ES2387054A1 - Uso de ingredientes activos en combinación para el tratamiento de complicaciones de la diabetes. - Google Patents

Uso de ingredientes activos en combinación para el tratamiento de complicaciones de la diabetes. Download PDF

Info

Publication number
ES2387054A1
ES2387054A1 ES201130192A ES201130192A ES2387054A1 ES 2387054 A1 ES2387054 A1 ES 2387054A1 ES 201130192 A ES201130192 A ES 201130192A ES 201130192 A ES201130192 A ES 201130192A ES 2387054 A1 ES2387054 A1 ES 2387054A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
delapril
manidipine
retinopathy
diabetes
placebo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201130192A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2387054B2 (es
Inventor
Bruno Prieto IMBIMBO
Giuseppe LAURIA PINTER
Iliev Ilian PETROV
Piero RUGGENENTI
Giuseppe Remuzzi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Publication of ES2387054A1 publication Critical patent/ES2387054A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2387054B2 publication Critical patent/ES2387054B2/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado a manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes.En particular, dicha composición es útil para la prevención y/o el tratamiento de retinopatías y neuropatías diabéticas.

Description

35 "USO DE INGREDIENTES ACTIVOS EN COMBINACiÓN PARA EL TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES"
Objeto de la invención La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
En particular, la invención hace referencia al uso de una composición farmacéutica que comprende delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención y el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
Antecedentes de la invención
La diabetes sacarina de tipo 1 se caracteriza por la ausencia o reducción notable de la secreción insuJínica endogénica y representa aproximadamente un 10% de los casos de diabetes, mientras que la diabetes sacarina de tipo 2 se caracteriza por una asociación variable de secreción pancreática reducida de la hormona y resistencia periférica a la acción de la insulina, y representa aproximadamente un 90% de todos los casos de diabetes.
La diabetes sacarina, en sus diversas formas, aqueja a un 2-5% de la población europea.
Según la Organización Mundial de la Salud, más de 170 millones de personas están afectadas de diabetes en el mundo, y este número crecerá a 370 millones para 2030. En particular, el aumento es debido al aumento de diabéticos de tipo 2.
En los últimos años se ha evidenciado claramente que incluso niveles de hiperglucemia moderados están significativamente asociados al desarrollo de complicaciones crónicas (complicaciones micro-y/o macroangiopáticas) de la enfermedad.
Entre las complicaciones crónicas principales de la diabetes se pueden especificar, por ejemplo, enfermedades cardio-y cerebrovasculares, retinopatía, nefropatía y neuropatía.
La retinopatía y la nefropatía diabéticas representan las causas principales, respectivamente, de ceguera y uremia en sujetos de edad inferior a 50 años. Estimaciones recientes notifican que, después de 20 años de enfermedad
diabética, casi todos [os sujetos con diabetes de tipo 1 y más de un 60% de aquellos con tipo 2 desarrollan un cierto grado de retinopatía. La retinopatía diabética es una complicación vascular altamente específica tanto de la diabetes de tipo 1 como de la diabetes de tipo 2, y su prevalencia y
5 gravedad, como se ha demostrado por el estudio WEDSR (Estudio epidemiológico de retinopatía diabética de Wisconsin, "Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy"), están estrechamente relacionadas con la duración de [a diabetes así como e[ grado de control metabólico.
La retinopatía es rara en los primeros 2-3 años desde el diagnóstico en
10 sujetos con diabetes de tipo 1, mientras que en sujetos con diabetes de tipo 2 una proporción consistente (hasta un 30%) presenta retinopatía ya en el momento del diagnóstico.
Este hecho está ligado a la presencia en estos últimos de hiperglucemia ya mucho tiempo antes del diagnóstico de la misma. 15 La retinopatía diabética se diferencia clínicamente en dos etapas: 1) retinopatía no proliferante (a su vez distinguible en tres subgrupos: leve,
moderada o grave); 2) retinopatía proliferante. Además, puede estar presente edema macular en cada una de estas etapas.
20 Es extremadamente importante una estadificación exacta de la forma no proliferante, puesto que la progresión hacia la forma proliferante está estrechamente relacionada con el grado de gravedad del cuadro no proliferante.
El WESDR ha evidenciado además que la progresión de la retinopatía ocurre en función de la retinopatía de partida.
25 Las lesiones con implicación de la retina pueden estar presentes sin causar ningún problema a la visión. Las alteraciones de la vista se manifiestan solo cuando se afecta a la mácula (centro precisamente de la visión precisa).
El DCCT (Ensayo sobre el control de la diabetes y sus complicaciones, "Diabetes Control and Complication Tria!") y el UKPDS (Estudio prospectivo sobre
30 diabetes del Reino Unido, "United Kingdom Prospective Diabetes Study") han demostrado que la gestión intensiva de la diabetes, de modo que se obtenga una compensación glucémica lo más cercana posible a la normalidad, puede prevenir y retardar la progresión de la retinopatía en sujetos diabéticos.
Del mismo modo, deben mantenerse bajo un control estrecho todos aquellos 35 factores de riesgo (por ejemplo, eventos cardiovasculares, hipertensión arterial, humo de tabaco, dislipidemia, duración de la diabetes, control metabólico) que alteran la frecuencia de aparición y progresión de la retinopatía diabética y que podrían contribuir a empeorar la situación de la retina.
Tanto el DCCT como el UKPDS han documentado, por ejemplo, la
5 asociación entre una mala compensación metabólica y la retinopatía. Parece claro también que la proteinuria está asociada a la retinopatía. El aumento de la presión arterial es un factor de riesgo bien conocido para el
desarrollo de edema macular y está asociado a la presencia de POR (retinopatía diabética proliferante). 10 Algunas observaciones indican una asociación entre los niveles de lípidos séricos, los presentes en la retina (exudados duros) y la pérdida de visión. Por este motivo, el control sistémico de la presión arterial y de los lípidos séricos puede considerarse importante en la gestión de la retinopatía diabética. La neuropatía diabética es un trastorno debilitante que se verifica en un 50% 15 de los sujetos afectados de diabetes.
Es una complicación que causa daños estructurales y funcionales al sistema nervioso periférico en sus componentes: somático (fibras nerviosas sensitivas y motoras) y autónomo.
En 1987, las neuropatías diabéticas se han clasificado por Oick in: 20 polineuropatía simétrica distal (con afectacíón sensitiva, automática y motora), neuropatía simétrica distal y neuropatía asimétrica. La forma más frecuente y típica de neuropatía que aqueja a los diabéticos está representada por la polineuropatía simétrica periférica. La neuropatía diabética periférica puede cursar con dolor, pérdida de 25 sensibilidad y debilidad muscular. La implicación autónoma puede afectar a la función gastrointestinal, cardiovascular y genitourinaria. También en este caso el control de la diabetes, de modo que haya una compensación glucémíca lo más cercana posible a la normalidad y el control de los
30 factores de riesgo (por ejemplo, eventos cardiovasculares, hipertensión arterial, humo de tabaco, dislipidemia, duración de la diabetes, control metabólico) pueden prevenir y retardar la progresión de la enfermedad.
Numerosos estudios han demostrado ya de manera irrefutable el papel etiopatogénico fundamental de la hiperglucemia crónica sobre el desarrollo y la 35 progresión de las complicaciones crónicas en sujetos afectados de diabetes.
Esto conlleva que el mantenimiento de la glucemia a un nivel lo más próximo posible a los valores de normalidad, desde el inicio de la diabetes, y el control de los factores de riesgo, sean condiciones indispensables para prevenir la aparición y progresión de complicaciones micro-y macroangiopáticas.
5 Los factores de riesgo que alteran la frecuencia de aparición y progresión de complicaciones de la diabetes, en particular retinopatía y neuropatía diabéticas, son múltiples y sigue siendo necesario especificar nuevas combinaciones de principios activos capaces de controlar los factores de riesgo y por lo tanto de reducir el surgimiento y la progresión de complicaciones crónicas de la diabetes.
10 Así pues, continúa todavía la necesidad de nuevas composiciones útiles en la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes, en particular de retinopatía y neuropatíadiabéticas.
Breve descripción de la invención
15 La presente invención hace referencia al uso de delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparaclon de una composición farmacéutica, para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
20 En una primera realización preferida, la invención se dirige al uso de delapril
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la neuropatía diabética.
En una segunda realización preferida, la invención se dirige al uso de
25 delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la neuropatía diabética.
En una tercera realización preferida, la invención se dirige al uso de delapril
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o una de sus 30 sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la retinopatía diabética.
En una cuarta realización preferida, la invención se dirige al uso de delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición
35 farmacéutica para el tratamiento de la retinopatía diabética.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra en el panel superior las curvas de Kaplan-Meier para el porcentaje de sujetos con eventos cardiovasculares mayores durante la 5 administración de manidipino más delapril, delapril o placebo.
El panel central y el inferior muestran en cambio el desarrollo de la presión tanto sistólica como diastólica y el desarrollo de los niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA 1 C) durante el periodo de observación según los grupos de tratamiento.
10 La Figura 2 muestra en el panel superior las curvas de Kaplan-Meier para el porcentaje de sujetos con progresión de la retinopatía durante la administración de manidipino más delapril, delapril o placebo.
El panel central y el inferior muestran en cambio el desarrollo de la presión tanto sistólica como diastólica y el desarrollo de los niveles séricos de 15 hemoglobina glucosilada (HbA1 C) durante el periodo de observación según los
grupos de tratamiento.
Definiciones
Con el término general "complicaciones", se pretende indicar, además de retinopatía y neuropatía diabética, una serie de patologías que pueden acompañar
20 a la diabetes como algunos eventos cardíovasculares, como infarto de miocardio e ictus, y pie diabético, que se manifiesta por ulceraciones y problemas a nivel de las extremidades inferiores, y complicaciones en el embarazo, como malformaciones congénitas, un peso elevado en el nacimiento, hasta un alto riesgo de mortalidad perinatal.
25 Con el término general "prevención", se pretende indicar el empleo con el fin de reducir el riesgo de aparición de complicaciones de la diabetes. Con el término general "tratamiento", se pretende indicar el empleo con el fin de reducir la incidencia, actuar con efecto protector contra la progresión e inducir la regresión de complicaciones de la diabetes.
Realización preferente de la invención
La presente invención hace referencia a una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes, que comprende delapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y manidipino o una de
35 sus sales farmacéuticamente aceptables.
El delapril, que es un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, es una denominación común internacional (DCI) asignada a la N-[N-[(S)-1(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indan-2-il)glicina.
La sal farmacéuticamente aceptable del delapril es preferiblemente una sal 5 de adición de ácido del delapril, más preferiblemente el clorhidrato de delapril. Según la presente invención, "clorhidrato de delapril" significa clorhid rato de N-[N-[( S)-1-( etoxicarbonil)-3-fenilpropíl]-L-alanil-N-(indan-2-il)glicina. El delapril y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse fácilmente, por ejemplo, según los procedimientos descritos en la patente de 10 EE.UU. nO US 4.822.818.
El manidipino, que es un antagonista del calcio, es una DCI asignada a 1,4d ihídro-2,6-d imetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridind icarboxilato de 2-[4-( difenilmetil)-1piperazinil]etilo yetilmetilo
La sal farmacéuticamente aceptable del manidipino es preferiblemente una 15 sal de adición de ácido del manidipíno, más preferiblemente diclorhidrato de manidipino.
Según la presente invención, "clorhidrato de manidipino" significa diclorhidrato de 1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 2[4-( d ifenilmeti 1)-1-pipe razin il]etilo y etilmeti lo.
20 El manidipino y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse fácilmente según los procedimientos descritos en la patente de EE. UU. nO US
4.892.875. Las complicaciones de la diabetes pueden ser complicaciones micro-y/o macroangiopáticas y en particular comprenden, por ejemplo, retinopatía y 25 neuropatía.
Según un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en la prevención y/o el tratamiento de complicaciones diabéticas también en sujetos afectados adicionalmente de hipertensión.
La presente invención hace referencia a composiciones farmacéuticas que 30 comprenden una combinación de los ingredientes activos per se o mezclados con
al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se administran preferiblemente por vía oral. Las composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de
complicaciones de la diabetes que comprenden delapril o su sal 35 farmacéuticamente aceptable y manidipjno o su sal farmacéuticamente aceptable
como ingredientes activos pueden formularse mediante procedimientos convencionales. Las formas de dosificación preferibles son formulaciones sólidas para administración oral, como por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, píldoras y 5 cápsulas. Cuando las composiciones se administran en forma de comprimido o píldora, estas últimas pueden estar dotadas de un revestimiento entérico. En la preparación de dichas composiciones, los ingredientes activos pueden mezclarse con al menos un excipiente o vehículo, como por ejemplo sacarosa,
10 lactosa, celulosa, manitol, maltosa, dextrano, almidón, agar, alginato, quitina, quitosano, pectina, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina, colágeno, caseína, albúmina, polímero sintético o semisintético o glicéridos.
Dichas formulaciones pueden contener además, como es habitual, otros excipientes o vehículos. Dichos excipientes o vehículos adicionales pueden
15 comprender un diluyente inerte, un lubricante como estearato de magnesio, un conservante como parabeno o ácido sórbico, un antioxidante como ácido ascórbico, a-tocoferol o cisteína, un disgregante, un ligante, un agente espesante, un tampón, un edulcorante, un agente aromatizante y un agente perfumante.
Las formas adicionales de dosificación pueden ser formulaciones líquidas 20 para administración oral, entre las cuales están por ejemplo emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones y soluciones. Estas formulaciones pueden contener un diluyente inerte como agua, que se utiliza convencionalmente en el campo de interés. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención están
25 caracterizadas por una menor toxicidad y pueden utilizarse como medicamentos para animales, particularmente mamíferos (por ejemplo, hombre, perro, conejo, rata, ratón) y pueden utilizarse para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes, en particular retinopatía y neuropatía.
La dosis de los ingredientes activos para cada paciente se determina según
30 la edad, peso corporal, condiciones generales de salud, sexo, dieta, intervalo de dosis, vía de administración, velocidad de excreción, relación de combinaciones de principios activos y condiciones de la enfermedad tratada, teniendo en consideración dichos y/u otros factores.
Típicamente, en el caso de una composición farmacéutica que contiene 35 clorhidrato de delapril y clorhidrato de manidipino administrada a un paciente humano adulto, las cantidades de clorhidrato de delapril y clorhidrato de manidipino en la forma unitaria de dosificación son de 10 a 60 mg y de 1 a 20 mg, respectivamente.
Mediante la combinación de delapril o una de sus sales farmacéuticamente
5 aceptables y manidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se ha obtenido el resultado de intensificar los efectos de cada fármaco y de reducir los efectos nocivos de los mismos.
El efecto combinado de los dos principios activos permite disminuir la dosis de tal modo que, en las composiciones farmacéuticas de la invención, la cantidad 10 de clorhidrato de delapril y de clorhidrato de manidipino pueden reducirse
respectivamente a 15 a 30 mg y a 5 a 10 mg respectivamente por unidad de dosis.
Así pues, la cantidad de principios activos en la composición es más preferiblemente de 15 a 30 mg de clorhidrato de delapril, aún más preferiblemente 30 mg, y de 5 a 10 mg de clorhidrato de manidipino, aún más preferiblemente 10
15 mg, en la forma unitaria de dosificación. La forma unitaria de dosificación se administra habitualmente una vez al día, pero puede administrarse dos veces al día. La combinación de estos dos principios activos se ha demostrado capaz de reducir la incidencia de eventos cardiovasculares como infarto de miocardio e 20 ¡ctus.
Además, dicha combinación se ha demostrado tanto capaz de reducir el riesgo de desarrollo e inducir la regresión significativa de neuropatía periférica en forma leve, como de reducir la aparición y proteger significativamente de la progresión de la retinopatía.
25 En los ejemplos experimentales siguientes, se ilustra la presente invención de modo mucho más detallado, pero no limitante. Ejemplos
1. Estudio "DEMAND" Se ha realizado un estudio denominado DEMAND (Delapril y manidipino para
30 neuroprotección en diabetes, "DElapril and Manidipine for Neuroprotection in Diabetes") con el fin de comparar los efectos de la terapia combinada de delapril con manidipino con los efectos de delapril solo o de placebo, en particular sobre la retinopatía y sobre la neuropatía periférica.
DEMAND es un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo y 35 de doble ciego.
El estudio se ha realizado en 380 sujetos de 40 años o edad superior, hipertensos, con diabetes sacarina de tipo 2 desde hace no más de 25 años, con una velocidad de excreción urinaria de albúmina inferior a 200 (Jg/minuto (normoalbuminurias inferiores a 20 (Jg/minuto, microalbuminurias similares o
5 superiores a 20 ¡Jg/minuto, pero inferiores a 200 (Jg/minuto) en al menos dos de tres muestras consecutivas estériles durante una noche, con una concentración de creatinina sérica no superior a 1,5 mg por decilitro (133 (Jmolll).
La hipertensión arterial se ha definido como una presión sanguínea sistólica no tratada de 17,33 kPa o superior o una presión sanguínea diastólica de 11,33 10 kPa o superior, o como la necesidad de terapia antihipertensiva para mantener la
presión sistólica y diastólica por debajo de estos valores. El objetivo de presión sanguínea se ha fijado en 15,99/10,66 kPa. Se han subdividido los sujetos aleatoriamente en tres grupos y cada grupo
se ha sometido respectivamente a uno de los siguientes tratamientos:
15 delapril 30 mg al día + manidipino 10 mg al día; o delapril 30 mg al día; o placebo.
Los sujetos han seguido tomando los fármacos habituales para la diabetes, comprendida una dieta de bajo contenido de sodio (inferior a 100 mEq/día). 20 Se ha recomendado un nivel de hemoglobina glucosilada inferior a un 7% en todos los sujetos.
1.1 Evaluación de los eventos cardiovasculares
En una muestra de 126 pacientes, la terapia combinada con manidipino y delapril se ha demostrado capaz de reducir la incidencia de eventos 25 cardiovasculares como infarto de miocardio e ictus de modo significativo tanto
respecto a delapril como a placebo respecto a los agentes individuales (Fig. 1). En la Figura 1, los índices indican: 1Relaciones de riesgo no adecuadas entre delapril más manidipino y placebo
y las correspondientes relaciones de riesgo adecuadas para 2tabaquismo, 30 3tabaquismo, valor de referencia y seguimiento de la presión arterial media y 4tabaquismo, valor de referencia y seguimiento de HbA1C.
Todos estos son resultados significativos. En cambio, los cocientes de riesgos instantáneos entre delapril y placebo son todos resultados no significativos.
35 1.2 Evaluación de la retinopatía
Se ha realizado el estudio para evaluar la incidencia del surgimiento de nuevas retinopatías, confirmado en dos evaluaciones consecutivas del fondo del ojo en sujetos sin evidencia de implicación de la retina al inicio del estudio.
Además, se ha evaluado la regresión de la retinopatía en aquellos sujetos 5 con implicación comprobada de la retina al inicio del estudio.
Todos los sujetos consintientes de la evaluación mediante fondoscopia se han evaluado centralmente, los cambios de la retina se han evaluado por un oculista desconocedor de los datos del estudio.
Se ha efectuado una oftalmoscopia binocular indirecta mediante un 10 biomicroscopio con lámpara de hendidura L-0185 (10x y 16x aumentos) y lentes portátiles (90x aumentos).
Se han tomado imágenes de cuatro campos estándar de 30° de cada ojo a través de las pupilas dílatadas con fotos tridimensionales (laterales de la mácula, mácula, disco y nasal) con la cámara fotográfica retinal Canon CF 60 UV (Tokio,
15 Japón).
Se han clasificado las gravedades de los cambios en la retina como ausencia aparente de retinopatía a retinopatía preproliferativa leve, moderada o grave y retinopatía proliferante.
Se ha usado el ojo con la implicación más grave para el análisis estadístico.
20 Se ha diagnosticado un nuevo surgimiento de retinopatía cuando se ha observado cualquier grado de retinopatía en dos evaluaciones consecutivas con un año de diferencia en ojos con retinopatía basal no aparente. Se han definido la progresión o regresión de la retinopatía como un aumento
o disminución del grado, respectivamente, en dos evaluaciones consecutivas 25 respecto al valor de base.
1.2.1 Evaluación del surgimiento de retinopatía
La terapia combinada se ha demostrado capaz de reducir la incidencia de nuevos casos de retinopatía en sujetos que no mostraban ningún cambio al nivel de retina al inicio del estudio.
30 En sujeto afectados de diabetes de tipo 2 con hipertensión arterial y normo-
o microalbuminuria, la terapia combinada de delapril y manidipino reduce la incidencia del surgimiento de retínopatía en comparación con delapril solo y con placebo.
El efecto protector de delapril + manidipino contra el desarrollo de nuevas 35 retinopatías ha resultado independiente del control de la presión sanguínea, pero
parece dependiente en parte del control metabólico mejorado.
De los 258 sujetos con evaluación fondoscópica centralizada, 208 no tenían evidencia de retinopatía y 50 tenían alteraciones retinales en el momento de la inclusión.
5 Entre los sujetos sin implicación de la retina, 3 (4,5%) en terapia combinada con manidipino más delapril han desarrollado retinopatía respecto a 6 (9%) en terapia con delapril solo y 9 (15%) con placebo.
El cociente de riesgos (cociente de riesgos instantáneos) entre terapia combinada y placebo ha resultado significativo (Figura 2). 10 Ha sido también significativo después del ajuste del valor de base y de seguimiento de la presión arterial media. En cambio, el cociente de riesgos instantáneos entre delapril y placebo no ha resultado significativo (Figura 2). Los cambios en el seguimiento de la presión arterial media respecto al valor
15 de base no diferían entre los grupos de tratamiento, mientras que la hemoglobina glucosilada HbA1C ha disminuido en mayor medida (p=O,001) en terapia combinada respecto a placebo (Figura 2).
En la Figura 2, los índices indican: 1Las relaciones de riesgos no adecuadas entre delapril y manidipino y
20 placebo y entre delapril y placebo. Las relaciones de riesgo adicionales entres delapril más manidipino y placebo se han adecuado para 2el valor de referencia y el seguimiento de la presión arterial media, y 3el valor de referencia y el seguimiento de la HbA 1 C.
1.2.2 Evaluación de la progresión de la retinopatía
25 El efecto protector de delapril + manidipino contra la progresión de la retinopatía puede atribuirse en parte al control metabólico combinado respecto al placebo. El delapril administrado solo no ha mostrado ningún efecto apreciable sobre los cambios de la retina.
30 Se ha medido la hemoglobina glucosilada con el uso de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con intercambio iónico (intervalo de normalidad, 3,53 a 5,21 %).
La Tabla 1 muestra la progresión de la retinopatía en función del porcentaje de HbA1C. 35 Tabla 1
Basal Seguimiento Cambio absoluto Delapril 5,6 ± 1,2 5,8 ± 1,0 + 0,2 ± 0,9
Del. + Man. 5,8 ± 1,7 5,6 ± 0,9 -0,3 ± 1,5 P=0,06*
Placebo 5,6 ± 1,3 5,7±0,7 + 0,1 ± 0,8 P=0,06* *ANCOVA La mejora del control metabólico y, de forma variable, del control de la
presión arterial, parecen influir, gracias al efecto de la terapia combinada, sobre la retinopatía y neuropatía periféricas.
5 Dado que la terapia antidiabética era similar entre los grupos de tratamiento, los cambios observados en los niveles de hemoglobina glucosilada pueden explicarse a partir de un efecto directo del manidípíno, en combinación con delapril, probablemente mediado por la mejora de la sensibilidad a la insulina mediante la activación del receptor gamma activado por proliferantes
10 peroxisómicos en los adipocitos (Oshimura, J. Hyperten. 2007, 25).
Los sujetos en terapia combinada han requerido menos frecuentemente el tratamiento con beta-bloqueantes o diuréticos respecto a los tratados con placebo para reducir su presión sanguínea al objetivo. De tal modo, la mejora del control metabólico observada en la terapia de combinación podría explicarse también por
15 una necesidad reducida de fármacos que reduzcan la sensibilidad a la insulina.
1.3 Evaluación de la neuropatía
Se han analizado la prevalencia, grado y progresión de la neuropatía en una cohorte de sujetos (n. 200) tratados con delapril+manidipino, delapríl o placebo durante tres años.
20 Los sujetos inscritos en DEMAND tenían diabetes y una neuropatía en grado leve. El diagnóstico y el grado de neuropatía periférica se han evaluado mediante la escala validada Puntuación de neuropatía total "Tofal Neuropafhy Score" (TNS) (Tabla 2) que tiene las siguientes características:
25 es una escala compuesta que combina:
• los síntomas (sensoriales, motores y autónomo),
• las señales (sensibilidad a pinchazo y vibraciones, fuerza y reflejos tendinosos),
• el umbral vibratorio medido con pruebas sensoriales cuantitativas, y
• el estudio de la conducción nerviosa (amplitud sural y peroneal); está concebida para observar la evolución "dependiente de la longitud" de la neuropatía; tiene una mayor sensibilidad de diagnóstico respecto a escalas 5 precedentes (por ejemplo, NIS); puntuación ;;::;2 = neuropatía,
Se ha efectuado la prueba sensorial cuantitativa en la primera falange metatarsal del dedo gordo del pie con el dispositivo Computed-Assisted Sensory Examinator (CASE IV) (WR Medical Electronics Co" Stillwater, MN),
10 Los datos se han referido a los intervalos normativos previstos por el software,
Se han realizado estudios de conducción nerviosa en una sala templada a una temperatura mantenida entre 25 y 28°C Y con una temperatura cutánea controlada usando un punto clave.
15 Se han registrado la amplitud del potencial de acción motora del nervio peroneal (normal> 4 mV) y la amplitud del potencial de acción antidrómico del nervio sural (valor de pico a pico; normal> 6 )JV) en la pierna dominante utilizando una superficie estimulante y electrodos de registro con colocación estándar.
Se han centralizado todas las evaluaciones y se han seguido por los mismos 20 examinadores durante todo el periodo de estudio. Tabla 2 ~ TNS
PARÁMETRO
O 1 2 3 4
Síntomas
Ninguno Síntomas Síntomas Síntomas Síntomas por
sensitivos
limitados a limitados a extend idos a encima de
los dedos
tobillos o rodillas/codos rodillas/codos
de manos
muñecas o
o pies
funcionalmente
d iscapacitantes
Síntomas
Ninguno Dificultad Dificultad Necesidad de Parálisis
motores
leve moderada ayuda-
asistencia
Síntomas
O 1 2 3 405
autónomos
(n)
Sensibilidad Normal Reducida Reducida hasta Reducida Reducida por al dolor en dedos m u ñecas/tobillos hasta encima de de codos/rodillas codos/rod i!las manos/pies
Sensibilidad Normal Reducida Reducida hasta Reducida Reducida por a la en dedos m u ñecas/tobillos hasta encima de vibración de codos/rodillas codoslrodillas
manos/pies
Astenia Normal Hipostenia Hipostenia Hipostenia Parálisis leve moderada grave
Reflejos Normales Aquileos Aquíleos Aquíleos Arreflexia tendinosos reducidos ausentes ausentes, generalizada otros reducidos
Sensibilidad Normal-126 -151-200% 201 -300% > 300% ULN ala 125% 150% ULN ULN ULN vibración ULN (QST)
Amplitud del Normal! 76 -95% 51 -75% LLN 26 -50% 0-25% LLN SUP sural reducida LLN LLN a <5% LLN
Amplitud del Normal! 76 -95% 51 -75% LLN 26 -50% 0-25% LLN CMAP reducida LLN LLN peroneal <5% LLN
1.3.1 Evaluación de la TNS
En los tres grupos tratados como se describe anteriormente, se ha calculado la mediana de la TNS:
•
delapril + manidipino = O (p=O,03 frente a placebo; prueba de suma de rangos de Wilcoxon)
•
delapril = 1 (p=0,09 frente a placebo)
•
Placebo = 3
Como resulta evidente a partir de los datos anteriormente notificados, la administración combinada (delapril +manidipino) reduce significativamente la puntuación TNS a los 3 años.
En particular, como se evidencia por la consulta de la Tabla 2, la TNS
5 demuestra que solamente con la administración combinada es posible alcanzar y mantener todos los parámetros en valores normales así como la ausencia de cualquier síntoma.
1.3.2 Evaluación del riesgo de desarrollo y regresión de la neuropatía
Se notifican en la Tabla 3 la presión sanguínea, la HbA1 C, la mediana
10 (intervalo intercuartiles) de la TNS y la TNS mayor de 2 en las evaluaciones de base y en las evaluaciones a los tres años en la población general del estudio y en dos grupos, con o sin neuropatía periférica en la inclusión, asignados al estudio de fármacos.
A los tres años, 24 (34,8%) pacientes en terapia combinada con manidipino 15 más delapril tienen una TNS superior a 2 respecto a 26 (41,3%) en terapia con delapril solo y 39 (57,4 %) con placebo.
Los cocientes de posibilidades entre terapia combinada y placebo, así como entre delapril y placebo, son ambos significativos, también después del ajuste para la TNS del valor de referencia, el valor de referencia y el seguimiento de la presión
20 arterial media, la media y el seguimiento de HbA1 C (Tabla 4). Entre los 166 sujetos sin neuropatía en el momento de la inclusión, 12 (23,5%) en terapia combinada con manidipino más delapril han desarrollado neuropatía a los tres años, respecto a 13 (28,8%) con delapril solo y 17 (38,6%) con placebo.
25 Entre los 77 sujetos con neuropatía en el momento de la inclusión, 6 (33,3%) en terapia combinada han mostrado regresión de la neuropatía a los tres años respecto a 5 (27,7%) con delapril solo y 2 (8,3%) con placebo (Tabla 4).
El cociente de posibilidades entre terapia combinada y placebo ha resultado significativo también después de los ajustes de la TNS del valor de referencia, el 30 valor de referencia y el seguimiento de la presión arterial media y de la media y el
seguimiento de la HbA1C (Tabla 4). Los pacientes debían tratarse con manidipino más delapril para alcanzar una regresión de la neuropatía respecto al placebo. Por el contrario, el cociente de posibilidades entre delapril solo y placebo no 35 ha alcanzado el nivel de significación (Tabla 4).
Tabla 3
Total Ausencia de neuropatía en la inclusión Neuropatía en la inclusión
Manidipino Manidipino Manidipino
Característica fieJapril P¡¡¡OIDa Celapfll Platella DelajlJil PlacOOf.¡
más delapril más delapriJ más delapril
P8 sistólica -mm Hg Basa! 148.2 (14.9) 145.7 {14,9) 14&,8 (13,8) 148.3 {lSA) 1442 (13.9) 147,3{14,1) 148,0 {S,S) 149,7 {16,<;l) 145.8 (13.3) Tres años 137.2 {15,O)§" '139,-3 {12..8)~ 13D (14,4)# tIM(í5A)# 136,7('11,Jt 13&,2 (14 ,8)" 133.3 (13.7)1l 1472 {14,2) 138,8 {13,7Y"
PS diastólica· 111m Hg Basal as.5(1.UI) 88,3 {l,S) 89,(1 (10.2) M.a {9,O) as,$. (8.2) 89,3{"11;1) 87.7 {&,5l 87,i5 {r,1) 88.5 (8.7) Final (3 años) 82,2 (8.4)§# aJ,O (8.5)# 81.4 {l,J)§ &3.1 t$.5t 81,9 (S.5) 31.2 (7.5) 79.a{?7)~ l).6.2{&.1)'" 61.7 (7.1)#
PS media -mm Hg Basal 10M (fU)) l07}} (9",2) 108.3 {fUI) H)8] (10,1) 1fi7.2 {SA) 10S,ti (HH) 107,8 {S,4) 100,3 (S,2) 107,6 (8A) Tres años 100.s {!H))§"A '101.3 {9J.lY %,Sí8,0)§ IOt5 {9,5)§-10G,2 (3.oj@ !lfL'J(B,f}J'i 97,J:í9.ü¡§ too.S{SA)'" '100.7 (6.S)#
Hp;.\1C·0/4 Basal 5,9{Hi) 5,6 (1,1) 5.9 {1.S} 5,9 {1,€) !i4 (1.1) 5,8 (t3) S,9 {1 ,c) 6,1 {1. 1) 0.1 {U)
Tres años 5.7 p.S) 5,8 (1.2)+. 6,3 (1.4) 5,$ (1.W 5.7 (1.2) ~.2(1.4)" 5.4(1,1) &.3(1.3) &.4 (1.3) TN8 mediana (IQR) Basal 1 (0-3) 2 (O -J) 1~() -4) () {o-1) {l (0-2) O(O -1) 1\ (4-6) 6;(4·8) 4(J.,5 -8) Tres años 1(O·W& 2{O·tl 3: {O· 5)§ 1 (0-2)# 1(G· 3)# t5{Q-4}§ 5{2-S) 5,5(2-&) 5,5{4-10)
TNS>2-¡¡{%) Basa} 1fí{2E:l) 1e{28.6) 24{3S.:)) (} 1} O 18 (100) 18 (100) 24 (100) Tres años 24(34,S)!: 26{41.3)@ 39(51.4) 12{2S,S)@ 13{lM) 17 (38.S) 12\flS.7)@ 13 {12.3) 22(91.7)
Los datos son media (DE) o mediana e inteNalo intercuartil (lQR) o número (porcentual) Abreviaturas: P8", presión sanguínea, HbA1 c= hemoglobina glucosilada, °p<O,05 frente a placebo (modelo ANCOVA), "p<O,05 frente a basal, #p<O,001 frente a basal, §p<O,0001 frente a basal "p<O,05 frente a delapril (modelo ANCOVA), &p<O,05 frente a placebo (prueba de suma de rangos de Wi!coxon);f: p<O,01Irente a placebo (regresión logística por TN8 basal), @p<O,05 frente a placebo (regresión logística por TNS basal)
0'0
",N
10 f-'f-' of-'
W
I
NO of-' f-''''' f-'N
Tabla 4
Resultados Manidipino más delapril frente a placebo Delapril frente a pla~ebo
0,45 (0.24-0.87), lI"'O.O'l7! -----0--0.52 (í}2?-0.99), p"D.048l '~~i
Neuropatía ílJ2 (0,14--0,65), p"'O.OOW ~ 0.57 (ü.M-0.72), p"Q,D231 -0-1
a los tres años
0.35 (0,14-0,83), p=lW1F --0-m~~ 0.39(0017-0,92), p=O.03íY x,w-;,..,'""'"'''''~~~~.~~~~, ¡
~~~1
0.3·5 (0.15-0.83), p=Ü.018± ~ 0.40 (0.17:"0.96). p=O.Oll~ Man + Del mejor Man + Del mejor
J~ 1$ OAl 2 .125 .25 (l}¡ :.;
0.4910.20 -'1.19), p=Q,1141 ------0-----f 0.65 [0.27,-1,56), p=O,332' --0-1-"
Nuevo 0.37 (O. N ... 0.97), p"'O.0442 ~! 0.33 (0.11 ... 0.98), p"O.046? --~~0 ¡surgimiento
"" [
0.37 (0.14 ~O.g9), p"'O.04S3 ~i 0.33 (0.11-toO). p"Ú.Ú5J3 w ¡
de neuropatía
~~"._--@ ,,1
0.39 (Q.í4-1.09). p=O.D70~ 0.34 (O.11 -í .03), p=Ü.0554 ------~~~----+
¡
M31H Del mejor
!
J25 .lf, ().ó 2: oía 25 0.5 2
~-
5.50 (O. 96 ~31..(8), p={).0561 4,23 [0.72-25.02), p=O.1121 ,
~ Regresión ROO {t03 -6228), p=0.0472 ! lA 5.25 (0.82-33.50), p=O.08Ü2 j-----0--~-
-----
~w
bi.
-
,j o-~~.
de neuropatía 5.10{il53 -49.19), P;¡D,1593 5.41 (0.82-35.47), p=O.078s
r" ~
'---~'<i'-'~~
9.99 (1.OS ... 93.33), p",O,043f '" 8.20(0.87-77.59), p",(W67~ Di
Man +Oe! mejor Man + Del mejor
OSt Z 4 a 163,26412(1 05 ¡ .2 .1 S 16 ;>2 64 ¡2$
1 no (\d(\plado2adapI8do al valor de relerenci8 de TNS;~ adaptado al valor de referencia de TNS y al valor de referencia y el seguimiento de la presión sanguínea media; 4 adaptado al valor de referencia de TNS y al valor de referencia y el seguimiento de hemoglobina glucosilada
0'0 m
N 10
...,""
o...,
W
I
NO O...,
...,'.D
...,N

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de delapril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de manidipino o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
    5 preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
  2. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dichas complicaciones
    son retinopatía y neuropatra. 10
  3. 3. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de delapril es clorhidrato de delapril y la sal farmacéuticamente aceptable de manidipino es clorhidrato de manidipino.
    15 4. Uso según la reivindlcación 3, caracterizado porque el clorhidrato de delapril varía 10 a 60 mg y el clorhidrato de manidipino varía de 1 a 20 mg.
  4. 5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el clorhidrato de delapril varía de 15 a 30 mg y el clorhidrato de manidipino varía de 5 a 10 mg.
  5. 6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición se administra por vía oral.
  6. 7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la prevención de 25 la neuropatía.
  7. 8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la neuropatía.
    30 9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la prevención de la retinopatía.
  8. 10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la retinopatía.
    Cociente de riesgos instantáneos (95% de intervalo de confianza) frente a placebo: Placebo
    ..'"
    .... 25 manidipino más delapril: 0.17 (O. 0.4 a 0.]8), p=0.0231
    :;
    .., 0.16 (O. 0.4 a a15), p::O.0202
    .. m
    ~ 20 0.18 (O. 0.48085), p=0.031 3 .
  9. -
    .i .. ,.",.j
    ,2: ·
    "C 0.19 (O.04a O. 86); p=0.031 4
    . . . . .... _. 1
    .... ""&'
    o,,",
    ..ro delapril: 0.58 (0.21 al. 59), p-0.286 .
    .. ~
    ~ 15
    -
    2e o.. o :> ..s .. .,. o
    e 10
    ...
    o ..~"".."....~;Ii-". ~.""II "lo .. ~ ~ ...... 11,... .pelaprit
    Io
    .. "+"'''~'''.''''''!"oII·'''''·.,"-~ __"_ """" __ ..... ____ '_ -. _;,.,.;.. I
    'S' -5 ~;.:..,.~ _. ~ _. ---):
    ro
    _-f-;':;'~"7~-d ¿"::r::.:: :.7~:: ::.:~.='f----Jt-"".------·------~""""':d;-e~la..p~f:':"II'"':+-m-·..a-n'!"id':':i-p~in-o
    o i ¡ ~ f h ¡ i ¡; i I I ., . ¡ I , I ~ l i I , ~ :; • • ¡ , I . • • i I I 1 , ¡: ¡ i I ¡ • i ¡ ¡: ¡? i , :¡: • ¡ ¡, ¡ ¡ ; ¡ • t '
    t A
    o 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 seguimiento (meses)
    p<O.05: °delapril solo frente a placebo" delapril + manidipino frente a placebo
    .. 't'"" 'ti ell" ,,,,,,, i.. " "1""""111" "'"III"'~'" 111 f. ,., lo, ,., ''''''''''". >'''' ,,,' F<" ,; .. "",,,,,,, ,,.•• ,; •• fP" 1, fH" 1;'"''""'",,,; 1'I!" 1~'" ~""",;", l.; l',,,,,..." .,1', f' .,~', l' .i<" i11 ,;,." "".,"",""')' '",. i, 1"'<1' '" "1"""1"
    ""1'; "J';.n.:
    m
    ..
    e 140 ~~~'\""~';'J';'.'~"'''''' ~..:m;:_,~·.iW..,"¡.\A'"''''''''''''*'''''''_' .' ""'1i'<,t.":;;.-::,.;:;,,.~..
    ':;
    Cl'D'l
    "",i·"f""r·,L¡,,,.trI""I"',,I,,,',~,,,,'m.<t.,¡.,,,.•. ,,,,.,,;'\';<""I",..,l>'I""'F,.tl".,~,.tF"".,.,'t.L<~"I'"''"""""""'"'''''''''''<"''''''''''''''''''''',,,,,,,',,',,'',,',,;',,." ••"."",,,,,.• 'h""'f>""""f.i'''''''''''"f'''''''''~'
    ;,;;X: 120
    .. E:
    e ¡::::
    ~O :.:::::.. j.<t'''I'r'''''''''''''I''I'''I''I~'<I''I.•.t''I~'''''l~"".t"'~"~'''''''':'''r'''''''''''''~''il"nlilt""r"."..,,,,,,,,,,,,,,,,,""I"""""""",,,•• ,.. ,,I."H""'~'HIt""~"""""FI'"''~'''''''H"I''''<It,,,J,,,.,I,~,,,,I',,',,,·ro''''',I,·,,',,''
    :1: f':!I !.
    '
    ..
    'W
    ."",
    o 6 12 13 24 30 36 42 43 54 60 66 seguimiento (meses)
    Figura 1
    Cociente de riesgos instantáneos (95% de intervalo de confianza) Placebo
    .....,.
    ..,... 55 frente a pl:ilcebo :m · ·
    ... ·
    e 50 manidipino más delapril: 0.27 (0.08 -099), p=0.0481 ·
    JlI ·•
    •
    <J> 45 0.26 (0.07 -O 96),p=00432 f';"«~."'" ·
    :::J
    <1> ~
    Delapril
  10. 0.40 (0.10 -1.59), p=O.1933
    <J>
    ...
    "B' 3
    .::
    o ~ 35 delapríl: 0.68 (0.24 -1.92}; p=0.4601 3
    '¡:;
    ... ~
    ...
    ¡;n S2 30 :,i
    a
    o :j
    .... ..s ,
    c:.. 25 .::
    ..o 20
    :"
    J2 '" 15 .
    'ü .::... 10
    _."-..¡. -::: --..... --_ ....... ---
    !tilwJ••• ~.IIIIlIlIl:
    m
    D.. 5
    delapril + manidipino
    O
    l' T I , .. ·············1.... i
    ......---, -.O 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
    Seguimiento (meses)
    p<O.05 : ~del9pril solo frente a placebo'''delapril + rni'lnidipino frente i'l pli'lcebo
    .! .H ••..•!:.;... ,.•,•.;,.. ,."" ..,,,\,.,-.,.,.,, ......,,,,,.,;,,,',<,.,,,,·,,,;,,,·,,',>,,,,,i";""">I","""'"''''''''... "'H.... ".".;,.... i, •.,.":•. ".,.~.• ,..,, ......,,.:,,·..;,.~ ........·•.. i •.•;h;•. ,.,., •. ,.,.~~,.~·••.,,,'\.• ,.,I.,i•.•!";,,,,,,,',.,:,,.,,,,.,,,,•
    ... 140
    1:: •
    m
    ~~'1;;t";";:·";;;·,r¡';'':~Y!t''h··M· ,. ::Ii¡I: '8 _ /Ii3ii Uf I J
    ro 120
    ...
    .::
    C;
    '5 ::t ",>;... ,,,.,,, ... ,,, ..... ,,,,,,, ..,,,,, .. ,,,.,,,., •• ,,, .... ,, ..... ,••,, .. ,, ....:"••••• "."'•••,••• " .... ,... "•• ,,, .... ,...,,.,.,, .... ,...... ,,.'......'I •• '•• 'T.....,."...,... ,.......:...,•• ",..,., .. ,.....,,,,.,'''F<",.",,,>,,,,,,,,,;.,,,,,·.,,,>.,,,,,>,,>.'>I'
    :r 1':.
    ...
    o.. 40
  11. 7 ."',.<.... ,_.~,.~••"'.. ,.~.....__,...... ~_...,_."......:.....,~."'~~~'M'~~"""-.-."",.¡...•• \"p,_" ....__,.....~,'--.._"''W'",..___ ,''_'''n'c>hP.,'.''c.'','''.h-'A<.w.."".. "'.. _.'o.....""~_~.~~\.~_\_~~_~_".~
    .0
    "B'
    (.) ';o;,
    o 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Seguimiento (meses)
    Figura 2
ES201130192A 2010-02-16 2011-02-14 Uso de ingredientes activos en combinación para el tratamiento de complicaciones de la diabetes. Active ES2387054B2 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000236A IT1398168B1 (it) 2010-02-16 2010-02-16 Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete.
ITMI2010A000236 2011-02-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2387054A1 true ES2387054A1 (es) 2012-09-12
ES2387054B2 ES2387054B2 (es) 2014-02-13

Family

ID=42270257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201130192A Active ES2387054B2 (es) 2010-02-16 2011-02-14 Uso de ingredientes activos en combinación para el tratamiento de complicaciones de la diabetes.

Country Status (3)

Country Link
ES (1) ES2387054B2 (es)
FR (1) FR2956976B1 (es)
IT (2) IT1398168B1 (es)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1283054A1 (en) * 2000-03-17 2003-02-12 Ajinomoto Co., Inc. Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof
WO2006086544A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
BR0017386A (pt) * 2000-12-18 2004-01-13 Novartis Ag Combinação terapêutica de amlodipina e benazepril
AR040017A1 (es) * 2002-05-17 2005-03-09 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1283054A1 (en) * 2000-03-17 2003-02-12 Ajinomoto Co., Inc. Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof
WO2006086544A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ENE-IORDACHE, B. ¿Developing Regulatory-compliant Electronic case Report Forms for Clinical Trials: Experience with The Demand Trial.¿ Journal of the American Medical Informatics Association, Junio 2009, Volumen 16, Número 3, páginas 404-408. *
FOGARI, R. et al. ¿Effect of Delapril/Manidipine vs Olmesartan/Hydrochlorothiazide Combination on Insulin Sensitivity and Fibrinogen in Obese Hypertensive Patients.¿ Internal Medicine, 2008, Volumen 47, páginas 371-366. Ver página 361, resumen; página 364, discusión. *
REBOLDI, G. et al. ¿Choice or ACE inhibitor combinations in hypertensive patients with type 2 diabetes: update after recent clinical trials:¿ Vascular Health and Risk Management 2009, Volumen 5, páginas 411-427. Ver páginas 411-412, resumen e introducción; página 418, columna 1, párrafo 4. *
RUGGENENTI, P. et al. ¿Effects of Manidipine and Delapril in Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.¿ Hypertension 2011, Volumen 58, página 776-783. [Disponible en línea el 19.09.2011]. Ver página 776, resumen; página 777, columna 1, párrafos 1-2; página 783, columna 1, párrafo 2. P,X *

Also Published As

Publication number Publication date
IT1398168B1 (it) 2013-02-14
FR2956976A1 (fr) 2011-09-09
ITMI20100236A1 (it) 2011-08-17
ITMI20110213A1 (it) 2011-08-17
IT1404380B1 (it) 2013-11-22
ES2387054B2 (es) 2014-02-13
FR2956976B1 (fr) 2012-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6659072B2 (ja) メラトニンアゴニスト治療
KR102293847B1 (ko) 근위축성 측색 경화증 환자 아집단의 치료를 위한 마시티닙의 용도
JP6676062B2 (ja) 認知低下を処置するための方法
JP6792269B2 (ja) 夜間胃酸過分泌に対するベンズイミダゾール誘導体の使用
ES2585884T3 (es) Regímenes terapéuticos
Storms et al. Effectiveness of azelastine nasal solution in seasonal allergic rhinitis
RU2701720C1 (ru) Комбинации пальмитоилэтаноламида для лечения хронической боли
JPS59199630A (ja) 卵巣機能低下症治療剤
JP4786127B2 (ja) 色素沈着改善治療薬
JPH08291077A (ja) 骨萎縮改善剤
CZ20022330A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US20190224208A1 (en) Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation
ES2387054A1 (es) Uso de ingredientes activos en combinación para el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
JP2017031144A (ja) 経口用医薬組成物
KR20030019444A (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
JP6087988B2 (ja) 鼻汁分泌抑制用組成物
BRPI0617184A2 (pt) formulação de pralnacasan com liberação retardada
JP2018076312A (ja) アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン及びショウガ由来成分を含有する医薬組成物
JP7366108B2 (ja) ロキソプロフェン又はその塩及びビタミンｂ１２類を含有する経口用医薬組成物
US20050261349A1 (en) Medicine for prevention or treatment of diabetes
JP2017128545A (ja) 併用医薬
TWI676477B (zh) 苯并咪唑衍生物用於夜間酸突破的用途
AU2006215444A1 (en) Use of rimonabant for the preparation of medicaments that can be used in the prevention and treatment of type 2 diabetes
RU2288725C2 (ru) Твердая лекарственная форма, проявляющая антацидное действие
JP2020172475A (ja) メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する内服治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2387054

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B2

Effective date: 20140213