ES2385497T3

ES2385497T3 - Inhibidores basados en pirrolopiridina de dipeptidil peptidasa IV y procedimientos

Info

Publication number: ES2385497T3
Application number: ES06759538T
Authority: ES
Inventors: Pratik Devasthale; Wei Wang; Lawrence G. Hamann; Stephen P. O'connor; John M. Fevig
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-11
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2026-05-11
Also published as: MX2007014503A; KR20080026544A; US20060264457A1; US7521557B2; TW200722427A; AR054193A1; JP2008540651A; EP1888589A2; MY142252A; EP1888589B1; IL187304A0; ATE557025T1; AU2006249497A1; NZ562914A; WO2006127287A2; WO2006127287A3; BRPI0610138A2; EA200702567A1; GEP20104941B; CA2609508A1

Abstract

Un compuesto seleccionado entre **Fórmulas**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores basados en pirrolopiridina de dipeptidil peptidasa IV y procedimientos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores basados en pirrolopiridina de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) y a tales compuestos para su uso en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos solos, o en combinación con otro tipo de agente terapéutico.

Antecedentes de la invención

Dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a membrana que se localiza en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T en circulación (en los que la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1(7-36), glucagón) in vivo y ha mostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1(7-36) es un péptido de 30 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de secreción de insulina, inhibición de secreción de glucagón, la promoción de la saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de diabetes de tipo II y potencialmente obesidad. Para apoyar esta reivindicación, la administración exógena de GLP-1(7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. Desafortunadamente GLP-1(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha mostrado que tiene una semivida in vivo corta (t1/2≈1,5 min). Basándose en un estudio de ratones DPP-4 KO criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DPP-4 selectivos, se ha mostrado que DPP-4 es la enzima de degradación primaria de GLP-1(7-36) in vivo. GLP-1(7-36) se degrada por DPP-4 de forma eficaz a GLP-1(9-36), que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico de GLP-1 (7-36). Por lo tanto, la inhibición de DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1(7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36) y actuar de este modo para aliviar la afección diabética. El documento WO 2005/025504 desvela derivados de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] piridina útiles para tratar diabetes.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos seleccionados entre:

Las definiciones anteriores incluyen todas las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de diabetes y las complicaciones micro y macrovasculares de diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y

curación de heridas. Tales enfermedades y malestares también se denominan en ocasiones “complicaciones diabéticas”.

La presente invención proporciona compuestos de la invención, y composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una 5 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se proporciona además un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o retardo de la progresión o aparición de diabetes, especialmente diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas retardada, y enfermedades relacionadas tales como

10 resistencia a insulina (homeostasis de la glucosa alterada), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemias, incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, dislipidemia, aterosclerosis e hipertensión, y para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención,

o en combinación con uno o más agentes distintos activos en las áreas terapéuticas descritas en el presente 15 documento.

Además, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas como se han definido anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, en las que una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula I y al menos otro tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico, se administra a un paciente humano que necesite

20 tratamiento.

En general, los compuestos de la invención se emplearán en una relación en peso con el agente antidiabético o agente terapéutico de otro tipo (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 500:1, preferentemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 100:1, más preferentemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.

25 Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos intermedios racémicos u homoquirales que tienen las estructuras:

y

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la invención pueden prepararse como se muestra más adelante en los siguientes esquemas de reacción y descripciones de los mismos, así como usando procedimientos bibliográficos publicados pertinentes que pueden usarse por un experto en la materia. Se presentan reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones a continuación en el presente documento y en los Ejemplos funcionales.

El Esquema 1 proporciona una ruta general para preparar aminometil dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-onas de fórmula (10). Una clorocetona de fórmula (1), obtenida a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con un 10 aldehído (2) para formar el éster conjugado (3) que después de reaccionar con exanamina (4) puede producir una dihidropiridina de fórmula (5). Las enaminas de fórmula (4) pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden prepararse por reacción del acetoacetato correspondiente con amoniaco. La oxidación de dihidropiridina (5) para dar piridina (6) puede realizarse con MnO2, HNO3 u otros procedimientos conocidos en la técnica. La reacción de clorometilpiridina (6) con anilina o amina A-NH2 de la fórmula (7) (en la que A es como se ha definido con respecto a la 15 fórmula I) en condiciones de calentamiento térmico o por microondas puede proporcionar la dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (8). La transformación de éster (8) en alcohol primario (9) puede realizarse usando cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando R2 = Me, el éster (8) puede reducirse con un agente de reducción de hidruro adecuado, tal como LiBH4. Cuando R2 = PhCH2, el éster (8) puede hidrogenolizarse en primer lugar para dar un ácido, convertirse en un éster activado, tal como un anhídrido mixto y

20 después reducirse con un agente reductor, tal como NaBH4. Después, el alcohol resultante (9) puede convertirse en un cloruro o mesilato usando reactivos, tales como CH3SO2Cl o SOCl2. Después, las aminas primarias deseadas (10) pueden obtenerse por reacción del cloruro o mesilato precursor con NH3/MeOH en condiciones de calentamiento término o microondas.

El esquema 2 describe una ruta para preparar dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-onas de fórmula (18).

Un acriloéster de fórmula (11) puede condensarse con una amina o anilina de fórmula (7) y un dialquiloxalato del tipo que se muestra en la fórmula (12) para proporcionar un carboxilato de dioxopirrolidina (13). La reacción de (13) con el

5 aldehído (2) en presencia de un ácido puede producir una cetona conjugada de fórmula (14). La dihidropiridina (15) puede obtenerse por condensación de (14) con enamina (4). La oxidación de dihidropiridina (15) para dar piridina (16) puede realizarse con MnO2, HNO3 u otros procedimientos conocidos en la técnica. La conversión del éster (16) en la amina primaria (18) puede realizarse siguiendo la secuencia similar a la que se describe en el Esquema 1.

Un procedimiento alternativo de preparación de dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-onas de fórmula (18) se describe en el 10 Esquema 3.

La amina primaria (25) puede prepararse a partir del acriloéster (11), dialquiloxalato (12) y amina P1-NH2 (19) siguiendo una secuencia análoga a la que se muestra en el Esquema 2. P1 puede ser 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo,

o cualquier grupo protector que pueda retirarse de la lactama (26). La amina primaria puede protegerse con un grupo

5 protector adecuado (P2), tal como terc-butoxicarbonilo para producir la amino-lactama (26) protegida de un modo diferente. La desprotección del grupo P1 proporcionar la lactama (27). La lactama (27) puede acoplarse con ácido borónico (28) para dar lactama (29), que después de la desprotección del grupo P2 proporciona la amina primaria (18). Como alternativa, pueden usarse otros procedimientos de acoplamiento conocidos en la técnica para convertir la lactama (27) en la lactama sustituida (29).

10 El Esquema 4 proporciona una ruta para la preparación de pirrolo[3,4-b]piridinas de fórmula (32). La carbonil lactama en el éster (16) puede reducirse selectivamente para dar el éster de pirrolopiridina (30). Un ejemplo de un agente reductor adecuado sería DIBAL-H. La reducción adicional del éster de pirrolopiridina (30) puede proporcionar el alcohol (31), que puede a su vez funcionalizarse como antes para dar la amina primaria (32).

Un síntesis general de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinas (34) se muestra en el Esquema 5.

El éster de lactama (16) puede reducirse para dar 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin alcohol (33) con un agente reductor, tal como LAH. La funcionalización adicional puede realizarse como se ha descrito anteriormente para producir la amina primaria (34).

El Esquema 6 describe una ruta para dar 5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-onas de fórmula (35).

La desprotección del grupo P1 en la lactama (27) puede proporcionar la lactama-amina (35). Cuando P1 = 10 4-metoxifenilo o 4-metoxibencilo, la desprotección puede realizarse en presencia denitrato amónico de cerio.

La desprotonación de la lactama (27) con una base, tal como NaH, seguido de tratamiento con electrófilos adecuados, tales como haluros de alquilo, cloruros de aril y alquilsulfonilo, isocianatos de arilo y alquilo y haluros de alcoxicarbonilmetilo puede proporcionar las lactamas sustituidas (29) que después de la desprotección pueden producir las aminas primarias correspondientes (18). Como alternativa, dichas funcionalización mediada por base puede hacerse sobre el éster (23) que después puede transformarse en las aminas primarias correspondientes usando una secuencia análoga a la que se muestra en el Esquema 3.

El Esquema 8 proporciona una ruta general para preparar aminometil dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-onas de la fórmula

10 (35). La reacción de la clorometilpiridina (6) con un éster de aminoácido protegido de la fórmula (30), en la que R8 y R9 pueden ser alquilo C1-C6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo (de 3-6 miembros), o grupos F, en condiciones de calentamiento término o microondas puede proporcionar la dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (31) y puede procesarse adicionalmente como en Esquema 1 para obtener el compuesto (33). Pueden emplearse procedimientos de protección-desprotección habituales para obtener el ácido N-protegido (34) que puede acoplarse con aminas primarias

15 o secundarias en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado y después pueden N-desprotegerse para proporcionar amida-aminas (35). Estas amida-aminas (35) pueden obtenerse de forma enantioméricamente pura por separación de los productos finales (35) o cualquiera de los intermedios, tales como (6) o el alcohol (32).,

Como se muestra en el Esquema 9, las amida-aminas (35) pueden como alternativa fabricarse a partir de alquilaminas sustituidas con amida (36) siguiendo una secuencia análoga a la que se muestra en el Esquema 8. Estas amida-aminas (35) pueden obtenerse de forma enantioméricamente pura por separación de los productos finales (35)

o cualquiera de los intermedios, tales como (6) o el alcohol (38).

Las aminometil dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-onas (36) correspondientes

pueden obtenerse por procedimientos análogos a los que se han descrito para aminometil dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-onas (35) en los Esquemas 8 y 9 partiendo del diéster (37) o la amida-éster (38).

El diéster (37) puede obtenerse usando el Esquema 7, partiendo de un éster de aminoácido adecuadamente protegido.

Como alternativa, las aminas, tales como (10) o (35) puede prepararse usando una secuencia que se muestra en el Esquema 10. El Intermedio (42) puede prepararse de una manera similar a la que se muestra en el Esquema 1 y después producirse para proporcionar las aminas primarias (10) o (35).

Además, los compuestos I con n = 2 pueden prepararse mediante homologación de los ácidos carboxílicos correspondientes (por ejemplo 8 ó 16 en los que R2 = H) usando procedimientos conocidos en la técnica. Además, los análogos de tiocarbonilo correspondientes (Compuesto I, X o Z es C=S) pueden prepararse a partir de un intermedio de lactama adecuado (por ejemplo, 8 ó 16, en el que R2 = alquilo, bencilo o un grupo protector adecuado) usando un reactivo de Lawesson (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1992, 57(14), 4000-4005; J. Org. Chem. 1990, 55(9), 2694-2702). Pueden prepararse 5-o 7-alquil o arilmino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanaminas (Compuesto I, X o Z es C=NR3) por condensación de las lactamas correspondientes (en las que X o Z es C=O) con alquil o arilaminas, en presencia de POCl3 (véase, por ejemplo, Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1984, 50(11), 1198-1203).

Todos los productos amina que existen en forma de atropisómero pueden separarse en enantiómeros individuales, usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, resolución por cristalización de sales diastereoméricas (ácido tartárico o aminoácidos N-protegidos; véase, por ejemplo, Eliel, Ernest L.; Wilen, Samuel H.; Doyle, Michael P. Basic Organic Stereochemistry, Wiley, 2001), HPLC preparativa quiral, cromatografía quiral de fluidos supercríticos, uso de enzimas, uso de agentes derivatizantes quirales (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1983, 48(15), 2520-2527),

o preparación y separación cromatográfica de derivados diastereoméricos. Como alternativa, estos procedimientos pueden aplicarse a cualquiera de los intermedios en la síntesis de estos productos amina.

Definiciones

Las siguientes definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que se limiten de otra forma en casos específicos.

El término "tautómero" se refiere a compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos que pueden existir en sus formas tatutoméricas, en las que átomos de hidrógeno se transponen en otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen en la invención.

Los términos "sal" y "sales" farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de ácidos. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como HCl o HBr, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo como ácido aspártico o glutámico, o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil (C1-C4) o arilsulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico.

Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, tanto en combinación o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes de R. Por consiguiente, pueden existir compuestos de fórmula I en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para su preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, estos pueden prepararse por procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatográficos o cristalización fraccionada.

Los compuestos de la invención pueden estar es forma libre o de solvato (por ejemplo, hidrato).

Las afecciones, enfermedades y malestares denominados de forma colectiva “complicaciones diabéticas” incluyen

retinopatía, neuropatía y nefropatía, disfunción eréctil, curación de heridas retardada y otras complicaciones conocidas de la diabetes.

Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye administración de una cantidad terapéuticamente

eficaz del agente de la invención. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente

documento se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una afección tratable por administración de una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para mostrar un efecto terapéutico, preventivo o de alivio detectable. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratamiento o prevención de las afecciones enumeradas en el presente documento. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá de la talla y salud del sujeto, la naturaleza y alcance de la afección que se trate, recomendaciones del médico a cargo del tratamiento, y los agentes terapéuticos o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para administración. Por lo tanto, no es útil especificar una cantidad eficaz exacta previamente.

La expresión “otro tipo de agentes terapéuticos” como se emplea en el presente documento incluye, pero sin limitación

uno o más agentes antidiabéticos (distintos de inhibidores DPP-4 de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, uno

o más agentes antihipertensión, uno o más agentes antiplaquetarios, uno o más agentes antiateroscleróticos y/o uno o más agentes reductores de lípidos (incluyendo agentes antiateroscleróticos).

Utilidades y combinaciones

A. Utilidades

Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que se halla en una diversidad de tejidos, tales como el intestino, hígado, pulmón y riñón de mamíferos. Mediante la inhibición de dipeptidil peptidasa IV in vivo, los compuestos de la presente invención poseen la capacidad para potenciar niveles endógenos de GLP-1(7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1(9-36).

En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitación, tratar o retardar la progresión o aparición de diabetes (preferentemente de tipo II, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a insulina y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemias, hipertrigliceridemia, obesidad, curación de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertensión. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para aumentar los niveles en sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL).

Además, las afecciones, enfermedades y malestares denominados colectivamente “Síndrome X” o Síndrome

Metabólico como se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), pueden tratarse empleando los compuestos de la invención.

B. Combinaciones

La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula I, solo o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.

Otro u otros “agentes terapéuticos” adecuados para combinación con el compuesto de la presente invención incluyen,

pero sin limitación, agentes terapéuticos conocidos útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglucémicos; agentes reductores de lípidos/hipolipidémicos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos y supresores del apetito. Los agentes terapéuticos adicionales adecuados para combinación con el compuesto de la presente invención incluyen agentes para tratar la infertilidad, agentes para tratar síndrome de ovario poliquístico, agentes para tratar un trastorno del crecimiento y/o debilidad, un agente antiartrítico, agentes para evitar la inhibición de rechazo a aloinjertos en el transplante, agentes para tratar enfermedad autoinmune, un agente anti-SIDA, agentes para tratar enfermedad/síndrome inflamatorio del intestino, agentes para tratar anorexia nerviosa y un agente antiosteoporótico.

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo, replaginida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, agonistas triples de PPAR alfa/gamma/delta, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) u otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de STLT2 y otros inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4).

Otras tiazolidinedionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (desvelada en la Patente de Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570 Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi).

Los ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAR delta y agonistas duales de PPAR alfa/gamma incluyen muraglitizar, peliglitazar, AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), LY-919818 (Lilly/Ligand), KRP297 (Kyorin Merck) así como los desvelados por Murakami y col, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), documento WO 01/21602 y en la patente de Estados Unidos Nº 6.653.314, la divulgación de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia, empleando dosificaciones como se exponen en las mismas, cuyos compuestos designados como preferidos se prefieren para su uso en el presente documento.

Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen los desvelados en la solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000, empleando dosificaciones como se exponen en el presente documento.

Otros inhibidores de DPP4 adecuados incluyen saxagliptina, los desvelados en los documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como se desvela en Hughes y col, Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (desvelado por Yamada y col, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas, como se desvela en Ashworth y col, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nº 22, pp. 1163-1166 y 2745-2748 (1996), los compuestos desvelados en la solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 10/899641, documento WO 01/868603 y patente de Estados Unidos 6.395.767, empleando dosificaciones como se exponen en las referencias anteriores.

Otras meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).

Los ejemplos de agentes antihiperglucémicos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1), tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.614.492), así como exenatida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), y los compuestos desvelados en el documento WO 03/033671.

Los ejemplos de agentes reductores de lípidos/hipolipidémicos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores del cotransporte de ácido biliar/Na+ ileal, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácido biliar, proteína de trasferencia de éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores de CETP, tales como CP-529414 (Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como se ha descrito anteriormente) y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos.

Los inhibidores de MTP que pueden emplearse como se ha descrito anteriormente incluyen los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 5.595.872, Patente de Estados Unidos Nº 5.739.135, Patente de Estados Unidos Nº 5.712.279, Patente de Estados Unidos Nº 5.760.246, Patente de Estados Unidos Nº 5.827.875, Patente de Estados Unidos Nº 5.885.983 y Patente de Estados Unidos Nº 5.962.440.

Los inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, simvastatina y los compuestos relacionados, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.448.784 y

4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden emplearse en el presente documento incluyen, pero sin limitación, fluvastatina, desvelada en la Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se desvela en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6-[2-(sustituido-pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, como se desvela en la solicitud de PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como se desvela en la Patente Francesa Nº 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, derivados de furano y tiofeno, como se desvela en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.686.237, octahidronaftalenos, tal como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.499.289, ceto análogos de mevinolina (lovastatina), como se desvela en la Solicitud de Patente Europea Nº 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, como se desvela en las Patente de Estados Unidos Nº 5.506.219 y 5.691.322.

Son agentes hipolipidémicos preferidos pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.

Además, los compuestos de ácido fosfónico útiles en la inhibición de HMG CoA reductasa, tales como los desvelados en el documento GB 2205837, son adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención.

Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, -fosfono-sulfonatos desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.396, los desvelados en Biller y col, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, pp 1869-1871, incluyendo isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos, así como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº

4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen los pirofosfatos de terpenoides desvelados por P. Ortiz de Montellano y col, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo de farnesil difosfato A y análogos de prescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se desvela en Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos presentados por McClard, RW. y col, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos presentados por Capson, T. L., tesis doctoral, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Resumen, Tabla de Contenidos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.

Los derivados de ácido fíbrico que pueden emplearse en combinación con el compuesto de fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrocilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados, como se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 3.674.836, prefiriéndose probucol y gemfibrocilo, secuestrantes de ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tales como los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos, tales como los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 4.027.009, y otros agentes reductores de colesterol en suero conocidos.

El inhibidor de ACAT que puede emplearse en combinación con el compuesto de fórmula I incluye los desvelados en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col, Editores: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor de LD2, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).

Los ejemplos de inhibidor de absorción de colesterol adecuado para su uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como los desvelados en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Los ejemplos de inhibidores del cotransporte de ácido biliar/Na+ ileal adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen compuestos como se desvelan en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Los inhibidores de lipooxigenasa que pueden emplearse en combinación con el compuesto de fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como se desvela en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se desvela en el documento WO 97/12613, isotiazolonas, como se desvela en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, como se desvela en Sendobry y col "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores de canal de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiacida, hidroclorotiacida, flumetiacida, hidroflumetiacida, bendroflumetiacida, metilclorotiacida, triclorometiacida, politiacida, benztiacida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos desvelados en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonista Dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) y nitratos.

Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco de receptor de tiroides beta, agonistas de 5HT2C (tales como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1 tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de hormona concentradora de melanina (MCHR) (tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonista de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas de factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor de histamina 3 (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina, inhibidores o agentes de liberación de recaptación de monoamina, factor neurotrófico ciliar (CNTF, tal como AXOKINE® de Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), leptina y moduladores del receptor de leptina, antagonistas del receptor cannabinoide 1 (tal como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay)), y/o un agente anorexigénico.

Los agonistas beta 3 adrenérgicos que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer,) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064.

Los ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden emplearse opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme).

El inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) (o agonistas del receptor de serotonina) que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axoquina (Regeneron).

Los ejemplos de compuestos beta de receptor de tiroides que pueden emplearse opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen ligandos del receptor de tiroides, tales como los desvelados en los documentos WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y WO00/039077 (KaroBio).

Los inhibidores de recaptación de monoamina que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.

El agente anorexigénico que puede emplearse opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluye topiramato (Johnson & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.

Las patentes y solicitudes de patente anteriormente mencionadas se incorporan en el presente documento por referencia.

Los agentes terapéuticos adicionales anteriores, cuando se emplean en combinación con el compuesto de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physician’s Desk Reference, como en las patentes expuestas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto habitual en la materia.

Cuando el compuesto de la invención se utiliza en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, simultánea o secuencialmente, se prefieren los siguientes intervalos de dosificación y relaciones de combinación.

Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, el compuesto de fórmula I se empleará en una relación en peso con biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 5:1.

El compuesto de fórmula I se empleará en una relación en peso con el inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente

50:1.

El compuesto de fórmula I se empleará en una relación en peso con la sulfonilurea en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.

El compuesto de fórmula I se empleará en una relación en peso con la tiazolidinediona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.

Cuando está presente, el agente antidiabético de tiazolidinediona puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2000 mg/día que puede administrarse en dosis sencillas o divididas de una a cuatro veces al día.

Opcionalmente, la sulfonilurea y tiazolidinediona pueden incorporarse en un comprimido sencillo con el compuesto de fórmula I en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg.

Cuando esté presente, la metformina o sal de la misma puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg/día que puede administrarse en dosis sencillas o divididas de una a cuatro veces al día.

Cuando estén presentes los péptidos de GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, por administración nasal o por vía parenteral como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224 que se incorpora en el presente documento por referencia.

El compuesto de fórmula I se empleará en una relación en peso con la meglitinida, agonista de PPAR-gamma, agonista dual de PPAR-alfa/gamma, agonistas de PPARdelta, agonista triple de PPARalfa/gamma/delta, inhibidor de aP2 u otro inhibidor de DPP4 dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.

El compuesto de fórmula I de la invención generalmente se empleará en una relación en peso con el agente hipolipidémico (cuando está presente), dentro del intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferentemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.

Para administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg y preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.

Una forma farmacéutica oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces al día.

Para administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 2000 mg y preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.

Una forma farmacéutica oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg y más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg.

El inhibidor de escualeno sintetasa puede emplearse en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y preferentemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg.

Una forma farmacéutica oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de escualeno sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.

El compuesto de la fórmula I puede administrarse para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; vía bucal; vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables); por vía nasal, incluyendo administración a las membranas nasales, tal como por pulverización de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones unitarias farmacéuticas que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamante aceptables.

Al llevar a cabo un procedimiento preferido de la invención para tratar cualquiera de las enfermedades desveladas en el presente documento, tal como diabetes y enfermedades relacionadas, se empleará una composición farmacéutica que contenga uno o más del compuesto de fórmula I, con o sin otro u otros agentes antidiabéticos y/o agentes antihiperlipidémicos y/o agentes terapéuticos de otro tipo en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseada, tales como vehículos, excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y similares. El compuesto puede administrarse a especies de mamífero incluyendo seres humanos, monos, perros, etc. por una vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos, o pueden administrarse por una vía parenteral en forma de preparaciones inyectables, pueden administrarse por vía intranasal o en parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas típicas contendrán de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de un compuesto de fórmula I. La dosis para adultos es preferentemente entre 1 y 2.000 mg por día, que puede administrarse en una dosis sencilla o en forma de dosis individuales de 1-4 veces al día.

Una preparación inyectable típica puede producirse colocando de forma aséptica 250 mg de compuesto de fórmula I en un vial, liofilizando de forma aséptica y sellando. Para su uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.

Se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica y gravedad de la afección particular.

La actividad inhibidora de DPP-4 de los compuestos de la presente invención puede determinarse mediante el uso de un sistema de ensayo in vitro que mide el grado de inhibición de escisión mediada por DPP-4 de un sustrato o seudosustrato apropiado. Pueden determinarse las constantes de inhibición (valores de Ki) para los inhibidores de DPP-4 mediante el procedimiento descrito en la sección experimental posterior.

Clonación, expresión y purificación de DPP-4 humana

Para generar DPP-4 humana, se realizó PCR (polimerasa marcada con Rojo, Sigma) en ADNc humano de placenta (Clontech) usando dos cebadores, ACGCCGACGATGAAGACA y AGGTAAAGAGAAACATTGTT, basándose en la secuencia de nucleótidos del clon humano (número de acceso M74777). Se clonaron productos de PCR en el vector pcDN4/HisMax TOPO (Invitrogen). Para transfección estable de células CHO-DG44, se volvió a realizar una PCR de DPP4 usando los cebadores GGTACCAGCG-CAGAGGCTT y CTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTG para generar sitios KpnI y XhoI. Los sitios KpnI y XhoI se usaron para extraer el gen marcado con His N terminal. El marcador de His, que podría escindirse y retirarse por enteroquinasa, se incluyó para permitir la purificación usando la columna de afinidad TALON. El gen se ligó después a los sitios KpnI y XhoI del vector pD16 para transfección estable. Se generaron revestimientos celulares estables transfectando el vector de expresión en células de ovario de hámster Chino (CHO-DG44) usando electroporación. La línea celular CHO-DG44 se dejó crecer en medio PFCHO complementado con HT (glicina, hipoxantina y timidina, Invitrogen), glutamina y Recombulina (ICN). Después se recogieron 1 x 107 células/ml, se transfectaron con 60 g de ADN usando electroporación a 300V, y después se transfirieron a un matraz T75. El tercer día después de la transfección, el complemento de HT se retiró y se inició la selección con metotrexato (MTX, 10 nM, ICN). Después de 10 días adicionales las células se sembraron en pocillos individuales de placas de 96 pocillos. Cada 10 días la concentración de MTX se aumentó de dos a tres veces, hasta un máximo de 400 nM. La selección de línea celular estable final se basó en rendimiento y actividad de la proteína expresada.

Un intento de purificar DPP-4 recombinante usando resina Talon no fue eficaz, dando como resultado rendimientos pequeños, pasando la mayor parte de la actividad de DPP a través de la columna. Por lo tanto, la proteína se purificó adicionalmente usando columnas de intercambio aniónico convencional (Sepharose Q), filtración en gel (S-200) y alta

resolución MonoQ. La proteína final produjo una banda sencilla en geles de SDS-PAGE. El análisis de secuencia de aminoácidos indicó dos poblaciones de DPP-4 en la muestra. Una parte de la proteína tenía 27 aminoácidos truncados desde el extremo N terminal, mientras que la otra no tenía los 37 aminoácidos N terminales. Esto sugiere que durante el aislamiento el dominio transmembrana completo (incluyendo marcadores His) se retiró por proteasas presentes en las células CHO. La concentración proteica total se midió usando el procedimiento de colorante de Bradford y la cantidad de la DPP-4 activa se determinó valorando la enzima con un inhibidor previamente caracterizado (Ki = 0,4 nM). No se observó comportamiento bifásico durante la inhibición o catálisis, lo que sugiere que ambas poblaciones de proteínas eran funcionalmente idénticas.

Ensayo de inhibición de DPP-4

La inhibición de la actividad de DPP-4 humana se midió en condiciones de estado estacionario siguiendo el aumento de absorbancia a 405 nM tras la escisión del seudosustrato, Gly-Pro-pNA. Se realizaron ensayos en placas de 96 pocillos usando un lector de placas Thermomax. Típicamente las reacciones contenían 100 l de tampón ATE (Aces 100 mM, Tris 52 mM, etanolamina 52 mM, pH 7,4), enzima 0,45 nM, sustrato 120 o 1000 M (S<Km y S>Km, Km = 180

M) y concentración variable del inhibidor. Para asegurar las condiciones de estado estacionario para inhibidores de unión lenta, la enzima se preincubó con el compuesto durante 40 minutos antes de adición del sustrato, para iniciar la reacción. Todas las diluciones de inhibidor seriadas fueron en DMSO y la concentración de disolvente final no excedía el 1%.

Se evaluó la potencia inhibidora ajustando los datos de inhibición a la isoterma de unión:

en la que vi es la velocidad de reacción inicial a diferentes concentraciones de inhibidor I; v es la velocidad de control en ausencia de inhibidor, el intervalo es la diferencia entre la velocidad no inhibida y el fondo; el fondo es la velocidad de hidrólisis de sustrato espontánea en ausencia de enzima, n es el coeficiente de Hill.

Las CI50 calculadas a cada concentración de sustrato se convirtieron a Ki asumiendo inhibición competitiva de acuerdo con:

Todos los inhibidores fueron competitivos según se valoró por un muy buen acuerdo de los valores de Ki obtenidos de los ensayos a concentraciones de sustrato altas y bajas. En casos en los que CI50 a la concentración de sustrato baja estaba cerca de la concentración de enzima usada en el ensayo, los datos se ajustaron a la ecuación de Morrison1, para explicar el empobrecimiento del inhibidor libre:

en la que vi y v0 son las velocidades de estado estacionario medidas en presencia y ausencia de inhibidor, E concentración de enzima.

Cada CI50 se refinó adicionalmente a Ki, para explicar la concentración de sustrato en el ensayo usando la ecuación (2).

Abreviaturas

Las siguientes abreviaturas se emplean en los Ejemplos y en otras partes en el presente documento:

Ph = fenilo

Bn = bencilo

i-Bu = iso-butilo

Me = metilo

Et = etilo

Pr = propilo

Bu = butilo

Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo

Cbz = carbobenciloxi, carbobenzoxi o benciloxicarbonilo

HOAc o AcOH = ácido acético

DMF = N,N-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EtOAc = acetato de etilo

Hex = hexanos

CHCl3 = cloroformo

CH2Cl2 = diclorometano

THF = tetrahidrofurano

TFA = ácido trifluoroacético

Pd/C = paladio sobre carbón

LiBH4 = borohidruro de litio

NaBH4 = borohidruro sódico

MsCl = cloruro de metanosulfonilo

DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio

TEA = trietilamina

min = minuto o minutos

h = hora y horas

l = litro

ml = mililitro

l = microlitro g = gramo o gramos

mg = miligramo o miligramos

mol = mol o moles

mmol = milimol o milimoles

mequiv. = miliequivalentes

ta = temperatura ambiente

sat = saturado

ac. = acuoso

TLC = cromatografía de capa fina

Tr = tiempo de retención

p.f. = punto de fusión HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento HPLC prep. = HPLC preparativa Disolvente A (HPLC prep.): H2O al 90%/MeOH al 10% + TFA al 0,1% Disolvente B (HPLC prep.): MeOH al 90%/H2O al 10% + TFA al 0,1% CL/EM = cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas EM o Spec. de Masas = espectrometría de masas HRMS = espectrometría de masas de alta resolución RMN = Resonancia magnética nuclear equiv. = equivalente o equivalentes

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención con mayor detalle. Estos ejemplos, que representan el mejor modo contemplado en la actualidad para realizar la invención, tienen por objeto ilustrar, y no limitar la invención.

En general, se ha identificado que compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares que se desvelan en los siguientes ejemplos, inhiben la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV a concentraciones equivalentes a, o más potentes que, 10 M, preferentemente 5 M, más preferentemente 3 M, demostrando por tanto que los compuestos de la presente invención poseen utilidad como inhibidores eficaces de dipeptidil peptidasa IV. Pueden calcularse y expresarse potencias según sus constantes de inhibición (valores Ki) o como valores CI50 (50% de concentración de inhibición), y se refieren a la actividad medida empleando el sistema de ensayo in vitro que se describe en el presente documento.

Ejemplo 1 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-fenil-6,7-dihidropirrol[3,4-b]piridin-5-ona

Ejemplo 1A. 2-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(2-metoxi-2-oxoetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de 2,4-diclorobenzaldehído (2,3 g, 12,9 mmol), 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (2,2 g, 12,9 mmol),

bencilamina (80,0 mg, 0,8 mmol) y ácido acético (55,0 mg, 0,9 mmol) en alcohol isopropílico (15 ml) se agitó a

temperatura ambiente durante 65 h. Se añadió 3-aminocrotonato de metilo (1,6 g, 14,4 mmol) a la mezcla de reacción

5 y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se interrumpió con HCl concentrado (1 ml)

y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se

diluyó con éter dietílico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g,

EtOAc del 0 al 100%/Hexanos), produciendo el Ejemplo 1A (4,2 g, rendimiento del 79%) en forma de un aceite

pegajoso de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,11 (c, J = 10 7,2 Hz, 2H), 4,86 y 4,97 (ABc, J = 14,0 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,40 (s ancho, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H),

7,26-7,31 (m, 2H). [M+H]+ = 418,2.

Ejemplo 1B. 2-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etil-5-metilo

El Ejemplo 1A (3,4 g, 8,1 mmol) se disolvió en ácido acético (15 ml) y ácido nítrico al 70%/agua (15 ml). La mezcla de

15 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El producto en bruto (3,7 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g, EtOAc al 0-100%/Hexanos), dando el Ejemplo 1B (1,9 g, rendimiento del 57%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 1,02 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,80 y 4,93 (ABc, J = 11,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,45 (s, 1H). [M+H]+ = 415,91.

20 Ejemplo 1C. 4-(2,4-Diclorofenil)-2,7-dimetil-5-oxo-6-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de metilo

Procedimiento 1: Una mezcla del Ejemplo 1B (241 mg, 0,6 mmol) y anilina (60 mg, 0,6 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida 25 (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 1C (166 mg, rendimiento del 67%).

Procedimiento 2: Una mezcla del Ejemplo 1B (671 mg, 1,6 mmol) y anilina (168 mg, 1,8 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a 175 ºC durante 45 min en el microondas. La reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de

120 g, EtOAC del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 1C (485 mg, rendimiento del 71%) en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,88 y 5,00 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 472,99.

Ejemplo 1D. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2,7-dimetil-6-fenil-6,7-dihidropirrolo [3,4-b]piridin-5-ona

Procedimiento Nº 1: A una solución del Ejemplo 1C (160 mg, 0,4 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LiBH4 2 M/THF (0,4 ml, 0,8 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente y la reacción se siguió por HPLC y LC/MS. Se añadió más cantidad de LiBH4 2 M/THF (0,8 ml, 1,6 mmol) y la mezcla se calentó a 50 ºC y se agitó durante 18 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y después se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, EtOAC del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 1D (11,5 mg, rendimiento del 8%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,89 (s, 3H), 4,46 y 4,60 (ABc, J = 11,9 Hz, 2H), 4,85 y 4,90 (ABc, J = 17,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 399,20.

Procedimiento Nº 2: Una mezcla del Ejemplo 1C (183 mg, 0,43 mmol) e hidróxido de litio (~200 mg) en THF/H2O (4 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la reacción se calentó en el microondas durante 1 h a 120 ºC. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se extrajo en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar el producto ácido en bruto (34 mg, rendimiento del 19%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,80 (s, 3H), 4,85 y 4,95 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 412,81.

ambiente durante 2 h, y después se filtró y se lavó con THF (1 ml x 2). Se añadió gota a gota NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol) en H2O (0,3 ml) al filtrado. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con EtOAc/H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el Ejemplo 1D en bruto (11,5 mg) en forma de un aceite incoloro.

Ejemplos 1E y 1F. 3-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2,7-dimetil-6-fenil-6,7- dihidropirrolo[3,4-b] piridin-5-ona; y Metanosulfonato de (4-(2,4-Diclorofenil)-2,7-dimetil-5-oxo-6-fenil-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metilo

Procedimiento Nº 1: A una solución del Ejemplo 1D (11,5 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (15 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de mesilo (10 mg, 0,09 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 4 g, EtOAC del 0 al 100%/Hexanos) para dar una mezcla de los Ejemplos 1E (5 mg, rendimiento del 42%) y 1F (4 mg, rendimiento del 29%).

Ejemplo 1E. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,89 (s, 3H), 4,31 y 4,56 (ABc, J = 11,9 Hz, 2H), 4,87 y 4,93 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 417,18.

Ejemplo 1F. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,89 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,89 y 4,95 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 4,99 y 5,21 (ABc, J = 11,0 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,58 (s ancho, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H). [M+H]+ = 477,24.

ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 4 g, EtOAC del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 1E (4 mg, 33%) en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 1G. 3-(Azidometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2,7-dimetil-6-fenil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona

En matraces separados que contenían los Ejemplos 1E (5 mg, 0,01 mmol) y 1F (4 mg, 0,01 mmol) en DMF (cada uno 5 ml) se añadió azida sódica (5 mg, cada uno 0,08 mmol). Las mezclas se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Las reacciones se diluyeron con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. Los productos en bruto se combinaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (columna de 4 g, EtOAC del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 1G (5 mg, rendimiento del 58%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,85 (s, 3H), 4,24 y 4,31 (ABc, J = 13,6 Hz, 2H), 4,88 y 4,93 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 424,19.

Ejemplo 1. 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-fenil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, sal TFA

Procedimiento Nº 1: A una mezcla de la azida 1G (5 mg, 0,01 mmol) en THF/H2O (1,5 ml) se le añadió trifenilfosfina unida a polímero (28 mg, 0,08 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC prep. (YMC ODS 20 x 100 mm, gradiente de 10 min, B del 30 al 100%/A, 20 ml/min), dando el Ejemplo 1 (1,5 mg, rendimiento del 32%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3 + CD3OD como co-disolvente) 2,83 (s, 3H), 3,88 y 4,10 (ABc, J =14,5 Hz, 2H), 4,85 y 4,90 (ABc, J = 18,5 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H). HRMS: Calculado para C21H18Cl2N3O: 398,0827. Encontrado: 398,0812, [M+H]+ = 398,20.

Procedimiento Nº 2: Una mezcla del Ejemplo 1E (4 mg, 0,0096 mmol) y NH3 7 M en MeOH (4 ml) se calentó en el microondas a 100 ºC durante 15 min. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC prep. (YMC ODS 20 x 100mm, gradiente de 10 min, B del 30 al 100%/A), dando el Ejemplo 1 (5,8 mg, cuant.) en forma de una sal TFA.

Ejemplo 2

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona Ejemplo 2A. 3-Aminobut-2-enoato de (Z)-bencilo

Una mezcla de acetoacetato de bencilo (4,6 g, 24 mmol) y acetato amónico (9,2 g, 119,5 mmol) en metanol (30 ml) se

5 dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en CHCl3/H2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar el Ejemplo 2A (4,3 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite de color dorado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,91 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H).

Ejemplo 2B. 2-(2,4-Diclorobencilideno)-4-cloro-3-oxobutanoato de (Z)-etilo

Una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (4,6 g, 26,1 mmol), 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (4,5 g, 27,4 mmol), bencilamina (165 mg, 1,5 mmol) y ácido acético (118 mg, 2,0 mmol) en alcohol isopropílico (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla se diluyó con alcohol isopropílico para dar un volumen total de 50 ml y se conservó en forma de una solución madre (0,52 mmol/ml).

15 Ejemplo 2C. 6-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-bencil-5-etilo

Una mezcla de la solución madre 2B (25 ml, 13 mmol) y el Ejemplo 2A (2,8 g, 14,5 mmol) en alcohol isopropílico (3 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió con HCl concentrado (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con éter dietílico, se 20 filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g, EtOAc/Hexanos), dando el Ejemplo 2C (4,2 g, rendimiento del 65%) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,82 y 4,97 (ABc, J = 14,1 Hz, 2H), 5,07 y 5,11 (ABc, J = 12,3

Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,37 (s ancho, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H), 7,35-7,38 (m, 2H).

Ejemplo 2D. 6-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-bencil-5-etilo (un intermedio nuevo)

5 El Ejemplo 2C (4,1 mg, 8,2 mmol) se disolvió en ácido acético (30 ml) y ácido nítrico al 70%/agua (25 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El producto en bruto (4,2 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g, EtOAc al 0-100%/Hex.), dando el Ejemplo 2D (2,7 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,05 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,77 y 4,92 (ABc, J = 11,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 10 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,28 (m, 3H). [M+H]+ = 491,98.

Ejemplo 2E. 4-(2,4-Diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]

piridin-3-carboxilato de bencilo

Una mezcla del Ejemplo 2D (199 mg, 0,4 mmol) y 4-metoxibenzenamina (61 mg, 0,5 mmol) en etanol (3 ml) se calentó

15 en el microondas a 175 ºC durante 15 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, EtOAc/Hexanos), dando el Ejemplo 2E (114,6 mg, rendimiento del 53%) en forma de un aceite de color dorado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,81 y 4,90 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 5,05 y 5,11 (ABc, J = 11,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 2H). [M+H]+ = 533,06.

20 Ejemplo 2F. Ácido 4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 3-carboxílico

Una mezcla del Ejemplo 2E (114,6 mg, 0,2 mmol) y Pd al 10%/C (44 mg) en acetato de etilo (15 ml) se agitó en una atmósfera de globo de H2 (g) a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se filtró, se evaporó y se llevó a la 25 siguiente reacción sin purificación adicional.

Ejemplo 2G. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo [3,4-b]piridin-5-ona

filtró. Se añadió NaBH4 (50 mg, 1,3 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, EtOAc/Hexanos), dando el Ejemplo 2G (10,5 mg, rendimiento del 10%) en forma de un sólido de color blanco. [M+H]+ = 429,10.

Ejemplo 2H. 3-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b] piridin-5-ona

15 4,31 y 4,56 (ABc, J = 11,9 Hz, 2H), 4,82 y 4,89 (ABc, J = 17,1 Hz, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H). [M+H]+ = 446,90.

Ejemplo 2. 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

20 Una mezcla del cloruro 2H (7 mg, 0,02 mmol) y NH3 7 M en MeOH (4 ml) se calentó en el microondas a 100 ºC durante 15 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 30 al 100%), dando el Ejemplo 2 (6,7 mg, rendimiento del 79%) en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,97 y 4,20 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,96 y 5,01 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para

25 C22H20Cl2N3O2: 428,0933. Encontrado: 428,0943, [M+H]+ = 428,10.

Ejemplo 3

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 3 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 2, con la excepción de que en la etapa 2E se reemplazó 4-metoxibenzenamina por 2-metoxibenzenamina. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 2,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,99 y 4,22 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,85-4,95 (m, 2H), 7,01 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H),

5 7,14 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3O2: 428,0933. Encontrado: 428,0937, [M+H]+ = 428,12.

El Ejemplo 3 se separó en una columna Chiralcel® OJ, 20 , 5 x 50 cm, usando un gradiente isocrático de EtOH al 15%-MeOH (50%) en heptano para proporcionar enantiómeros individuales.

Ejemplo 3-1 (Enantiómero A; movimiento más rápido): [ ]D25 +8,2°; Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 10 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: >98%.

Ejemplo 3-2 (Enantiómero B; movimiento más lento): [ ]D25 -8,0°; Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: >98%.

Ejemplo 4

3-(Aminometil)-6-bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 4 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 2, con la excepción de que, en la etapa 2E,se reemplazó 4-metoxibenzenamina por bencenometilamina. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 2,81 (s, 3H), 3,96 y 4,19 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H),4,40 (s, 2H), 4,69 y 4,74 (ABc, J = 14,9 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,54 (dd, J = 7,9,1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3O: 412,0983. 20 Encontrado: 412,0995, [M+H]+ = 412,13.

Ejemplo 5

3-(Aminometil)-6-bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona Ejemplo 5A. 1-Bencil-4,5-dioxopirrolidin-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de bencilamina (3,63 g, 33,0 mmol), acrilato de etilo (3,6 ml, 33,0 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron oxalato de etilo (4,5 ml, 33 mmol) y una solución recién preparada

5 de etóxido sódico en EtOH (generada a partir de 0,9 g de metal de sodio, 39,0 mmol, en 10 ml de EtOH). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se solidificó. Los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se diluyó con H2O (50 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a 1 añadiendo HCl conc. La mezcla se sometió a filtración para proporcionar el Ejemplo 5A en forma de un sólido de color blanco (7,7 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H). [M+Na]+ = 284,23.

10 Ejemplo 5B. (E)-4-(2,4-Diclorobencilideno)-1-bencilpirrolidin-2,3-diona

Una mezcla del Ejemplo 5A (1,3 g, 4,9 mmol), 2,4-diclorobenzaldehído (0,86 g, 4,9 mmol) en EtOH (20 ml)/ HCl ac. al 20% (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se decantó. El sólido grueso obtenido se recogió y se recristalizó en etanol EtOAc para proporcionar el Ejemplo 5B en forma de un

15 sólido de color amarillo brillante (0,84 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 4,31 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,20-7,42 (m, 7H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H). [M+H]+ = 345,97.

Ejemplo 5C. 6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato

de etilo

20 Una mezcla agitada del Ejemplo 5B (1,75 g, 50 mmol), -aminocrotonato de etilo (0,685 g, 53 mmol) en ácido acético (4 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El producto de reacción en bruto se lavó con EtOAc (20 ml) y se sometió a filtración para proporcionar el Ejemplo 5C en forma de un sólido de color blanco (1,62 g, 70%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,46 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,35 y 4,59 (ABc, J = 15,2 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,10-7,32 (m, 6H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 25 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). [M+H]+ = 457,29

Ejemplo 5D. 6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 3-carboxilato de

etilo

Una mezcla agitada del Ejemplo 5C (1,55 g, 34 mmol) en ácido nítrico ac. 1 N (12,5 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h y después se enfrió a TA. La fase acuosa se decantó. El residuo sólido restante se disolvió en EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el Ejemplo 5D en forma de un sólido de color beige (1,5 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,94 y 4,10 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,02 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,61 y 4,89 (ABc, J = 15,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H]+ = 455,29

Ejemplo 5E. 6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona

10 A una solución agitada del Ejemplo 5D (0,75 g, 1,64 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LiBH4 (solución 2 M en THF, 1,23 ml, 2,46 mmol). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, una porción adicional de LiBH4 (solución 2 M en THF, 1,00 ml, 2,0 mmol) se añadió. Después de agitar durante 48 h más a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución sat. de NaHCO3 (10 ml). La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (125 ml), se lavó con H2O y se concentró. El producto de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida

15 (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1:1 a EtOAc/MeOH = 95:5), dando el Ejemplo 5E (0,23 g, 34%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,87 (s, 3H), 3,87 y 3,95 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 4,42 y 4,61 (ABc, J = 12,0 Hz, 2H), 4,67 y 4,90 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 7,1-7,30 (m, 7H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [M+H]+ = 413,27.

Ejemplo 5. 3-(Aminometil)-6-bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc / hexano = 1: 2 a EtOAc al 100%) para dar un intermedio de cloruro (74 mg, 80%). Una mezcla de cloruro (72 mg, 0,17 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (7 ml) en un tubo cerrado herméticamente se irradió en un reactor de microondas a 50 ºC durante 15 min. 25 Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar un producto puro. Este producto se disolvió de nuevo en CH 2Cl2 (3 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (30 l). El disolvente se evaporó a sequedad para dar

3-(aminometil)-6-bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona (Ejemplo 5), sal HCl (57 mg, 60% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,83 (s, 3H), 3,98 y 4,19 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,03 y 4,12 (ABc, J = 18,5 Hz, 2H), 4,75 y 4,81 (ABc, J = 14,7 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H). HPLC Phenomenex LUNA C-18, 4,6 x 50 mm, B del

5 0 al 100% en 4 minutos, tiempo de mantenimiento 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, Tr = 3,27 min, índice de homogeneidad 99%. CLEM: Calculado para C22H19Cl2N3O: 411,09. Encontrado: 411,95 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3O: 412,0983. Encontrado: 412,0998 [M+H]+.

Ejemplo 6

10 6-(4-Metoxibencil)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

Ejemplo 6 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 5, con la excepción de que, en la etapa 5A,se reemplazó bencilamina por 4-metoxibencilnamina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,98 y 4,19 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 3,99 y 4,09 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,68 y 4,75 (ABc, J =

15 14,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H). Phenomenex LUNA C-18, 4,6 x 50 mm, B del 0 al 100% en 4 minutos, tiempo de mantenimiento 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, Tr = 3,27 min, índice de homogeneidad 99%. CLEM: Calculado para C23H21Cl2N3O2: 441,10. Encontrado: 442,17 [M+H]+. HRMS: Calculado para C23H22Cl2N3O2: 442,1089. Encontrado: 442,1101 [M+H]+.

20 Ejemplo 7

(6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina

Ejemplo 7A. 6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de etilo

25 A una solución del Ejemplo 5D (0,102 g, 0,223 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución de DIBAL-H (1,5 ml, 1,5 M en tolueno, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1,5 h y se inactivó con una solución sat. de NaHCO3, después de lo cual se repartió entre agua (5 ml) y EtOAc (150 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; EtOAc), dando el compuesto deseado (55 mg; 63%) en forma de una espuma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,01 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01-7,30 (m, 8H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H]+ = 439,24.

Ejemplo 7B. (6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanol

5 A una solución del Ejemplo 7A (55 mg, 0,125 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de LAH (0,4 ml, 1 M en THF, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1,5 h y se inactivó con una solución sat. de NaHCO3 (1,5 ml), extrayendo después con EtOAc (15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; EtOAc), dando el compuesto deseado (32 mg; 64%) en forma de un sólido de color

10 amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,78 (s, 3H), 4,43 y 4,52 (ABc, J = 11,9 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06-7,38 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 6H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H]+ = 397,17.

Ejemplo 7. (6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina, sal HCl

producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1:1 a EtOAc al 100%) para dar un intermedio de cloruro (21 mg). Una mezcla del cloruro obtenido (21 mg, 0,05 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (4 ml) en un tubo cerrado herméticamente, se irradió en un reactor de microondas a 100 ºC durante 5 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por 20 HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar un producto puro. Este producto se disolvió de nuevo en CH 2Cl2 (1 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (20 l). El disolvente se evaporó a sequedad para dar (6-bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina (Ejemplo 3), sal HCl (5,6 mg, 15% en 2 etapas) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,78 (s, 3H), 4,05 y 4,27(ABc, J = 13,9 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H),

25 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B del 0 al 100% en 4 minutos, tiempo de mantenimiento 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, Tr = 2,75 min, índice de homogeneidad 99%. CLEM: Calculado para C22H19Cl2N3: 395,10. Encontrado: 395,94 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3: 396,1034. Encontrado: 396,1022 [M+H]+.

Ejemplo 8

30 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-fenil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl Ejemplo 8A. 4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de etilo (un intermedio nuevo)

A una solución del Ejemplo 6D (100 mg, 0,21 mmol, preparada de manera análoga al Ejemplo 5D)

Ejemplo 6D en CH3CN (3 ml) se le añadió una solución acuosa de nitrato amónico de cerio (0,232 g, 0,42 mmol) en H2O (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min, después se diluyó con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de sulfito sódico (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para 10 dar el residuo en bruto que se sometió a cromatografía (SiO2 ; EtOAc a EtOAc/MeOH = 95:5), dando el Ejemplo 8A (28 mg, 38%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,71 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,05 y 4,26 (ABc, J = 17,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), [M+H]+ = 351,06.

Ejemplo 8B. 4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de

metilo

A una solución del Ejemplo 8A (28 mg, 0,079 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió ácido fenilborónico (30 mg, 0,25 mmol), Cu(OAc)2 (15,6 mg 0,08 mmol), Et3N (33,2 l, 0,238 mmol), piridina (25 l, 0,31 mmol) y tamices

moleculares 4A (50 mg, secados previamente a 400 ºC durante una noche). El vial se tapó y se dejó pasar aire a la mezcla de reacción, que se agitó a TA durante 1,5 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO 2; 1:1 de hex:EtOAc a EtOAc), dando el Ejemplo 8B (24 mg, 70%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,74 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,45 y 4,64 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 2H). [M+H]+ = 427,08.

Ejemplo 8C. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-6-fenil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona

A una solución agitada del Ejemplo 8B (24 mg, 0,056 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió LiBH 4 (0,03 ml, solución 2 M en THF, 0,06 mmol) y MeOH (15 l). Después de agitar 15 min a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución sat. de NaHCO3 (1 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con H2O y se concentró. El producto de reacción en bruto se purificó por trituración de Et 2O para dar el Ejemplo 8C (17 mg, 77%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,84 (s, 3H), 4,39 y 4,46 (ABc, J = 16,7 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 11,8, 6,6 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,8, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 H, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), [M+H]+ = 399,06.

Ejemplo 8. 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-fenil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 7-ona, sal HCl

producto en bruto que se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución ac. 0,1 N de HCl (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 7 N en MeOH (3 ml), en un tubo cerrado herméticamente, se irradió en un reactor de microondas a 100 ºC durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar un producto puro. Este producto se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (10 l). El disolvente se evaporó a sequedad para dar 3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-fenil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona (Ejemplo 8), sal HCl (5,1 mg, 28% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,87 (s, 3H), 4,04 y 4,24 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,63 y 4,78 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,81- 7,85 (m, 3H). HPLC Phenomenex LUNA C-18, 4,6 x 50 mm, B del 0 al 100% en 4 minutos, tiempo de mantenimiento 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, Tr = 3,30 min, índice de homogeneidad 99%. CLEM: Calculado para C21H17Cl2N3O: 397,08. Encontrado: 398,06 [M+H]+. HRMS: Calculado para C21H18Cl2N3O: 398,0827. Encontrado: 398,0826 [M+H]+.

Ejemplo 9 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxifenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

El Ejemplo 9 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 8, con la

5 excepción de que, en la etapa 8B,se reemplazó ácido fenilborónico por ácido 2-metoxifenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,04 y 4,26 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,51 y 4,61 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 7,00-7,17 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Calculado para C22H19Cl2N3O2: 427,09. Encontrado: 427,94 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H19Cl2N3O2: 428,0933. Encontrado: 428,0946 [M+H]+.

10 El Ejemplo 9 se separó en una columna Chiralcel® OJ, 20 , 5 x 50 cm, usando un gradiente isocrático de EtOH al 15%

-: MeOH (50%), conteniendo dietilamina al 0,1% en heptano, conteniendo dietilamina al 0,1%, para proporcionar enantiómeros individuales.

Ejemplo 9-1 (Enantiómero A; movimiento más rápido): [ ]D25 -15,8° (c = 0,2, MeOH); Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al

15 0,1%)]: 88%ee.

Ejemplo 9-2 (Enantiómero B; movimiento más lento): [ ]D25 +17,9° (c = 0,2, MeOH); Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: 93%ee.

Ejemplo 10

20 (6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina, sal HCl

Ejemplo 10A. (6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanol

A una solución del Ejemplo 5D (0,360 g, 0,79 mmol) en THF (3,5 ml) se le añadió una solución de LAH (5 ml, 1 M en 25 THF, 5 mmol) a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 1,5 h, repartiéndose después entre agua (5 ml) y EtOAc (150 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente continuo de hex al 100% a EtOAc al 100% en 3 min, EtOAc al 100% durante 5 min), dando el Ejemplo 10A (0,151 g; 48%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,78 (s, 3H), 4,20-4,60 (m, 6H), 4,71 y 4,84 (ABc, J = 15,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 6H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H]+ = 398,88.

Ejemplo 10. (6-Bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina, sal HCl

10 producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100% a EtOAc/MeOH = 95:5) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 7 N en MeOH (3 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente, en un reactor de microondas a 100 ºC durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar un producto puro. Este producto se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (3 ml) y se añadió HCl 4 N

15 en dioxano (40 El disolvente se evaporó a sequedad para dar (6-bencil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina (Ejemplo 10), sal HCl (21,1 mg, 35% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3H), 3,89 y 4,15 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,43 y 4,56 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HPLC Phenomenex LUNA C-18, 4,6

20 x 50 mm, B del 0 al 100% en 4 minutos, tiempo de mantenimiento 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, Tr = 2,10 min, índice de homogeneidad 99%. CLEM: Calculado para C22H21Cl2N3: 397,11. Encontrado: 398,09 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H22Cl2N3: 398,1191. Encontrado: 398,1175 [M+H]+.

Ejemplo 11

Ejemplo 11A. (6-(4-Metoxibencil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (un intermedio nuevo)

A una mezcla del Ejemplo 6 (2,41 g, 5,47 mmol) en THF (50 ml) se le añadió NaHCO3 ac. sat. (15 ml), H2O (5 ml) y Boc2O (1,79 g, 8,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se agitó durante 5 min más. La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío para producir un producto en bruto que se recristalizó en EtOAc/Hexanos para dar Ejemplo 11A en forma de un sólido de color blanco (2,33 g, 79%).

Ejemplo 11B. (4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo

A una mezcla del Ejemplo 11A (1,99 g, 3,68 mmol) en CH3CN (80 ml) se le añadió nitrato amónico de cerio ac. (5,76 g, 10,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h y después se dejó reposar en un frigorífico durante una

10 noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con H2O (20 ml). Los sólidos se dispersaron adicionalmente en EtOAc (80 ml), se trataron con ultrasonidos y se filtraron para proporcionar el producto deseado (Ejemplo 11B) en forma de un sólido de color beige. El filtrado se concentró, se trató con EtOAc (30 ml) y se filtró para producir una segunda porción del Ejemplo 11B (total 1,44 g, 93%).

Ejemplo 11C. (6-(4-Clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] 15 piridin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo

Una mezcla del Ejemplo 11B (29,8 mg, 0,071 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (45 mg, 0,288 mmol), Cu(OAC) 2 (24 mg, 0,132 mmol), Et3N (45 l, 0,324 mmol), piridina (60 l, 0,743 mmol) y dicloroetano (1 ml), y se calentó a 75 ºC durante 1,5 h. La concentración al vacío, seguido de cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 50% al 100%/Hexanos)

20 para producir el Ejemplo 11C, que se purificó adicionalmente por recristalización en MeOH para dar 23 mg (61%) de un sólido.

Ejemplo 11. 3-(Aminometil)-6-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona,

sal HCl

25 A una solución del Ejemplo 11C (20 mg, 0,038 mmol) en CH2Cl2 (1,2 ml), se le añadió TFA (0,8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (1 ml) y se añadió HCl 4 N/dioxano (40 l). Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter para producir el Ejemplo 11 (10,0 mg, 57%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,78 (s, 3H), 3,96 y 4,17 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,55 y 4,69 (ABc, J =17,1 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 -7,81 (m, 2H). CLEM: Calculado para C21H16Cl3N3O: 431,04. Encontrado: 431,98 [M+H]+. HRMS: Calculado para C21H17Cl3N3O: 432,0437. Encontrado: 432,0435 [M+H]+.

Ejemplo 12 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

A una mezcla del Ejemplo 11B (8,9 mg, 0,021 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla resultante

10 se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en CH 2Cl2 (1 ml) y se añadió HCl 4 N/dioxano (40 l). Los disolventes se evaporaron a sequedad para producir Ejemplo 12 en forma de un sólido de color blanco (7,24 mg, 96%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,76 (s, 3H), 3,92 y 4,14 (ABc, J = 14,0 Hz, 2H), 4,00 y 4,13 (ABc, J = 18,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H). CLEM: Calculado para C15H13Cl2N3O: 321,04. Encontrado: 322,02 [M+H]+. HRMS: Calculado para C15H14Cl2N3O:

15 322,0514. Encontrado: 322,0524 [M+H]+.

Ejemplo 13

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-p-tolil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

El Ejemplo 13 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 11, con la

20 excepción de que en la etapa 11C, se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico con ácido 4-metilfenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,24 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,53 y 4,68 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H). CLEM: Calculado para C22H19Cl2N3O: 411,09. Encontrado: 412,04 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3O: 412,0983. Encontrado: 412,0993 [M+H]+.

25 Ejemplo 14

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

El Ejemplo 14 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 11, con la excepción de que, en la etapa 11C, se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico con ácido 4-metoxifenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,03 y 4,25 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,58 y 4,74 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H),

5 6,90-7,00 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Calculado para C21H16Cl3N3O: 427,09. Encontrado: 428,05 [M+H]+. HRMS: Calculado para C21H17Cl3N3O: 428,0933. Encontrado: 428,0941 [M+H]+.

Ejemplo 15

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

10 El Ejemplo 15 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 11, con la excepción de que, en la etapa 11C, se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,89 (s, 3H), 4,05 y 4,27 (ABc, J = 14,3 Hz, 2H), 4,64 y 4,80 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H). CLEM:

15 Calculado para C21H16Cl2N3OF: 415,07. Encontrado: 416,02 [M+H]+. HRMS: Calculado para C21H17Cl2N3OF: 416,0733. Encontrado: 416,0743 [M+H]+.

Ejemplo 16

4-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)benzonitrilo, sal HCl

20 El Ejemplo 16 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 11, con la excepción de que, en la etapa 11C, se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-cianofenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,87 (s, 3H), 4,04 y 4,24 (ABc, J = 14,2 Hz, 2H), 4,69 y 4,82 (ABc, J = 17,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 2H). CLEM: Calculado para C22H16Cl2N4O: 422,07. Encontrado: 422,93 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H17Cl2N4O: 423,0779.

25 Encontrado: 423,0790 [M+H]+.

Ejemplo 17 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-o-tolil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

El Ejemplo 17 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 8, con la

5 excepción de que, en la etapa 8B, se reemplazó ácido fenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,20 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,04 y 4,25 (ABc, J = 14,2 Hz, 2H), 4,50 y 4,65 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 2H). CLEM: Anal. Calculado para C22H19Cl2N3O: 411,09. Encontrado: 412,04 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3O: 412,0983. Encontrado: 412,0982 [M+H]+.

10 Ejemplo 18

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(metiltio)fenil)-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

El Ejemplo 18 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 8, con la excepción de que, en la etapa 8B, se reemplazó ácido fenilborónico por ácido 2-metiltiofenilborónico. RMN 1H (400 15 MHz, CD3OD) 2,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,03 y 4,25 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,52 y 4,58 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,24

-: 7,35 (m, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Calculado para C22H19Cl2N3OS: 443,06. Encontrado: 444,01 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H19Cl2N3OS: 444,0704. Encontrado: 444,0695 [M+H]+.

Ejemplo 19

20 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(3-metoxifenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

El Ejemplo 19 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 11, con la excepción de que, en la etapa 11C, se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-metoxifenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,03 y 4,24 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,62 y 4,76 (ABc, J = 17,5 Hz, 2H), 25 6,80 (dt, J = 7,0, 2,2 Hz,1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz,

1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Calculado para C22H19Cl2N3O2: 427,09. Encontrado: 428,04 [M+H]+. HRMS: Calculado para C22H20Cl2N3O2- 428,0933. Encontrado: 428,0935 [M+H]+.

Ejemplo 20 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 20 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 2, con la excepción de que, en la etapa 2E, se reemplazó 4-metoxibenzenamina por NH 3 7 N en MeOH. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,84 (s, 3H), 3,95 y 4,19 (ABc, J = 14,9 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H). HRMS: Calculado para C15H14Cl2N3O: 322,0514. Encontrado: 322,0512, [M+H]+ = 322,03.

10 Ejemplo 21

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxietil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 21 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 2, con la excepción de que en la etapa 2E, se reemplazó 4-metoxibenzenamina por 2-metoxietilamina. RMN 1H (400 MHz,

15 CDCl3) 2,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,65-3,78 (m, 2H), 3,95 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C18H20Cl2N3O2: 380,0933. Encontrado: 380,0941, [M+H]+ = 379,91.

Ejemplo 22

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2,6-dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal HCl

Ejemplo 22A. 4-(2,4-Diclorofenil)-2,6-dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de metilo

A una mezcla del Ejemplo 8A (50 mg, 0,14 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió NaH al 95% (6,2 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 h y después se inactivó con NH4Cl ac. La mezcla se extrajo con EtOAc (x 2) y la fase orgánica se evaporó al vacío para producir una mezcla de producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 50 al 100%/Hexanos) para proporcionar 37 mg (71%) del Ejemplo 22A en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 22. 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2,6-dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal TFA

10 El Ejemplo 22A se transformó en el Ejemplo 22 usando una secuencia análoga a la que se ha usado para la conversión del Ejemplo 8B en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,80 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,98 y 4,16 (ABc, J = 14,4 Hz, 2H), 4,13 y 4,24 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C16H15Cl2N3O: 335,06. Encontrado: 336,06 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C16H15Cl2N3O: 336,0670. Encontrado: 336,0684 [M+H]+.

15 Ejemplo 23

2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metilo, sal TFA Ejemplo 23A. 2-(3-((terc-butoxicarbonil)metil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metilo

A una mezcla del Ejemplo 11B (50 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaH al 95% (2,8 mg, 0,11 mmol) y la

5 mezcla se agitó a t.a. durante 10 min y después se trató con ultrasonidos 30 s. Después, se añadió bormoacetato de metilo (0,025 ml, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a t.a. La mezcla de reacción se inactivó gradualmente con 2 gotas de HCl 1 N y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y se lavó con H2O (2 ml). La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío para dar una mezcla de producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 100% a MeOH al 10%/EtOAc), proporcionando el Ejemplo 23A (21

10 mg, 36%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,02 y 4,25 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,25 y 4,34 (ABc, J =17,6 Hz, 2H), 4,39 y 4,45 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C18H17Cl2N3O3: 393,06. Encontrado: 394,06 [M+H]+.

Ejemplo 23. 2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)acetato de metilo, 15 sal TFA

A una solución del Ejemplo 23A (21 mg, 0,042 mmol) en CH2Cl2 (0,7 ml) se le añadió TFA (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 30 al 100%), dando el Ejemplo 23, sal TFA (16,8 mg, 71%) en forma de un polvo de color

20 blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) . HRMS: Calculado para C18H18Cl2N3O3: 394,0725. Encontrado: 394,0728 [M+H]+; [M+H]+ = 394,06.

Ejemplo 24

3-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)benzonitrilo, sal HCl

25 El Ejemplo 14 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 11, con la excepción de que, en la etapa 11C, se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-cianofenilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,88 (s, 3H), 4,04 y 4,26 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,70 y 4,84 (ABc, J = 17,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3

Hz, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,38

-: 8,42 (m, 1H). CLEM: Anal. Calculado para C22H16Cl2N4O: 422,07. Encontrado: 423,04 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado para C22H17Cl2N4O: TBD. Encontrado: TBD [M+H]+.

Ejemplo 25 Ácido 2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético, sal TFA

A una solución del Ejemplo 23A (50 mg, 0,10 mmol) en THF (1 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (14 mg en 0,8 ml H2O, 0,33 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla se acidificó a pH = 4 con HCl acuoso 1

N. Los volátiles orgánicos se retiraron al vacío y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío para dar el ácido carboxílico.

A una mezcla de este ácido carboxílico en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,35 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 15 al 100%), dando el Ejemplo 25, sal TFA (9,1 mg, 18%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,84 (s, 3H), 4,00 y 4,22 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,26 y 4,34 (ABc, J =18,0 Hz, 2H), 4,36 y 4,42 (ABc, J = 18,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anal. Calculado para C17H15Cl2N3O3 379,05. Encontrado: 380,00 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado para C17H16Cl2N3O3: TBD. Encontrado: TBD [M+H]+.

Ejemplo 26

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal TFA

A una solución del Ejemplo 22A (172 mg, 0,15 mmol) en THF (3,5 ml) se le añadió LiBH4 2 M/THF (0,2 ml, 0,4 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (0,5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (8 ml). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; EtOAc) para dar la Parte A del producto de alcohol deseado (96 mg, 42%) en forma de una espuma incolora.

A una mezcla de este producto de alcohol (35 mg, 0,075 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%), dando el Ejemplo 26, sal TFA (9,0 mg, 25%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,83 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,01 y 4,23 (ABc, J = 14,8 Hz, 2H), 4,28 y 4,37 (ABc, J = 18,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anal. Calculado. para C17H17Cl2N3O2: 365,07. Encontrado: 366,05 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado. para C17H18Cl2N3O2: TBD. Encontrado: TBD [M+H]+.

Ejemplo 27 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxietil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal TFA

Una mezcla del compuesto de la parte A del Ejemplo 26 (420 mg, 0,875 mmol), Ag2O (0,75 g, 3,25 mmol) y

5 yodometano (0,55 ml, 8,74 mmol) en CH3CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El residuo sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía (SiO2; EtOAc) para dar el producto de éster metílico deseado (103 mg, 24%) en forma de una espuma incolora.

A una mezcla de este producto de éster metílico (103 mg, 0,21 mmol) en CH2Cl2 (1,4 ml) se le añadió TFA (0,6 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC prep.

10 (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%), dando el Ejemplo 27, sal TFA (17,3 mg, 16%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,83 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,02 y 4,25 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,24 y 4,34 (ABc, J = 18,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anal. Calculado. para C18H19Cl2N3O2: 379,09. Encontrado: 380,11 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado para C18H20Cl2N3O2: 380,0933. Encontrado: 380,0938 [M+H]+.

15 Ejemplo 28

2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metilo, sal TFA

Ejemplo 28A.

20 El Ejemplo 28A se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1G, con la excepción de que se reemplazó 3-(clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2,7-dimetil-6-fenil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona por 2-(3-(clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,25 y 4,42 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 4,24 y 4,31 (ABc, J = 13,6 Hz, 2H), 4,56

25 y 4,61 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: 420,03 [M+H]+.

Ejemplo 28.

El Ejemplo 28A (15 mg, 0,036 mmol), Ph3P (23 mg, 2,5 mmol), THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se agitaron a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con MeOH, se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa

5 (Phenomenex LUNA 5 , C18(2), 21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min; B del 20 al 100%; 20 ml/min), proporcionando el Ejemplo 28, sal TFA (1,94 mg, 10%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,97 y 4,20 (ABc, J = 14,4 Hz, 2H), 4,33 y 4,41 (ABc, J = 17,9 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H). CLEM: 394,01 [M+H]+. HRMS: Calculado para C18H18Cl2N3O3: 394,0725. Encontrado: 394,0727 [M+H]+.

10 Ejemplo 29

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(3-metoxipropil)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, sal TFA

El Ejemplo 29 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 2 con la excepción de que, en la etapa 2E, se reemplazó 4-metoxibencenoamina por 3-metoxipropilamina. RMN 1H (400 MHz,

15 CD3OD) 1,85-1,95 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94 y 4,13 (ABc, J = 14,4 Hz, 2H), 4,53 y 4,58 (ABc, J = 18,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: 394,10 [M+H]+. HRMS: Anal. Calculado para C19H22Cl2N3O2: 394,1089. Encontrado: 394,1099 [M+H]+.

Ejemplo 30

20 3-(Aminometil)4-((S)-2,4-diclorofenil)-6-((S)-1-metoxipropan-2-il)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA [Isómero A]

El Ejemplo 30 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 2, con la excepción de que, en la etapa 2E, se reemplazó 4-metoxibenzenamina por (S)-1-metoxipropan-2-amina. La mezcla

25 diastereomérica se separó por HPLC preparativa (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 10 al 100%), dando el Ejemplo 30, sal TFA y el Ejemplo 31, sal TFA, en forma de polvos de color blanco. Asignaciones estereoquímicas provisionales.

Ejemplo 30. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 10,1, 4,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 12,1 Hz, 7,9 Hz, 1H), 3,95 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,52-4,54 (m, 1H), 4,50 y 4,55 (ABc, J = 18,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: 394,10 [M+H]+. HRMS: Calculado para C19H22Cl2N3O2: 394,1089. Encontrado: 394,1104 [M+H]+.

Ejemplo 31

3-(Aminometil)-4-((R)-2,4-diclorofenil)-6-((S)-1-metoxipropan-2-il)-2-metil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b] piridin-5-ona, sal TFA [Isómero B]

RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 10,1, 4,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,1 Hz, 7,9 Hz, 1H), 3,94 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 4,48 y 4,57 (ABc, J = 18,5 Hz, 2H), 10 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: 394,10 [M+H]+. HRMS: Calculado para C19H22Cl2N3O2: 394,1089. Encontrado: 394,1073 [M+H]+.

Ejemplo 32 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo, sal TFA

15 Ejemplo 32A. (4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-il) metilcarbamato de terc-butilo

Una mezcla del Ejemplo 20 (47 mg, 0,096 mmol), Boc2O 1 M/THF (0,18 ml, 0,18 mmol), NaHCO3 (160 mg, 1,9 mmol) y THF (5 ml) se agitó a TA durante una noche, se recogió en EtOAc y H2O, y se transfirió a un embudo de decantación. 20 La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2), se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para producir el producto en bruto 32A que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación. [M+H]+ = 422,15.

Ejemplo 32B. 3-((terc-Butoxicarbonilamino)metil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo

A una solución del producto anterior, el Ejemplo 32A en CH2Cl2 (5 ml), se le añadió Et3N (0,1 ml, 0,72 mmol) seguido

5 de EtOCOCl (0,04 ml, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. El análisis por CL indicó - 10% de conversión. Se añadió DMAP (10 mg) seguido de más cantidad de ETOCOCl (0,1 ml, 1,05 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a TA durante una noche. La evaporación y cromatografía ultrarrápida (sílice de 40 g, EtOAc del 0% al 100%/Hexanos) produjo 18,5 mg de Ejemplo 32B en forma de un aceite incoloro (39% en 2 etapas). [M+H]+ = 494,22.

Ejemplo 32. 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-(7H)-carboxilato de 10 etilo, sal TFA

Hz, 2 H), 4,84 - 4,95 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz , 1 H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C18H18Cl2N3O3: 394,0725. Encontrado: 394,0726 [M+H]+.

Ejemplo 33

(1R,2S)-2-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-

20 il)ciclopentanocarbonitrilo, sal TFA y (1R,2S)-2-((R)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarbonitrilo, sal TFA

Ejemplo 33A. (1R,2S)-2-((S)-4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)ciclopentanocarboxamida y (1R,2S)-2-((R)-4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarboxamida

Ejemplo 33A, en forma de una mezcla diastereomérica, se preparó a partir del Ejemplo 2D (racémico) y (±)-cis-2-aminociclopentanocarboxamida, siguiendo una secuencia similar a la del Ejemplo 2G. [M + Na]+ = 456,2.

Ejemplo 33B. (1R,2S)-2-((R)-3-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)ciclopentanocarbonitrilo y (1R,2S)-2-((S)-3-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4b]piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarbonitrilo

Una mezcla del Ejemplo 33A en bruto (0,22 mmol) se sometió a cloración como en el Ejemplo 2H para proporcionar una mezcla diastereomérica de cloruros (Ejemplo 33B), en la que la amida primaria también se deshidrató para dar el nitrilo. Diastereómero 1: [M+H]+ = 434,12. Diastereómero 2: [M+H]+ = 434,13

Ejemplo 33, (1R,2S)-2-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6

15 (7H)-il)ciclopentanocarbonitrilo, sal TFA y (1R,2S')-2-((R)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarbonitrilo, sal TFA

La amidólisis como en el Ejemplo 33B produjo una mezcla diastereomérica de aminas (Ejemplo 33). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 1,97 - 2,27 (m, 5 H), 2,85 (s, 3 H), 3,35 - 3,47 (m, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,94 y 4,21 (ABc, 20 J = 14,5 Hz, 1 H), 4,64 - 4,78 (m, 4 H),7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C21H21Cl2N4O: 415,1092. Encontrado: 415,1085 [M+H]+.

Ejemplo 34

(1S,2R)-2-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)ciclopentanoca rbonitrilo, sal TFA y (1S,2R)-2-((R)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H-il)ciclopentanocarbonitrilo, sal TFA

El Ejemplo 34 se preparó como en el Ejemplo 33 anterior, excepto porque se usó el diastereómero 2 del Ejemplo 33B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,66 - 1,80 (m, 1 H), 1,99 - 2,26 (m, 5 H), 2,84 (s, 3 H), 3,38 - 3,49 (m, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,98 y 4,17 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C21H21Cl2N4O: 415,1092. Encontrado: 415,1084

10 [M+H]+.

Ejemplo 35

3-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)ciclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo, sal TFA y 3-((R)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)- 2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)ciclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo, sal TFA

El Ejemplo 35, en forma de una mezcla de diastereómeros, se preparó a partir de 3-aminociclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo y el Ejemplo 2D racémico, usando una secuencia similar a la que se ha usado para el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, racemato) 1,75-2,10 (m, 5H), 2,14-2,32 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,89-3,02 (m, 1H), 3,67/3,69 (s, 3H), 3,94 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,49-4,67 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,69 20 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C22H24Cl2N3O3: 448,1195. Encontrado: 448,1203 [M+H]+.

Ejemplo 36

Ácido 3-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propanoico, sal TFA Ejemplo 36A. 6-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-3-carboxilato de bencilo

Una mezcla del Ejemplo 2D racémico (308 mg, 0,625 mmol), t-butil éster clorhidrato del ácido 3-aminopropiónico (143

5 mg, 0,79 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,8 mmol) y DMA (5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 100 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con H2O (30 ml x 2) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para producir un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice de 40 g, EtOAc del 0% al 100%/Hexanos), proporcionando el Ejemplo 36A (226 mg, 65%) en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 36B. 3-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H-il)propanoato 10 de terc-butilo

El Ejemplo 36B se obtuvo del Ejemplo 36A en forma de una base libre en bruto, siguiendo una secuencia similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 2.

Ejemplo 36. Ácido 3-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,415 b]piridin-6(7H-il)propanoico, sal TFA

3,73-3,85 (m, 2H), 3,94 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C18H18Cl2N3O3: 394,0725. Encontrado: 394,0735 [M+H]+.

Ejemplo 37

Ácido (S)-3-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propanoico, sal TFA

Ejemplo 37A. 6-(clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de (S)-3-bencil 5-etilo (un intermedio nuevo)

El Ejemplo 2D se separó en atropisómeros individuales, usando Cromatografía de Fluidos Supercríticos (SFC). Condiciones: Whelk O-1 SS, 500 x 20 mm, 10 micrómetro; 35 ºC; IPA al 5% con DEA al 0,1% en SFC-CO2; 100 bar; 60 10 ml/min; 220 nm. Isómero de movimiento más rápido: Ejemplo 37A. [ ]D25 + 54,45º (c 10,21 mg/ml, CHCl3)

Ejemplo 37B. 6-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de (R)-3-bencil 5-etilo (un intermedio nuevo)

Isómero de movimiento más lento de la separación por SFC anterior. [ ]D25 - 52,87º (c 10,21 mg/ml, CHCl3).

15 Ejemplo 37. Ácido (S)-3-(3-(aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)propanoico, sal TFA

El Ejemplo 37 se preparó usando la secuencia descrita para el Ejemplo 36, excepto porque se usó el Ejemplo 37A en lugar del Ejemplo 2D racémico.

Ejemplo 38

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxietil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal 5 TFA

El Ejemplo 38 se preparó usando la secuencia descrita para el Ejemplo 21, excepto porque se usó el Ejemplo 37A en lugar del Ejemplo 2D racémico. HPLC quiral (Chiralpak AS, 4,6 x 250 mm, EtOH al 5%-MeOH (1:1) en heptano que contenía DEA al 0,1%): Tr = 14,3 min, >97%ee. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,60 (t, J = 5,3 10 Hz, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,95 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C18H20Cl2N3O2: 380,0933. Encontrado: 380,0929 [M+H]+.

Ejemplo 39

(R)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-metoxietil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal

TFA

El Ejemplo 39 se preparó usando la secuencia descrita para el Ejemplo 21, excepto porque se usó el Ejemplo 37B en lugar del Ejemplo 2D racémico. HPLC quiral (Chiralpak AS, 4,6 x 250 mm, EtOH al 5%-MeOH (1:1) en heptano que contenía DEA al 0,1%): Tr = 16,2 min, >97%ee. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,95 y 4,19 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 20 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C18H20Cl2N3O2: 380,0933. Encontrado: 380,0931 [M+H]+.

Ejemplo 40

N-((S)-1-(3-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)

propanoil)pirrolidin-3-il)acetamida, sal TFA Ejemplo 40A. Ácido (S)-3-(3-(terc-butoxicarbonilamino)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7H)-il)propanoico

A una mezcla del Ejemplo 37, sal TFA (82 mg, 0,16 mmol), NaHCO3 ac. sat. (1 ml) y THF (5 ml) se le añadió Boc2O (50

5 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche, se diluyó con EtOAc (25 ml) y HCl 1 N (25 ml) y se trasfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml x 2), la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para producir 93 mg del Ejemplo 40A en bruto. [N+H]+ = 494,27.

Ejemplo 40B. ((S)-6-(3-((S)-3-Acetamidopirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-

dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridim-3-il)metilcarbamato de terc-butilo

A una solución del Ejemplo 40A en bruto (~0,05 mmol) en THF (3 ml) se le añadió PyBOP (54 mg, 0,104 mmol) seguido de (3S)-(-)-acetamidopirrolidina y DIEA (0,05 ml, 0,287 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó (Na 2SO4), se filtró y se evaporó para producir un residuo que se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex LUNA 5 , C18(2), 21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min; 15 B del 40% al 100%; 20 ml/min) para producir 32 mg (~100% en al menos 2 etapas) de un aceite incoloro.

Ejemplo 40. N-((S)-1-(3-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-

il)propanoil)pirrolidin-3-il)acetamida, sal TFA

A una solución del Ejemplo 40B (32 mg, 0,053 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió gota a gota TFA (1 ml) y la mezcla

20 se agitó a TA durante una noche. La evaporación seguido de purificación por HPLC preparativa (Phenomenex LUNA 5 , C18 (2), 21,2 x 100 mm; gradiente de 8 min; B del 0% al 100%; 20 ml/min) para producir 19,1 mg (58%) de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) rotámeros, 1,85 y 1,87 (ambos s, 3H), 1,90-2,23 (m, 1H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 1H), 3,85-3,98 (m, 2H), 4,17 y 4,18 (parte de ABc, J = 14,5 Hz, 1H), 4,25-4,36 (m, 1H), 4,56-4,72 (m, 1H), 7,319/7,322 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H).

25 HRMS: Calculado para C24H28Cl2N5O3: 504,1569. Encontrado: 504,1551 [M+H]+.

Ejemplo 41

(S)-3-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)- N,N-dietil-propanamida, sal TFA

5 El Ejemplo 41 se preparó a partir del Ejemplo 40A y Et 2NH, usando una secuencia similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 40. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,54-2,80 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 4H), 3,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,60 y 4,65 (ABc, J = 18,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C22H27Cl2N4O2: 449,1511. Encontrado: 449,1506 [M+H]+.

10 Ejemplo 42

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-isopropoxietil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona,

sal TFA

El Ejemplo 42 se preparó a partir del Ejemplo 36A y 2-isopropoxietilamina, usando una secuencia similar a la que se ha

15 descrito para el Ejemplo 38. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,54-3,74 (m, 5H), 3,95 y 4,19 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,63 y 4,68 (ABc, J = 18,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C20H24Cl2N3O2: 408,1246. Encontrado: 408,1237 [M+H]+.

Ejemplo 43

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(((R)-tetrahidrofurano-2-il)metil)-6,7-dihidro-5H- 20 pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 43 se preparó a partir del Ejemplo 36A y (R)-(tetrahidrofurano-2-il)metanamina, usando una secuencia similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 38. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,53-1,65 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 14,1 Hz, 7,9 Hz, 1H), 3,66-3,76 (m, 2H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,95 y 4,18

25 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,60 y 4,71 (ABc, J = 18,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C 20H22Cl2N3O2: 406,1089. Encontrado: 406,1085 [M+H]+. [ ]D25- 15,08° (c 1,9 mg/ml, EtOH).

Ejemplo 44

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(((S)-tetrahidrofurano-2-il)metil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

5 El Ejemplo 44 se preparó a partir del Ejemplo 36A y (S)-(tetrahidrofurano-2-il)metanamina, usando una secuencia similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 38. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,53-1,65 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 14,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 3,66-3,76 (m, 2H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,95 y 4,19 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,63 y 4,71 (ABc, J = 18,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C 20H22Cl2N3O2: 406,1089. Encontrado: 406,1092

10 [M+H]+. [ ]D25 + 10,27º (c 2,2 mg/ml, EtOH).

Ejemplo 45

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

15 El Ejemplo 45 se preparó a partir del Ejemplo 36A y 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etanamina, usando una secuencia similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 38. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,84 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,84 (t, J = 3,84 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,91-4,00 (m, 2H), 4,19 (parte de ABc, J = 14,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C19H19Cl2F3N3O2: 448,0806. Encontrado: 448,0798 [M+H]+.

20 Ejemplo 46

Ácido (R)-2-((S)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-2-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propanoico,

sal TFA

El Ejemplo 46 se preparó a partir del Ejemplo 36A y (R)-terc-butil 2-aminopropanoato, usando una secuencia similar a

25 la que se ha descrito para el Ejemplo 38, seguido de escisión mediada por TFA del éster t-butilílico como se ha descrito en el Ejemplo 40. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) rotámeros posibles; datos para el rotámero principal: 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,95 y 4,21 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,56-4,68 (m, 2H), 4,90 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [M+H]+ = 394,23.

Ejemplo 47

(R)-2-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)- N,N-dietilpropanamida, sal TFA

5 El Ejemplo 47 se preparó a partir del Ejemplo 46 y Et2NH usando una secuencia de 3 etapas similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 40. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) rotámeros posibles; datos para el rotámero principal: 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, 4H), 3,93 y 4,20 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,67 y 4,80 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 5,24 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C22H27Cl2N4O2: 449,1511. Encontrado: 449,1524 [M+H]+.

10 Ejemplo 48

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-6,7-dihidro-5H-

pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 48 se preparó a partir del Ejemplo 36A y (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina, usando una secuencia similar

15 a la que se ha descrito para el Ejemplo 38. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,82 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 y 4,19 (ABc, J = 14,1 Hz, 2H), 4,66 y 4,72 (ABc, J = 5,2 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C20H20Cl2N5O2: 416,1045. Encontrado: 416,1046 [M+H]+.

Ejemplo 49

20 (S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 49 se preparó a partir del Ejemplo 36A y 1-metil-1H-pirazol-3-amina, usando una secuencia similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 38. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,86 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,97 y 4,20 (ABc, J = 14,5 25 Hz, 2H), 4,98 (s a, 2H), 6,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: Calculado para C19H18Cl2N5O: 402,0888. Encontrado: 402,0891 [M+H]+.

Ejemplo 50

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N,N-dimetilacetamida, sal TFA

Procedimiento A:

Ejemplo 50A. 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4b]piridin-3-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 6-(clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-bencilo 5-etilo (10,59 g, 21,43

10 mmol), terc-butil éster clorhidrato de glicina (8,26 g, 49,29 mmol) y trietilamina (8,94 ml, 64,29 mmol) en N,N-dimetilacetamida (200 ml) se calentó a 100 ºC durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y H2O, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 330 g, EtOAc del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo

15 50A (9,34 g, rendimiento del 77,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3). 1,44 (s, 9 H), 2,74 (s, 3 H), 4,13 y 4,29 (ABc, J = 17,6 Hz, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 5,05 y 5,07 (ABc, J = 11,8, 2 H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 2 H), 7,21 - 7,40 (m, 5 H). [M+H]+ = 541,2.

Ejemplo 50B. Ácido 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-3-carboxílico

Una mezcla del Ejemplo 50A (9,33 g, 17,23 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1,36 g) en EtOAc (150 ml) se agitó en presencia de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con MeOH y CH2Cl2. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el Ejemplo 50B en bruto (8,13 g, rendimiento del 100%) en forma de un sólido de color amarillo oscuro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,45 (s, 9

25 H), 2,75 (s, 3 H), 4,23 y 4,28 (ABc, J = 18,0 Hz, 2 H), 4,63 y 4,58 (ABc, J = 18,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). [M+H]+ = 451,2

Ejemplo 50C. 2-(4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de terc-butilo

A una mezcla agitada de Ejemplo 50B (1,18 g, 2,5 mmol) y resina de trifenilfosfina (5,07 g, 7,5 mmol) en CH2Cl2 (80 ml)

5 a temperatura ambiente, se le añadió gota a gota tricloroacetonitrilo (0,75 ml, 7,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se añadió más cantidad de resina de trifenilfosfina (0,33 g, 0,5 mmol) y tricloroacetonitrilo (50 l, 0,5 mmol). Después de 30 min, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-(3-(clorocarbonil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de terc-butilo (1,12 g) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó directamente la reacción posterior.

10 A una solución del cloruro de ácido anterior (0,93 g, 1,98 mmol) en THF (30 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota tri-terc-butoxialuminohidruro de litio durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 20 min, se inactivó con H2O (1,3 ml) y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 100%/Hexanos) proporcionó el Ejemplo 50C (690,4 mg, 80% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,45 (s, 9 H), 2,84 (s, 3 H), 4,20 y 4,26 (ABc, J =17,6, 2 H), 4,32 y 4,58

15 (ABc, J = 12,1 Hz, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). [M+H]+ = 437,2.

El Isómero A y el Isómero B del Ejemplo 50C. 2-(4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil- 5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de (R)-terc-butilo y 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H-il)acetato de (S)-terc-butilo

nm) para dar el isómero A (2,43 g, TR = 5,1 min, 100%ee) y el isómero B (2,55 g, TR = 7,1 min, 100%ee) en forma de un sólido de color blanquecino.

Ejemplo 50D. 2-(3-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de 25 (R)-terc-butilo

A una mezcla del Ejemplo 50C (isómero B, 763 mg, 1,74 mmol) y Et3N (0,97 ml, 6,98 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de mesilo (0,41 ml, 5,24 mmol). La mezcla agitada se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 100%/ Hexanos), dando el Ejemplo 50D (785,7 mg, 99%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 1,45 (s, 9 H), 2,86 (s, 3 H), 4,14 y 4,29 (ABc, J = 17,6, 2 H), 4,31 (parte de ABc, J = 7,1, 1 H), 4,52 - 4,60 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,3, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,7, 1 H). [M+H]+ = 455,1.

Ejemplo 50E. Ácido (S)-2-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético (un intermedio nuevo)

Una solución del Ejemplo 50D (784 mg, 1,72 mmol) en NH3 7 M en MeOH (140 ml) se calentó a 50 ºC durante 50 min, se enfrió y se concentró para dar 2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de (S)-terc-butilo en bruto (1,81 g) en forma de un sólido pegajoso de color naranja brillante.

Al material anterior en CH2Cl2 (8,0 ml), se le añadió TFA (5,0 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se co-evaporó varias veces con etanol para dar ácido (S)-2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)acético en bruto en forma de un sólido de color amarillo.

El sólido de color amarillo se disolvió en THF (35 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), seguido de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (1,28 g, 5,85 mmol). La mezcla agitada se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 h y después el pH se ajustó a 3 con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida para dar el Ejemplo 50E en bruto (1,375 g), en forma de un sólido de color amarillo claro que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H]+ = 480,2.

Ejemplo 50. (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)-N,N-dimetilacetamida, sal TFA

A una solución del Ejemplo 50E (100,9 mg, 0,21 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (163,9 mg, 0,315 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,84 mmol) y NHMe2 2 M/THF (0,157 ml, 0,315 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron con (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida para dar (4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metil-5-oxo- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo en bruto (186,1 mg) en forma de un sólido de color naranja claro.

El producto en bruto anterior se disolvió en CH2Cl2 (1,5 ml), seguido de la adición de TFA (0,8 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (YMC S5 ODS, 30 x 100 mm, gradiente de 12 min, disolvente B del 0 al 80%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 50, sal TFA (78,9 mg, 98,2%ee, rendimiento del 70% en 2 etapas) en forma de un polvo blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,83 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 3,07(s, 3 H), 3,95 y 4,19 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,39 y 4,51 (ABc, J = 17,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C19H21Cl2N4O2: 407,1042. Encontrado: 407,1046 [M+H]+.

Procedimiento B: Como alternativa, el Ejemplo 50 puede prepararse usando el procedimiento que se describe para el 5 Ejemplo 77. Procedimiento C: El Ejemplo 50 también se obtuvo por separación del racemato mediante SFC de Berger en una columna Chirapak® AD- H, 5 , 30 x 250 mm, usando un gradiente isocrático de EtOH al 25%/CO2 al 75%, conteniendo dietilamina al 0,1%, para proporcionar enantiómeros individuales.

Ejemplo 50. (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H pirrolo[3,4-b]piridin-6 10 (7H)-il)-N,N-dimetilacetamida, sal TFA

Ejemplo 50 (Enantiómero B; movimiento más lento): Pureza por HPLC analítica: HPLC analítica de SFC de Berger [Chiralpak® AD 4,6 x 250 mm; EtOH al 25%/CO2 al 75%, conteniendo DEA al 0,1%): >99%ee. CLEM: Anál. calc. para C19H20Cl2N4O2: 406,08. Encontrado: 407,55 [M+H]+.

15 Usando el procedimiento A descrito anteriormente para el Ejemplo 50, se prepararon los siguientes compuestos (Ejemplos 51 a 65):

Ejemplo 51

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-2-oxoetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[

3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,53 - 1,69 (m, 1 H), 1,71-1,83 (m,1 H), 2,10 - 2,31 (m, 2 H), 2,71 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 3,10 - 3,26 (m, 3 H), 3,44 - 3,56 (m, 3 H), 3,71 - 3,88 (m, 2 H), 3,96 y 4,21 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,02 - 4,17 (m, 3 H), 4,35 - 4,69 (m, 5 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C26H32Cl2N5O3: 532,1882. Encontrado: 532,1869 [M+H]+.

25 Ejemplo 52

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3 H), 3,45 (ancho, s, 4 H), 3,57 (ancho, dd, J = 18,2, 4,4 Hz, 4 H), 3,86 y 4,11 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,33 - 4,42 (ABc, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,24 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C21H23Cl2N4O3: 449,1147. Encontrado: 449,1135 [M+H]+.

Ejemplo 53

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-oxo-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il) etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,02 (ancho, s, 4 H), 2,75 (s, 3 H), 2,78 - 3,58 (m, 12 H), 3,69 (ancho, s, 4 H), 3,87 y 4,11 10 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,38 y 4,45 (ABc, J = 16,9 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C27H35Cl2N6O2: 545,2199. Encontrado: 545,2201 [M+H]+.

Ejemplo 54

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-6,7-dihidro5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,42 - 1,58 (m, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 1 H), 1,90 - 2,11 (m, 2 H), 2,62 (t, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,08 (t, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,23 - 3,57 (m, 9 H), 3,87 y 4,11 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 3,98 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 4,27 - 4,58 (m, 5 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C27H35Cl2N6O2: 545,2199. Encontrado: 545,2199 [M+H]+.

20 Ejemplo 55

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-etil-N- metilacetamida, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,10 y 1,23 (t, J = 7,15, 3H, rotámeros), 2,84 (s, 3 H), 2,92 y 3,05 (s, 3 H, rotámeros), 3,35

-: 3,49 (m, 2 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,34 - 4,64 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C20H23Cl2N4O2: 421,1198. Encontrado: 421,1200 [M+H]+.

Ejemplo 56

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-metil-N- propilacetamida, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 0,88 y 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H, rotámeros), 1,56 y 1,68 (c, J = 7,2 Hz, 2 H, rotámeros),

10 2,84 (s, 3 H), 2,92 y 3,06 (s, 3 H, rotámeros), 3,26 - 3,41 (m, 2 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,33 - 4,61 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1H). HRMS: Calculado para C21H25Cl2N4O2: 435,1355. Encontrado: 435,1368 [M+H]+.

Ejemplo 57

(S)-2-(3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-y)-N,N-dietilacetamida, sal 15 TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,34 - 3,48 (m, 4 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,40 y 4,52 (ABc, J = 16,7 Hz, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C21H25Cl2N4O2- 435,1355. Encontrado: 435,1366 [M+H]+.

20 Ejemplo 58

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,83 - 1,95 (m, 2 H), 1,96 - 2,09 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,52 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,33 y 4,44 (ABc, J = 17,1 Hz, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C21H23Cl2N4O2: 433,1198. Encontrado: 433,1194 [M+H]+.

Ejemplo 59

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

10 RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,55 (m, 2 H), 1,65 (m, J = 24,2, 3,9 Hz, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,47 (t, J = 5,3, 2H), 3,52 (t, J = 5,0, 2H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,41 y 4,50 (ABc, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C22H25Cl2N4O2: 447,1355. Encontrado: 447,1362 [M+H]+.

Ejemplo 60

15 (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-isopropil- N-metilacetamida, sal TFA

RMN 1H (400 MHz, Disolvente) 1,11, 1,13 y 1,24 (rotámeros, d, J = 3,5, 3,5, y 6,6 Hz, resp., 6 H total), 2,79 y 2,91 (s, 3 H, rotámeros), 2,84 (s, 3 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,50 Hz, 2 H), 4,13 y 4,73 (m, 1 H, rotámeros), 4,33 y 4,55 (m, 2

20 H). 4,50 (s, 2 H), 7,34 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C21H25Cl2N4O2: 435,1355. Encontrado: 435,1365 [M+H]+.

Ejemplo 61

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(1,3-dimetil-

1H-pirazol-5-il)acetamida, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,19 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,97 y 4,21 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,41 y 4,52 (ABc, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C22H23Cl2N6O2: 473,1260. Encontrado: 473,1269 [M+H]+.

Ejemplo 62

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(1-etil- 1H-pirazol-5-il)acetamida, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,97 y 4,20 (ABc, J = 14,8 Hz, 2 H), 4,05 (c, J = 7,2 10 Hz, 2 H), 4,43 y 4,53 (ABc, J = 17,1 Hz, 2 H),), 4,68 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C22H23Cl2N6O2: 473,1260. Encontrado: 473,1276 [M+H]+.

Ejemplo 63

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)acetamida, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,85 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H),3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,44 y 4,53 (ABc, J = 17,3 Hz, 2 H),), 4,68 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,2, 2,20 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C21H21Cl2N6O2: 459,1103. Encontrado: 459,1105 [M+H]+.

Ejemplo 64

20 (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)acetamida, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,85 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,35 y 4,47 (ABc, J = 17,1 Hz, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,44 (ancho, s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (ancho, s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C21H21Cl2N6O2: 459,1103. Encontrado: 459,1118 [M+H]+.

Ejemplo 65

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-((1-metil-1H-pirazol3-il)metil)acetamida, sal TFA

RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,86 y 4,10 (ABc, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,11 y 4,23 (ABc, J = 16,7 10 Hz, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 6,10 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C22H23Cl2N6O2: 473,1260. Encontrado: 473,1248 [M+H]+.

Ejemplo 66 Ácido 2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético, sal TFA

15 Una solución del Ejemplo 50D (racemato, 31,3 mg, 0,068 mmol) en 7M NH3 en MeOH (1,25 ml) se calentó a 100 ºC en el microondas durante 15 min, se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (0,5 ml), seguido de la adición de TFA (0,13 ml), la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna 5 , C18, 21,2 x 100 mm, gradiente de 18 min, disolvente B del 0 al 80%, 40 ml/min), dando el Ejemplo XX, sal TFA (17,2 mg, rendimiento del

20 51,2%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) Hz, 2 H), 4,19 y 4,27 (ABc, J = 18,0 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). [M+H]+ = 380,12.

Ejemplos 67 y 68

Ácido (R)-2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético, sal TFA y25 Ácido (S)-2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético, sal TFA Ejemplos 67A y 68A. 2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de (R)-terc-butilo y 2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de (S)-terc-butilo

Una solución del Ejemplo 50D (racemato, 393,4 mg, 0,863 mmol) en 7M NH3 en MeOH (10 ml) se calentó a 100 ºC en microondas durante 20 min, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se separó mediante una columna quiral (Chiralpak, 5 cm x 50 cm, 20 ), eluyendo con disolvente B del 12 al 25% (disolvente A = heptanos + DEA al 0,1%, disolvente B = IPA+ DEA al 0,1%) para dar el Ejemplo 2A, isómero A (84,7 mg, 98%ee) y el isómero B (97,8 mg, 10 98%ee) en forma de sólidos incoloros.

Ejemplos 67 y 68. Ácido (R)-2-(3-(aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)acético, sal TFA y ácido (S)-2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético, sal TFA

15 Ejemplo 67. Una mezcla del Ejemplo 67A (28 mg, 0,06 mmol) y TFA (0,26 ml) en CH2Cl2 (1 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna, 5 , C18, 21,2 x 100 mm, gradiente de 18 min, disolvente B del 0 al 80%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 67, isómero A, sal TFA (21,8 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3 H), 3,86 y 4,10 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,18 - 4,26 (ABc, J = 18,2 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H),

20 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H). [M+H]+ = 380,2

Ejemplo 68. Una mezcla del Ejemplo 68A (27 mg, 0,06 mmol) y TFA (0,4 ml) en CH2Cl2 (2 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna 5 , C18, 21,2 x 100 mm, gradiente de 18 min, disolvente B del 0 al 80%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 2, isómero B, sal TFA (21,3 mg, rendimiento del 71,8%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3 H), 3,86 y 4,10 (ABc, J = 14,30 Hz, 2 H), 4,19 - 4,26 (ABc, J = 18,0 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C17H16Cl2N3O3: 380,0569. Encontrado: 380,0558 [M+H]+.

Ejemplo 69

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(5-(metilsulfonil)indolin-1-il)-2-oxoetil)-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

Una mezcla del Ejemplo 50E (31,4 mg, 0,065 mmol), EDCI (49,8 mg, 0,26 mmol), HOAT (13,3 mg, 0,097 mmol) y

10 5-(metilsulfonil)indolina (16,7 mg, 0,084 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (NaSO4) y se concentraron al vacío. Después, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (1,0 ml), seguido de la adición de TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep.

15 (Phenomenex Luna, 5 , 21,2 x 250 mm, gradiente 15 min, disolvente B del 30 al 90%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 3, sal TFA (3,5 mg, rendimiento del 8% en 2 etapas), en forma de un polvo blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,77 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 3,25 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,88 y 4,12 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,44 y 4,55 (ABc, J = 16,0 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1-H), 7,71 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C26H25Cl2N4O4 S: 559,0974. Encontrado:

20 559,0985 [M+H]+.

Usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 69 se prepararon los siguientes compuestos (Ejemplos 70 a 75) se prepararon:

Ejemplo 70

(S)-3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3, 25 4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 2,84 (s, 3 H), 2,98 - 3,15 (m, 2 H), 3,19 - 3,35 (m, 1 H), 3,39 3,63 (m, 4 H), 3,96 y 4,20 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 4,14 - 4,25 (m, 1 H), 4,37 - 4,73 (m, 5 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C24H30Cl2N5O2: 490,1777. Encontrado: 490,1759 [M+H]+.

30 Ejemplo 71

(S)-3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-oxo-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3 H), 3,48 - 3,61 (m, 4 H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,81 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,87 y 4,11 (ABc, J = 14,8 Hz, 2 H), 4,39 y 4,49 (ABc, J = 17,0 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H), 6,57 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 2 H). HRMS: Calculado para C25H26Cl2N7O2: 526,1525. Encontrado: 526,1512 [M+H]+.

Ejemplo 72

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N,N-dipropilacetamida, sal TFA

10 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,39 - 1,52 (m, 2 H), 1,53 - 1,67 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 3,15 -13,25 (m, 4 H), 3,86 y 4,10 (ABc, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,31 y 4,44 (ABc, J = 16,7 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,1, 1,10 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C23H29Cl2N4O2: 463,1668. Encontrado: 463,1672 [M+H]+.

Ejemplo 73

15 (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(tetrahidro-2H-piran4-il)acetamida, sal TFA

RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,32 - 1,50 (m, 2 H), 1,65 - 1,81 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 3,36 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,71 3,93 (m, 4 H), 4,00 - 4,30 (m, 3 H), 4,52 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,2, 20 1 H). HRMS: Calculado para C22H25Cl2N4O3: 463,1304. Encontrado: 463,1306 [M+H]+.

Ejemplo 74

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(4,4-dimetiloxazolidin-3-il)-2-oxoetil)-2-metil-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,35 (d, J = 5,5 Hz, 6 H), 2,75 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,87 y 4,11 (ABc, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,08 y 4,20 (ABc, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C22H25Cl2N4O3: 463,1304. Encontrado: 463,1390 [M+H]+.

Ejemplo 75

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-metilacetamida, sal TFA

RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,63 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 3,86 y 4,11 (ABc, J = 14,5 Hz, 2 H), 4,08 y 4,20 (ABc, J = 16,8 10 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C18H19Cl2N4O2: 393,0885. Encontrado: 393,0894 [M+H]+.

Ejemplo 76

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N,N- diisopropilacetamida, sal TFA

A una mezcla agitada de Ejemplo 50E (173,4 mg, 0,152 mmol) y resina de trifenilfosfina (0,31 g, 0,458 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota tricloroacetonitrilo (45,9 l, 0,458 mmol). La mezcla agitada se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se enfrió a 0 ºC seguido de la adición de diisopropilamina (64,2 l, 0,458 mmol) y Et3N (63,8 l, 0,458 mmol). La mezcla agitada se mantuvo a 0 ºC durante 35 20 min y a temperatura ambiente durante 30 min más y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (2,0 ml), seguido de la adición de TFA (0,7 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, Luna 5 , 21,2 x 250 mm, gradiente de 14 min, disolvente B del 10 a 90%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 4, sal TFA (12,4 mg, rendimiento del 14%) en forma de un polvo de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,11-1,21 (m, 6 H),

25 1,27 (c, J = 6,6 Hz, 6 H), 2,75 (s, 3 H), 3,42-3,52 (m, 1 H), 3,86 y 4,10 (ABc, J = 14,6 Hz, 2 H), 3,89 -3,98 (m, 1 H), 426 abd 4,38 (ABc, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C23H29Cl2N4O2: 463,1668. Encontrado: 463,1656 [M+H]+.

Ejemplo 77 2-(((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, sal TFA

Ejemplo 77A. 6-(((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)-4-(2,4-dicblorofenil)- 2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de (R)-bencilo

Una mezcla de 5-etil 6-(clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de (S)-3-bencilo (248 mg, 0,503 mmol), 2-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (231,7 mg, 1,157 mmol) y trietilamina (161 l, 1,157 mml) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La

10 mezcla resultante se repartió entre EtOAc y H2O, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, EtOAc del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 77A (240,4 mg, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color amarillo claro. [M+H-Boc]+ = 510,2.

Ejemplo 77B. Ácido (R)-6-(((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7- 15 dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico

Una mezcla agitada del Ejemplo 77A (235,9 mg, 0,386 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (47 mg) en EtOAc (8 ml) se puso en una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó con MeOH y CH2Cl2. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el

20 Ejemplo 77B en bruto (200,7 mg, rendimiento del 100%) en forma de un sólido de color amarillo claro. [M+H-Boc]+ = 420,1.

Ejemplo 77C. 2-(((S)-4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]

piridin-6(7H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla agitada de Ejemplo 77B (200 mg, 0,384 mmol) y resina de trifenilfosfina (1,04 g, 1,536 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota tricloroacetonitrilo (0,15 ml, 1,536 mmol). La mezcla agitada se mantuvo a temperatura ambiente durante 1,5 h y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar

5 2-(((R)-3-(clorocarbonil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto , que se usó directamente la reacción posterior.

A una solución del cloruro de ácido anterior en THF (7 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota tri-terc-butoxialuminohidruro de litio (1,15 ml, 1,15 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 45 min, se inactivó con H2O (0,2 ml) y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, EtOAc del 0 al 100%/Hexanos)

10 proporcionó el Ejemplo 77C (137,2 mg, 70% en 2 etapas) en forma de un sólido de color naranja claro. [M+H - Boc]+ = 406,2.

Ejemplo 77D. 2-(((R)-3-(Clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

15 A una mezcla del Ejemplo 77C (40 mg, 0,079 mmol) y Et 3N (44 l, 0,316 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de mesilo (18,3 l, 0,237 mmol). La mezcla agitada se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (columna de 4 g, EtOAc del 0 al

20 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 77D (41,2 mg, 99,4%) en forma de un sólido incoloro. [M+H - Boc]+ = 424,1.

Ejemplo 77. 2-(((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-

il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, sal TFA

Una solución del Ejemplo 77D (40 mg, 0,076 mmol) en NH3 7 M, en MeOH (4 ml) se calentó a 100 ºC en microondas 25 durante 15 min, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (Luna 5 , C18, 30 x 100 mm, gradiente de 10 min, disolvente B del 0 al 100%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 77, sal TFA (36,5 mg, rendimiento del 77,5%) en forma de un polvo blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,38 (s, 9 H), 1,69 - 1,98 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,25 - 3,39 (m, 2 H), 3,52 - 3,68 (m, 2 H), 3,95 (parte de ABc, J = 14,5 Hz, 1 H), 4,10 - 4,26 (m, 2 H), 4,46 - 4,77 (m, 2 H), 7,26 - 7,42 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C25H31Cl2N4O3: 505,1773. Encontrado: 505,1783 [M+H]+.

Usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 77, se prepararon los Ejemplos 50 y 78:

EJEMPLO 50 (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)-N,N-dimetilacetamida, sal TFA

10 Ejemplo 78

(S)-3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-(oxazol-2-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2,74 (s, 3 H), 3,86 y 4,10 (ABc, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,53 y 4,57 (ABc, J = 19,0 Hz, 2 H), 4,75 15 y 4,83 (ABc, J = 16,5 Hz, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 2,20 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C19H17Cl2N4O2: 403,0729. Encontrado: 403,0715 [M+H]+.

Ejemplo 79

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-((S)-pirrolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

Una mezcla del Ejemplo 77 (28 mg, 0,055 mmol) y TFA (0,7 ml) en CH2Cl2 (1,0 se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Luna 5 , C18 (2), 30 x 100 mm, gradiente de 10 min, disolvente B del 0 al 60%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 6, sal TFA (15,9 mg, rendimiento del 45,7%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,59 - 1,75 (m, 1 H), 1,83 - 2,05

25 (m, 2 H), 2,07 - 2,18 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,10 - 3,30 (m, 2 H), 3,64 - 3,98 (m, 4 H), 4,12 (parte de ABc, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,50 y 4,61 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,20 Hz, 1 H). HRMS: Calculado para C20H23Cl2N4O: 405,1249. Encontrado: 405,1256 [M+H]+.

Ejemplo 80

(S)-3-(Aminometil)-6-(((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

Ejemplo 80A. (S)-4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-6-((S)-pirrolidin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

Una mezcla del Ejemplo 77C (84 mg, 0,166 mmol) y TFA (0,7 ml) en CH2Cl2 (1,5 se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se co-evaporó con etanol (3 x), dando el Ejemplo 80A

10 (123,7 mg) en forma de un aceite de color naranja que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H]+ = 406,2.

Ejemplo 80B. (R)-3-(Clorometil)-6-(((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-

6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

15 A una solución del Ejemplo 80A (123 mg, 0,166 mmol) y Et3N (230,9 l, 1,66 mmol) en CH2Cl2 (2,5 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (23,3 mg, 0,166 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). La mezcla agitada se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 h, seguido de la adición de cloruro de mesilo (32 l, 0,415 mmol). La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a

20 cromatografía (columna de 12 g, EtOAc del 0 al 100%/Hexanos), dando el Ejemplo 80B (55,2 mg, 62,9%) en forma de un sólido incoloro. [M+H]+ = 528,1.

Ejemplo 80. (S)-3-(Aminometil)-6-(((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)-4-(2,4-diclorofenil)

2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

Una solución del Ejemplo 80B (55 mg, 0,104 mmol) en NH3 7 M en MeOH (5 ml) se calentó a 100 ºC en el microondas durante 15 min, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (Luna 5 , C18 (2), 30 x 100 mm, gradiente de 12 min, disolvente B del 0 al 80%, 40 ml/min), dando el Ejemplo 80, sal TFA (44,9 mg, rendimiento

5 del 69,2%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 0,81 - 0,97 (m, 4 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,81 -1,93 (m, 2 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 2,33 - 2,50 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 3,34 - 3,61 (m, 3 H), 3,85 (parte de ABc, J = 14,3 Hz, 1 H), 4,06 - 4,18 (m, 2 H), 4,50 - 4,66 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H). HRMS: Calculado para C23H27Cl2N4O3S: 509,1181. Encontrado: 509,1190 [M+H]+.

Ejemplo 81

10 2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de (S)-metilo, sal TFA

El Ejemplo 23 racémico se separó en una columna Chiralcel® OJ, 20 , 5 x 50 cm, usando un gradiente isocrático de EtOH al 15%-MeOH (50%) que contenía dietilamina al 0,1% en heptano, conteniendo dietilamina al 0,1%, para 15 proporcionar enantiómeros individuales.

Ejemplo 81 (Enantiómero A; movimiento más lento): Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 20%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: TR = 18,22 min; >97%ee.

Ejemplo 82

20 2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetapo de (R)-metilo, sal TFA

Ejemplo 82 (Enantiómero B; movimiento más rápido): Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: TR = 15,8 min; >97%ee.

25 Ejemplo 83

Ácido (S)-2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético, sal TFA

A una solución del Ejemplo 81 (20 mg, 0,05 mmol) en THF (0,7 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (4,5 mg en 0,5 ml, H2O, 0,107 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla se acidificó a pH = 4 con HCl 5 acuoso 1 N. Los volátiles orgánicos se retiraron al vacío y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 15 al 100%), dando el Ejemplo 83, sal TFA (7,1 mg, 28%) en forma de un polvo de color blanco. Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0-100% en 10 min, A = agua al 90%, 10% acetonitrilo, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, acetonitrilo al 90%, TFA al 0,1%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3H), 3,91 y 4,12 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H),

10 4,16 y 4,23 (ABc, J =16,3 Hz, 2H), 4,26 y 4,32 (ABc, J = 16,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 1 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [ ]D25 + 5,84° (c = 0, 1, MeOH); CLEM: Anál. calc. para C17H15C12N4O2: 379,05. Encontrado: 380,18[M+H]+.

Ejemplo 84

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetamida, sal TFA

Ejemplo 84A. 2-(3-((terc-Butoxicarbonilamino)metil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-

5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de (S)-metilo

A una mezcla del Ejemplo 81 (37 mg, 0,094 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaHCO3 ac. sat. (2 ml) y (Boc)2O (50 mg, 20 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y se diluyó con EtOAc (8 ml) y H2O (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 min más. La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío para producir el Ejemplo 84A.

Ejemplo 84B. (6-(2-Amino-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3- il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo

Una solución del Ejemplo 84A (30 mg, 0,06 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente, se irradió en un reactor de microondas a 100 ºC durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío para dar el producto de amida en bruto. Este producto se mezcló con

5 amoniaco 7 N en MeOH (2 ml) en un tubo cerrado herméticamente y después se irradió en un reactor de microondas a 100 ºC durante 10 min más. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío para dar Ejemplo 84B.

Ejemplo 84. (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetamida,

sal TFA

A una solución del producto del Ejemplo 84B en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 15 al 100%), dando el Ejemplo 84, sal TFA (12 mg, 39%) en forma de un polvo de color blanco. Phenomenex LUNA C-18, 4,6 x 50 min, 0-100% en 10 min, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%. B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA 15 al 0,1%). [ ]D25 +6,3° (c = 0,1, MeOH); Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: >98%ee. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,84 (s, 3H), 4,02 y 4,24 (ABc, J = 14,1 Hz, 2H), 4,24 y 4,33 (ABc, J =18,5 Hz, 2H), 4,28 y 4,35 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C17H16Cl2N4O2: 378,07. Encontrado: 379,12 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C17H18Cl2N4O21 379,0729. Encontrado: 379,0732 [M+H]+.

20 Ejemplo 85

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-metilacetamida, sal

TFA

Ejemplo 85A. (4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,425 b]piridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo

Una mezcla del Ejemplo 84A (16 mg, 0,032 mmol), metilamina (0,4 ml, 40% en peso en H2O) y MeOH (0,6 ml) en un tubo cerrado herméticamente se irradió en un reactor de microondas a 100 ºC durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío para dar el producto de amida en bruto.

Ejemplo 85. (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- (7H)-il)-N-metilacetamida, sal TFA

A una solución del Ejemplo 85A en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 15 al 100%), 10 dando el Ejemplo 85, sal TFA (11 mg, 66%) en forma de un polvo de color blanco. Phenomenex LUNA C-18, 4,6 x 50mm, 0-100% en 10 min, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%. B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,72 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,01 y 4,27 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,23 y 4,33 (ABc, J = 18,1 Hz, 2H), 4,27 y 4,31 (ABc, J = 16,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [ ]D25 +23,8° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C18H18Cl2N4O2: 392,08. Encontrado: 393,16 [M+H]+.

15 HRMS: Anál. calc. para C18H20Cl2N4O2: 393,0885. Encontrado: 393,0882 [M+H]+. Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 20%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: TR = 12,16 min; > 97%ee.

Ejemplo 86

(S)-2-(3-(Aminometil)4-2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N,N-dimetilacetamida, 20 sal TFA

Ejemplo 86A. Ácido (S)-2-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-6(7R)-il)acético

A una solución del Ejemplo 84A (130 mg, 0,26 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (19 mg en 2 ml de H2O, 0,45 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla se acidificó a pH = 4 con HCl acuoso 1 N. Los volátiles orgánicos se retiraron al vacío y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se concentró al vacío para dar Ejemplo 86A (125 mg, 99%).

Ejemplo 86B. (4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4b]piridin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo

A una mezcla del Ejemplo 86A (21 mg, 0,044 mmol), PyBOP (34 mg, 0,065 mmol), dimetilamina (0,1 ml, 2 M en THF)

10 en THF se le añadió diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 15 al 100%), dando el Ejemplo 86B (17,4 mg, 78%) en forma de un sólido de color blanco. Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0-100% en 10 min, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%. B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%). Encontrado: 507,29 [M+H]+.

15 Ejemplo 86. (S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-(7H)-il)- N,N-dimetilacetamida, sal TFA

A una solución del Ejemplo 86B en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 15 al 100%), 20 dando el Ejemplo 86, sal TFA (10,4 mg, 58%) en forma de un polvo de color blanco. Phenomenex LUNA C-18, 4,6 x 50 mm, 0-100% en 10 min, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,84 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,02 y 4,27 (ABc, J = 14,0 Hz, 2H), 4,23 y 4,30 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,48 y 4,56 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [ ]D25 + 12,0° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C19H20Cl2N4O2: 406,10. Encontrado:

25 407,19 [M+H]+. HRMS: Anal. Calc. para C19H21Cl2N4O2: 407,1042. Encontrado: 407,1031 [M+H]+.

Ejemplo 87 (S)-6-(2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4b]piridin-7-ona, sal TFA

El Ejemplo 87 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 86, con la excepción de

5 que en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por 1-acetilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,13 (s, 1,5 Hz, 2,84 (m, 3H), 3,50-3,72 (m, 8H), 4,02 y 4,27 (ABc, J = 14,0 Hz, 2H), 4,23 y 4,33 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,52 y 4,63 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H). [ ]D

+ 16,5° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C23H25Cl2N5O3: 489,13. Encontrado: 490,31 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C23H26Cl2N5O3: 490,1413. Encontrado: 490,1416 [M+H]+.

10 Ejemplo 88

(S)-1-(2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetil)piperidin-4- carboxamida, sal TFA

El Ejemplo 88 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la 15 excepción de que en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por piperidin-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz,

25 +15,1 ° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C23H25CI2NsO3: 489,13. Encontrado: 490,30 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C23H26CI2N5O3: 490,1413. Encontrado: 490,1405 [M+H]+.

20 Ejemplo 89

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-

5,6-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, sal TFA

El Ejemplo 89 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la 25 excepción de que en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por 1-(metilsulfonil)piperazina. RMN 1H (400 MHz, 25 +16,3° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C22H25Cl2N5O3S:

525,10. Encontrado: 526,22 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C22H26Cl2N5O3S: 526,1069. Encontrado: 526,1093

[M+H]+.

Ejemplo 90

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N,N-dietilacetamida, sal TFA

10 El Ejemplo 90 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por dietilamina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,38 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 y 4,26 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,24 y 4,31 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,47 y 4,58 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,3,2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [ ]D25 +19,4° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C21H25Cl2N4O21

15 434,13. Encontrado: 435,25 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21H25Cl2N4O2:435,1355. Encontrado: 435,1341 [M+H]+.

Ejemplo 91

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(1-metil-

1H-pirazol-5-il)acetamida, sal TFA

20 El Ejemplo 91 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que, en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por 3-amino-2-metilpirazol. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 y 4,26 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,28 y 4,40 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,42 y 4,51 (ABc, J = 17,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [ ]D25 +31,9° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C21H16CI2N6O2: 458,10. Encontrado:

25 459,25 [M+H]+. HRMS: Anal. Calc. para C21H17CI2N6O2: 459,1103. Encontrado: 459,1113 [M+H]+.

Ejemplo 92

(S)-3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona,

sal TFA

El Ejemplo 92 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que, en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por pirrolidina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,80-2,05 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,35-3,58 (m, 4H), 4,01 y 4,24 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,28 y 4,34 (ABc, J = 17,5 Hz, 2H), 4,40 y

5 4,49 (ABc, J = 17,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [ ]D25 +24,1° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C21H23CI2N4O2: 432,11. Encontrado: 433,22 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21H24C12N4O2: 433,1198. Encontrado: 433,1204 [M+H]+.

Ejemplo 93

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-(6H)-ona, sal 10 TFA

El Ejemplo 93 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que, en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por morfolina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,84 (s, 3H), 3,50-3,73 (m, 8H), 4,01 y 4,24 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,22 y 4,30 (ABc, J = 17,6 Hz, 2H), 4,50 y 4,58 (ABc, J =

15 17,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H). [ ]D25 +24,3° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C21H23Cl2N4O2: 448,11. Encontrado: 449,23 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21 H23Cl2N4O2: 449,1147. Encontrado: 449,1144 [M+H]+.

Ejemplo 94

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-(piridin- 20 3-ilmetil)acetamida, sal TFA

El Ejemplo 94 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que en la etapa 86B, dimetilamina se reemplazó por 3-(aminometil)piridina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 2,84 (s, 3H), 4,01 y 4,23 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,27 y 4,37 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,36 y 4,40 (ABc, J =1 17,0 Hz, 25 2H), 4,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,9, 5,8

Hz, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 8,64-8,68 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H). [ ]D25 +16,3° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C23H21Cl2N5O2: 469,11. Encontrado: 470,26 [M+H]+.

Ejemplo 95

(S)-3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-ozoetil)-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-7(6H)-ona, sal TFA

El Ejemplo 95 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por 1-metilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 2,78 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,02-3,90 (m, 8H), 4,10-4,80 (m, 4H) 4,82 y 5,24 (ABc, J = 15,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2

10 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C22H25CI2N5O2: 461,14. Encontrado: 462,24 [M+H]+.

Ejemplo 96

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-ozoetil)-2-metil-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-7(6H)-ona, sal TFA

15 El Ejemplo 96 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que en la etapa 86B, se reemplazó dimetilamina por 1-etilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00-3,55 (m, 8H), 4,02 y 4,23 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,21 y 4,30 (ABc, J = 18,0 Hz, 2H), 4,40-4,75 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0

20 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C23H27CI2N5O2: 475,15. Encontrado: 476,27 [M+H]+.

Ejemplo 97

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-N-metil-

N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida, sal TFA

El Ejemplo 97 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 86, con la excepción de que en la etapa 97B, se reemplazó dimetilamina por 1-metil-4-(metilamino)piperidina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,70-2,20 (m, 3H), 2,75-3,00 (m, 9H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,90-4,70 (m, 8H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), [ ]D25 +16,3° (c = 0,1, MeOH). CLEM: Anál. calc. para C24H29Cl2N5O2: 489,17. Encontrado: 490,29 [M+H]+.

Ejemplo 98

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxibencil)-2-metil-5H pirrolo[3,4-b]piridin-7 (6H)-ona, sal TFA

Ejemplo 98A. 4-(2,4-Diclorofenil)-6-(4-metoxibencil)-2-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo 10 [3,4-b]piridin-3-carboxilato de (R)-etilo

obtenido por separación en SFC quiral.(HPLC: Chiralpack® AD, 4,6 x 250 mm; IPA al 20%/80% CO2). El Ejemplo 98A fue el enantiómero que se eluyó más rápido.

Ejemplo 98. (S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-(4-metoxibencil)-2-metil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 15 7(6H)-ona, sal TFA

El Ejemplo 98 se preparó a partir del Ejemplo 98A usando un procedimiento similar al que se usó para el Ejemplo 5. 25 + 6,64° (c = 0,1, MeOH); pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 20%-MeOH(1:1) en heptano: 91%ee. CLEM: Anál. calc. para C23H21CI2N3O2: 441,10. Encontrado: 442,34 [M+H]+.

20 Ejemplo 99

(R)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(((S)-tetrahidrofurano-2-il)metil)-5H-pirrolo[3,4-b] piridin-7(6H)-ona, sal TFA

El Ejemplo 99 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 5, con la excepción de que, en la etapa 5A, se usó (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina en lugar de bencilamina. La mezcla obtenida de diastereoisómeros se separó en una columna Chiralcel® OJ, 20 5 x 50 cm, usando un gradiente isocrático de EtOH del 5 5% al 15%-MeOH (50%) en heptano, conteniendo dietilamina al 0,1%, para proporcionar diastereómeros individuales.

Ejemplo 99 (Diastereómero A; movimiento más rápido): [ ]D25 + 17,8° (c = 0,085, MeOH); Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: 90%ee. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,55-170 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 4H), 3,95-4,50 (m, 5H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H). CLEM: Anál. calc.

10 para C20H21CI2N3O2: 405,10. Encontrado: 406,13 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21H21CI2N3O2: 405,1010. Encontrado: 406,1094 [M+H]+.

Ejemplo 100

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(((S)-tetrahidrofurano-2-il)metil)-5H-pirrolo[3,4-b]

piridin-7(6H)-ona, sal TFA

Ejemplo 100 (Enantiómero B; movimiento más lento): [ ]D25 +24,75° (c = 0,0985, MeOH); Pureza por HPLC analítica [Chiralcel® OJ, 4,6 x 250 mm; EtOH al 15%-MeOH (1:1; conteniendo DEA al 0,1%) en heptano (conteniendo DEA al 0,1%)]: 94%ee. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,55-1,68 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 4H), 4,02 y 4,24 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 7,59

20 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C202H21CI2N3O2: 405,10. Encontrado: 406,11 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21H21CI2N3O2: 405,1010. Encontrado: 406,1081 [M+H]+.

Ejemplo 101

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-((5-metilisozazol-3-il)metil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin5-ona, sal TFA

El Ejemplo 101 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 37, con la excepción de que se usó (5-metil-3-isoxazolil)metilamina en lugar de 3-aminopropanoato de t-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,94 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,72 y 4,78 (ABc, J = 15,8 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C22H18Cl2N4O2: 416,08. Encontrado: 417,15 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C20H18Cl2N4O2: 416,0807. Encontrado: 417,0869 [M+H]+.

Ejemplo 102

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)-2-metil-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 102 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 37, con la

10 excepción de que se usó 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il-metilamina en lugar de 3-aminopropanoato de t-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,23 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3 93 y 4,17 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,58 y 4,64(ABc, J = 15,0 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C21 H21Cl2N5O:429,11. Encontrado: 430,21 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21H21Cl2N5O: 429,1123. Encontrado: 430,1220 [M+H]+.

Ejemplo 103

(S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-6-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-

b]piridin-5-ona, sal TFA

20 El Ejemplo 103 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 37, con la excepción de que se usó (1-etil-1H-pirazol-5-il)metilamina en lugar de 3-aminopropanoato de t-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1,22 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,95 y 4,18 (ABc, J = 14,5 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 8,3 Hz, 2H), 4,42 y 4,48 (ABc, J = 15,0 Hz, 2H), 4,78 y 4,88 (ABc, J = 15,8 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C21H21CI2N5O:

25 429,11. Encontrado: 430,12 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C21H21CI2N5O: 429,1123. Encontrado: 430,1212 [M+H]+.

Ejemplo 104

(6-(2-Amino-2-oxoetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-

il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo

A una mezcla del Ejemplo 50E (70 mg, 0,146 mmol), HOBT·H2O (29,6 mg, 0,218 mmol), cloruro de amonio (15,6 mg, 0,292 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió EDCI (42 mg, 0,218 mmol), diisopropiletilamina (0,101 ml, 0,58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con EtOAc (10 ml) y H2O (2,5 ml). La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío para producir un producto del Ejemplo 104 en bruto.

Ejemplo 105

(S)-2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetamida, sal TFA

A una solución del Ejemplo 104 producto en CH2CI2 (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó

10 durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Axia, gradiente de 8 min, B del 0 al 100%), dando el Ejemplo 105, sal TFA (8,6 mg, 12%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,76 (s, 3H), 3,88 y 4,12 (ABc, J = 15,0 Hz, 2H), 4,13 y 4,24 (ABc, J =17,2 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H). CLEM: Anál. calc. para C17H16Cl2N4O2: 378,06. Encontrado: 379,00 [M+H]+. HRMS: Anál. calc. para C17H16Cl2N4O2: 378,0650. Encontrado: 379,0739 [M+H]+.

15 Ejemplo 106

Clorhidrato de 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-

5H-pirrolo[3,4-b] piridin-5-ona

Ejemplo 106A. 4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,420 b]piridin-3-carboxilato de bencilo

A una solución del Ejemplo 2D (0,38 g, 0,76 mmol) en 10 ml de etanol absoluto se le añadió 4-aminotetrahidropirano (0,18 g, 1,8 mmol). La reacción se calentó en un vial cerrado herméticamente en el microondas a 150 ºC durante 30 min. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO4) y se

5 concentró para dar una espuma. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con 2:1 de EtOAc/hexano), proporcionando 230 mg (60%) del Ejemplo 106A en forma de un sólido de color blanquecino. LRMS (IEN): 511,2/513,2 [M+H]+.

Ejemplo 106B. 4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro

5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

Una mezcla del Ejemplo 106A (230 mg, 0,45 mmol) y Pd al 10%/C (100 mg) en 20 ml de acetato de etilo se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm, mantenida mediante un globo) durante 8 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a

los extractos insolubles y después se le añadió borohidruro sódico (18 mg, 0,47 mmol) en una cantidad mínima de agua. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con MeOH al 10%/EtOAc), proporcionando 40 mg (32%)

20 del Ejemplo 106B en forma de un aceite. LRMS (IEN): 407,2/409,2 [M+H]+.

Ejemplo 106. Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona

mezcla se calentó durante 2 h en un vial cerrado herméticamente para conducir la reacción por completo a la etapa de cloruro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el cloruro, que se usó directamente. A este cloruro (25 mg, 0,06 mmol) en 2 ml de metanol se le añadió amoniaco (6 ml de NH3 2 M en etanol, 12 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 100 ºC durante 15 min. La 30 mezcla se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron

(Na2SO4) y se concentraron. El residuo se recogió en etanol/éter y después se le añadió HCI (33 l de HCI 4 N en dioxano, 0,14 mmol). La suspensión resultante se concentró a sequedad y el sólido se trituró dos veces con éter y se secó al vacío. El sólido se recogió en agua destilada, se filtró y se liofilizó a sequedad durante una noche para proporcionar 10 mg (50%) del Ejemplo 106, en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-D6): 8,31 (s

5 ancho, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,54 (ABc, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H). LRMS (IEN): 406,2/408,2 [M+H]+.

Ejemplo 107

Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,410 b]piridin-5-ona

Ejemplo 107A. 2-(Clorometil)-5-ciano-4-(2,4-diclorofenil)-6-metilnicotinato de etilo (un intermedio nuevo)

A una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (3,1 g, 17,8 mmol) en 30 ml de isopropanol se le añadió 4

15 cloroacetoacetato de etilo (3,22 g, 19,6 mmol), bencilamina (100 l, 0,89 mmol) y ácido acético (76 l, 1,36 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Después, se le añadió 3-aminocrotonitrilo (1,61 g, 19,6 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se había vuelto una suspensión espesa. La mezcla se diluyó con 15 ml más de isopropanol y después se le añadieron 10 ml de HCl 12 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que la mezcla fue homogénea. La reacción se

20 diluyó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron a través de una capa de gel de sílice y se concentraron para proporcionar una dihidropiridina que se usó directamente. El residuo (6,5 g, 17,8 mmol) se recogió en 60 ml de ácido acético glacial y después se le añadieron 25 ml de HNO3 70%. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se vertió cuidadosamente en H2O y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se

25 lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con 6:1 de hexano/EtOAc), proporcionando el Ejemplo 107A (2,2 g, 32%) en forma de un aceite que se solidificó por completo después de un periodo de reposo. LRMS (IEN): 383,1/385,1 [M+H]+.

Ejemplo 107B. 4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo

A una solución del Ejemplo 107A (290 mg, 0,76 mmol) en 8 ml de etanol absoluto se le añadió 4-aminotetrahidropirano (168 mg, 1,66 mmol). La reacción se calentó en un vial cerrado herméticamente en el microondas a 150 ºC durante 30 min. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró para proporcionar 270 mg (88%) del Ejemplo 107B en forma de un sólido de color blanquecino, que fue lo suficientemente puro para usarse sin purificación. LRMS (IEN): 402,2/404,2 [M+H]+.

Ejemplo 107C. Separación quiral de 4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo en atropisómeros individuales

Una muestra de 0,40 g del Ejemplo 107B racémico se separó por HPLC quiral (columna Chiralcel AD, 20 , columna de 5 x 50 cm, elusión con i-PrOH 30%/heptano) para proporcionar los dos atropisómeros individuales.

Ejemplo 107C-1 (Atropisómero 1; movimiento más rápido): 165 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 30%/heptano, tiempo de retención 6,8 min]: >99%ee.

Ejemplo 107C-2 (Atropisómero 2; movimiento más lento): 160 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 30%/heptano, tiempo de retención 14,8 min]: >99%ee.

Ejemplo 107. Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

A una solución del Ejemplo 107C-1 (100 mg, 0,25 mmol) en 10 ml de THF en un tubo de ensayo con paredes gruesas y con una tapa de rosca se le añadió RaNi húmedo (~300 mg, calidad 2400 en agua, añadido en húmedo), seguido de hidrazina (117 l, 3,7 mmol). El tubo se cerró herméticamente. Se observó desprendimiento de Gas. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. de fase inversa (elusión con un gradiente de disolvente de MeOH al 0%/H2O + TFA al 0,1% a MeOH al 100% + TFA al 0,1%). Las fracciones limpias se combinaron, se convirtieron en base libre con NaHCO3 sat. y se extrajeron dos veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na 2SO4) y se concentraron. El residuo se recogió en 8:1 de Et2O/EtOH y después se añadió HCl 4 N en dioxano (50

l). El precipitado de color blanco resultante se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío. El sólido se disolvió en 1 ml de agua, se filtró y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título del Ejemplo 107 (25 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-D6): 8,35 (s ancho, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,54 (ABc, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H). LRMS (IEN): 406,2/408,2 [M+H]+.

Ejemplo 108

Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4b]piridin-5-ona

Siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 107, el Ejemplo 107C-2 (Atropisómero 2, 68 mg, 0,17 mmol) se convirtió en el compuesto del título del Ejemplo 108 (30 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-D6): 8,31 (s ancho, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,2

5 Hz), 4,54 (ABc, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H). LRMS (IEN): 406,2/408,2 [M+H]+.

Ejemplo 109

Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-(2,4-(diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)-6,7-dihidro-

5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

Ejemplo 109A. 4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-

b]piridin-3-carboxilato de bencilo.

A una solución del Ejemplo 2D (0,63 g, 1,28 mmol) en 10 ml de etanol absoluto se le añadió 4-aminotetrahidrotiopirano

15 (0,5 g, 4,3 mmol). La reacción se calentó en un vial cerrado herméticamente en el microondas a 150 ºC durante 30 min. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar una espuma. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con 2:1 de EtOAc/hexano), proporcionando 375 mg (56%) del Ejemplo 109A, en forma de un sólido de color blanquecino. LRMS (IEN): 527,2/529,2 [M+H]+.

20 Ejemplo 109B. 4-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6-(tetrahidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de bencilo

A una solución del Ejemplo 109A (0,20 g, 0,38 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (206 mg de m-CPBA ~70% puro, ~0,83 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2CO3 ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró al vacío para proporcionar 210 mg (98%) del Ejemplo 109B, que fue lo suficientemente puro para usarse sin purificación. LRMS (IEN): 559,2/561,2 [M+H]+.

Ejemplo 109. Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(tetrahidro-1,1-dioxo-2H-tiopiran-4-il)6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

10 Siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 106, el Ejemplo 109B (210 mg, 0,38 mmol) se convirtió en el compuesto del título del Ejemplo 109 en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-D6): 8,28 (s ancho, 3H), 7,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,58 (ABc, 2H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H). LRMS (IEN): 454,2/456,2 [M+H]+.

15 Ejemplo 110

Clorhidrato de 6-(2-aminoetil)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin5-ona

Ejemplo 110A. 6-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,420 b]piridin-3-carboxilato de butilo

Una mezcla del Ejemplo 2D (2,56 g, 5,21 mmol), carbamato de t-butil-N-(2-aminoetilo) (0,92 g, 5,73 mmol) y trietilamina (1,08 ml, 7,82 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 110 ºC durante 3h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con EtOAc al

5 0-100%/Hexanos), proporcionando 2,45 g (83%) del Ejemplo 110A en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,34 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 3,36 (m 2H), 3,65 (m 2H), 4,51 (ABc, 2H), 5,09 (ABc, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (m, 4H). LRMS (IEN): 470,2 (M+H-BOC)+.

Ejemplo 110B. Ácido 6-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro5H-

pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico

10 Una mezcla del Ejemplo 110A (2,45 g, 4,30 mmol) y Pd al 10%/C (122 mg) en 120 ml de metanol se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm, mantenida mediante un globo) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró, proporcionando 2,08 g (100%) del Ejemplo 110B en forma de un sólido, que se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,34 (s, 9H), 2,74 (s, 3H), 3,36 (m

15 2H), 3,65 (m 2H), 4,50 (ABc, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,48 (s, 1H). LRMS (IEN): 480,2 [M+H]+.

Ejemplo 110C. 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin

6(7H)-il)etilcarbamato de terc-butilo

A una solución del Ejemplo 110B (2,04 g, 4,13 mmol) en 60 ml de CH2CI2 se le añadió DMF (5 gotas) y cloruro de

20 oxalilo (2 M en CH2CI2, 4,13 ml, 8,26 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en THF (60 ml), la solución resultante se enfrió a -78 ºC y se añadió LAH (1 M en THF, 4,1 ml, 4,1 mmol). Se agitó durante 15 min. La reacción se interrumpió con HCI ac. 0,1 N y se extrajo en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con EtOAc al 0-100%/Hexanos), 2,45 g (83%) del Ejemplo

25 110C en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, EDCI3): 1,36 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 3,39 (m 2H), 3,67 (m 2H), 4,46-4,58 (m, 4H), 7,19 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,54 (s, 1H). LRMS (IEN): 466,3 [M+H]+.

Ejemplo 110D. 2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo [3,4-b]piridin- 6(7H)-il)etilcarbamato de terc-butilo

A una solución del Ejemplo 110C (30 mg, 0,065 mmol) en 1,5 ml de cloruro de metileno se le añadió trietilamina (26

5 0,19 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (15 l, 0,19 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con EtOAc al 0-100%/Hexanos) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 7 N en MeOH (1 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente, en un reactor de microondas a 120 ºC durante 20 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con MeOH al 0-10%/CH2Cl2), proporcionando 12 mg (59% en 2

10 etapas) del Ejemplo 110D en forma de un aceite. LRMS (IEN): 365,2 (M+H-BOC)+.

Ejemplo 110. 6-(2-Aminoetil)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

La mezcla del Ejemplo 110D (10 mg, 0,02 mmol) en 1 ml de TFA al 40% en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente

15 durante 60 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%) y se liofilizó a sequedad durante una noche, proporcionando 4,9 mg (38%) del Ejemplo 110 en forma de una sal TFA. LRMS (IEN): 365,2 [M+H]+.

Ejemplo 111

2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etilcarbamato de etilo, sal 20 TFA

Ejemplos 111A y 111B. Separación quiral 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil- 5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etilcarbamato de terc-butilo en atropisómeros individuales

Una muestra de 1,95 g del Ejemplo 110C racémico se separó por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, columna 20

de 5 x 50 cm, elución con i-PrOH al 0-10%/heptano), proporcionando los dos atropisómeros individuales.

Ejemplo 111A (Atropisómero 1; movimiento más rápido): 740 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 5 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 12%/heptano, tiempo de retención 6,5 min]: >99%ee.

Ejemplo 111B (Atropisómero 2; movimiento más lento): 662 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 12%/heptano, tiempo de retención 11,0 min]: >99%ee.

Ejemplo 111. 2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6

(7H)-il)etilcarbamato de etilo, sal TFA

El Ejemplo 111B (58 mg, 0,12 mmol), en 1 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 15

min. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de SiO 2. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con MsCl (19

15 l, 0,24 mmol) y Et3N (50 ml, 0,36 mmol) en 3 ml de CH2Cl2. La reacción se agitó a 50 ºC durante 1 h y se concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-15%/CH2Cl2) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (2 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 100 ºC durante 16 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%) y se liofilizó a sequedad

20 durante una noche, proporcionando 12 mg (18% en 3 etapas) del Ejemplo 111 en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 1,08 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,19 (m 2H), 3,48 (m 2H), 3,88 (m, 4H), 4,55 (Abc, 2H), 7,18 (s, 1H). 7,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,12 (s, 2H). LRMS (IEN): 437,2 [M+H]+.

Ejemplo 112

N-(2-(3-(Aminometil)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)acetamida, sal TFA

El Ejemplo 112 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 111, con la excepción de que se reemplazó cloroformiato de etilo por cloruro de acetilo. LRMS (IEN): 407,2 [M+H]+.

Ejemplo 112-1 N-(2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H-il)etil)acetamida, sal TFA

El Ejemplo 112-1 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 112, con las excepciones de que se reemplazó cloroformiato de etilo por cloruro de acetilo y el Ejemplo 111B se reemplazó por el Ejemplo 111A. LRMS (IEN): 407,2 [M+H]+.

10 Ejemplo 113

Clorhidrato de 3-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)oxazolidin-2-ona

El Ejemplo 1115 (78 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de HCI 4 M en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 15

15 min. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de metanol y se añadieron K2CO3 (230 mg, 1,7 mmol) y cloroformiato de 2-bromometilo (46 mg, 0,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de SiO2. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con MsCI (0,13 ml, 1,70 mmol) y Et3N (0,23 ml, 1,70 mmol) en 3 ml de CH2CI2. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel

20 de sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (3 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 100 ºC durante 20 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con MeOH al 0-10%/CH2CI2), se trató con HCl 2 N en MeOH y se evaporó, proporcionando 10,1 mg (13% en 4 etapas) del Ejemplo 113 en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 2,82 (s, 3H), 3,51-3,76 (m 8H), 4,22 (m 2H), 4,50 (m, 2H), 7,14 25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 1,3 Hz). LRMS (IEN): 435,1 [M+H]+.

Ejemplo 114

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

5 El Ejemplo 114 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 113, con las excepciones de que se reemplazó cloroformiato de 2-bromometilo por cloruro de 4-bromobutirilo. LRMS (IEN): 433,2 [M+H]+.

Ejemplo 115

Clorhidrato de N-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- 10 il)etil)ciclopropanosulfonamida

El Ejemplo 111B (70 mg, 0,15 mmol) en 1 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de CH2Cl2, Et3N (0,2 ml, 1,5 mmol) y se añadieron cloruro de ciclopropanosulfonilo (25 mg, 0,18 mmol) en la solución. La mezcla resultante se agitó a temperatura 15 ambiente durante 6 h. Se añadió MsCl (92 l, 1,2 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (2 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 140 ºC durante 30 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con MeOH al 0-10%/CH2Cl2),

20 se trató con HCl 2 N en MeOH y se evaporó, proporcionando 18 mg (24% en 4 etapas) del Ejemplo 115 en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92 (m, 2H), 1,11 (d, 2H, J = 2,7 Hz), 2,35 (m 1H), 2,84 (s, 3H), 3,44 (s ancho, 2H), 3,66-3,78 (m, 4H), 4,51 (s, 2H) 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J J=1,6 Hz). LRMS (IEN): 469,1 [M+H]+.

Ejemplo 116

25 Clorhidrato de N-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil)bencenosulfonamida

El Ejemplo 116 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 115, con la excepción de que se reemplazó cloruro de ciclopropanosulfonilo por cloruro de bencenosulfonilo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 2,84 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,76 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,34 (ABc, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,79 (d, 2H, J = 7,1 Hz). LRMS (IEN): 505,1 [M+H]+.

Ejemplo 117

El Ejemplo 111B (85 mg, 0,18 mmol) en 1 ml de HCI 4 M en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de THF, t-BuONa (86 mg, 0,9 mmol) y cloruro de 10 3-cloropropanosulfonilo (39 mg, 0,22 mmol) en la solución. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de SiO2. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con MsCI (0,08 ml, 1,0 mmol) y Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol) en 5 ml de CH2CI2. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio de cloruro (43 mg, 48%). Una mezcla del cloruro obtenido y 15 amoniaco 2 N en MeOH (3 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 120 ºC durante 20 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con MeOH 0-10%/CH2CI2), se trató con HCl 2 N en MeOH y se evaporó, proporcionando 12 mg (30%) del Ejemplo 117 en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 2,27 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,61-3,78 (m, 4H), 4,53 (ABc, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,53 (d, 1H,

20 J = 1,7 Hz). LRMS (IEN): 469,1 [M+H]+.

Ejemplo 118

2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil(metil)carbamato de

terc-butilo

25 Ejemplo 118A. 6-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de bencilo

El Ejemplo 118A se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 110A con la excepción de que se reemplazó 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo por 2-aminoetil(metil) carbamato de terc-butilo. LRMS (IEN): 584,3 [M+H]+.

Ejemplo 118B. Ácido 6-(2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7- dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico

El Ejemplo 118B se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 110B con la excepción de que el Ejemplo 110A se reemplazó por Ejemplo 118A. LRMS (IEN): 394,2 (M+H-BOC)+.

10 Ejemplo 118C. 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)etil(metil)carbamato de terc-butilo

El Ejemplo 118C se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 110C con la excepción de qué Ejemplo 110B se reemplazó por Ejemplo 118B. LRMS (IEN): 380,2/480,2 (M+H-BOC/M+H)+.

15 Ejemplos 118D y 118E. Separación quiral de 2-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil- 5-oso-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil(metil)carbamato de terc-butilo en atropisómeros individuales

Una muestra de 875 mg del Ejemplo 118C racémico se separó por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, columna 20 de 5 x 50 cm, elución con i-PrOH al 0-10%/heptano), proporcionando los dos atropisómeros individuales.

Ejemplo 118D (Atropisómero 1; movimiento más rápido): 248 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 5 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 12%/heptano, tiempo de retención 11,5 min]: >99%ee. Ejemplo 118E (Atropisómero 2; movimiento más lento): 240 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 12%/heptano, tiempo de retención 17,5 min]: >99%ee. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 1,35 (s, 9H), 2,85 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,69 (s ancho, 2H), 4,45-4,50 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J =1,7 Hz). LRMS (IEN): 380,2/480,2 [M+H]+.

10 Ejemplo 118. 2-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6 (7H)-il)etil(metil)carbamato de terc-butilo

El Ejemplo 118 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 110D con la excepción de qué Ejemplo 110C se reemplazó por Ejemplo 118E. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,35 (s, 9H),

15 2,83 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,691-3,77(m, 3H), 4,48 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz). LRMS (IEN): 379,2/479,2 [M+H]+.

Ejemplo 119

Clorhidrato de 3-(minometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(metilamino)etil-6,7-dihidro-5H-

pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

El Ejemplo 118 (15,8 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró al vacío se evaporó, proporcionando 13,2 mg (98%) del Ejemplo 119 en forma de un sólido de color amarillo. RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2,81 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,70(m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,61 (m, 5H), 7,56 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 9,05(m, 1H). LRMS (IEN): 379,2 [M+H]+.

Ejemplo 120

Clorhidrato de N-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-N- metiletanosulfonamida

Ejemplo 120A. Clorhidrato de 3-(clorometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(2-(metilamino)etil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

A una solución del Ejemplo 118E (240 mg, 0,50 mmol) en 5 ml de CH2CI2, se le añadieron Et3N (0,7 ml, 5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,39 ml, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 100% EtOAc), proporcionando un sólido, que se agitó en 10 ml de HCI 4 N en 1,4-dioxano, a temperatura ambiente durante

15 30 min, la mezcla de reacción se concentró, proporcionando 186 mg (86%) del Ejemplo 120A en forma de un sólido, que fue lo suficientemente puro para usarse sin purificación. LRMS (IEN): 398,1/400,1 [M+H]+.

A una solución del Ejemplo 120A (40 mg, 0,09 mmol) en 2 ml de CH2CI2, se le añadieron Et3N (0,13 ml, 0,93 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (100 mg, 0,93 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de 20 sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (2 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 120 ºC durante 15 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con MeOH al 0-10%/CH2CI2), se trató con HCl 2 N en MeOH y se evaporó, proporcionando 11 mg (24% en 2 etapas) del Ejemplo 120 en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 1,25 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,94 (m, 2H),

25 3,61-3,80 (m, 4H), 4,52(s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,2, 8,2 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), LRMS (IEN): 471,1 [M+H]+.

Ejemplo 121

N-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-N- metilmetanosulfonamida, sal TFA

El Ejemplo 121 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 120, con las excepciones de que se reemplazó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de metanosulfonilo y se obtuvo sal TFA en lugar de sal HCI. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 2,73 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,63 (m, 3H),

5 4,08(m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,55 (dd,1H, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,2 (s, 2H). LRMS (IEN): 457,2 [M+H]+.

Ejemplo 122

Clorhidrato de N-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-N-

metilciclopropanosulfonamida

El Ejemplo 122 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 120, con la excepción de que se reemplazó cloruro de etanosulfonilo por cloruro de ciclopropanosulfonilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 0,93-1,26(m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,83(s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,61-3,78 (, 4H), 4,52 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,7 Hz), LRMS (IEN): 483,1 [M+H]+.

15 Ejemplo 123

Clorhidrato de N-(2-(3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)

1,1,1-trifluoro-N-metilmetanosulfonamida

El Ejemplo 123 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 120, con 20 la excepción de que se reemplazó cloruro de etanosulfonilo por anhídrido trifluoroacético. LRMS (IEN): 511,1 [M+H]+.

Ejemplo 124 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(piperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

Ejemplo 124A. 6-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(2,4-diclorofenill)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de bencilo

5 Una mezcla del Ejemplo 2D (1,60 g, 3,26 mmol), 4-amino-1-N-BOC-piperidina (716 m g, 3,58 mmol) y trietilamina (0,68 ml, 4,89 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 110 ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con EtOAc al 0-100%/Hexanos), proporcionando 1,32 g (66%) del Ejemplo 124A, en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 1,46 (s, 9H), 1,60-1,88 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 4,20-4,42 (m, 4H), 5,10(m, 2H), 7,00-7,11 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), LRMS

10 (IEN): 554,2 (M+H-t-Bu)+.

Ejemplo 124B. Ácido 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-

pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico

Una mezcla del Ejemplo 124A (1,32 g, 2,17 mmol) y Pd al 10%/C (66 mg) en 90 ml de metanol se agitó en una

15 atmósfera de H2 (1 atm, mantenida mediante un globo), durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró, proporcionando 1,10 g (98%) del Ejemplo 124B en forma de un sólido que fue lo suficientemente puro para usarse sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,63-1,81 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 4,20-4,43 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,46 (s, 1H). LRMS (IEN): 464,1 (M+H-t-Bu)+.

20 Ejemplo 124C. 4-(4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución del Ejemplo 124B (1,38 g, 2,66 mmol) en 80 ml de CH2CI2 se le añadió DMF (3 gotas) y cloruro de oxalilo (2 M en CH2CI2L, 1,4 ml, 2,80 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió trietilamina (0,74 ml, 5,32 mmol). El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elusión con EtOAc al 0-100%/Hexanos), proporcionando un sólido que se disolvió en THF (100 ml), la solución resultante se enfrió a -78 ºC y se añadió LAH (1 M en THF, 2,7 ml, 2,7 mmol). Se agitó durante 30 min. La solución de reacción se filtró a través de una capa de gel de SiO2. Los volátiles se retiraron al vacío, proporcionando 1,38 g del Ejemplo 124C en bruto en forma de un aceite. LRMS (IEN): 450,2 (M+H-t-Bu)+.

Ejemplos 124D y 124E. Separación quiral de 4-(4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil- 5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)piperidin-1-carboxilato terc-butilo en atropisómeros individuales

Una muestra de 1,38 g del Ejemplo 124C racémico en bruto se separó por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 20

columna de 5 x 50 cm, elución con i-PrOH al 0-20%/heptano), proporcionando los dos atropisómeros individuales.

Ejemplo 124D (Atropisómero 1; movimiento más rápido): 313 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 20%/heptano, tiempo de retención 7,7 min]: >99%ee.

15 Ejemplo 124E (Atropisómero 2; movimiento más lento): 292 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 20%/heptano, tiempo de retención 11,6 min]: >99%ee.

Ejemplo 124. 3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(piperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (2 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 100 ºC durante 15 min. Los volátiles se retiraron al

25 vacío. El residuo se agitó en 2 ml de TFA/CH2Cl2 (1:1) durante 15 min. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%) y se liofilizó a sequedad durante una noche, proporcionando 22 mg (40%) del Ejemplo 124 en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 1,79 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,7 (3, 3H), 2,95 (s ancho, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,59 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). LRMS (IEN): 405,2 [M+H]+.

30 Ejemplo 125

3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo

[3,4-b]piridin-5-ona, sal TFA

El Ejemplo 124E (50 mg, 0,10 mmol) en 2 ml de TFA/CH2Cl2 (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La

5 dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (2 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 100 ºC durante 15 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%) y se liofilizó a sequedad durante una noche, proporcionando 8 mg (13% en 3 etapas) del Ejemplo 125 en forma de una sal TFA. LRMS (IEN): 483,2 [M+H]+.

10 Ejemplo 126

6-(1-Acetilpiperidin-4-il)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona,

TFA

15 mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de CH2Cl2, Et3N (27 0,2 mmol) y cloruro de acetilo (8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La reacción se concentró para dar un producto en bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 100%) para producir un intermedio, que se disolvió en 2 ml de CH2Cl2 y se añadieron Et3N (43 l, 0,3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (23 l, 0,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se concentró para dar un producto en bruto que se

20 sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 100% EtOAc) para producir un intermedio de cloruro. Una mezcla del cloruro obtenido y amoniaco 2 N en MeOH (2 ml) se irradió en un tubo cerrado herméticamente en un reactor de microondas a 100 ºC durante 15 min. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (Phenomenex, gradiente de 10 min, B del 20 al 100%) y se liofilizó a sequedad durante una noche, proporcionando 4 mg (7% en 4 etapas) del Ejemplo 126, en forma de una sal TFA. LRMS (IEN): 447,2 [M+H]+.

25 Ejemplo 127

4-(3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)piperidin-1-carboxilato, sal TFA

El Ejemplo 127 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 126, con 30 la excepción de que se reemplazó cloruro de acetilo por cloroformiato de etilo. LRMS (IEN): 477,2 [M+H]+.

Ejemplo 128

Clorhidrato de 3-(aminometil)-6-((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

Ejemplo 128A. 6-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de bencilo

El Ejemplo 128A se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 124 con la excepción de que se reemplazó 4-amino-1-N-BOC-piperidina por (S)-(-)-1-BOC-3-aminopirrolidina. LRMS 10 (IEN): 540,2 (M+H-t-Bu)+.

Ejemplo 128B. Ácido 6-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico

El Ejemplo 128B se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 124B 15 con la excepción de que se reemplazó Ejemplo 124A por el Ejemplo 128A. LRMS (IEN): 406,1/450,1 (M+H-BOC/M+H-t-Bu)+.

Ejemplo 128C. 3-(4-(2,4-Diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pirrolidin-1- carboxilato de terc-butilo

El Ejemplo 128C se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 124C, excepto porque se reemplazó el Ejemplo 124B por el Ejemplo 128B.

Ejemplos 128D y 128E. 3-((S)-4-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(7H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Los Ejemplos 128D y 128E se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 124C, con la excepción de que se reemplazó el Ejemplo 124C por el Ejemplo 128C. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0-100%) produjo dos atropisómeros individuales.

10 Ejemplo 128D (Atropisómero 1; movimiento más rápido): 158 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 15%/heptano, tiempo de retención 11,5 min]: >99%ee. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,45 (s, 9H), 1,47 (m, 2H), 2,10 (s ancho, 1H), 2,23 (s ancho, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,0), 7,36 (m, 1H), 7,54 (s, 1H). LRMS (IEN): 436,1 [M+H]+.

Ejemplo 128E (Atropisómero 2; movimiento más lento): 170 mg, pureza por HPLC analítica quiral [Chiralcel OD, 15 4,6 x 250 mm; i-PrOH al 15%/heptano, tiempo de retención 16,3 min]:

Ejemplo 128. Clorhidrato de 3-(aminometil)-6-((S)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-4-

(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

El Ejemplo 128 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 115 con

20 la excepción de que se reemplazó el Ejemplo 111B por el Ejemplo 128D. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,63-3,78 (m, 4H), 4,51 (ABc, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3), 7,36 (dd, H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J =1,7 Hz). LRMS (IEN): 495,0 [M+H]+.

Ejemplo 129

Clorhidrato de 3-((S)-3-(aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- 25 il)pirrolidin-1-ilsulfonil)benzonitrilo

El Ejemplo 129 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 115, con las excepciones de que se reemplazó el Ejemplo 111B por el Ejemplo 128D y se reemplazó cloruro de ciclopropanosulfonilo por cloruro de 4-cianobencenosulfonilo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 2,02-2,20 (m, 2H), 2,84 (s,

5 3H), 3,20 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,74 (m, 1H) 4,31 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 4,75 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,35 (dd, H, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J =1,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,2 Hz), LRMS (IEN): 556,0/558,0 [M+H]+.

Ejemplo 130

3-((S)-3-(Aminometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)- il)pirrolidin-1-carboxilato 10 de etilo, clorhidrato

El Ejemplo 130 se preparó usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 115 con las excepciones de que se reemplazó el Ejemplo 111B por Ejemplo 128D y se reemplazó cloruro de ciclopropanosulfonilo por cloroformiato de etilo. LRMS (IEN): 463,0 [M+H]+.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado entre

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las

10 reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en forma racémica u homoquiral como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 7. Un intermedio racémico u homoquiral seleccionado entre: 8. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico y un agente reductor

5 de lípidos.
9.

La combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 8 en la que el agente terapéutico es un agente antidiabético.
10.

La combinación como se define en la reivindicación 9, en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de

10 PPAR gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador de insulina, un péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1), insulina y una meglitinida.
11. La combinación como se define en la reivindicación 8, en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida y nateglinida.

15 12. La combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 está presente en una relación en peso respecto agente antidiabético en el intervalo de 0,01 a 300:1.
13. La combinación como se define en la reivindicación 8, en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de

20 recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto beta de receptor de tiroides, un agonista de PPAR y un agente anorexigénico.
14.

La combinación como se define en la reivindicación 13, en la que el agente antiobesidad es al menos un agente

seleccionado del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, topiramato, axoquina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
15.

La combinación como se define en la reivindicación 8, en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de colesterol éster, un

5 inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un agonista de PPAR, un inhibidor de lipoxigenasa y un inhibidor de ACAT.
16. La combinación como se define en la reivindicación 15, en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrocilo, clofibrato y avasimibe.

10 17. La combinación como se define en la reivindicación 15 o reivindicación 16, en la que el compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 está presente en una relación en peso respecto al agente reductor de lípidos en el intervalo de 0,01 a 100:1.
18. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

15 19. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o retardo de la progresión o aparición de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles elevados en sangre de ácidos grasos libres o glicerol, dislipidemia, hiperlipidemias, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis o hipertensión.

20 20. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 en combinación, simultánea o secuencialmente, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico, un agente para inhibir el rechazo de aloinjertos en trasplante y un agente reductor de lípidos.