)-NHR1a donde R1a tiene el significado mencionado a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, se somete a reacción en un medio de reacción seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en caso dado en presencia de al menos una base orgánica, seleccionada de entre trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, con ácido cloroacético, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IIIa donde R1a tiene el significado arriba mencionado a excepción de NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
y al menos un compuesto de fórmula general IIIa se somete a reacción, en ácido acético, en presencia de al menos una sal seleccionada de entre el grupo consistente en acetato de sodio y acetato de potasio, o en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en presencia de al menos una base orgánica, seleccionada de entre el grupo consistente en trietilamina, piridina, diisopropilamina y Nmetilmorfolina, con al menos un compuesto de fórmula general R-C(=O)-H donde R representa -CH=C(CH3)-Wa-Za, -CH=CH-Wa-Za, -C(CH3)=CH-Wa-Za, -C(fenilo)=CH-Wa-Za, -CBr=CH-Wa-Za, -CCl=CH-Wa-Za, -CF=CH-Wa-Za, -C(OH)=CH-Wa-Za, -CH2-CH2-Wa-Za, -CH2-CH(CH3)-Wa-Za o -CH(CH3)-CH2-Wa-Za, teniendo Wa y Za el significado arriba mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia donde R1a tiene el significado arriba mencionado a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a y R2a tiene el significado arriba mencionado.
Cada uno de los compuestos de las fórmulas generales R1a-CN, R-C(=O)-H, R3a-LG, R4a-LG, R5a-LG, R7a-LG, R9a-LG, H2N-C(=S)-NHR1a, R6a-C(=O)-LG, R6a-C(=O)-OH y R8a-N=C=O indicadas se puede adquirir en el mercado y también se puede preparar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas.
Preferentemente, los compuestos de la fórmula general H2N-C(=S)-NHR1a citada se pueden obtener por reacción de 1,1’-tiocarbonildiimidazol con compuestos de fórmula general R1aNH2 en tetrahidrofurano.
Las reacciones arriba descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales conocidas por los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la presión o al orden de adición de los componentes. Dado el caso, los especialistas pueden determinar mediante sencillos ensayos preliminares el modo de proceder óptimo bajo las condiciones correspondientes. Si así se desea y/o requiere, los productos intermedios y finales obtenidos por las reacciones arriba descritas se pueden purificar y/o aislar, en cada caso mediante métodos usuales conocidos por los especialistas. Procedimientos de purificación adecuados son por ejemplo procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos, como cromatografía en columna o cromatografía preparatoria. Todos los pasos de procedimiento arriba descritos, y también en cada caso la purificación y/o el aislamiento de los productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o totalmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de las fórmulas generales I y Ia arriba mostradas según la invención, en adelante denominados únicamente como derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I, y también los estereoisómeros correspondientes, se pueden aislar tanto en forma de sus bases libres como en forma de sus ácidos libres y también en forma de sales correspondientes, en particular de sales fisiológicamente compatibles. Las bases libres de cada uno de los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, y también los estereoisómeros correspondientes, se pueden transformar en las sales correspondientes, preferentemente sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo por reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las bases libres de cada uno de los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada, y los estereoisómeros correspondientes, también se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes con el ácido libre o con una sal de un sucedáneo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
Correspondientemente, los ácidos libres de los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada y los estereoisómeros correspondientes se pueden transformar en sales fisiológicamente compatibles correspondientes por reacción con una base adecuada. Como ejemplos se mencionan las sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o de amonio [NHxR4-x]+, con x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R = alquilo(C1-4) lineal o ramificado.
Los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención y los estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos correspondientes, las bases o sales correspondientes de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de sus solvatos, preferentemente en forma de sus hidratos, mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Si, después de su preparación, los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención se obtienen en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase estacionaria quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención y los estereoisómeros correspondientes, y también en cada caso los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Así, otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5disustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más coadyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Estos medicamentos según la invención son particularmente adecuados para la regulación del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1), en especial para la inhibición del receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) o para la estimulación del receptor vainilloide 1.
Los medicamentos según la invención también son adecuados preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores vainilloides 1.
Preferentemente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas entre el grupo consistente en migrañas; depresiones; incontinencia urinaria; tos; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; diarrea y prurito; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia del
alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
De forma especialmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, en particular medicamentos basados en opioides.
De forma totalmente preferente el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
El medicamento según la invención es adecuado para ser administrado a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y lactantes. El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, espráis, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.
Además de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso dado en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, el medicamento según la invención contiene normalmente otros coadyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, que por ejemplo se pueden seleccionar de entre materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los coadyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y espráis.
Los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos según la invención utilizados en el medicamento según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a administrar vía oral o percutánea también pueden liberar el correspondiente derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido según la invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la invención se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Editores A.R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta exposición.
La cantidad de derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención correspondientes que se debe administrar al paciente es variable y depende por ejemplo de su peso o edad y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,001 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg, de forma especialmente preferente entre 0,05 y 50 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de estos compuestos según la invención.
Métodos farmacológicos
I. Análisis funcional sobre el receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a analizar sobre el receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) de la especie rata se puede determinar con el ensayo descrito más abajo. De acuerdo con este ensayo, la afluencia de Ca2+ a través del canal del receptor se cuantifica con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
Método
Medio completo: 50 ml de HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con un 10% en volumen de FCS (fetal calf serum - suero bovino fetal, Gibco Invitrogen, GmbH, Karlsruhe, Alemania, activado por calor); 2 mM L-glutamina (Sigma, Munich, Alemania); 1% en peso de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/ml de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania).
Placa de cultivo celular: placas negras de 96 pocillos de fondo claro revestidas de poli-D-lisina (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) se revisten adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) diluyendo la laminina a una concentración de 100 μg/ml con PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania). Se toman partes alícuotas con una concentración de 100 μg/ml en laminina y se guardan a -20ºC. Las partes alícuotas se diluyen con PBS en una proporción 1:10 a 10 μg/ml de laminina y en cada pocillo de la placa de cultivo celular se depositan con la pipeta 50 μl de esta solución. Las placas de cultivo celular se incuban durante al menos dos horas a 37ºC, la solución sobrenadante se aspira y cada pocillo se lava dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular revestidas se guardan con PBS sobrenadante y éste sólo se retira directamente antes de la carga de las células.
Preparación de las células
A unas ratas decapitadas se les extirpa la columna vertebral y ésta se introduce directamente en un tampón HBSS (solución salina de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) frío, es decir, en baño de hielo, mezclado con un 1% en volumen (por ciento en volumen) de una solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria). La columna vertebral se divide longitudinalmente y se retira el conducto vertebral junto con las fascias. A continuación se retiran los ganglios de raíz dorsal (DRG; dorsal root ganglia) y de nuevo se guardan en tampón HBSS frío mezclado con un 1% en volumen de una solución AA. Los DRG completamente libres de restos de sangre y nervios espinales se trasladan en cada caso a 500 μl de colagenasa fría de tipo 2 (PAA, Pasching, Austria) y se incuban durante 35 minutos a 37ºC. Después de añadir un 2,5% en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria), la mezcla se incuba durante otros 10 minutos a 37ºC. Una vez completa la incubación, la solución enzimática se retira cuidadosamente con la pipeta y los DRG restantes se mezclan en cada caso con 500 μl de medio completo. Los DRG se suspenden en cada caso varias veces, se extraen con una jeringa a través de cánulas nº 1, nº 12 y nº 16 y se trasladan a tubos Falcon de 50 ml. Éstos se rellenan hasta 15 ml con medio completo. El contenido de cada tubo Falcon se filtra a través de un elemento de filtro Falcon de 70 μm y se centrifuga durante 10 minutos a 1.200 revoluciones y a temperatura ambiente. La pella resultante se recoge en cada caso en 250 μl de medio completo y se calcula la cantidad de células.
La cantidad de células en suspensión se ajusta a 3·105 por ml y en cada uno de los pocillos de las placas de cultivo celular revestidas tal como se describe más arriba se depositan 150 μl de esta suspensión. Las placas se dejan reposar de dos a tres días en la estufa incubadora a 37ºC, con un 5% en volumen de CO2 y una humedad relativa del aire del 95%.
A continuación, las células se cargan con Fluo-4 2 μM y un 0,01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón HBSS (solución salina de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37ºC, se lavan 3 veces con tampón HBSS y, después de otros 15 minutos de incubación a temperatura ambiente, se someten al ensayo FLIPR para medir el Ca2+. En este proceso se mide la fluorescencia dependiente del Ca2+ antes y después de la adición de sustancias (Aex = 488 nm, Aem = 540 nm). La cuantificación se produce midiendo la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
Ensayo FLIPR
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias. En primer lugar, los compuestos a ensayar (10 μM) se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con el control (capsaicina 10 μM). De ello resulta la indicación en % de la activación con respecto a la señal de Ca2+ después de la adición de capsaicina 10 μM (CP). Después de 5 minutos de incubación se aplican 100 nM de capsaicina y también se calcula la afluencia de
Ca2+ .
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores conducen a una inhibición de la afluencia de Ca2+. Se calcula el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable con capsaicina 10 μM.
Se llevan a cabo determinaciones triples (n = 3) y éstas se repiten al menos en 3 experimentos independientes (N = 4).
II. Análisis funcionales sobre el receptor vainilloide (VR1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a analizar con respecto al receptor vainilloide (VR1) también se puede determinar con el ensayo descrito a continuación. De acuerdo con este ensayo, la afluencia de Ca2+ a través del canal se cuantifica con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Holanda) en el Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE. UU.).
Método
Se someten a transfección estable con el gen VR1 células de ovario de hámster chino (células CHO K1, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Gran Bretaña). Para realizar los análisis funcionales, estas células se disponen en placas negras de 96 pocillos de fondo claro revestidas de poli-D-lisina (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25.000 células/pocillo. Las células se incuban durante una noche a 37ºC y con un 5% de CO2 en un medio de cultivo (Nutrient Mixture Ham’s F12, 10% en volumen FCS (fetal calf serum), 18 μg/ml de L-prolina). El día siguiente, las células se incuban con Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01% en volumen, Molecular Probes en HBSS (solución salina de Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37ºC. A continuación, las placas se lavan 3 veces con tampón HBSS y, después de otros 15 minutos de incubación a temperatura ambiente, se someten al ensayo FLIPR para medir el Ca2+. En este proceso se mide la fluorescencia dependiente del Ca2+ antes y después de la adición de las sustancias a ensayar (longitud de onda Aex = 488 nm, Aem = 540 nm). La cuantificación se produce midiendo la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
Ensayo FLIPR
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias. En primer lugar, las sustancias a ensayar (10 μM) se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con el control (capsaicina 10 μM) (% de activación con respecto a la señal de Ca2+ después de la adición de capsaicina 10 μM). Después de 5 minutos de incubación se aplica capsaicina 100 nM y también se calcula la afluencia de Ca2+.
III. Ensayo de formalina en ratones
La investigación para determinar el efecto antinociceptivo de los derivados de tiazol-4-ona según la invención se lleva a cabo con el ensayo de formalina en ratones macho (NMRI, peso corporal 20 a 30 g; Iffa, Credo, Bélgica).
De acuerdo con D. Dubuisson y col., Pain 1977, 4, 161 - 174, en el ensayo de formalina se distingue entre la primera fase (temprana) (0 a 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 a 60 minutos después de la inyección de formalina). La fase temprana constituye un modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre y col., Pain 1993, 52, 259 - 285). Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como referencia y sirven como parte de esta exposición.
Los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos según la invención se estudian en la segunda fase del ensayo de formalina para obtener información sobre el efecto de las sustancias en el dolor crónico/inflamatorio.
El momento de la administración de los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos según la invención antes de la inyección de formalina se elige en función del tipo de administración. La administración intravenosa de 10 mg/kg de peso corporal de las sustancias de ensayo se lleva a cabo 5 minutos antes de la inyección de formalina. Ésta se realiza mediante una sola inyección subcutánea de formalina (20 μl, solución acuosa al 1%) en la parte dorsal de la pata trasera derecha, con lo que se induce una reacción nociceptiva en los animales de experimentación con libertad de movimiento, que éstos manifiestan claramente lamiéndose y mordiéndose la pata en cuestión.
A continuación se registra de modo continuo el comportamiento nociceptivo mediante la observación de los animales durante un período de estudio de tres minutos en la segunda fase (tardía) del ensayo de formalina (21 a 24 minutos después de la inyección de formalina). La cuantificación del comportamiento del dolor se lleva a cabo sumando los segundos en los que los animales se lamen y muerden la pata en cuestión durante el período de estudio.
La comparación se lleva a cabo en cada caso con animales de control a los que, antes de la administración de formalina, se les administra un vehículo (solución acuosa de cloruro sódico al 0,9%) en lugar de los compuestos según la invención. El efecto de las sustancias en el ensayo de formalina se calcula como la variación en porcentaje con respecto al control correspondiente en base a la cuantificación del comportamiento de dolor.
Después de la inyección de sustancias con efecto antinociceptivo en el ensayo de formalina, los comportamientos descritos de los animales, es decir, lamerse y morderse, se reducen o se eliminan.
IV. Análisis del efecto analgésico en el ensayo Writhing
El análisis del efecto analgésico de los compuestos de la fórmula general I según la invención se llevó a cabo en ratones mediante el ensayo Writhing inducido por fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta exposición.
Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de los compuestos a analizar, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen, Alemania; preparación de la solución mediante adición de un 5% en peso de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común. Todos los compuestos se analizaron en la dosis estándar de 10 mg/kg.
La invención se explica a continuación con ayuda de algunos ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan la idea general de la invención.
5 Ejemplos
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Abreviaturas
ac. Acuoso
10 DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol sat. Saturado
15 h Horas HOBT 1-hidroxibenzotriazol MeOH Metanol TA Temperatura ambiente TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
20 Los productos químicos y disolventes utilizados han sido adquiridos comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o han sido sintetizados mediante métodos conocidos por los especialistas.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utiliza Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
25 Los análisis por cromatografía de capa fina se han llevado a cabo en placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de mezcla de disolventes o eluyentes para los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen.
La analítica se realiza mediante espectroscopia de masas y NMR.
1. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-fenil-sustituidos
1a. Síntesis de 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-4-ona
Se disolvió 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (25 g, 167,7 mmol) en EtOH (355 ml) y se mezcló con ácido tioglicólico (18,8 g, 167,7 mmol) y trietilamina (12,2 g, 120,4 mmol). El disolvente se redujo en vacío hasta 150 ml y el precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de EtOH y diisopropil éter y se secó. La lejía madre se redujo 35 adicionalmente hasta 75 ml y se enfrió. El nuevo precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de EtOH y
diisopropil éter y se secó. Los precipitados combinados se calentaron de nuevo a reflujo en EtOH (50 ml). El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de EtOH y diisopropil éter y se secó. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento de un 37% del valor teórico (13,9 g).
1b. Síntesis del ejemplo de compuesto 262: 5 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
Se disolvió 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-4-ona (1,34 mmol, 300 mg) y 4-metilbenzaldehído (194 mg, 1,61 mmol) en ácido acético (7 g, 117,5 mmol) y se mezcló con acetato de sodio (408 mg, 4,972 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después se combinó con agua y el precipitado formado se lavó con butanol y diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (323 mg, 74% del valor teórico).
10 2. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-morfolinil-sustituidos
2a. Síntesis de 2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
En un recipiente de reacción se introdujeron cianomorfolina (15,3 g, 136,3 mmol) y ácido tioglicólico (12,5 g, 136,3 mmol) con piridina (12,2 ml). El recipiente de reacción se calentó a 100ºC en un tubo de pírex. La reacción finalizó
15 una hora después y la mezcla se enfrió. El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de EtOH y diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco (21,5 g, 85% del valor teórico).
2b. Síntesis del ejemplo de compuesto 58:
5-deciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
20 Se disolvió 2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona (500 mg, 2,7 mmol) y n-decanal (503 mg, 3,22 mol) en EtOH (10 ml) y se mezcló con trietilamina (815 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. El precipitado formado se aspiró y se secó. Para una mayor purificación, el precipitado se calentó en un poco de butanol (3 ml). El precipitado formado de nuevo se aspiró y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (82 mg, 10% del valor teórico).
25 2c. Síntesis del ejemplo de compuesto 17: 2-morfolin-4-il-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
Se disolvió 2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona (1 g, 5,4 mmol) y 3-fenoxibenzaldehído (1,27 g, 6,43 mmol) en ácido acético (28 g) y se mezclaron con acetato de sodio (1,63 g, 19,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, se agitó durante 24 h a TA y el precipitado formado se lavó con butanol y diisopropil éter y se secó. Se
30 obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (1,37 g, 70% del valor teórico).
2d. Síntesis del ejemplo de compuesto 19:
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilaliliden)tiazol-4-ona
Se disolvió 2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona (530 mg, 2,85 mmol) y 3-p-tolilpropenal (500 mg, 3,42 mmol) en ácido acético (15 g) y se mezclaron con acetato de sodio (865 mg, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y se agitó durante 48 h a TA. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se recogió en agua y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró en vacío y el residuo se secó. El residuo se
5 calentó en butanol (20 ml) y el precipitado formado se lavó con un poco de diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (224 mg, 21% del valor teórico).
2e. Síntesis del ejemplo de compuesto 50: 5-(2,3-difenilaliliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
Se disolvió 2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona (500 mg, 2,7 mmol) y difenilacroleína (670 mg, 3,22 mol) en EtOH (10 ml) y se 10 mezclaron con trietilamina (815 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h. El precipitado formado se aspiró y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (862 mg, 85% del valor teórico).
3. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-tiomorfolinil-sustituidos
3a. Síntesis de amida de ácido tiomorfolin-4-tiocarboxílico
15 Se suspendió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (45,4 g, 254 mmol) en THF (605 g). Se disolvió tiomorfolina (25 g, 242,6 mmol) en un poco de THF y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después se añadió una disolución de amoníaco 7N en MeOH (346 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El disolvente se retiró en vacío, el residuo se lavó con un poco de butanol frío y éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en una cantidad de 31,5 g.
20 3b. Síntesis de 2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
La amida de ácido tiomorfolin-4-tiocarboxílico (38 g, 234 mmol) se suspendió con ácido cloroacético (23 g, 243 mmol) en piridina (87 g). La suspensión se calentó durante 45 minutos en un recipiente apto para microondas y se dejó reposar durante una noche. El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de butanol y éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (21,7 g, 46% del valor teórico).
25 3c. Síntesis del ejemplo de compuesto 85: 5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
Se disolvió 2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona (800 mg, 3,96 mmol) y alfa-clorocinamal (789 mg, 4,752 mmol) en ácido acético (21 g) y se mezclaron con acetato de sodio (1,2 g, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM y el disolvente se retiró en vacío. La
30 fase acuosa se dejó reposar durante una noche. Se formó una segunda fase, que se concentró en vacío. El residuo se calentó en butanol (1 ml) y el precipitado formado se lavó con un poco de diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (138 mg, 10% del valor teórico).
3d. Síntesis del ejemplo de compuesto 86:
Ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
35 Se disolvió 2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona (5 g, 25 mmol) y 3-carboxibenzaldehído (4,45 g, 29,7 mmol) en ácido acético (130 g) y se mezclaron con acetato de sodio (7,5 g, 91,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar la mezcla se formó un precipitado, que se aspiró, se lavó con agua, butanol y diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (4,91 g, 60% del valor teórico).
3e. Síntesis de 1-(6-cloropiridin-2-il)piperazina
5 Se disolvió piperazina (22,4 g, 260,2 mmol) en DMSO (462 g) y se mezcló con 2,6-dicloropiridina (35 g, 236 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante une noche. La mezcla de reacción se combinó poco a poco con una disolución ac. sat. de bicarbonato de sodio (en total 250 ml) y el precipitado formado se aspiró. El filtrado se extrajo varias veces con EtOAc, las fases orgánicas reunidas se secaron y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se destiló a 2,5-1 mbar. Se obtuvo el producto con una temperatura de cabeza de 120ºC y una temperatura de fondo de
10 165ºC. Rendimiento: 17,7 g (38% del valor teórico).
3f. Síntesis del ejemplo de compuesto 108:
5-{3-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
Se disolvió ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico (500 mg, 1,5 mmol), 1-(6-cloropiridin-2il)piperazina (2.956 mg, 1,5 mmol), TBTU (480 mg, 1,5 mmol), HOBT (201 mg, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (643
15 mg, 4,5 mmol) en THF (10 ml) y se agitaron a TA durante una noche. El precipitado formado se aspiró, se lavó con EtOAc y éter y se secó. Rendimiento: 579 mg (75% del valor teórico).
3g. Síntesis del ejemplo de compuesto 112:
N’-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
Se disolvió ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico (500 mg, 1,5 mmol), 1-(2-cloro-4
20 (trifluorometil)fenil)hidrazina (315 mg, 1,5 mmol), TBTU (480 mg, 1,5 mmol), HOBT (201 mg, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (643 mg, 4,5 mmol) en THF (10 ml) y se agitó a TA durante 48 h. El precipitado formado se aspiró, se lavó con EtOAc y éter y se secó. Rendimiento: 305 mg (39% del valor teórico).
4. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-piperazinil-sustituidos
25 4a. Síntesis de 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina
Se disolvió piperazina (15 g, 174 mmol) en DMSO (309 g) y se mezcló con 2,3-dicloropiridina (23,4 g, 158 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 h a 110ºC. La mezcla de reacción se combinó poco a poco con una disolución ac. sat. de bicarbonato de sodio (en total 250 ml) y el precipitado formado se aspiró. El filtrado se extrajo varias veces con EtOAc (150 ml en cada caso), las fases orgánicas reunidas se secaron y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se destiló a 2,1-1 mbar. Se obtuvo el producto con una temperatura de cabeza de 95ºC y una temperatura de fondo de 155ºC. Rendimiento: 9,6 g (28% del valor teórico).
4b. Síntesis de amida de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-tiocarboxílico
Se disolvió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (3,8 g, 21,2 mmol) en THF (23,4 g). Se disolvió 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina (4 g, 20,2 mmol) en un poco de THF y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después se añadió una disolución de amoníaco 7N en MeOH (28,9 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El disolvente se retiró en vacío, el residuo se lavó con un poco de butanol frío y éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en una cantidad de 4,1 g (78% del valor teórico).
4c. Síntesis de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
Se suspendió amida de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-tiocarboxílico (8,1 g, 31,9 mmol) con ácido cloroacético (3,1 g, 33,1 mmol) en EtOH (7 g). La suspensión se calentó a 85ºC durante 60 minutos en un recipiente de microondas y se dejó reposar durante una noche. El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de butanol y éter y se secó. El precipitado se calentó en un poco de butanol (10 ml) y el sólido restante se aspiró. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (2,34 g, 25% del valor teórico).
4d. Síntesis del ejemplo de compuesto 95: 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)triazol-4-ona
Se disolvió 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona (500 mg, 1,7 mmol) y vainillina (308 mg, 2,02 mmol) en ácido acético (9 g) y se mezclaron con acetato de sodio (514 mg, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar la mezcla se formó un precipitado, que se aspiró, se lavó con diisopropil éter y se secó. El precipitado se calentó en un poco de butanol y se filtró en caliente. El precipitado se desechó y el filtrado se dejó reposar. El precipitado formado se aspiró y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (157 mg, 22% del valor teórico).
4e. Síntesis del ejemplo de compuesto 49: 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
Se disolvió 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona (500 mg, 1,7 mmol) y naftalen-2-carbaldehído (263 mg, 1,7 mmol) en EtOH (10 ml) y se mezclaron con trietilamina (512 mg, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 h. Después de enfriar la mezcla se formó un precipitado, que se aspiró, se lavó con butanol y diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (295 mg, 40% del valor teórico).
4f. Síntesis del ejemplo de compuesto 90: 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
Se disolvió 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona (500 mg, 1,7 mmol) y 3-quinolincarboxaldehído (318 mg, 2,02 mmol) en ácido acético (9 g) y se mezcló con acetato de sodio (514 mg, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar la mezcla, ésta se combinó con agua (100 ml). El precipitado formado se aspiró y se calentó en un poco de butanol (4 ml). El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de butanol y éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (367 mg, 50% del valor teórico).
5. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-(4-bencilpiperazinil)sustituidos
5a. Síntesis de amida de ácido 4-bencilpiperazin-1-tiocarboxílico
Se suspendió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (18 g, 101,2 mmol) en THF (112 g). Se disolvió 1-bencilpiperazina (17 g, 96,5
5 mmol) en un poco de THF y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después se añadió una disolución de amoníaco 7N en MeOH (137 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se calentó en un poco de butanol (25 ml). Después de enfriar la mezcla se obtuvo un precipitado, que se lavó con un poco de butanol frío y éter y a continuación se secó. Se obtuvo el producto deseado en una cantidad de 14,1 g.
10 5b. Síntesis de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
Se suspendió amida de ácido 4-bencilpiperazin-1-tiocarboxílico (14 g, 59,5 mmol) con ácido cloroacético (5,8 g, 61,9 mmol) en piridina (55 g). La suspensión se calentó a 120ºC durante 45 minutos en un recipiente de microondas. La mezcla de reacción se concentró por completo en vacío y el residuo se calentó en MeOH (150 ml). El precipitado formado se aspiró, se lavó con éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (8,9 g, 55% del
15 valor teórico).
5c. Síntesis del ejemplo de compuesto 104:
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
Se disolvió 2-(4-bencilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona (500 mg, 1,8 mmol) y 4-terc-butilbenzaldehído (353 mg, 2,18 mmol) en ácido acético (9,5 g) y se mezcló con acetato de sodio (552 mg, 6,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
20 reflujo durante una noche. Después de enfriar la mezcla, ésta se combinó con agua (50 ml). El precipitado formado se aspiró y se calentó en un poco de butanol (1 ml). El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de butanol y éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (245 mg, 32% del valor teórico).
5d. Síntesis del ejemplo de compuesto 158:
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentafluorosulfanil-benciliden)tiazol-4-ona
25 Se disolvió 2-(4-bencilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona (350 mg, 1,3 mmol) y 4-(pentafluorosulfanil)benzaldehído (353 mg, 1,52 mmol) en ácido acético (6,7 g) y se mezcló con acetato de sodio (387 mg, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de butanol y éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (108 mg).
6. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-aminofenil-sustituidos
6a. Síntesis de (4-terc-butilfenil)tiourea
Se suspendió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (12,5 g, 70,4 mmol) en THF (167 g). Se disolvió 4-terc-butilanilina (10 g, 67 mmol) en un poco de THF y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después se añadió una disolución de amoníaco 7N en MeOH (95 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 40ºC. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se calentó en un poco de butanol (25 ml). Después de enfriar la mezcla se obtuvo un precipitado, que se lavó con un poco de butanol frío y éter y a continuación se secó. Se obtuvo el producto deseado en una cantidad de 14 g.
6b. Síntesis de 2-(4-terc-butil-fenilamino)tiazol-4-ona
Se suspendió (4-terc-butilfenil)tiourea (14 g, 68,7 mmol) con ácido cloroacético (6,7 g, 71,49 mmol) en EtOH (15 g). La suspensión se calentó a 85ºC durante 60 minutos en un recipiente de microondas. El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de butanol y diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (4,9 g).
6c. Síntesis del ejemplo de compuesto 263: 2-(4-terc-butil-fenilamino)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
Se disolvió 2-(4-terc-butil-fenilamino)tiazol-4-ona (550 mg, 2,2 mmol) y 4-metilbenzaldehído (319 mg, 1,02 mmol) en ácido acético (11,6 g) y se mezcló con acetato de sodio (673 mg, 8,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y se agitó durante 72 h a TA. El precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de agua y hexano y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (525 mg, 67% del valor teórico).
7. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-aminobencil-sustituidos
7a. Síntesis de benzo[1.3]dioxol-5-ilmetil-tiourea
Se suspendió 1,1’-tiocarbonildiimidazol (12,3 g, 69,5 mmol) en THF (167 g). Se disolvió 3,4-metilendioxibencilamina (10 g, 66,2 mmol) en un poco de THF y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después se añadió una disolución de amoníaco 7N en MeOH (94,5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 40ºC. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se calentó en un poco de butanol (15 ml). Después de enfriar la mezcla se obtuvo un precipitado, que se lavó con un poco de butanol frío y éter y a continuación se secó. Se obtuvo el producto deseado en una cantidad de 11,1 g (80% del valor teórico).
7b. Síntesis de 2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]tiazol-4-ona
Se suspendió benzo[1.3]dioxol-5-ilmetil-tiourea (11 g, 52,4 mmol) con ácido cloroacético (5,1 g, 54,4 mol) en piridina (20 g). La suspensión se calentó a 110ºC durante 60 minutos en un recipiente de microondas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió con un poco de butanol (15 ml) en caliente. Después de enfriar la mezcla se formó un precipitado, que se aspiró, se lavó con butanol y diisopropil éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (4,0 g, 30% del valor teórico).
7c. Síntesis del ejemplo de compuesto 243: 2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
Se disolvió 2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]tiazol-4-ona (350 mg, 1,4 mmol) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (319 mg, 1,68 mmol) en ácido acético (7,3 g) y se mezcló con acetato de sodio (425 mg, 5,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se combinó con agua (30 ml), el precipitado formado se aspiró, se lavó con un poco de agua y hexano y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (460 mg, 78% del valor teórico).
8. Síntesis de derivados de tiazol-4-ona 2-urea-sustituidos
8a. Síntesis de 2-aminotiazol-4-ona
Se suspendió tiourea (30 g, 395 mmol) con ácido cloroacético (38,7 g, 410 mol) en piridina (146 g). La suspensión se calentó durante 45 minutos en un recipiente de microondas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió en EtOH (250 ml) en caliente. Después de enfriar la mezcla se formó un precipitado, que se
5 aspiró, se lavó con éter y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (26,9 g).
8b. Síntesis de 2-amino-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4-tiazol-4-ona
Se disolvió 2-aminotiazol-4-ona (6 g, 51,7 mmol) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (10,8 g, 62 mmol) en ácido acético (271 g) y se mezcló con acetato de sodio (15,7 g, 191 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se combinó con agua (30 ml). El precipitado formado se aspiró, se lavó con EtOH y éter y se
10 secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido (8,8 g, 63% del valor teórico).
8c. Síntesis del ejemplo de compuesto 106:
1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)urea
Se disolvió 2-amino-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4-tiazol-4-ona (436 mg, 1,6 mmol) en DMSO (28 g) y se mezcló con trietilamina (179 mg, 1,76 mmol) y 1-isocianato-4-trifluorometil-benceno (436 mg, 1,6 mmol). La mezcla de
15 reacción se agitó a TA durante una noche y se añadió a agua helada (50 ml). El precipitado formado se aspiró y se calentó hasta reflujo en un poco de acetona. Luego se añadió un poco de agua y la mezcla de reacción se dejó reposar. El precipitado formado se aspiró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco (553 mg, 75% del valor teórico).
Los siguientes derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos según la invención se prepararon tal como se describe en 20 los puntos 1 a 8.
1
5-[3-(4-metoxifenil)-but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
2
clorhidrato de 2-morfolin-4-il-5-fenetiliden-tiazol-4-ona
3
clorhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(2-o-tolil-etiliden)tiazol-4-ona
4
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
5
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilbutiliden)tiazol-4-ona
6
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilpropiliden)tiazol-4-ona
7
5-[3-(4-fluorofenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
8
N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil]acetamida
9
5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
10
2-morfolin-4-il-5-(3-m-tolilaliliden)tiazol-4-ona
11
5-(3-yodo-4,5-dimetoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
12
2-morfolin-4-il-5-(3-fenilsulfanil-aliliden)tiazol-4-ona
13
5-(3-benciloxi-4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
14
bromhidrato de 5-(4-metilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
15
N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil]amina
16
5-(4-butoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
17
2-morfolin-4-il-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
18
2-morfolin-4-il-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
19
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilaliliden)tiazol-4-ona
20
5-(3-benciloxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
21
5-(4-benciloxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
22
2-tiomorfolin-4-il-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
23
5-(4-bromobenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
24
2-tiomorfolin-4-il-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
25
5-(3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
26
2-morfolin-4-il-5-octilidentiazol-4-ona
27
5-(4-benciloxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
28
5-(3,4-bis-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
29
5-butiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
30
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
31
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
32
5-hexiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
33
2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilbut-2-eniliden)tiazol-4-ona
34
5-[3-(4-terc-butilfenil)-but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
35
5-(4-metoxinaftalen-1-ilmetilen)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
36
2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
37
2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
38
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
39
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
40
5-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)aliliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
41
5-naftalen-1-ilmetilen-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
42
5-benciliden-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
43
2-morfolin-4-il-5-[3-(4-trifluorometilfenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
44
2-morfolin-4-il-5-[3-(3-trifluorometilfenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
45
5-(3-metilbutiliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
46
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
47
5-(4-bromobenciliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
48
5-benciliden-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
49
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
50
5-(2,3-difenilaliliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
51
2-morfolin-4-il-5-fenantren-9-ilmetilen-tiazol-4-ona
52
2-morfolin-4-il-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
53
bromhidrato de 2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
54
5-naftalen-2-ilmetilen-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
55
2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
56
2-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
57
5-(3-fenilaliliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
58
5-deciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
59
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
60
2-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoato de trietilamonio
61
5-(2-bromo-3-fenilaliliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
62
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
63
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
64
2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
65
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(2-metil-3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
66
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
67
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
68
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
69
5-fenantren-9-ilmetilen-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
70
5-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilen)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
71
5-naftalen-1-ilmetilen-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
72
5-(4-bromobenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
73
5-(4-metilbenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
74
2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(2-trifluorometil-benciliden-tiazol-4-ona
75
3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-iliden)-1,3-dihidroindol-2-ona
76
3-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-iliden)-1,3-dihidroindol-2-ona
77
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
78
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
79
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
80
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
81
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden) tiazol-4-ona
82
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
83
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
84
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
85
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
86
ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
87
ácido 4-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
88
5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
89
5-{4-[4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-carbonil]-benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
90
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
91
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
92
2-(2,3-dihidroindol-1-il)-5-(4-metilbenciliden-tiazol-4-ona
93
2-(2,3-dihidroindol-1-il)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
94
5-[4-(morfolin-4-carbonil)benciliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
95
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-tiazol-4-ona
96
1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometilfenil)urea
97
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
98
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
99
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
100
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
101
1-[5-(4-metilbenciliden)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)urea
102
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
103
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilen)tiazol-4-ona
104
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
105
1-[4-oxo-5-(3-fenilaliliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometilfenil)-urea
106
1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometilfenilurea
107
1-[5-(4-metilbenciliden)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)urea
108
5-{3-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
109
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
110
5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
111
N-[3-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)propil]-3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5ilidenmetil)benzamida
112
N’-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5ilidenmetil)benzoico
113
5-{3-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-carbonil]-benciliden}-2-tiomorfolin-4-iltiazol4-ona
114
N’-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5ilidenmetil)benzoico
115
5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
116
N’-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5ilidenmetil)benzoico
117
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)-tiazol-4-ona
118
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
119
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
120
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
121
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
122
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
123
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
124
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenoxibenciliden)-tiazol-4-ona
125
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-fenoxibenciliden)-tiazol-4-ona
126
5-(3-benciloxi-benciliden)-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
127
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)tiazol-4-ona
128
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-furan-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
129
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
130
ácido 3-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]benzoico
131
5-naftalen-1-ilmetilen-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
132
2-piperazin-1-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
133
5-(4-metilbenciliden)-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
134
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
135
5-(4-isopropilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
136
5-(4-isopropilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
137
2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
138
5-(4-pentafluorosulfanil)benciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
139
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
140
clorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-butilbenciliden)tiazol-4-ona
141
clorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentilbenciliden)tiazol-4-ona
142
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-octilbenciliden)tiazol-4-ona
143
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
144
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
145
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
146
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
147
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
148
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-tiazol-4-ona
149
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
150
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)-tiazol-4-ona
151
2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
152
5-(4-metilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
153
5-(4-isopropilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
154
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
155
5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
156
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)-tiazol-4-ona
157
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
158
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentafluorosulfanil-benciliden)tiazol-4-ona
159
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}tiazol4-ona
160
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)-tiazol-4-ona
161
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
162
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
163
2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
164
2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
165
ácido 3-{2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}benzoico
166
5-{3-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil]-benciliden-2-tiomorfolin-4-iltiazol-4-ona
167
5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
168
5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
169
5-[3-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)benciliden]-2-[4-(4-cloro-1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol4-ona
170
2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-{3-[4-(6-metoxipiridin-2-il)piperazin-1carbonil]benciliden}tiazol-4-ona
171
2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(4-metil-benciliden)tiazol-4-ona
172
2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4ona
173
2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
174
clorhidrato de 2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(3-metoxibenciliden)tiazol4-ona
175
bromhidrato de 5-benciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
176
bromhidrato de 5-(4-metilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
177
bromhidrato de 2-dietilamino-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
178
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-dietilamino-tiazol-4-ona
179
bromhidrato de 5-(4-isopropilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
180
bromhidrato de 5-benciliden-2-dietilamino-tiazol-4-ona
181
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
182
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
183
bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
184
bromhidrato de 5-benciliden-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
185
5-benciliden-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
186
bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
187
bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-bifenil-4-ilmetilen-tiazol-4-ona
188
bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
189
bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
190
bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
191
bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
192
bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
193
bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
194
bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
195
bromhidrato de 2-tiomorfolin-4-il-5-(3-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
196
5-(4-clorobenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
197
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
198
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
199
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
200
bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
201
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
202
2-tiomorfolin-4-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
203
bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-dietilamino-tiazol-4-ona
204
2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
205
bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(3-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
206
2-morfolin-4-il-5-(3-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
207
5-bifenil-4-ilmetilen-2-dietilamino-tiazol-4-ona
208
2-morfolin-4-il-5-tiofen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
209
2-morfolin-4-il-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
210
2-morfolin-4-il-5-piridin-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
211
2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
212
2-morfolin-4-il-5-piridin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
213
2-morfolin-4-il-5-piridin-4-ilmetilen-tiazol-4-ona
214
2-dietilamino-5-(3-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
215
5-(4-metilbenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
216
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-(2-metoxietilamino)tiazol-4-ona
217
bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(4-octilbenciliden)tiazol-4-ona
218
5-(4-metilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
219
5-(3,4-dimetoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
220
5-(2-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
221
5-(2-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
222
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
223
5-(4-dietilamino-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
224
5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
225
ácido 4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
226
2-morfolin-4-il-5-(2,3,4-trimetoxibenciliden)tiazol-4-ona
227
2-morfolin-4-il-5-(3,4,5-trimetoxibenciliden)tiazol-4-ona
228
5-(4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
229
5-(4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
230
5-(3-etoxi-4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
231
5-(3-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
232
5-(4-bromobenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
233
2-morfolin-4-il-5-(4-viniloxibenciliden)tiazol-4-ona
234
4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil éster de ác. benceno-sulfónico
235
5-(4-dimetilamino-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
236
4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoato de metilo
237
5-(3-hidroxi-4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
238
5-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-metoxibenciliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
239
5-(2-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
240
5-(4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
241
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]tiazol-4-ona
242
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
243
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)-tiazol-4-ona
244
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
245
2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(2-cloro-3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
246
2-(4-metilbencilamino)-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
247
2-(4-metilbencilamino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
248
2-(4-metilbencilamino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
249
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-(4-metilbencilamino)tiazol-4-ona
250
2-(4-metilbencilamino)-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
251
2-(3-metoxibencilamino)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
252
5-(4-terc-butilbenciliden)-2-(3-metoxibencilamino)tiazol-4-ona
253
2-(3-metoxibencilamino)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
254
2-(3-metoxibencilamino)-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
255
2-(3-metoxibencilamino)-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
256
5-naftalen-1-ilmetilen-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
257
5-(3-fenoxibenciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
258
5-(4-fenoxibenciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
259
5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
260
5-(3-benciloxi-benciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
261
5-naftalen-2-ilmetilen-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
Datos farmacológicos
La afinidad de los derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos según la invención por el receptor vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) se determinó tal como se describe más arriba.
Comp.ejemplo
VR1 (rata)(% estim. en comp.con CP 10 μM) VR1 (rata)(% inhibición encomp. con CP 10 μM) VR1 (humano)(% estimulación encomp. con CP 10 μM) VR1 (humano)(% inhibición encomp. con CP 10 μM) EC50 VR1(rata) EC50 VR1(humano) IC50 VR1(rata) IC50 VR1(humano)
12
53,99 68,39 55,40 54,33
13
42,13 46,23 6,15 11,13
14
107,63 82,14 106,96 89,44 0,95 5,17
17
119,55 91,14 45,99 19,65 6,36 17,78
18
144,22 88,01 139,33 79,17 1,295 3,645
19
11,71 31,38 8,82 10,83 7,755 13,02
21
55,77 50,12 36,52 28,51 6,595 8,51
22
116,13 88,08 63,95 80,79 8,485 9,06
24
110,20 91,35 61,33 61,63 11,875 > 25
25
80,77 87,21 29,07 37,65
30
0,92 97,01 0,06 73,26 > 50 > 100
33
49,60 64,80 25,74 14,65
34
100,54 87,96 110,57 89,29
36
67,65 100,59 47,43 68,80
39
31,17 50,97 18,89 23,67
41
86,95 90,93 0,47 22,60 5,82 10,56
42
98,33 93,08 49,72 50,18
44
39,61 64,34 10,95 34,31
49
0,40 78,48 0,00 34,15 > 50 > 50
50
7,19 21,27 0,00 51,62
54
96,08 87,88 79,60 81,73 2,5 > 25
63
0,34 70,90 0,00 52,80 3,04 9,5
68
73,37 11,64 54,28 39,34
85
54.91 77.11 82.46 97.47
88
72,85 90,08 61,42 71,14
96
28,48 26,98 5,03 54,65
Comp.ejemplo
VR1 (rata)(% estim. en comp.con CP 10 μM) VR1 (rata)(% inhibición encomp. con CP 10 μM) VR1 (humano)(% estimulación encomp. con CP 10 μM) VR1 (humano)(% inhibición encomp. con CP 10 μM) EC50 VR1(rata) EC50 VR1(humano) IC50 VR1(rata) IC50 VR1(humano)
110
49,33 50,28 1,02 28,75
113
135,99 97,39 90,31 97,83
115
128,30 95,77 68,25 66,21
135
79,68 87,60 85,02 84,29
136
83,98 96,93 114,42 86,67
154
3,99 54,11 6,56 34,23
161
2,50 17,01 2,43 47,22
176
44,68 97,55 14,52 35,32
179
41,89 38,36 5,04 30,72
189
6,64 5,61 11,15 8,14 > 25 > 50
190
51,35 83,13 34,09 32,35 14,27 > 25
191
-0,17 17,65 15,81 8,04 > 25 > 50
192
1,34 2,18 16,72 10,31 > 50 > 50
195
94,27 96,09 80,31 90,32 2,2 5,9
197
63,86 94,35 48,05 72,42
198
60,71 97,57 54,31 76,67 1,12 1,02
199
42,91 69,55 9,64 4,43
200
31,45 46,20 17,52 2,12 > 25 > 25
205
79,60 96,40 68,23 102,91
206
76,51 102,30 77,26 95,06
209
39,99 34,68 9,44 5,47 14,83 28,4
210
2,22 23,01 1,83 3,03
214
13,70 50,09 6,08 56,74
215
2,14 4,47 3,64 49,80
216
1,24 22,13 2,08 51,07 1,5 5,4
218
55,76 78,83 17,91 12,88
Comp.ejemplo
VR1 (rata)(% estim. en comp.con CP 10 μM) VR1 (rata)(% inhibición encomp. con CP 10 μM) VR1 (humano)(% estimulación encomp. con CP 10 μM) VR1 (humano)(% inhibición encomp. con CP 10 μM) EC50 VR1(rata) EC50 VR1(humano) IC50 VR1(rata) IC50 VR1(humano)
222
102,46 98,64 41,92 79,67
223
101,77 9,30 70,53 57,72
228
16,03 4,84 12,18 0,61 14,3 26,5
232
80,44 96,18 29,19 43,80
234
57,90 98,08 46,10 27,80
235
123,39 13,66 73,87 44,50

Claims (311)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Utilización de al menos un derivado de tiazol-4-ona 2,5-disustituido de fórmula general I,
    donde
    5 R1 representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo
    10 NR3R4; un grupo -NR5-C(=O)-R6; o un grupo -NR7-C(=O)-NR8R9;
    R2 representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; CH-U-X; CH-CH2-V-Y, CH-CH(CH3)-V-Y, CH-CHCI-V-Y, CH-CHBr-V-Y, CH-CHF-V-Y o CH-CH
    15 (OH)-V-Y; o CH-CH=C(CH3)-W-Z, CH-CH=CH-W-Z, CH-C(CH3)=CH-W-Z, CH-C(fenilo)=CH-W-Z, CH-CBr=CH-W-Z, CH-CCl=CH-W-Z, CH-CF=CH-W-Z, CH-C(OH)=CH-W-Z, CH-CH2-CH2-W-Z, CH-CH2-CH(CH3)-W-Z o CHCH(CH3)-CH2-W-Z; pudiendo U, V y W en cada caso no estar presentes o representar, en cada caso independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, N(H), N(CH3), N(C2H5) y N[CH(CH3)2];
    20 R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl,
    25 Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2; un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, pudiendo este grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
    30 NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo y -N[CH(CH3)2]-piridinilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN,
    35 NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, 1,3benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3,
    40 O-C2H5, -NH2, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2 y -NH-C(CH3)3;
    R4 representa un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
    R5, R7 y R9 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R6 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    X representa un grupo arilo o heteroarilo que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar sustituido con sustituyentes R10 iguales o diferentes;
    Y representa un grupo arilo o heteroarilo que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar sustituido con sustituyentes R11 iguales o diferentes;
    Z representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar sustituido con sustituyentes R12 iguales o diferentes;
    R10, R11 y R12 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, SF5, -OH, -O-alquilo(C1-10), -O-alquenilo(C2-10), -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C15), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -Obencilo, fenilo y bencilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridezinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo y bencilo; un grupo -C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un grupo -C(=O)-R16;
    R13 y R14 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R15
    representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; y
    R16
    representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes;
    para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
  2. 2. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizada porque
    R1 representa un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo arilo de 6 o 10 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo -NR3R4; un grupo -NR5-C(=O)-R6; o un grupo -NR7-C(=O)-NR8R9;
    R2 representa un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; CH-U-X; CH-CH2-V-Y, CH-CH(CH3)-V-Y, CH-CHCI-V-Y, CH-CHBr-V-Y, CH-CHF-V-Y o CH-CH (OH)-V-Y; o CH-CH=C(CH3)-W-Z, CH-CH=CH-W-Z, CH-C(CH3)=CH-W-Z, CH-C(fenilo)=CH-W-Z, CH-CBr=CH-W-Z, CH-CCl=CH-W-Z, CH-CF=CH-W-Z, CH-C(OH)=CH-W-Z, CH-CH2-CH2-W-Z, CH-CH2-CH(CH3)-W-Z o CH-CH(CH3)-CH2-W-Z, pudiendo U, V y W en cada caso no estar presentes o representar, en cada caso independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre O, S, N(H), N(CH3), N(C2H5) y N[CH(CH3)2];
    R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo y -N[CH(CH3)2]-piridinilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, 1,3benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2 y -NH-C(CH3)3;
    R4 representa un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno (NH) y azufre;
    R5, R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R6 y R9 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    X representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido, y/o que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R10 iguales o diferentes;
    Y representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido, y/o que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R11 iguales o diferentes;
    Z representa un grupo alifático(C1-20) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido, y/o que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12 iguales o diferentes;
    R10, R11 y R12 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, SF5, -OH, -O-alquilo(C1-10), -O-alquenilo(C2-10), -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C15), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -Obencilo, fenilo y bencilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridezinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; un grupo -C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un grupo C(=O)-R16;
    R13 y R14 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C110) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R15 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; y
    R16 representa un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalifáticos mencionados en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(alquil(C1-5))fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, -NHC(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NH-piridinilo, N(alquil(C1-5))fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, piridinilo, ciclopentilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; pudiendo estar sustituidos los anillos de
    los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos arriba mencionados en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(alquil(C1-5))fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, [1,2,5]tiadiazolilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -Ofenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C15), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; y donde los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos arriba mencionados tienen en cada caso 5, 6 o 7 miembros y pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo, seleccionados de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
    los grupos alifáticos (C1-10) o (C1-20) arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2;
    los grupos arilo o heteroarilo arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-fenilo, -NHpiridinilo, -N(alquil(C1-5))fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C15), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NHS(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, (CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF6, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo,
    y los grupos heteroarilo arriba mencionados pueden presentar en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembro(s) del anillo;
    y los grupos alquileno(C1-5) arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN y NO2;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  3. 3. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque
    R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3,4,9-tetrahidro1H--carbolinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3-b]indolilo, [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, [1,2,3,4]tetrahidroquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo y [3,4]-dihidro-2H-1,4benzoxazinilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (-O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -OC(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(-O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, piridinilo, piridazinilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NHpiridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, N[CH(CH3)2]-piridinilo, piridinilo, piridazinilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo; o representa un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)C1-5-alquilo, - C(=O)-NH2, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C7H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo; o representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, N(CH3)2, -N(C2H6)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2 y -NH-C(CH3)3; o representa un grupo NR3R4, un grupo NR5-C(=O)-R6; o representa un grupo NR7-C(=O)-NR8R9.
  4. 4.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque
    R2 representa un grupo 1,3-dihidroindol-2-onilo o un 1,3-dihidroindol-2-tionilo; CH-X; CH-CH2-Y, CH-CH(CH3)-Y, CH-CHCl-Y, CH-CHBr-Y, CH-CHF-Y o CH-CH(OH)-Y; o representa CH-CH=C(CH3)-Z, CH-CH=CH-Z, CHCH=CH-S-Z, CH-CH=CH-O-Z, CH-CH=CH-N(CH3)-Z, CH-C(CH3)=CH-Z, CH-C(fenilo)=CH-Z, CH-CBr=CH-Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CH-C(OH)=CH-Z, CHCH2-CH2-Z, CH-CH2-CH(CH3)-Z o CH-CH(CH3)-CH2-Z.
  5. 5.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque
    R4 representa un grupo hidrógeno o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, - CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2.
  6. 6.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque
    R5, R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en
    cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2.
  7. 7.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
    R6 y R9, representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, C(-O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)C(CH3)3.
  8. 8.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque
    X representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R10 iguales o diferentes.
  9. 9.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque
    Y representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R11 iguales o diferentes.
  10. 10.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque
    Z representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, ndodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y neicosanilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12 iguales o diferentes.
  11. 11.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque
    R10, R11 y R12 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -OCH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-OC(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NHC(=O)-O-CH3, - NH-C(=O)-O-C2H6, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -NH-C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, (CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
    sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o representan un grupo
    C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2 o 3; o representan un grupo -C(=O)-R16;
    R13 y R14 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno o un grupo seleccionado
    de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo,
    5
    sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R15 representa un grupo seleccionado entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo,
    tiazolilo oxazolilo, pudiendo el radical estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5
    sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -
    CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo,
    10
    isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O
    C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -OC(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH
    C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H6, -
    C(=O)C(CH3)3; y
    R16 representa un grupo seleccionado de entre piperazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-1H
    15
    isoindolilo, 2,3-dihidroindolilo, piperidinilo y pirrolidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3
    sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, metilo, etilo,
    n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(-O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3,
    -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N
    (CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en
    20
    cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o
    5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -
    CF3, -SF3, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-
    C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo.
  12. 12.
    Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque
    25
    R1 representa uno de los siguientes grupos
    o
    pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NHpiridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H6)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, N[CH(CH3)2]-piridinilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica del grupo fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3; o representa uno de los siguientes grupos
    o
    pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3; o representa un grupo seleccionado entre fenilo y naftilo, pudiendo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3 y -O-C2H5; o representa un grupo NR3R4; o representa un grupo NR7-C(=O)-NR8R9;
    R2 representa un grupo 1,3-dihidroindol-2-onilo o un 1,3-dihidroindol-2-tionilo; CH-X; CH-CH2-Y, CH-CH(CH3)-Y, CH-CHCl-Y, CH-CHBr-Y, CH-CHF-Y o CH-CH(OH)-Y; o representa CH-CH=C(CH3)-Z, CH-CH=CH-Z, CHCH=CH-S-Z, CH-CH=CH-O-Z, CH-CH=CH-N(CH3)-Z, CH-C(CH3)=CH-Z, CH-C(fenilo)=CH-Z, CH-CBr=CH-Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CH-C(OH)=CH-Z, CH-CH2-CH2-Z, CH-CH2-CH(CH3)-Z o CH-CH(CH3)-CH2-Z;
    R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, npentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; o representa un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, pudiendo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
    R4 representa un grupo hidrógeno; o un grupo seleccionado entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R9 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    X representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que en caso dado puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R10 iguales o diferentes;
    Y representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que en caso dado puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R11 iguales o diferentes;
    Z representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, ndodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y neicosanilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que en caso dado puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12 iguales o diferentes;
    R10 representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-H2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H6, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -SC(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, -C(=O)OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -NH-C(=O)-C(CH3)3, -OS(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo; o representa un grupo -C(=O)-NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2 o 3; o representa un grupo -C(=O)-R16;
    R11 representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, -SF5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
    R12 representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, -SF6, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -OCH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
    R13 y R14 representan en cada caso un grupo hidrógeno;
    R15 representa un grupo seleccionado de entre fenilo y piridinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; y
    R16 representa un grupo seleccionado de entre tiomorfolinilo, azepanilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidroindolilo, piperidinilo y pirrolidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, bencilo y fenilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos bencilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3; o representa uno de los siguientes grupos
    o
    pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo puede estar sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  13. 13. Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque R1 representa uno de los siguientes grupos
    o
    o representa el grupo
    pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo
    10 consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo puede estar sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3; o representa un grupo seleccionado
    15 de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3 y -O-C2H5; o representa un grupo NR3R4; o representa un grupo NR7-C(=O)-NR8R9;
    R2 representa un grupo 1,3-dihidroindol-2-onilo o 1,3-dihidroindol-2-tionilo; o representa CH-X, CH-CH2-Y, CHCH(CH3)-Y o CH-CH(OH)-Y; o representa CH-CH=C(CH3)-Z, CH-CH=CH-Z, CH-CH=CH-S-Z, CH-C(CH3)=CH
    20 Z, CH-C(fenilo)=CH-Z, CH-CBr=CH-Z, CH-CCI=CH-Z, CH-CF=CH-Z, CH-CH2-CH2-Z, CH-CH2-CH(CH3)-Z o CH-CH(CH3)-CH2-Z;
    R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n
    25 pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, bencilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupos estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -OCH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
    R4 representa un grupo hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 30 sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R7 y R8 representan en cada caso un grupo hidrógeno;
    R9 representa un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3;
    X representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R10 iguales o diferentes;
    Y representa un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R11 iguales o 5 diferentes;
    Z representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo; o un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12 iguales o diferentes;
    R10 representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3,
    10 -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH-CH2, NH2, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo y fenilo; o representa un grupo -C(=O)NR13-(CH2)m-NR14-R15, siendo m igual a 0, 1, 2 o 3; o representa un grupo -C(=O)-R16;
    15 R11 representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -SC(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
    R12 representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2
    20 CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -SC(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
    R13 y R14 representan en cada caso un grupo hidrógeno;
    R15 representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo,
    25 pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; y
    R16 representa uno de los siguientes grupos
    o
    o representa uno de los siguientes grupos
    o
    pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo puede estar sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  14. 14. Utilización de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 seleccionado de entre el grupo consistente en
    1.
    5-[3-(4-metoxifenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  15. 2.
    clorhidrato de 2-morfolin-4-il-5-fenetiliden-tiazol-4-ona
  16. 3.
    clorhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(2-o-toliletiliden)tiazol-4-ona
  17. 4.
    2-morfolin-4-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  18. 5.
    2-morfolin-4-il-5-(3-fenilbutiliden)tiazol-4-ona
  19. 6.
    2-morfolin-4-il-5-(3-fenilpropiliden)tiazol-4-ona
  20. 7.
    5-[3-(4-fluorofenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-on
  21. 8.
    N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil]acetamida
  22. 9.
    5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  23. 10.
    2-morfolin-4-il-5-(3-m-tolilaliliden)tiazol-4-ona
  24. 11.
    5-(3-yodo-4,5-dimetoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  25. 12.
    2-morfolin-4-il-5-(3-fenilsulfanil-aliliden)tiazol-4-ona
  26. 13.
    5-(3-benciloxi-4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  27. 14.
    bromhidrato de 5-(4-metilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  28. 15.
    N-[4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil]amina
  29. 16.
    5-(4-butoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  30. 17.
    2-morfolin-4-il-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  31. 18.
    2-morfolin-4-il-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  32. 19.
    2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilaliliden)tiazol-4-ona
  33. 20.
    5-(3-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  34. 21.
    5-(4-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  35. 22.
    2-tiomorfolin-4-il-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  36. 23.
    5-(4-bromobenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  37. 24.
    2-tiomorfolin-4-il-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  38. 25.
    5-(3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  39. 26.
    2-morfolin-4-il-5-octiliden-tiazol-4-ona
  40. 27.
    5-(4-benciloxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  41. 28.
    5-(3,4-bis-benciloxi-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  42. 29.
    5-butiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  43. 30.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  44. 31.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  45. 32.
    5-hexiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  46. 33.
    2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilbut-2-eniliden)tiazol-4-ona
  47. 34.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  48. 35.
    5-(4-metoxinaftalen-1-ilmetilen)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  49. 36.
    2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  50. 37.
    2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenil-aliliden)tiazol-4-ona
  51. 38.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  52. 39.
    5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  53. 40.
    5-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)aliliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  54. 41.
    5-naftalen-1-ilmetilen-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  55. 42.
    5-benciliden-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  56. 43.
    2-morfolin-4-il-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
  57. 44.
    2-morfolin-4-il-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
  58. 45.
    5-(3-metilbutiliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  59. 46.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  60. 47.
    5-(4-bromobenciliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  61. 48.
    5-benciliden-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-on
  62. 49.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  63. 50.
    5-(2,3-difenilaliliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  64. 51.
    2-morfolin-4-il-5-fenantren-9-ilmetilen-tiazol-4-ona
  65. 52.
    2-morfolin-4-il-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
  66. 53.
    bromhidrato de 2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  67. 54.
    5-naftalen-2-ilmetilen-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  68. 55.
    2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  69. 56.
    2-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  70. 57.
    5-(3-fenilaliliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  71. 58.
    5-deciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  72. 59.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  73. 60.
    2-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoato de trietilamonio
  74. 61.
    5-(2-bromo-3-fenilaliliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  75. 62.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  76. 63.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  77. 64.
    2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
  78. 65.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(2-metil-3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  79. 66.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il) piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  80. 67.
    5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  81. 68.
    5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  82. 69.
    5-fenantren-9-ilmetilen-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  83. 70.
    5-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilen)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  84. 71.
    5-naftalen-1-ilmetilen-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  85. 72.
    5-(4-bromobenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  86. 73.
    5-(4-metilbenciliden)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-ona
  87. 74.
    2-(4-fenilpiperazin-1-il)-5-(2-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  88. 75.
    3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-iliden)-1,3-dihidroindol-2-ona
  89. 76.
    3-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-iliden)-1,3-dihidroindol-2-ona
  90. 77.
    2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  91. 78.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  92. 79.
    2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  93. 80.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  94. 81.
    2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  95. 82.
    2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  96. 83.
    5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  97. 84.
    2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  98. 85.
    5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  99. 86.
    ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
  100. 87.
    ácido 4-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
  101. 88.
    5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  102. 89.
    5-{4-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  103. 90.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
  104. 91.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  105. 92.
    2-(2,3-dihidroindol-1-il)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  106. 93.
    2-(2,3-dihidroindol-1-il)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  107. 94.
    5-[4-(morfolin-4-carbonil)benciliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  108. 95.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
  109. 96.
    1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometilfenil)urea
  110. 97.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-quinolin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
  111. 98.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  112. 99.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  113. 100.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  114. 101.
    1-[5-(4-metilbenciliden)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometil-fenil)urea
  115. 102.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  116. 103.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilen)tiazol-4-ona
  117. 104.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
  118. 105.
    1-[4-oxo-5-(3-fenilaliliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(2-trifluorometilfenil)urea
  119. 106.
    1-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benciliden)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometilfenil)urea
  120. 107.
    1-[5-(4-metilbenciliden)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)urea
  121. 108.
    5-{3-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  122. 109.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  123. 110.
    5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  124. 111.
    N-[3-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)propil]-3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzamida
  125. 112.
    N’-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
  126. 113.
    5-{3-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-iltiazol-4-ona
  127. 114.
    N’-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5ilidenmetil)benzoico
  128. 115.
    5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  129. 116.
    N’-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)hidrazida de ácido 3-(4-oxo-2-tiomorfolin-4-il-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
  130. 117.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  131. 118.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)-tiazol-4-ona
  132. 119.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  133. 120.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  134. 121.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  135. 122.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
  136. 123.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  137. 124.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  138. 125.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  139. 126.
    5-(3-benciloxi-benciliden)-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-tiazol-4-ona
  140. 127.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  141. 128.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-furan-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  142. 129.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  143. 130.
    ácido 3-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]benzoico
  144. 131.
    5-naftalen-1-ilmetilen-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
  145. 132.
    2-piperazin-1-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  146. 133.
    5-(4-metilbenciliden)-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
  147. 134.
    5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-piperazin-1-il-tiazol-4-ona
  148. 135.
    5-(4-isopropilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  149. 136.
    5-(4-isopropilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  150. 137.
    2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
  151. 138.
    5-(4-pentafluorosulfanil)benciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  152. 139.
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
  153. 140.
    clorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-butilbenciliden)tiazol-4-ona
  154. 141.
    clorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentilbenciliden)tiazol-4-ona
  155. 142.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-octilbenciliden)tiazol-4-ona
  156. 143.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  157. 144.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  158. 145.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)-piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  159. 146.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  160. 147.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  161. 148.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
  162. 149.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
  163. 150.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  164. 151.
    2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  165. 152.
    5-(4-metilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  166. 153.
    5-(4-isopropilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  167. 154.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  168. 155.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  169. 156.
    2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)-tiazol-4-ona
  170. 157.
    5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  171. 158.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-pentafluorosulfanil-benciliden)tiazol-4-ona
  172. 159.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}tiazol-4-ona
  173. 160.
    2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  174. 161.
    2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  175. 162.
    2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  176. 163.
    2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  177. 164.
    2-(4-bencilpiperazin-1-il)-5-(4-isopropilbenciliden)tiazol-4-ona
  178. 165.
    ácido 3-{2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}benzoico
  179. 166.
    5-{3-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbonil]benciliden-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  180. 167.
    5-{3-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1
    il]tiazol-4-ona
  181. 168.
    5-{3-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]benciliden}-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4
    ona
  182. 169.
    5-[3-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)benciliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  183. 170.
    2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-5-{3-[4-(6-metoxipiridin-2-il)-piperazin-1-carbonil]benciliden}tiazol
    4-ona
  184. 171.
    2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  185. 172.
    2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
  186. 173.
    2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  187. 174.
    clorhidrato de 2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(3-metoxibenciliden)tiazol-4-ona
  188. 175.
    bromhidrato de 5-benciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  189. 176.
    bromhidrato de 5-(4-metilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  190. 177.
    bromhidrato de 2-dietilamino-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
  191. 178.
    bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-dietilaminotiazol-4-ona
  192. 179.
    bromhidrato de 5-(4-isopropilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  193. 180.
    bromhidrato de 5-benciliden-2-dietilaminotiazol-4-ona
  194. 181.
    bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  195. 182.
    bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
  196. 183.
    bromhidrato de 5-(4-clorobenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  197. 184.
    bromhidrato de 5-benciliden-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  198. 185.
    5-benciliden-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  199. 186.
    bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
    65
  200. 187.
    bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-bifenil-4-ilmetilen-tiazol-4-ona
  201. 188.
    bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  202. 189.
    bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  203. 190.
    bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  204. 191.
    bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
  205. 192.
    bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  206. 193.
    bromhidrato de 5-(3-fenilaliliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  207. 194.
    bromhidrato de 5-bifenil-4-ilmetilen-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  208. 195.
    bromhidrato de 2-tiomorfolin-4-il-5-(3-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  209. 196.
    5-(4-clorobenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  210. 197.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  211. 198.
    bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona
  212. 199.
    bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  213. 200.
    bromhidrato de 2-azepan-1-il-5-(4-terc-butilbenciliden)tiazol-4-ona
  214. 201.
    bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-piperidin-1-il-tiazol-4-ona
  215. 202.
    2-tiomorfolin-4-il-5-(4-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
  216. 203.
    bromhidrato de 5-(4-terc-butilbenciliden)-2-dietilaminotiazol-4-ona
  217. 204.
    2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
  218. 205.
    bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(3-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
  219. 206.
    2-morfolin-4-il-5-(3-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
  220. 207.
    5-bifenil-4-ilmetilen-2-dietilaminotiazol-4-ona
  221. 208.
    2-morfolin-4-il-5-tiofen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  222. 209.
    2-morfolin-4-il-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  223. 210.
    2-morfolin-4-il-5-piridin-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  224. 211.
    2-morfolin-4-il-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  225. 212.
    2-morfolin-4-il-5-piridin-3-ilmetilen-tiazol-4-ona
  226. 213.
    2-morfolin-4-il-5-piridin-4-ilmetilen-tiazol-4-ona
  227. 214.
    2-dietilamino-5-(3-trifluorometilbenciliden)tiazol-4-ona
  228. 215.
    5-(4-metilbenciliden)-2-pirrolidin-1-il-tiazol-4-ona
  229. 216.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-(2-metoxi-etilamino)tiazol-4-ona
  230. 217.
    bromhidrato de 2-morfolin-4-il-5-(4-octilbenciliden)tiazol-4-ona
  231. 218.
    5-(4-metilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  232. 219.
    5-(3,4-dimetoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  233. 220.
    5-(2-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  234. 221.
    5-(2-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  235. 222.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  236. 223.
    5-(4-dietilamino-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  237. 224.
    5-(4-hidroxi-3-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  238. 225.
    ácido 4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoico
  239. 226.
    2-morfolin-4-il-5-(2,3,4-trimetoxibenciliden)tiazol-4-ona
  240. 227.
    2-morfolin-4-il-5-(3,4,5-trimetoxibenciliden)tiazol-4-ona
  241. 228.
    5-(4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  242. 229.
    5-(4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  243. 230.
    5-(3-etoxi-4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  244. 231.
    5-(3-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  245. 232.
    5-(4-bromobenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  246. 233.
    2-morfolin-4-il-5-(4-viniloxibenciliden)tiazol-4-ona
  247. 234.
    4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)fenil éster de ácido bencenosulfónico
  248. 235.
    5-(4-dimetilamino-benciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  249. 236.
    4-(2-morfolin-4-il-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)benzoato de metilo
  250. 237.
    5-(3-hidroxi-4-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
    66
  251. 238.
    5-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-3-metoxibenciliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  252. 239.
    5-(2-metoxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  253. 240.
    5-(4-hidroxibenciliden)-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  254. 241.
    2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]tiazol-4-ona
  255. 242.
    2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  256. 243.
    2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  257. 244.
    2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  258. 245.
    2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-5-(2-cloro-3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  259. 246.
    2-(4-metil-bencilamino)-5-naftalen-1-ilmetilen-tiazol-4-ona
  260. 247.
    2-(4-metil-bencilamino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  261. 248.
    2-(4-metil-bencilamino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazol-4-ona
  262. 249.
    5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-(4-metil-bencilamino)tiazol-4-ona
  263. 250.
    2-(4-metil-bencilamino)-5-naftalen-2-ilmetilen-tiazol-4-ona
  264. 251.
    2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(4-metil-benciliden)tiazol-4-ona
  265. 252.
    5-(4-terc-butilbenciliden)-2-(3-metoxi-bencilamino)tiazol-4-ona
  266. 253.
    2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(4-trifluorometil-benciliden)tiazol-4-ona
  267. 254.
    2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(4-trifluorometoxi-benciliden)tiazol-4-ona
  268. 255.
    2-(3-metoxi-bencilamino)-5-(3-fenilaliliden)tiazol-4-ona
  269. 256.
    5-naftalen-1-ilmetilen-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
  270. 257.
    5-(3-fenoxibenciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
  271. 258.
    5-(4-fenoxibenciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
  272. 259.
    5-(2-cloro-3-fenilaliliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
  273. 260.
    5-(3-benciloxi-benciliden)-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
  274. 261.
    5-naftalen-2-ilmetilen-2-(4-trifluorometil-bencilamino)tiazol-4-ona
  275. 262.
    2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona y
  276. 263.
    2-(4-terc-butil-fenil-amino)-5-(4-metilbenciliden)tiazol-4-ona
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  277. 15.
    Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor articular y dolor neuropático.
  278. 16.
    Utilización de al menos un compuesto tal como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 14 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en migrañas; depresiones; trastornos nerviosos; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas entre el grupo consistente en asma y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias, preferentemente inflamaciones intestinales; diarrea; prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la
    antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados, preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil (DA-5018).
  279. 17.
    Derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos de fórmula general Ia,
    donde
    R1a
    10 representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo -NR3aR4a; un grupo -NR5a-C(=O)-R6a; o un grupo -NR7a-C(=O)-NR8aR9a;
    R2a representa CH-CH=C(CH3)-Wa-Za, CH-CH=CH-Wa-Za, CH-C(CH3)=CH-Wa-Za, CH-C(fenilo)=CH-Wa-Za, CH
    15 CBr=CH-Wa-Za, CH-CCl=CH-Wa-Za, CH-CF=CH-Wa-Za, CH-C(OH)=CH-Wa-Za, CH-CH2-CH2-Wa-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Wa-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Wa-Za; pudiendo Wa en cada caso no estar presente o representar un grupo seleccionado de entre O, S, N(H), N(CH3), N(C2H5) y N[CH(CH3)2];
    R3a representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple
    o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena; un grupo
    20 cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a
    25 través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple
    o no sustituido;
    R4a representa un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro de la cadena;
    30 R5a, R7a y R9a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R6a
    y R8a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    35 Za representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple
    o no sustituido; un grupo arilo condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que está sustituido con sustituyentes R12a iguales o diferentes; un grupo heteroarilo condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que está sustituido con sustituyentes R12a iguales o diferentes;
    R12a
    representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, SF5, -OH, -O-alquilo(C1-10), -Oalquenilo(C2-10), -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-6), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)O-alquilo(C1-5), O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -CH2-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O
    a-NR14a-R15aa
    fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo; un grupo -C(=O)-NR13a-(CH2)m , con m0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un grupo -C(=O)-R16a;
    R13a y R14a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R15a representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; y
    R16a
    representa un grupo cicloalifático sustituido al menos de forma simple o no sustituido, saturado o insaturado, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  280. 18. Compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque
    R1a representa un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo -NR3aR4a; un grupo -NR5a-C(=O)-R6a; o un grupo -NR7a-C(=O)-
    NR8aR9a
    ;
    R2a representa CH-CH=C(CH3)-Wa-Za, CH-CH=CH-Wa-Za, CH-C(CH3)=CH-Wa-Za, CH-C(fenilo)=CH-Wa-Za, CHCBr=CH-Wa-Za, CH-CCl=CH-Wa-Za, CH-CF=CH-Wa-Za, CH-C(OH)=CH-Wa-Za, CH-CH2-CH2-Wa-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Wa-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Wa-Za; pudiendo Wa en cada caso no estar presente o representar un grupo seleccionado de entre O, S, N(H), N(CH3), N(C2H5) y N[CH(CH3)2];
    R3a representa un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno (NH) y azufre; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5);
    R4a representa un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno (NH) y azufre;
    R5a, R7a y R8a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno, o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R6a
    y R9a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    Za representa un grupo alifático(C1-20) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo arilo de 6 o 10 miembros sustituido, que está condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido, y/o que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes; o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros en caso dado sustituido, que está condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido, y/o que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes;
    R12a
    representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, SF5, -OH, -O-alquilo(C1-10), -Oalquenilo(C2-10), -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-6), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)O-alquilo(C1-5), O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -CH2-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -Ofenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O
    a-NR14a-R15a
    CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; un grupo -C(=O)-NR13a-(CH2)m , con ma 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un grupo -C(=O)-R16a;
    R13a
    y R14a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R15a representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido; y
    R16a representa un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 saturado o insaturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, en caso dado sustituido,
    pudiendo estar sustituidos los grupo cicloalifáticos arriba mencionados en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(alquil(C1-5))-fenilo, -N(alquil(C1-5))-piridinilo, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, 1,2,5tiadiazolilo, piridazinilo, -CH2-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupo -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(alquil(C1-5))-fenilo, -N(alquil(C1-5))piridinilo, piridinilo, ciclopentilo, 1,2,5-tiadiazolilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    y pudiendo presentar los grupo cicloalifáticos arriba mencionados en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del anillo;
    pudiendo estar sustituidos los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos arriba mencionados en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -Ofenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los radicales piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    y los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos arriba mencionados tienen en cada caso 5, 6 o 7 miembros y pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo, seleccionados en cada caso de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
    los grupo alifáticos(C1-10) o (C1-20) arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2;
    los grupos arilo o heteroarilo arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-10), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-Oalquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-fenilo, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo,
    y los grupos heteroarilo arriba mencionados pueden presentar en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembro(s) del anillo;
    y los grupos alquileno(C1-5) arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN y NO2;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  281. 19. Compuesto según la reivindicación 17 o 18, caracterizado porque
    R1a representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3,4,9-tetrahidro1H--carbolinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3-b]indolilo, [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, [1,2,3,4]tetrahidroquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo y [3,4]-dihidro-2H-1,4benzoxazinilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (-O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -OC(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, piridinilo, piridazinilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NHpiridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H6)-piridinilo, N[CH(CH3)2]-piridinilo, piridinilo, piridazinilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y O-bencilo; representa un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-alquilo(C1-5),
    -
    C(=O)-NH2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo; pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; representa un grupo NR3aR4a; representa un grupo NR5a-C(=O)-R6a; o representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a.
  282. 20.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque R2a representa CH-CH=C(CH3)-Za, CH-CH=CH-Za, CH-CH=CH-S-Za, CH-CH=CH-O-Za, CH-CH=CH-N(CH3)-Za, CH-C(CH3)=CH-Za, CH-C(fenilo)=CH-Za, CH-CBr=CH-Za, CH-CCI=CH-Za, CH-CF=CH-Za, CH-C(OH)=CH-Za, CHCH2-CH2-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Za.
  283. 21.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque R3a representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, nhexilo y n-heptilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2; un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos -NH-fenilo, -NH-piridinilo, N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo y -N[CH(CH3)2]piridinilo puede estar sustituida con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5,
    -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2 y -NH-C(CH3)3.
  284. 22.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 21, caracterizado porque R4a representa un grupo hidrógeno, o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2.
  285. 23.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 22, caracterizado porque R5a, R7a y R8a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno, o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y nheptilo; pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2.
  286. 24.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 23, caracterizado porque R6a y R9a representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -O(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3.
  287. 25.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizado porque Za representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y n-eicosanilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH y -NH2; un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes; o un grupo seleccionado de entre tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes.
  288. 26.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 25, caracterizado porque R12a representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -OC2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -SCH2-CH2-CH2-CH3, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-OC2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -NH-C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, piridazinilo, -CH2-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupo piridinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridazinilo, -S(=O)2-fenilo, -O-S(=O)2-fenilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o representa un grupo -C(=O)-NR13a(CH2)ma-NR14a-R15a, siendo ma igual a 0, 1, 2 o 3; o representa un grupo -C(=O)-R16a, donde R13a y R14a representan
    en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n
    propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n
    heptilo; R15a
    representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y
    oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
    5
    seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH,
    O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
    butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O
    C(=O)-C2H5, -OC(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5,
    NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H,
    -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3; y R16a representa un grupo
    10
    seleccionado de entre piperazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidroindolilo,
    piperidinilo y pirrolidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados,
    independientemente entre sí, de entre el grupo consistente -OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
    butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-C1-5-alquilo, -C(=O)-NH2,
    C(=O)-CH3,
    -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, piridinilo,
    15
    piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo,
    piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo puede estar sustituida con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados,
    independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo,
    n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3,- O-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo.
  289. 27.
    Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 26, caracterizado porque
    20
    R1a representa uno de los siguientes grupos
    donde el grupo puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -OH, -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-CH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH
    25 piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)-piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, N[CH(CH3)2]-piridinilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica del grupo fenilo puede estar sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre F, Cl, Br y -CF3; o representa uno de los siguientes grupos
    o
    30 pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo puede estar sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
    35 n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3; o representa un grupo NR3aR4a; o representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a;
    R2a representa CH-CH=C(CH3)-Za, CH-CH=CH-Za, CH-CH=CH-S-Za, CH-CH=CH-O-Za, CH-CH=CH-N(CH3)-Za, CH-C(CH3)=CH-Za, CH-C(fenilo)=CH-Za, CH-CBr=CH-Za, CH-CCI=CH-Za, CH-CF=CH-Za, CH-C(OH)=CH-Za, CH-CH2-CH2-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Za;
    R3a representa un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, nhexilo y n-heptilo; un grupo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NHCH(CH3)2, -NH-C(CH3)3, -NH-fenilo, -NH-piridinilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N[CH(CH3)2]-fenilo, -N(CH3)piridinilo, -N(C2H5)-piridinilo, -N[CH(CH3)2]-piridinilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo, pudiendo el grupo estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)(CH2) o -(CH2)-(CH2)-(CH2) y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -O-CH3, O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
    R4a representa un grupo hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R7a
    y R8a representan en cada caso, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno; o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R9a representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, O-CF3, -S-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    Za representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, ndodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y neicosanilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, fenantrenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4benzodioxanilo, que en caso dado está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes; o representa un grupo seleccionado de entre tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes;
    R12a representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, -SF5, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  290. 28. Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 27, caracterizado porque
    R1a representa uno de los siguientes grupos
    o representa el siguiente grupo
    o
    pudiendo sustituirse el átomo de hidrógeno del grupo -NH por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo, donde en cada caso la parte cíclica de los grupos piridinilo, piridazinilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, bencilo y fenilo puede estar sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CF3 y -S-CF3; o representa un grupo NR3aR4a; o representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a;
    R2a
    es CH-CH=C(CH3)-Za, CH-CH=CH-Za, CH-CH=CH-S-Za, CH-C(CH3)=CH-Za, CH-C(fenilo)=CH-Za, CHCBr=CH-Za, CH-CCI=CH-Za, CH-CF=CH-Za, CH-CH2-CH2-Za, CH-CH2-CH(CH3)-Za o CH-CH(CH3)-CH2-Za;
    R3a representa un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-O-CH3, -CH2-S-CH3, etilo, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2N(CH3)-CH3, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, nhexilo y n-heptilo; o representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, bencilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4benzodioxanilo, opcionalmente sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CF3, -O-CH3, -OC2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo;
    R4a representa un grupo hidrógeno, o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo y n-heptilo;
    R7a y R8a representan en cada caso un grupo hidrógeno;
    R9a
    representa un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y -CF3;
    Za representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, n-pentilo, sec-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo; o un grupo fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R12a iguales o diferentes;
    R12a representa un grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF6, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-C(CH3)3, -O-CH=CH2, O-CH2-CH=CH2, -NH2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH2-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH2-CH3, -SC(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  291. 29. Compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 28 seleccionado de entre el grupo consistente en
    1. 5-[3-(4-metoxifenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
    5 2. 5-[3-(4-fluorofenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  292. 3.
    2-morfolin-4-il-5-(3-m-tolilaliliden)tiazol-4-ona
  293. 4.
    2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilaliliden)tiazol-4-ona
  294. 5.
    2-morfolin-4-il-5-octiliden-tiazol-4-ona
  295. 6.
    5-butiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
    10 7. 5-hexiliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  296. 8.
    2-morfolin-4-il-5-(3-p-tolilbut-2-eniliden)tiazol-4-ona
  297. 9.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)but-2-eniliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  298. 10.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  299. 11.
    5-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)aliliden]-2-tiomorfolin-4-il-tiazol-4-ona 15 12. 2-morfolin-4-il-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
  300. 13.
    2-morfolin-4-il-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)but-2-eniliden]tiazol-4-ona
  301. 14.
    5-deciliden-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  302. 15.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-morfolin-4-il-tiazol-4-ona
  303. 16.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona 20 17. 5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  304. 18.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  305. 19.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  306. 20.
    5-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]-2-[4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]tiazol-4-ona
  307. 21.
    2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-6-[3-(4-terc-butilfenil)aliliden]tiazol-4-ona
    25 en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, preferentemente sus clorhidratos o bromhidratos, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
    30 30. Procedimiento para preparar derivados de tiazol-4-ona 2,5 disustituidos de la fórmula general Ia según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, caracterizado porque se somete a reacción una 2-aminotiazol-4-ona en ácido acético, en presencia de al menos una sal seleccionada de entre el grupo consistente en acetato de sodio y acetato de potasio, o en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en presencia de al menos una base orgánica seleccionada de entre el grupo
    35 consistente en trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, con al menos un compuesto de fórmula general R-C(=O)-H, con R igual a -CH=C(CH3)-Wa-Za, -CH=CH-Wa-Za, -C(CH3)=CH-Wa-Za, -C(fenilo)=CH-Wa-Za, -CBr=CH-Wa-Za, -CCl=CH-Wa-Za, -CF=CH-Wa-Za, -C(OH)=CH-Wa-Za, -CH2-CH2-Wa-Za, -CH2-CH(CH3)-Wa-Za o -CH(CH3)-CH2-Wa-Za, teniendo Wa y Za el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IIa,
    en la que R2a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    y al menos un compuesto de fórmula general IIa se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal de hidruro metálico o de alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal de hidruro metálico o una sal de alcoholato metálico seleccionada de entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, tercbutanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R3a o LG-R7a o LG-R5a, siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y teniendo R3a, R5a y R7a en cada caso el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia, donde R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NHR3a, NHR5a o NHR7a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general IIa, donde R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NHR7a, se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un isocianato de fórmula general R8a-N=C=O, donde R8a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre el grupo consistente en trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1 representa un grupo NR7a-C(=O)-NHR8a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Ia, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NR7a-C(=O)-NHR8a, se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal de hidruro metálico o de alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal de hidruro metálico o una sal de alcoholato metálico seleccionada de entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, tercbutanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R9a, donde LG es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y teniendo R9a el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    o
    en caso dado al menos un compuesto de fórmula general IIa, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NHR5a, se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, con al menos un compuesto de fórmula general R6a-C(=O)-LG, en la que
    R6a
    tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29 y LG es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, o en un medio de reacción en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, con un compuesto de fórmula general R6a-C(=O)-OH, en la que R6a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NR5a-C(=O)-R6a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    o
    en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Ia, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NHR3a, se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal de hidruro metálico o de alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal de hidruro metálico o una sal de
    alcoholato metálico seleccionada de entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc
    butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio
    y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R4a, donde LG es un grupo saliente,
    preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y teniendo R4a
    5
    el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, para obtener al menos un compuesto de
    fórmula general Ia, en la que R2a tiene el significado arriba mencionado y R1a representa un grupo NR3aR4a, y
    en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla.
  308. 31.
    Procedimiento para preparar derivados de tiazol-4-ona 2,5 disustituidos de fórmula general Ia según una o más
    de las reivindicaciones 17 a 29, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general R1a-CN, en la
    10
    que R1a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29 a excepción de un grupo NR3aR4a ,
    un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, se somete a reacción en un medio de reacción
    seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en presencia de al menos una base orgánica,
    seleccionada de entre trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, o en piridina como medio de
    reacción, con ácido tioglicólico, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IIIa,
    en la que R1a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29 a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    o al menos un compuesto de fórmula general H2N-C(=S)-NHR1a, en la que R1a tiene el significado según una o
    20 más de las reivindicaciones 17 a 29 a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, se somete a reacción en un medio de reacción seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en caso dado en presencia de al menos una base orgánica, seleccionada de entre trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, con ácido cloroacético, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IIIa, en la que R1a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones
    25 17 a 29 a excepción de NR3aR4a, un grupo NR5a-C(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a, y en caso dado este compuesto se purifica y/o se aísla;
    y al menos un compuesto de fórmula general IIIa se somete a reacción en ácido acético, en presencia de al menos una sal seleccionada de entre acetato de sodio y acetato de potasio, o en un medio de reacción seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol, en presencia de al menos una base orgánica, 30 seleccionada de entre trietilamina, piridina, diisopropilamina y N-metilmorfolina, con al menos un compuesto de fórmula general R-C(=O)-H, en la que R representa -CH=C(CH3)-Wa-Za, -CH=CH-Wa-Za, -C(CH3)=CH-Wa-Za, -C(fenilo)=CH-Wa-Za, -CBr=CH-Wa-Za, -CCl=CH-Wa-Za, -CF=CH-Wa-Za, -C(OH)=CH-Wa-Za, -CH2-CH2-Wa-Za, CH2-CH(CH3)-Wa-Za o -CH(CH3)-CH2-Wa-Za, teniendo Wa y Za el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ia, en la que R1a tiene el
    35 significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29 a excepción de un grupo NR3aR4a, un grupo NR5aC(=O)-R6a y un grupo NR7a-C(=O)-NR8aR9a y R2a tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 17 a 29.
  309. 32.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 17 a 19 y en caso dado uno o más coadyuvantes fisiológicamente compatibles.
  310. 33.
    Medicamento según la reivindicación 32 para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor neuropático y dolor articular.
  311. 34.
    Medicamento según la reivindicación 32 para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más afecciones
    5 seleccionadas de entre el grupo consistente en artralgia; migrañas; depresiones; trastornos nerviosos; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas entre el grupo
    10 consistente en asma y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias, preferentemente inflamaciones intestinales; diarrea; prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de
    15 dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como anestesia local y/o para inhibir efectos
    20 secundarios no deseados, preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil (DA-5018).
ES06753682T 2005-05-20 2006-05-17 Utilización de derivados de tiazol-4-ona 2,5-disustituidos en medicamentos Active ES2402200T3 (es)

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