ES2360937T3 - Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa iv a base de azolopirimidina y procedimientos correspondientes. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que: n es 1 o 2; R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; X cada vez que aparece, se selecciona de nitrógeno (N) o C-A, en la que al menos una aparición de X es nitrógeno; A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; m es 0, 1 o 2; R1 y R2 son (i) cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o (ii) R1 y R2 en NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres de profármacos y todos sus estereoisómeros.

Description

Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad a tenor del Código de los Estados Unidos 35 § 119(e) respecto de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/640.135, presentada el 29 de diciembre de 2004.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) a base de azolopirimidina, y a un procedimiento para tratar varias enfermedades o trastornos utilizando tales inhibidores a base de azolopirimidina solos o en combinación con otro tipo de agente terapéutico.

Antecedentes de la invención

La dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) es una aminodipeptidasa de serina no clásica unida a membrana que se localiza en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T circulantes (en los que la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagón) in vivo y se ha demostrado que tiene actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. En base a su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo II y la potencial obesidad. Para respaldar esta reivindicación, se ha demostrado la eficacia de la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en la población de pacientes diabéticos. Desafortunadamente, GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semivida corta in vivo (t1/2 = 1,5 minutos). En base a un estudio de ratones KO en DPP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo e in vitro con inhibidores selectivos de DPP-4, se ha mostrado que DPP-4 es la enzima de degradación principal de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por acción de la DPP-4 de manera eficiente a GLP-1 (9-36), que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36). Por consiguiente, la inhibición de la DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su GLP-1 (9-36) antagonista, sirviendo de este modo para mejorar la afección diabética.

Descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)

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en la que:

n es 1 o 2;

R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

X cada vez que aparece, se selecciona de nitrógeno (N) o C-A, en la que al menos una aparición de X es nitrógeno;

A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

m es 0, 1 o 2;

R1 y R2 son

(i)

cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o

(ii)

R1 y R2 en NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y

Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo.

La definición de la fórmula I anterior incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y ésteres de profármacos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de la diabetes y las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes tales como la retinopatía, la neuropatía, la nefropatía y la cicatrización de heridas. Tales enfermedades y síndromes se conocen también a veces como “complicaciones diabéticas”.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que utilizan tales compuestos y procedimientos para utilizar tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, solo

o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, se proporciona un procedimiento para tratar o retardar la progresión o la aparición de la diabetes, en especial la diabetes tipo II, incluyendo las complicaciones de la diabetes, que incluyen la retinopatía, neuropatía, nefropatía y la cicatrización retardada de heridas, y enfermedades relacionadas tales como la resistencia a la insulina (homeostasis de la glucosa alterada), la hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para incrementar los niveles de lipoproteínas de alta densidad, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente mamífero, por ejemplo, un ser humano, que necesita dicho tratamiento.

Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agente(s) activo(s) en las áreas terapéuticas descritas en el presente documento.

Además, se proporciona un procedimiento para tratar la diabetes y las enfermedades relacionadas según se definió anteriormente y según se presentan continuación en el presente documento, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula I y al menos un tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico a un paciente humano que necesita dicho tratamiento.

Las formas de realización específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I que tienen la estructura

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Otras formas de realización de la invención incluyen compuestos de fórmula I que tienen la estructura:

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En el anterior procedimiento de la invención, el compuesto de fórmula (I) se utilizará en una relación de pesos al agente antidiabético u otro tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 500:1, de preferencia desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de más preferencia desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por medio de procedimientos como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos.

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El Esquema 1 proporciona una vía general para preparar aminometil azolopirimidina de fórmula (8). Se puede obtener un cloruro de ácido de fórmula (2) de fuentes comerciales, o como alternativa se puede generar por medio de procedimientos según se describen en el presente documento a partir del correspondiente ácido carboxílico de fórmula (1). Por ejemplo, el cloruro de ácido (2) puede formarse tratando el ácido carboxílico (1) con (COCl)2 o SOCl2 en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno o THF a 0 hasta 60 ºC durante 2-48 horas.

Se puede preparar un cetonitrilo de fórmula (4) combinando en anión litio de acetonitrilo (3) con el cloruro de ácido de fórmula (2). El acetonitrilo se puede desprotonar por medio de una base fuerte tal como n-BuLi en un disolvente anhidro tal como THF o dietil éter a baja temperatura para dar el anión litio de acetonitrilo.

Se puede preparar un acrilnitrilo de fórmula (5) por medio de procedimientos conocidos en la técnica tales como el calentamiento de un cetonitrilo de fórmula (4) con dimetilacetal de dimetilformamida en un disolvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada durante 2-48 horas.

El aminopirazol, aminotriazol o aminoimidazol de fórmula (6) se puede obtener a través de fuentes comerciales, o se puede preparar de manera conveniente por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véase Esquemas 9 a 12). Se puede preparar una azolopirimidina de fórmula (7) combinando un acrilonitrilo (5) y un azol (6) por medio de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el proceso puede llevarse a cabo calentando un acrilonitrilo (5) y un azol (6) con una base tal como NaOMe en metanol a temperatura ambiente a reflujo durante 2-48 horas.

Se puede preparar una aminometil azolopirimidina de fórmula (8) a partir de un nitrilo (7) a través de un proceso reductor. Los agentes reductores que se pueden usar para este proceso incluyen, pero no se limitan a LAH, CoCl2/NaBH4, BH3, Ni Raney/H2, Rh-Al2O3/H2, LiBH4, Pt/H2, PtO2/H2, Na, SmI2, Pd/H2.

El Esquema 2 describe una vía alternativa para preparar una aminometil pirimidina de fórmula (8).

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Los cetoésteres de fórmula (10) son conocidos en la técnica o se pueden preparar de manera conveniente por medio de procedimientos conocidos en la técnica. Un ejemplo de un procedimiento adecuado para preparar un cetoéster (10) es combinar una cetona (9) con un metilcarbonato y una base tal como NaH en un disolvente inerte tal como THF a temperatura ambiente durante 2-24 horas.

Se puede preparar un acriloéster de fórmula (11) por los mismos procedimientos que se describen en el Esquema 1 para acrilonitrilos (5).

Se puede preparar un éster azolopirirnidina de fórmula (12) combinando un acriloéster (11) y un azol (6) usando los mismos procedimientos que se describen en el Esquema 1 para las pirimidinas (7).

Un experto en la técnica puede a continuación preparar una aminometil azolopirimidina de fórmula (8) a través de una secuencia de reacciones de reducción, oxidación, reducción sobre un éster de azolopirimidina de fórmula (12) como se describe en el Esquema 2. Los agentes reductores que pueden usarse para convertir el éster de fórmula

(12)

a un alcohol de fórmula (13) incluyen, pero no se limitan a DIBAL, LAH, Red-Al. Los agentes oxidantes que pueden usarse para convertir un alcohol de fórmula (13) en un aldehído de fórmula (14) incluyen, pero no se limitan a peryodinano de Dess-Martin, Swern, PCC, MnO2, TPAP/NMO. Como saben los expertos en la técnica, un compuesto de fórmula (15) puede ser una oxima o una imina, que puede prepararse de manera conveniente combinando un aldehído de fórmula (14) con una amina o hidroxilamina. La reducción de un compuesto de fórmula

(15)

a una aminometil azolopirimidina de fórmula (8) puede realizarse utilizando agentes reductores tales como Zn/HOAc, Pd/H2, Ni Raney/H2 u otros reactivos adecuados.

El Esquema 3 proporciona una vía alternativa para convertir un alcohol de fórmula (13) en una aminometil azolopirimidina de fórmula (8).

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Se puede formar una cloroazolopirimidina de fórmula (16) a partir de un alcohol de fórmula (13) por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Un ejemplo de un procedimiento adecuado para tal transformación es tratar un alcohol de fórmula (13) con SOCl2 en un disolvente inerte tal como CH2Cl2 a elevada temperatura durante 2-24 horas. La cloroazolopirimidina de fórmula (16) resultante puede a continuación convertirse en una aminometil azolopirimidina de fórmula (8) haciendo burbujear NH3 gas a través de una disolución de una cloroazolopirimidina de fórmula (16) en un disolvente inerte tal como metanol.

El Esquema 4 proporciona una vía alternativa para convertir un alcohol de fórmula (13) en una aminometil azolopirimidina de fórmula (8).

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Se puede convertir un alcohol de fórmula (13) en un grupo saliente adecuado tal como un mesilato por medio del tratamiento del alcohol de fórmula (13) con cloruro de metanosulfonilo y una base tal como trietilamina o piridina en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno a 0 hasta 60 ºC durante 1 a 24 horas. A continuación, el compuesto mesilato de fórmula (17) puede convertirse en una azida de fórmula (18) por medio de tratamientos conocidos por los expertos en la técnica. Una de tales series de condiciones es tratar un compuesto mesilato de fórmula (17) con azida de sodio en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente hasta 100 ºC durante 1 a 24 horas. Como alternativa, se puede preparar la azida de fórmula (18) directamente a partir del alcohol de fórmula (13) como se describe en Thompson, A. S.; Humphrey, G. R.; DeMarco, A. M.; Mathre, D. J.; Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888. La azide de fórmula (18) resultante puede a continuación reducirse para formar una aminometil azolopirimidina de fórmula (8). Los agentes reductores que pueden utilizarse para esta transformación incluyen, pero no se limitan a trifenilfosfina, trialquil fosfina (incluyendo fosfinas con soporte polimérico), hidruro de litio y aluminio, hidrógeno con paladio y catalizadores que contienen platino.

Se pueden preparar aminometil azolopirimidinas alquiladas de fórmula (19) a partir de aldehídos de fórmula (14) como se describe en el Esquema 5. Un ejemplo de tal transformación puede encontrarse en: Hart, David J.; Kanai, Kenichi; Thomas, Dudley G.; Yang, Teng Kuei. Journal of Organic Chemistry (1983), 48(3), 289-294. Otro ejemplo de tal transformación es añadir R-MgBr al aldehído, seguido por oxidación, formación de imina/oxima y reducción como se describe en el Esquema 2.

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El Esquema 6 y el Esquema 7 describen una vía para preparar aminometil pirimidinas 6-sustituidas de fórmula (24).

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Se puede obtener un cetoéster de fórmula (20) o (25) a partir de fuentes comerciales o se puede preparar por medio de los procedimientos descritos en el Esquema 2.

Se puede preparar un acriloéster de fórmula (22) o (26) por medio de tratamientos conocidos por los expertos en la técnica combinando un cetoéster de fórmula (20) o (21) y un aldehído de fórmula (21). Uno de tales ejemplos para preparar acriloésteres de fórmula (22) o (26) es a través de una reacción de Knovenagel.

Se pueden preparar ésteres de pirimidinas de fórmula (23) o (27) por medio de tratamientos conocidos por los expertos en la técnica combinando un acriloéster de fórmula (22) o (26) y un azol de fórmula (6). Por ejemplo, la mezcla de un acriloéster de fórmula (22) o (26) y un azol de fórmula (6) con una base tal como trietilamina, piridina, NaOMe o KOAc en un disolvente inerte tal como tolueno, cloroformo, benceno o DMF a elevada temperatura puede proporcionar un éster de azolopirimidina de fórmula (23) o (27).

Se puede realizar la conversión de un éster de azolopirimidina de fórmula (23) en una aminometil azolopirimidina de fórmula (24) siguiendo los mismos procedimientos que se describen en los Esquema 2, 3 y 4.

Como alternativa, un experto en la técnica puede deshidratar el compuesto de fórmula (27) para formar el compuesto de fórmula (28). Los agentes de deshidratación que se pueden usar para esta transformación incluyen, pero no se limitan a oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, ácido fórmico, anhídrido trifluoroacético/piridina o trietilamina, cloruro de oxalilo/piridina o trietilamina, cloruro cianúrico, cloruro de metanosulfonilo/trietilamina, trifenilfosfina, ácido polifosfórico, anhídrido acético/trietilamina, cloruro de tosilo/piridina, fosfeno, tetracloruro de titanio.

Se puede reducir el grupo ciano de fórmula (28) a una aminometil azolopirimidina de fórmula (24) siguiendo los mismos procedimientos que se describen en el Esquema 1.

En el Esquema 8 se describe un procedimiento en un recipiente para formar una azolopirimidina de fórmula (23).

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Se puede mezclar un cetoéster de fórmula (20), un aldehído de fórmula (21) y un azol de fórmula (6) en un disolvente inerte tal como THF, tolueno o heptano a elevada temperatura durante 2 horas a 7 días para formar una azolopirimidina de fórmula (23). La conversión de las éster azolopirimidinas (23) a aminometil azolopirimidinas (24) sigue los mismos procedimientos que se describen en los Esquemas 2, 3, y 4.

Los aminopirazoles, aminotriazoles y aminoimidazoles usados para los anteriores Esquemas están disponibles en el comercio, o como alternativa pueden ser preparados por un experto en la técnica. Estos procedimientos están bien documentados en la literatura y en los Esquemas 9 a 12 se describen otros ejemplos.

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Definiciones

Las siguientes definiciones se aplican a los términos según lo utilizado a lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que se limite en contra en casos específicos.

A menos que se indique en contra, el término “alquilo” o “alc”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye radicales/grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número de átomos de carbono especificado. En particular, “alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada no ramificada o ramificada con monorradical, que tiene de preferencia desde 1 hasta 40 átomos de carbono, de más preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, de más preferencia aún de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, terc-butilo, n-hexilo, n-octilo, n-decilo, n-dodecilo, 2-etildodecilo, tetradecilo y similares, a menos que se indique en contra. A menos que se limite en contra por la definición para el sustituyente de alquilo, tales grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno

o más sustituyentes seleccionados de un miembro del grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.

A menos que se indique en contra, el término “cicloalquilo”, “carbociclo” o “carbocíclico”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, incluidos alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 átomos de carbono que forman el anillo, de preferencia de 3 a 10 átomos de carbono, que forman el anillo y que pueden estar condensados a 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, incluidos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,

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cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes tales como los sustituyentes descritos en el presente documento para alquilo o arilo.

El término “arilo” o “Ar”, según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 5 hasta 20 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos fusionados (condensados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. A menos que se limite en contra por la definición del sustituyente de arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un miembro del grupo que consiste en hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, cualquiera de los sustituyentes de alquilo descritos en el presente documento, o amino sustituido en el que el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquier otro compuesto de arilo mencionado en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento.

A menos que se indique en contra, el término “cicloheteroalquilo”, “heterociclo”, “grupo heterocíclico” o “heterociclilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere un grupo saturado o insaturado que tiene un único anillo, múltiples anillos condensados o múltiples anillos unidos covalentemente, de desde 1 a 40 átomos de carbono y desde 1 a 10 heteroátomos de anillo, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos de anillo, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno. De preferencia, “heterociclo” o “grupo heterocíclico” significa un anillo estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático y que comprende átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de un miembro del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensados a un anillo benceno. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos en un carbono o en un heteroátomo de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno con los sustituyentes tales como, pero no limitados a, los descritos para alquilo o arilo en el presente documento, con la condición de que

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y similares.

“Heteroarilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo incluye radicales heterocíclicos insaturados. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 35 piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5b]piridazinilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, etc.) etc.; grupos heterociclilo insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo,

45 benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupos heterociclilo insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares. Además, los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:

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y similares. A menos que se limite en contra por la definición para el sustituyente de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los descritos para

20 alquilo o arilo en el presente documento.

A menos que se indique en contra, el término “alquenilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono y de más preferencia de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo,

25 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3- heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares. Opcionalmente, dicho grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como los sustituyentes dados a conocer para alquilo.

A menos que se indique en contra, el término “alquinilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia

30 de 2 a 12 átomos de carbono y de más preferencia de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluyen un enlace triple en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares. Opcionalmente, dicho grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como los sustituyentes dados a conocer para alquilo.

35 El término “cicloalquenilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos parcialmente insaturados que contienen de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia 5 a 10 átomos de carbono y 1 o 2 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo. Opcionalmente, dicho grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como los sustituyentes dados a

40 conocer para alquilo.

El término “bicicloalquilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de anillos bicíclicos saturados, sin limitación, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalin), [2,2,2]biciclooctano, y así sucesivamente.

El término “cicloalquenilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye

45 radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitación, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

El término “policicloalquilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye sistemas de dos o más anillos cicloalquilo, según se definen en el presente documento, en los que al menos un átomo de carbono forma parte de al menos dos sistemas de anillos identificables por separado. El grupo policicloalquilo puede contener puentes entre dos átomos de carbono, por ejemplo, biciclo[1.1.0]butilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[5.2.0]nonilo, triciclo[2.2.1.0.sup.1]heptilo, norbornilo y pinanilo. El grupo policicloalquilo puede contener sistemas de uno o más anillos condensados, por ejemplo, decalinilo (radical de decalina) y perhidroantracenilo. El grupo policicloalquilo puede contener una unión espiro, en la que un único átomo es el único miembro común de dos anillos, por ejemplo, espiro[3.4]octilo, espiro[3.3]heptilo y espiro[4.5]decilo.

El término “halógeno” o “halo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como también a CF3.

El término “alcoxi” o “alquiloxi”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo, según se define en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo alquilo, según se define en el presente documento.

El término “ haloalcoxi”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales alcoxi, según se definen en el presente documento, sustituidos además con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales haloalcoxi. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.

El término “acilo”, según se utiliza en el presente documento, por sí solo o como parte de otro grupo, según se define en el presente documento, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo

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los ejemplos de grupos acilo incluyen un grupo sustituyente unido a un carbonilo, tales como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoíl y similares.

El término “cicloalquilalquilo”, “arilalquilo”, “cicloheteroalquilo”, “bicicloalquilalquilo” o “heteroarilalquilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cicloalquilo, arilo, ciclohetero, bicicloalquilo o heteroarilo, según se definen en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo alquilo, según se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y similares.

El término “cicloheteroalquilalquilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cicloheteroalquilo según se define en el presente documento, unido a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH2)r, en la que “r” puede ser de 1 a 10.

El término “polihaloalquilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo “alquilo” según se definió anteriormente, que tiene de 2 a 9, de preferencia de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.

El término “polihaloalcoxi”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo “alcoxi” o “alquiloxi” según se definió anteriormente, que tiene de 2 a 9, de preferencia de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como CF3CH2O-, CF3O- o CF3CF2CH2O-.

El término “tiol” o “tio”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a (-S) o (-S-).

El término “alquiltio” o “arilalquiltio” se refiere a un grupo alquilo o a un grupo arilalquilo, según se definen en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo tiol.

El término “alquiltioalquilo” o “arilalquiltioalquilo” se refiere a un grupo alquiltio o a un grupo arilalquiltio, según se definen en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo alquilo.

El término “hidroxi”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH.

El término “hidroxialquilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidroxilo, según se define en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo alquilo, según se define en el presente documento.

El término “ciano”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CN.

El término “nitro”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo -NO2.

El término “sulfinilo”, usado solo o vinculado a otros términos tales como alquilsulfinilo, hace referencia respectivamente a radicales -S(O)- divalentes.

El término “alquilsulfinilo“, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo, según se define en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo sulfinilo, según se define en el presente documento.

El término “sulfonilo”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo SO2.

El término “alquilsulfonilo” o “aminosulfonilo”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo

o amino, según se definen en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo sulfonilo, según se define en el presente documento.

El término “amino”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo -NH3 o a un enlace amina: -NRa-, en el que Ra puede ser como se describe a continuación en la definición para “amino sustituido”.

El término “amino sustituido”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un amino sustituido con uno o dos sustituyentes. Por ejemplo, NRa Rb, en el que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan, por ejemplo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidrooxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden además estar opcionalmente sustituidos con cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos anteriormente. Además, los sustituyentes amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil1-piperazinilo, 1-pirrolindinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, triflourometilo o hidroxilo.

El término “dialquilamino”, según se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino sustituido que tiene dos sustituyentes alquilo. Por ejemplo, NRa Rb, en el que Ra y Rb son cada uno un grupo alquilo, según se define en el presente documento.

El término “carbonilo”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)-.

El término “aminocarbonilo”, “alquilcarbonilo”, “alcoxicarbonilo”, “arilcarbonilo”, “alquinilaminocarbonilo”, “alquilaminocarbonilo” y “alquenilaminocarbonilo”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo amino, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo alquinilamino, un grupo alquilamino o un grupo alquenilamino, según se definen en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo carbonilo, según se define en el presente documento.

El término “heteroarilamino”, “arilamino”, “alquilamino”, “alquilcarbonilamino”, “arilcarbonilamino”, “alquilsulfonilamino”, “alquilaminocarbonilamino” o “alcoxicarbonilamino”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo, arilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo, según se definen en el presente documento, unido a un resto molecular original a través de un grupo amino, según se define en el presente documento.

El término “sulfonamido” se refiere a -S(O)2-NRa Rb, en el que Ra y Rb son como se definieron anteriormente para “amino sustituido”.

El término “alquilcarboniloxi”, según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo “alquil-CO-O-”, en el que alquil es como se definió anteriormente.

“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o la circunstancia que se describe posteriormente puede tener lugar o no, y que la descripción incluye, sin limitación, los casos en los que dicho evento o circunstancia tiene lugar y casos en los que no se produce. Por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido significa que el alquilo puede estar sustituido o no por los grupos enumerados en la definición de alquilo sustituido.

“Sustituido”, según se utiliza en el presente documento, ya sea en forma explícita o implícita y ya sea precedido por "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo designado (C, N, etc.) está sustituido con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se sobrepase la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un CH2 es sustituido por un sustituyente ceto (=O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos del átomo designado. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Además, cuando más de posición en una estructura determinada puede ser sustituida con un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición.

El término “ésteres de profármaco”, según se utiliza en el presente documento, incluye ésteres y carbonatos formados por la reacción de uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares.

En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Puede encontrarse una descripción completa de profármacos y derivados de profármacos en:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al, Ch. 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); y

c) A Textbook of Drug Design y Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991). Dichas referencias se incorporan en el presente documento por referencia.

Las afecciones, enfermedades y síndromes referidos colectivamente como “complicaciones diabéticas” incluyen la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía, la disfunción eréctil y otras complicaciones conocidas de la diabetes.

Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente de la invención. El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, según se usa en el presente documento, hace referencia a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una afección tratable por medio de la administración de una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para presentar un efecto terapéutico o preventivo detectable o que causa mejoras. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento o la prevención de las afecciones presentadas en el presente documento. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del tamaño del sujeto y de la salud del sujeto, de la naturaleza y la extensión de la afección que se esté tratando, de las recomendaciones del médico que trata y de los productos terapéuticos o de la combinación de productos terapéuticos seleccionados para administración. Por consiguiente, no es útil especificar una cantidad eficaz exacta por adelantado.

La expresión “otro tipo de agentes terapéuticos”, según se utiliza en el presente documento incluye, pero no está limitada a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de inhibidores de DPP-IV de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, uno o más agentes antihipertensivos, uno o más agentes antiplaquetarios, uno o más agentes antiateroscleróticos y/o uno o más agentes que disminuyen los lípidos (incluidos agentes antiaterosclerosis).

Usos y combinaciones

A. Usos

Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que se encuentra en una diversidad de tejidos, tales como el intestino, el hígado, el pulmón y el riñón de los mamíferos. A través de la inhibición de la dipeptidil peptidasa IV in vivo, los compuestos de la presente invención poseen la capacidad para potenciar los niveles endógenos del GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36).

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, de preferencia a seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitación al, tratamiento o al retraso de la progresión o aparición de la diabetes (de preferencia de tipo II, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles elevados de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertensión. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para aumentar los niveles en sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL).

Además, las afecciones, enfermedades y síndromes referidos colectivamente como “Síndrome X” o Síndrome metabólico como se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997), pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención.

B. Combinaciones

La presente invención incluye dentro de su ámbito, composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de Los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.

Otro(s) “agente(s) terapéutico(s)” adecuado(s) para combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes terapéuticos conocidos útiles en los trastornos mencionados anteriormente, incluidos: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglucémicos; agentes hipolipidémicos/de disminución de lípidos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos y supresores del apetito. Otros agentes terapéuticos adecuados para combinación con el compuesto de la presente invención incluyen agentes para tratar la infertilidad, agentes para tratar el síndrome de ovario poliquístico, agentes para tratar un trastorno del crecimiento y/o debilidad, agentes antiartritis, agentes para prevenir e inhibir el rechazo de aloinjertos en transplantes, agentes para tratar enfermedades autoinmunes, agentes anti SIDA, agentes para tratar el síndrome/enfermedad intestinal inflamatoria, agentes para tratar la anorexia nerviosa y un agente antiosteoporosis.

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido 1 análogo a glucagón (GLP-1) u otros agonistas del receptor de GLP-1, e inhibidores de STLT2 y otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4).

Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (dado a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT- 501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN),

o YM-440 (Yamanouchi).).

Ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas duales de PPAR alfa/gamma incluyen muraglitizar, peliglitazar, AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) asi como los dados a conocer por Murakami y col., “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) y PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism en Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), el documento WO 01/21602 y en la Patente de EEUU Nº 6.653.314, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia, utilizando las dosis expuestas en la misma, cuyos compuestos designados como de preferencia son de preferencia para uso en el presente documento.

Los inhibidores adecuados de aP2 incluyen los dados a conocer en la solicitud de EEUU Nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la solicitud de EEUU Nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de Marzo de 2000, que utiliza las dosis como las que se exponen en el presente documento.

Otros inhibidores de DPP4 adecuados incluyen saxagliptina, los dados a conocer en los documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVPDPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como se da a conocer por Hughes y col., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3carboxílico (dado a conocer por Yamada y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas, dadas a conocer por Ashworth y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nº 22, páginas 11631166 y 2745-2748 (1996), los compuestos dados a conocer en la solicitud de EEUU Nº de serie 10/899.641, en el documento WO 01/868603 y en la Patente de EEUU Nº 6.395.767, que utilizan dosis como las que se exponen en las referencias anteriores.

Otras meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).

Los ejemplos de agentes antihiperglucémicos adecuados para uso en combinación con el compuestos de la presente invención incluyen péptido 1 análogo a glucagón (GLP-1,) tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.614.492), así como exenatida (Aymlin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), y los compuestos dados a conocer en el documento WO 03/033671.

Los ejemplos de agentes hipolipidémicos/reductores de lípidos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de Na+/ácido biliar ileal, reguladores por acumulación de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores CETP, tal como CP-529414 (Pfizer)) y JTT705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como se describió anteriormente) y/o ácido nicotínico y sus derivados.

Los inhibidores de MTP que pueden utilizarse como los descritos con anterioridad incluyen los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.595.872, la Patente de EEUU Nº 5.739.135, la Patente de EEUU Nº 5.712.279, la Patente de EEUU Nº 5.760.246, la Patente de EEUU Nº 5.827.875, la Patente de EEUU Nº 5.885.983 y en la Patente de EEUU Nº 5.962.440.

Los inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden utilizarse en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tales como los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados, dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden utilizarse en la presente incluyen fluvastatina, dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.354.772, cerivastatina, dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, dada a conocer en las Patentes de EEUU Nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina (NK-104) de Nissan/Sankyo), como se dio a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.011.930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se dio a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se dieron a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se dieron a conocer en la Solicitud PCT Nº WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)piran-2-onas y sus derivados, como se describen en la Patente de EEUU Nº 4.647.576, SC-45355 dicloroacetato de Searle (un derivado 3 sustituido del ácido pentanodioico), análogos imidazol de mevalonolactona, como se dan a conocer en la solicitud PCT WO86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como se dieron a conocer en la Patente de Francia Nº 2.596.393, derivados furano, tiofeno y pirrol 2,3 disustituidos, como se dieron a conocer en la Solicitud de patente europea Nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, como se dieron a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.686.237, octahidronaftalenos, tales como los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina), como los dados a conocer en la Solicitud de Patente Europea Nº 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, como los dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.506.219 y 5.691.322.

Son agentes hipolipidémicos de preferencia pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.

Además, los compuestos del ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa, tales como los dados a conocer en el documento GB 2205837, son adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención.

Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para el uso en la presente invención incluyen pero no se limitan a α-fosfonosulfonatos, dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.712.396, aquellos dados a conocer por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, páginas 1869-1871, incluyendo isoprenoides (fosfonilmetil)fosfonatos así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, tal como los dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente invención incluyen los pirofosfatos terpenoides dados a conocer por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) tal como los dados a conocer por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos informados por McClard, R. W. y col., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos informados por Capson, T. L., PhD en su tesis, junio de 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.

Los derivados del ácido fíbrico que pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y los compuestos relacionados, dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 3.674.836, siendo de preferencia probucol y gemfibrozil, secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), E-5050 de Eisai (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del azuleno), melinamida (Sunitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL

283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los que se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.759.923, aminas cuaternarias, poli(cloruro de dialidimetilamonio) e ionenos tales como los que se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.027.009, y otros agentes reductores del colesterol en suero conocidos.

El inhibidor de ACAT que puede utilizarse en combinación con el compuesto de fórmula I incluye los que se dan a conocer en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamters”, Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Ghiselli,, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; “RP 73163: a biovailable alkylsulfinyl-diphenylimadazole ACAT inhibitor”, Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; «ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals», Krause y col, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents», Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-225; “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first watersoluble ACAT inhibitor with lipid regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

El agente hipolipidémico puede ser un regulador por acumulación de la actividad del receptor de LDL, tal como MD700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).

Los ejemplos del inhibidor de la absorción de colesterol adecuado para uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como los dados a conocer en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Los ejemplos de inhibidores del cotransportador de Na+/ácido biliar ileal adecuados para uso en combinación con el compuesto de la invención incluyen los compuestos como los que se dan a conocer en Drugs of the Future, 24, 425430 (1999).

Los inhibidores de la lipooxigenasa que pueden utilizarse en combinación con el compuesto de fórmula I incluyen inhibidores de la 15-lipooxigenasa (15-LO), tales como los derivados de bencimidazol, dados a conocer en el documento WO 97/12615, los inhibidores 15-LO, como los dados a conocer en el documento WO 97/12613, las isotiazolonas, como las dadas a conocer en el documento WO 96138144, y los inhibidores 15-LO, dados a conocer por Sendobry y col “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., “15-Lypoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen del ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atresentan y compuestos dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonista Dual ET/AII (por ejemplo, compuestos dados a conocer en el documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) y nitratos.

Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para uso en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina), un fármaco para el receptor beta de hormona tiroidea, agonistas 5HT2C, (tal como Arena APD-356); antagonistas de MCHRl tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de hormona concentradora de melanina (MCHR) (tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPY1 o NPY5, modulatores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor liberador de corticotropina, modulatores del receptor-3 de histamina (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina, agentes liberadores o inhibidores de la recaptación de monoamina, un factor neurotrófico ciliar (CNTF, tal como AXOKINE® por Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), moduladores de la leptina y del receptor de leptina, antagonistas del receptor canabinoide 1 (tal como SR-141716 (Sanofi) o SLV- 319 (Solvay)), y/o un agente anorexígeno.

Los agonistas beta 3 adrenérgicos que opcionalmente pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como los dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134,

5.776.983 y 5.488.064.

Los ejemplos de inhibidores de la lipasa que opcionalmente pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme).

El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) (o agonistas del receptor de la serotonina) que pueden utilizarse opcionalmente en combinación con un compuesto de la presente invención pueden ser BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron).

Los ejemplos de compuestos para el receptor beta de hormona tiroidea que opcionalmente pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen ligandos del receptor tiroideo, tales como los dados a conocer en el documento WO 97/21993 (U. Cal SF), documento WO 99/00353 (KaroBio).

Los inhibidores de la recaptación de monoamina que pueden utilizarse opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.

El agente anorexígeno que opcionalmente puede utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluye topiramato (Johnson & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.

Las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente se incorporan en el presente documento por referencia.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se utilizan en combinación con el compuesto de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physician’s Desk Reference, como en las patentes expuestas con anterioridad o, por el contrario, en cantidades determinadas por los expertos en la técnica.

En los casos en que los compuestos de la invención se utilizan en combinación con uno o más agente(s) terapéutico(s), ya sea de manera concurrente o secuencial, resultan de preferencia las siguientes proporciones de combinación e intervalos de dosificación.

En los casos en que el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de fórmula I se utilizarán en una proporción de pesos a biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,1:1 hasta aproximadamente 5:1.

Los compuestos de fórmula I se utilizarán en una proporción de pesos al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,5:1 hasta aproximadamente 50:1.

Los compuestos de fórmula I se utilizarán en una proporción de pesos a la sulfonilurea en el intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.

Los compuestos de fórmula I se utilizarán en una proporción de pesos a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.

En los casos en que esté presente, el agente antidiabético tiazolidindiona puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2000 mg/día que puede administrarse en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.

Opcionalmente, la sulfonilurea y la tiazolidindiona pueden incorporarse en un comprimido único con el compuesto de fórmula I en cantidades menores que aproximadamente 150 mg.

En los casos en que esté presente la metformina o su sal puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día que puede administrarse en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.

En los casos en que estén presentes los péptidos GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, por medio de la administración nasal o parenteral como se describe en las Patentes de EEUU Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224, que se incorporan en el presente documento por referencia.

El compuesto de fórmula I se utilizará en una proporción de pesos a la meglitinida, agonista de PPAR gamma, agonista dual de PPAR alfa/gamma, inhibidor aP2 u otro inhibidor de DPP4 dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.

El compuesto de fórmula I de la invención en general se utilizará en una proporción de pesos al agente hipolipidémico (cuando esté presente), dentro del intervalo desde aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500, de preferencia desde aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 1:100.

Para la administración oral, pueden obtenerse resultados satisfactorios utilizando el inhibidor MTP en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg y de preferencia desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.

Una forma farmacológica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, de preferencia desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400 mg, y más de preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.

Para la administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio utilizando un inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y de preferencia desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200 mg.

Una forma farmacológica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 mg, y de más preferencia desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg.

El inhibidor de la escualeno sintetasa puede utilizarse en dosis en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg y de preferencia desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg.

Una forma farmacológica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg, de preferencia desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg.

El compuesto de fórmula I puede administrarse para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por medio de cualquier medio adecuado, por ejemplo, oral, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingual; bucal; parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o por técnicas de infusión (por ejemplo, como disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasal, incluyendo la administración de las membranas nasales, tal como por medio de un pulverizador para inhalación; tópica, tal como en la forma de una crema o pomada; o rectal tal como en la forma de supositorios; en formulaciones farmacológicas de monodosis que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos.

Para llevar a cabo un procedimiento de preferencia de la invención para tratar cualquiera de las enfermedades dadas a conocer en el presente documento, tal como diabetes y enfermedades relacionadas, se utilizará una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de fórmula I, con o sin otro(s) agente(s) antidiabético(s) y/o agente(s) antihiperlipidémico(s) y/u otro tipo de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado, tal como vehículos excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y similares. Los compuestos pueden administrarse a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, monos, perros, etc. por medio de la vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos, o pueden administrarse por medio de la vía parenteral en forma de preparaciones inyectables, o pueden administrarse en forma intranasal o por medio de parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas típicas contendrán desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de un compuesto de la fórmula I. La dosis para adultos es de preferencia de entre 10 y

2.000 mg por día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis individuales de 1-4 veces al día.

Una preparación inyectable típica puede producirse colocando asépticamente 250 mg de compuestos de fórmula I en un vial, y liofilizando y sellando el mismo asépticamente. Para el uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de disolución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.

Se entenderá que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier individuo particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y el tiempo de duración de la acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del individuo, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección particular.

La actividad inhibidora de DPP-4 de los compuestos de la presente invención puede determinarse por el uso de un sistema de ensayo in vitro que mide el grado de inhibición de escisión mediada por DPP-4 de un sustrato o pseudosustrato adecuado. Las constantes de inhibición (valores Ki) para los inhibidores de DPP-4 de la invención pueden determinarse por medio del procedimiento que se describe en la sección experimental a continuación.

Clonación, expresión y purificación de DPP-4 humana

Para generar la DPP-4 humana, se llevó a cabo PCR (polimerasa Red-tag de Sigma) en ADNc humano de placenta (Clontech) usando dos cebadores, ACGCCGACGATGAAGACA y AGGTAAAGAGAAACATTGTT, en base a la secuencia de nucleótidos del clon humano (número de acceso M74777). Los productos de la PCR se clonaron en el vector pcDN4/HisMax TOPO (Invitrogene). Para la transfección estable de células CHO-DG44, la DPP4 se sometió nuevamente a PCR usando los cebadores GGTACCAGCGCAGAGGCTT y CTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTG para generar los sitios Kpnl y Xhol. Los sitios Kpnl y Xhol se utilizaron para extraer el gen con marcador His N-terminal. Este marcador His, que podía escindirse y eliminarse por medio de Enterocinasa se incluyó para permitir la purificación usando la columna de afinidad TALON. A continuación se unió el gen en los sitios Kpnl y Xhol del vector pD16 para la transfección estable. Las líneas celulares estables se generaron por medio de la transfección del vector de expresión en células de ovario de hámster chino (CHO-DG44) usando electroporación. La línea celular CHO-DG44 se hizo crecer en medio PFCHO suplementado con HT (glicina, hipoxantina y timidina, Invitrogene), glutamina y Recombulin (ICN). A continuación se recogieron 1x107 células/ml, se transfectaron con 60 µg de ADN usando electroporación a 300V, y posteriormente se transfirieron a un matraz T75. Al tercer día después de la transfección, se retiró el suplemento de HT y se inició la selección con metotrexato (MTX, 10 nM, ICN). Tras otros 10 días se colocaron las células en placas, en pocillos individuales de placas de 96 pocillos. Cada 10 días se aumentó la concentración de MTX de dos a tres veces, hasta un máximo de 400 nM. La selección final de la línea celular estable se basó en el rendimiento y la actividad de la proteína expresada.

El intento de purificar la DPP-4 recombinante usando la resina Talon no fue eficaz, dando como resultado bajos

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rendimientos, pasando la mayor actividad de DPP a través de la columna. Por consiguiente, la proteína se purificó además usando intercambio aniónico convencional (Sepharose Q), filtración en gel (S-200) y columnas de alta resolución MonoQ. La proteína final dio una banda única en los geles de SDS-PAGE. El análisis de la secuencia de aminoácidos indicó la presencia de dos poblaciones de DPP-4 en la muestra. Una porción de la proteína tenía 27 aminoácidos truncados del extremo N-terminal, mientras que la otra carecía de 37 aminoácidos del extremo N-terminal. Esto sugiere que durante el aislamiento se elimina el domino transmembranario completo (incluido el marcador His por medio de las proteasas presentes en las células CHO. La concentración total de proteínas se midió usando el método de tinción de Bradford y la cantidad de DPP-4 activa se determinó por valoración de la enzima con un inhibidor previamente caracterizado (Ki = 0,4 nM). No se observó comportamiento bifásico durante la inhibición ni durante la catálisis, lo que sugiere que ambas poblaciones de proteínas son funcionalmente idénticas.

Ensayos de inhibición de DPP-4

La inhibición de la actividad de DPP-4 humana se midió en condiciones de estabilidad siguiendo el aumento de absorbancia a 405 nm tras la escisión del pseudosustrato, Gly-Pro-pNA. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos usando un lector de placas Thermomax. Las reacciones contenían típicamente 100 µl de tampón ATE (Aces 100 mM, Tris 52 mM, etanolamina 52 mM, pH 7,4), enzima 0,45 nM, 120 o 1000 µM de sustrato (S<Km y S>Km, Km = 180 µM) y concentración variable del inhibidor. Para garantizar la condición de estabilidad para los inhibidores de unión lenta, la enzima se incubó previamente con el compuesto durante 40 minutos antes de la adición del sustrato, para iniciar la reacción. Todas las diluciones en serie del inhibidor estaban en DMSO y la concentración final de disolvente no era superior al 1%.

La potencia del inhibidor se evaluó ajustando los datos de inhibición a la isoterma de unión:

v vi

I Intervalo n        CI50 1 Valor debase

(1)

en la que νi es la velocidad inicial de reacción a diferentes concentraciones del inhibidor I; ν es la velocidad control en ausencia del inhibidor, intervalo es la diferencia entre la velocidad sin inhibición y el valor de base; valor de base es la tasa de hidrólisis espontánea del sustrato en ausencia de enzima, n es el coeficiente de Hill.

Las CI50 calculadas en cada concentración de sustrato se convirtieron en valores de Ki asumiendo inhibición competitiva según:

CI

Ki  50

 S 

1 

 Km 

(2)

Todos los inhibidores fueron competitivos a juzgar por la muy buena correlación de los valores de Ki obtenidos de los ensayos a concentraciones altas y bajas de sustrato. En los casos en que la CI50 en la concentración baja de sustrato era cercana a la concentración de la enzima usada en el ensayo, los datos se ajustaron a la ecuación de Morrison1, para justificar la depleción del inhibidor libre:

vi (E  I  CI )  (E  I  CI )2  4EI

50 50

 1

v0 2E

(3)

en la que νi y ν0 son las velocidades en condiciones de estabilidad medidas en presencia y en ausencia de inhibidor, E es la concentración de enzima.

1 Morrison, JF, Walsh, CT. Advances in Enzymology. 61 (1988), 201-206.

Los valores de CI50 se refinaron posteriormente a Ki, para justificar la concentración de sustrato en el ensayo utilizando la ecuación (2).

Abreviaturas

Las siguientes abreviaturas se utilizan en los Ejemplos y en otros sitios del presente documento: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bu = butilo TMS = trimetilsililo FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo Boc o BOC = terc-butilocarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo HOAc o AcOH = ácido acético DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético Et2NH = dietilamina NMM = N-metilmorfolina n-BuLi = n-butillitio Pd/C = paladio sobre carbono PtO2 = óxido de platino TEA = trietilamina min = minuto(s) h o hr = hora(s) l = litro ml = mililitro μl = microlitro g = gramo(s) mg = miligramo(s) mol = mol(es) mmol = milimol(es) meq = miliequivalente ta = temperatura ambiente sat o satd = saturado ac = acuoso CCF = cromatografía en capa fina tR = tiempo de retención

p.f. = punto de fusión HPLC = cromatografía líquida de alta resolución CL/MS = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM o Espec. de masas = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear EDCl o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3’-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3

(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida) HOBT o HOBT•H2O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol Reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino fosfonio equiv = equivalente(s) UCT = United Chemical Technologies, Inc.; Bristol, PA.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención en más detalle. Estos ejemplos, que exponen el mejor modo contemplado actualmente para llevar a cabo la invención, tienen la intención de ilustrar y no de limitar la invención.

En general, se ha identificado que los compuestos de preferencia de la presente invención, tales como los compuestos dados a conocer en los siguientes ejemplos, inhiben la actividad catalítica de la dipeptidil peptidasa IV en concentraciones equivalentes a, o de manera más potente que, 10 µM, de preferencia 5 µM, de más preferencia 3 µM, corroborando de ese modo la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces de la dipeptidil peptidasa IV. Las potencias pueden calcularse y expresarse como constantes de inhibición (valores de Ki) o como valores de CI50 (concentración inhibitoria 50%), y se refieren a la actividad medida utilizando el sistema de ensayo en vitro que se describe en el presente documento.

Preparación de intermedios comunes seleccionados Intermedio 1. 5-o-tolil-1H-pirazol-3-amina.

imagen1

A una disolución agitada de 3-oxo-3-o-tolilpropanonitrilo (100 mg, 0,63 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió NH2NH2·H2O (46 µl, 0,95 mmol). Tras calentar hasta 70 ºC durante 16 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida dando 5-o-tolil-1H-pirazol-3-amina (100 mg, rendimiento bruto del 92%) como un aceite amarillo. El producto se utilizó para la siguiente etapa sin otra purificación.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,68 minutos, índice de homogeneidad del 93%.

CLEM: Análisis calculado para C10H11N3 173,10, hallado: 174,30 (M+H)+.

Estos mismos procedimientos se siguieron para preparar la fenil-H-pirazol-3-amina 5-sustituida relacionada.

Intermedio 2. 4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-amina.

imagen1

Intermedio 2, Etapa 1. 2-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-α]pirimidina.

imagen1

Se calentó una disolución agitada de 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etanona (1,5 g, 6,6 mmol) y 2-aminopirimidina (0,62 g, 6,6 mmol) en EtOH (10 ml) hasta 75 ºC durante 24 horas. Se observó la formación de un precipitado blanco. La reacción se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 3 ml y se filtró recogiéndose 2-(2metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1,54 g, 100%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,51 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,19 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

Intermedio 2, Etapa 2. 4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-amina.

imagen1

A una disolución agitada de 2-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1,24 g, 5,5 mmol) en EtOH (8 ml) se le añadió NH2NH2·H2O (0,3 ml, 6,1 mmol). Tras calentar hasta 75 ºC durante 24 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en Et2O y se filtró recogiéndose 4-(2-metoxifenil)-1H- imidazol-2-amina (1 g, 96%) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 1,9, 7,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).

RMN de 13C (400 MHz, CD3OD) δ 155,3, 147,3, 129,0, 125,9, 124,8, 121,1, 116,5, 111,4, 111,1, 55,6.

Estos mismos procedimientos se siguieron para preparar la fenil-1H-imidazol-2-amina 4-sustituida relacionada.

Intermedio 3. E/Z 2-(2,4-diclorobencilideno)-3-oxobutanoato de terc-butilo.

imagen1

A una disolución agitada de 3-oxobutanoato de terc-butilo (1,5 g, 9,5 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (1,7 g, 9,5 mmol) en 2-propanol (10 ml) se le añadió ácido acético (23 mg, 0,4 mmol) y dimetilamina (disolución 2 M en THF, 0,2 ml, 0,4 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para obtener una mezcla 1:1 de los isómeros (E) y (Z) de 2-(2,4-diclorobencilideno)-3-oxobutanoato de terc-butilo (2 g, 67%).

En base a experimentos NOE, el isómero Z es el compuesto de movimiento más lento en la cromatografía de capa fina (hexanos al 100%, fr = 0,60) y el isómero E es el isómero de movimiento más rápido en la cromatografía de capa fina (hexanos al 100%, fr = 0,70).

Para el isómero Z: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,2, 7,3 Hz5 1H), 2,44 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Análisis calculado para C15H16Cl2O3: C, 57,16; horas, 5,11. Hallado: C, 57,26; H, 4,93.

Estos mismos procedimientos se siguieron para preparar los isómeros E/Z de bencilideno-3-oxobutanoato 2sustituidos relacionados.

Ejemplo 1

imagen1

Ejemplo 1, Etapa 1-2. 7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo.

imagen1

A una disolución agitada de 2,4-diclorobenzaldehído (500 mg, 3,73 mmol), 5-fenil-1H-pirazol-3-amina (539 mg, 3,73 mmol) y acetoacetato de metilo (433 mg, 4,10 mmol) en THF (8 ml) y heptano (2 ml) se le añadió piperidina (10 µl, 0,1 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción bruto se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación (pureza de aproximadamente 85%).

La dihidropirimidina bruta anterior se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió DDQ (750 mg, 3,3 mmol). Tras 1 hora, se diluyó la reacción con ciclohexano/EtOAc (4:1, 50 ml) y la fase orgánica se extrajo con NaHCO3 (2 x 50 ml), salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 25%/ hexano) dando 7-(2,4-diclorofenil)-5metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidina-6-carboxilato de metilo (700 mg, 46% para dos etapas).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 6H), 6,96 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, ácido fosfórico al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, ácido fosfórico al 0,2%, tR = 2,73 minutos, índice de homogeneidad del 95,5%.

CLEM: Análisis calculado para C9H5Cl2NO 212,97; hallado: 211,89 (M-H)-.

Ejemplo 1, Etapa 3. Ácido 7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidina-6-carboxílico.

imagen1

A una disolución agitada de 7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato (27,5 mg, 0,07 mmol) en THF (2 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió LiOH·H2O (4,2 mg, 0,1 mmol). Tras 5 horas a 50 ºC, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc (10 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl 1N (6 ml), NH4Cl saturado (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto de reacción bruto, ácido 7-(2,4diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidina-6-carboxílico, se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación (pureza de aproximadamente 90%).

Ejemplo 1, Etapa 4-5. (7-{2,4-Diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidin-6-il)metanol.

imagen1

A una disolución agitada del ácido 7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidina-6-carboxílico bruto (aproximadamente 0,07 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cloroetilformato (12,4 µl, 0,13 mmol). Tras 5 minutos la reacción se volvió turbia y tras 1 hora se filtró la reacción a través de algodón y se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción bruto se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación (pureza de aproximadamente 90%).

A una disolución agitada del anhídrido bruto mixto (aproximadamente 0,07 mmol) de la etapa anterior en THF (2 ml) se le añadió NaBH4 (5 mg, 0,13 mmol) en H2O (0,5 ml). Tras 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió por la adición de HCl 1N (5 ml). La reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y la fase orgánica se extrajo con HCl 1N (6 ml), NH4Cl saturado (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto de reacción bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 40% / hexano) dando (7(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metanol (17,5 mg, 68% para tres etapas).

Ejemplo 1, Etapa 6-8. (7-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metanamina.

imagen1

A una disolución agitada de (7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidin-6-il)metanol (17,5 mg, 0,046 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió MsCl (7 µl, 0,09 mmol) y Et3N (32 µl, 0,23 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas y se extinguió por la adición de H2O (5 ml). La fase orgánica se extrajo con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el mesilato deseado. El producto de reacción bruto se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió NaN3 (4 mg, 0,055 mmol). La reacción se calentó a 50 ºC durante 1 hora y se extinguió mediante H2O (5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar la azida deseada. La azida se disolvió en THF (1 ml) y H2O (0,2 ml) y se añadió PPh3 (con soporte polimérico, 3 mmol/g, 33 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta 50 ºC durante 1 hora y se filtró para eliminar el soporte de polímero. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa dando (7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-α]pirimidin-6-il)metanamina, sal de TFA (15 mg, 65% para las 3 etapas) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,18 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,79 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C20H16Cl2N4 382,08; hallado: 383,13 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C20H17Cl2N4 383,0830; hallado: 383,0833 (M+H)+.

Ejemplos 2 a 34

Usando los mismos procedimientos de la preparación del Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos como sales TFA o di-TFA:

Ejemplo 2

imagen1 tR = 2,13 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C15H14Cl2N4 320,06 hallado: 321,00 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C15H15Cl2N4 321,0674 hallado: 321,0685 (M+H)+

Ejemplo 3

imagen1 tR = 3,60 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C20H16Cl2N4 382,08 hallado: 383,04 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H17Cl2N4 383,0830 hallado: 383,0823 (M+H)+

Ejemplo 4

imagen1 tR = 2,56 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O2 378,07 hallado: 379,16 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O2Na 401,0548 hallado: 401,0568 (M+Na)+

Ejemplo 5

imagen1 tR = 1,83 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C14H13Cl2N5 321,05 hallado: 322,20 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C14H14Cl2N5 322,0626 hallado: 322,0630 (M+H)+

Ejemplo 6

imagen1 tR = 2,35 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C18H16Cl2N4O 372,05 hallado: 373,20 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C18H15Cl2N4O 373,0623 hallado: 373,0634 (M+H)+

Ejemplo 7

imagen1 tR = 2,31 minutos (96%) CLEM: Análisis calculado para C20H16Cl2N4 382,08 hallado: 383,19 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H17Cl2N4 383,0830 hallado: 383,0839 (M+H)+

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo 8

imagen1 tR = 2,69 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C19H15Cl2N5 383,07 hallado: 384,00 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H16Cl2N5 384,0783 hallado: 384,0797 (M+H)+

Ejemplo 9

imagen1 tR = 3,37 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C20H15Cl15N4 416,04 hallado: 417,21 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16Cl3N4 417,0441 hallado: 417,0447 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,77 minutos (97%)

10

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H15Cl3N4 416,04 hallado: 417,21 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16Cl3N4 417,0441 hallado: 417,0443 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,85 minutos (100%)

11

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H15Cl3N4 416,04 hallado: 417,22 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16Cl3N4 417,0441 hallado: 417,0450 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,81 minutos (98%)

12

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H15Cl3N4 416,04 hallado: 417,21 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16Cl3N4 417,0442 hallado: 417,0424 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,52 minutos (99%)

13

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4 396,09 hallado: 397,22 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4 396,0987 hallado: 396,0989 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,21 minutos (100%)

14

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O 412,09 hallado: 413,19 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4O 413,0936 hallado: 413,0930 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,61 minutos (96%)

15

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O 412,09 hallado: 413,19 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4O 413,0936 hallado: 413,0927 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,43 minutos (98%)

16

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O 412,09 hallado: 413,20 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4O 413,0936 hallado: 413,0942 (M+H)+

Ejemplo

tR = 3,14 minutos (96%)

17

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H15Cl3N4 416,04 hallado: 417,19 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16Cl3N4 417,0441 hallado: 417,0444 (M+H)+

Ejemplo

tR = 3,30 minutos (100%)

18

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H15Cl3N4 416,04 hallado: 416,92 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16Cl3N4 417,0441 hallado: 417,0431 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,96 minutos (99%)

19

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4 396,09 hallado: 397,20 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4 397,0987 hallado: 397,0981 (M+H)+

Ejemplo

tR = 3,00 minutos (100%)

20

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4 396,09 hallado: 396,99 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4 397,0987 hallado: 397,0981 (M+H)+

Ejemplo

tR = 3,34 minutos (97%)

21

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4 396,09 hallado: 396,96 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4 397,0987 hallado: 397,1001 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,82 minutos (100%)

22

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O 412,09 hallado: 412,94 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4O 413,0936 hallado: 413,0943 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,49 minutos (95%)

23

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H16F2N4 350,13 hallado: 351,28 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H17F2N4 351,1421 hallado: 351,1407 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,64 minutos (100%)

24

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H22N4 342,18 hallado: 343,29 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H23N4 343,1923 hallado: 343,1913 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,56 minutos (98%)

25

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H15F3N4 368,12 hallado: 369,11 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H16F3N4 369,1327 hallado: 369,1328 (M+H)+

Ejemplo 26

imagen1 tR = 1,59 minutos (94%) CLEM: Análisis calculado para C20H16F2N4 350,13 hallado: 351,22 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H17F2N4 351,1421 hallado: 351,1419 (M+H)+

Ejemplo 27

imagen1 tR = 1,54 minutos (94%) CLEM: Análisis calculado para C15H13Cl2N5O2 365,04 hallado: 365,99 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C15H14Cl2N5O2 366,0525 hallado: 366,0517 (M+H)+

Ejemplo 28

imagen1 tR = 2,83 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C22H16F6N4 450,13 hallado: 451,04 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H17F6N4 451,1357 hallado: 451,1366 (M+H)+

Ejemplo 29

imagen1 tR = 2,34 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C22H22N4 342,18 hallado: 343,13 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H23N4 343,1924 hallado: 343,1911 (M+H)+

Ejemplo 30

imagen1 tR = 1,86 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O 412,09 hallado: 412,97 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H19Cl2N4O 413,0936 hallado: 413,0924 (M+H)+

Ejemplo 31

imagen1 tR = 1,74 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C22H18F4N4O 430,14 hallado: 431,11 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H19F4N4O 431,1495 hallado: 413,1487 (M+H)+

Ejemplo 32

imagen1 tR = 1,79 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C22H18ClF3N4O 446,11 hallado: 447,05 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H19ClF3N4O 447,1199 hallado: 447,1208 (M+H)+

Ejemplo 33

imagen1 tR = 2,61 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C19H15Cl2N5 383,07 hallado: 384,17 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H16Cl2N5 384,0783 hallado: 384,0783 (M+H)+

Ejemplo 34

imagen1 tR = 2,05 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C24H26N4O 386,21 hallado: 387,40 (M+H)+

Ejemplo 35

imagen1

10 Ejemplo 35, Etapa 1. 2-(4-Cloro-3-fluorobencilideno)-3-oxobutanamida.

imagen1

15

Se agitó una mezcla de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (2,47 g, 15,5 mmol), acetoacetamida (1,57 g, 15,5 mmol), AcOH (35 µl, 0,62 mmol) y piperidina (61 µl, 0,62 mmol) en alcohol isopropílico (30 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 días y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de una columna de gel de sílice (120 g) eluyendo con EtOAc del 50% hasta el 80% en hexanos dando 2-(4-cloro-3-fluorobencilideno)-3

20 oxobutanamida (2,54 g, 67,6%) como un sólido blancuzco.

RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,89 (a, s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 2,2, 8,35 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, pureza del 94%.

Ejemplo 35, Etapa 2. 5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-6carboxamida.

imagen1

Se agitó una mezcla de 4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-amina (0,85 g, 4,5 mmol) y NaOAc (267,3 mg, 4,95 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos y se siguió con la adición de 2-(4-cloro-3fluorobencilideno)-3-oxobutanamida (1,09 g, 4,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a continuación a 70 ºC durante 2 horas y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en THF, y la mezcla en suspensión se filtró dando 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxamida (1,01 g, 54,4%) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,91 (dd, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, pureza del 98%.

CLEM: Análisis calculado para C21H18ClFN4O2: 412,11; hallado: 413,20 (M+H)+.

Ejemplo 35, Etapa 3. 5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-6carbonitrilo.

imagen1

A una suspensión de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-6carboxamida (351 mg, 0,85 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 ºC se le añadió Et3N (0,73 ml, 5,27 mmol) seguida por anhídrido trifluoroacético (0,38 ml, 2,72 mmol) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante otros 40 minutos y se extinguió con Na2CO3 al 10% (5 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 30% hasta el 50% en hexanos dando 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2metoxifenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carbonitrilo (120 mg, 36%) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,93 (dd, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,7, 9,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, pureza del 98%.

CLEM: Análisis calculado para C21H16ClFN4O: 394,1; hallado: 395,1 (M+H)+.

Ejemplo 35, Etapa 4. 5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carbonitrilo

imagen1

A una suspensión agitada de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-α]pirimidina-6carbonitrilo (180 mg, 0,46 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (103 mg, 0,46 mmol) de una vez. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (5 X). La fase orgánica se lavó nuevamente con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida dando 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-α]pirimidina6-carbonitrilo (168 mg, 94%) como un sólido naranja claro.

Ejemplo 35, Etapa 5. (5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metiIimidazo[1,2-a]pirimidin-6il)metanamina.

imagen1

Se hidrogenó una suspensión agitada de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-αa]pirimidina-6carbonitrilo (75 mg, 0,19 mmol) en NH3/MeOH 2M (6 ml) bajo H2 (2,72 atm (40 psi)) en presencia de Niquel Raney (3-5 equiv.) durante 70 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna, 21,2 x 100 mm, detección a 220 nm, caudal 20 ml/min, B al 5% hasta B al 60% durante 18 minutos; A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%) dando (5-(4-cloro-3fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metanamina, sal de TFA (31 mg, 41%) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, pureza del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C21H18ClFN4O: 396,12; hallado: 397,20 (M+H)+.

Ejemplos 36 a 44

Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 35, se prepararon los siguientes compuestos como sales de TFA:

Ejemplo 36

imagen1 tR = 1,91 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C22H20F2N4O 394,16 hallado: 395,23 (M+H)+

Ejemplo 37

imagen1 tR = 1,78 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C22H21FN4O 37617 hallado: 377,30 (M+H)+

Ejemplo 38

imagen1 tR = 1,52 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C21H19FN4O 362,15 hallado: 363,20 (M+H)+

Ejemplo 39

imagen1 tR = 1,83 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H19ClN4O 37812 hallado: 379,10 (M+H)+

Ejemplo 40

imagen1 tR = 1,41 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H20N4O 344,16 hallado: 345,20 (M+H)+

Ejemplo 41

imagen1 tR= 1,01 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C14H12Cl2N4 306,04 hallado: 307,10 (M+H)+

(continuación)

Ejemplo 42

imagen1 tR = 1,80 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H19ClN4O 378,12 hallado: 379,10 (M+H)+

Ejemplo 43

imagen1 tR = 2,00 minutos (94%) CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O 412,09 hallado: 413,00 (M+H)+

Ejemplo 44

imagen1 tR = 2,38 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C21H17Cl3N4O 446,05 hallado: 449,10 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H18Cl3N4O 447,0546 hallado: (M+H)+

Ejemplo 45

imagen1

Ejemplo 45, Etapa 1-2. 2-Amino-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de 10 metilo.

imagen1

15

A una disolución agitada de 1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (1,0 g, 10,1 mmol), 3-oxobutanoato de metilo (1,17 g, 10,1 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (1,35 g, 10,1 mmol) en THF (30 ml) y heptano (8 ml) se le añadió piperidina (30 mg, 0,3 mmol) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 2 días. La reacción se concentró dando 2-amino-7-(2,4diclorofenil)-5-metil-4,7-dihidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo bruto como un sólido amarillo

20 claro.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,03 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

A una disolución agitada de 2-amino-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-4,7-dihidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6carboxilato de metilo bruto (10,1 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió DDQ (2,75 g, 12,1 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora y se extinguió por medio de una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con la disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio metil 2-amino-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (2,0 g, 56%) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,85 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C14H11Cl2N5O2 351,03; hallado: 352,11 (M+H)+.

Ejemplo 45, Etapa 3. 2-Bromo-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo.

imagen1

Se mezclaron CuBr2 (38 mg, 0,17 mmol) y tBuONO (25 ml, 0,21 mmol) en CH3CN (2 ml) y la mezcla se calentó hasta 65 ºC. A esto se le añadió gota a gota una disolución 2-amino-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (50 mg, 0,14 mmol) en CH3CN (1 ml) para permitir un lento desprendimiento de N2 gas. Tras 20 minutos, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 2-bromo-7-(2,4diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (66 mg, 100%) como un sólido amarillo.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,52 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).

CLEM: Análisis calculado para C14H9BrCl2N4O2 413,93; hallado: 415,02 (M+H)+.

Ejemplo 45, Etapa 4. 7-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-2-tiomorfolino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo.

imagen1

A una disolución agitada de 2-bromo-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (30 mg, 0,07 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió tiomorfolina (15 µl, 0,14 mmol). Tras calentar a 75 ºC durante 16 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera, antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2tiomorfolino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (28 mg, 90%) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,64 (m, 4H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,90 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C18H17Cl2N5O2S 437,05; hallado: 438,18 (M+H)+.

Ejemplo 45, Etapa 5-10. (7-(1,4-diclorofenil)-5-metil-2-tiomorfolino-[1,1,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)metanamina.

imagen1

Partiendo de 7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-tiomorfolino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo, (7-(2,415 diclorofenil)-5-metil-2-tiomorfolino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metanamina, se preparó la sal de TFA usando los mismos procedimientos descritos en Ejemplo 1.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,83 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,61 (m, 4H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 20 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,75 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C17H18Cl2N6S 408,07; hallado: 409,23 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H19Cl2N6S 409,0769; hallado: 409,0763 (M+H)+.

25 Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 45, los siguientes compuestos se prepararon como sales de TFA o di-TFA:

Ejemplos 46 a 52

Ejemplo 46

imagen1 tR = 2,10 minutos (96%) CLEM: Análisis calculado para C17H20Cl2N6O 394,11 hallado: 395,26 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H21Cl2N6O 395,1154 hallado: 395,1148 (M+H)+

Ejemplo 47

tR = 2,24 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C17H18Cl2N6 376,10 hallado. 377,10 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H19Cl2N6 377,1048 hallado: 377,1042 (M+H)+

Ejemplo 48

tR = 2,27 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C16H18Cl2N6 364,10 hallado: 365,09 (M+H)+ HARMS: Análisis calculado para C16H19Cl2N6 365,1048 hallado: 365,1042 (M+H)+

(continuación)

Ejemplo 49

tR = 2,54.minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C17H20Cl2N6 378,11 hallado: 379,12 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H21Cl2N6 379,1205 hallado: 379,1192 (M+H)+

Ejemplo 50

tR = 1,98 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C17H18Cl2N6O 392,09 hallado: 393,07 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H29Cl2N7O 393,0997 hallado: 393,0987 (M+H)+

Ejemplo 51

tR = 2,83 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C22H27Cl2N7O 491,16 hallado: 492,19 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H28Cl2N7O 492,1682 hallado: 492,1680 (M+H)+

Ejemplo 52

tR = 0,73 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C17H19Cl2N7 391,11 hallado: 392,09(M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H20Cl2N7 392,1157 hallado: 392,1154 (M+H)+

Ejemplo 53

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Ejemplo 53, Etapa 1-2. Ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,510 a]pirimidina-2-carboxílico.

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15

A una disolución agitada de 6-(aminometil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 27, 50 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml) se le añadió (BOC)2O (75 µl, 0,34 mmol) y Et3N (100 µl, 0,70 mmol). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo

20 presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50% en hexanos) dio 6((terc-butoxicarbonil)metil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metilo (13 mg, 20%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (s a, 1H), 4,17-4,38 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,47 minutos, índice de homogeneidad del 90%.

CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N5O4 465,10; hallado: 465,96 (M+H)+.

A una disolución agitada de 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2carboxilato (13 mg, 0,03 mmol) en THF (1 ml) se le añadió LiOH·H2O (9 mg, 0,21 mmol) en H2O (0,1 ml). Tras calentar hasta 40 ºC durante 1 hora, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio el ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2carboxílico (13 mg, 100%) como un sólido blanco.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,25 minutos, índice de homogeneidad del 90%.

CLEM: Análisis calculado para C19H19CI2N5O4 451,08; hallado: 451,92 (M+H)+.

Ejemplo 53, Etapa 3-4. 6-(aminometil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-N-fenil-[1,2,4]triazoIo[1,5-a]pirimidina-2carboxamida.

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A una disolución agitada de ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidina-2-carboxílico (13 mg, 0,03 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió anilina (4 µl, 0,05 mmol), HOAt (8 mg, 0,06 mmol), EDC (12 mg, 0,06 mmol) y iPr2NEt (11 µl, 0,06 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaOH 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración y la concentración bajo presión reducida dio (7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-(fenilcarbamoil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de tercbutilo (10 mg, 63% de rendimiento bruto).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,80 minutos, índice de homogeneidad del 93%.

CLEM: Análisis calculado para C25H24Cl2N6O3 526,13; hallado: 527,16 (M+H)+.

A una disolución agitada de (7-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-(fenilcarbamoil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)metilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml). Tras 16 horas, la reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa dando 6-(aminometil)-7-(2,4- diclorofenil)-5-metilN-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida, sal de TFA (5 mg, 27% para dos etapas) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 6,6, 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,29 minutos, índice de homogeneidad del 90%.

CLEM: Análisis calculado para C20H12Cl2N6O 426,08; hallado: 427,07 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C20H13Cl2N6O 427,0842; hallado: 427,0836 (M+H)+.

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Ejemplo 54-55, Etapa 1. Imidazo[1,2-A]pirimidina-2-carboxilato de etilo e imidazo[1,2-a]pirimidina-3carboxilato de etilo.

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Se disolvieron 2-aminopirimidina (5 g, 52,6 mmol) y piruvato de bromoetilo (90%, 7,35 ml, 52,6 mmol) en etanol (80 ml) y la reacción se calentó a 75 ºC durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH2Cl2 y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2x) y las fases acuosas se extrajeron con CH2Cl2 (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El aceite marrón resultante se suspendió en CH2Cl2 frío y se filtró. La torta de filtrado se lavó con CH2Cl2 frío para obtener imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (3 g, 30%) como un aceite amarillo claro. El licor madre contiene una mezcla de imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo y imidazo[1,2a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (6 g, 60%) en forma de aceite negro, espeso. Este aceite negro se purificó en primer lugar mediante cromatografía en gel de sílice y posteriormente por recristalización a partir de EtOAc obteniéndose imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (2 g, 20%).

Para el isómero 2: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,69 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 2,2, 4,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 3,9, 6,6 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

RMN de 13C (500 MHz, CDCl3) δ 162,8, 152,2, 147,8, 137,7, 134,4, 115,3, 110,0, 61,2, 14,2.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 0,99 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C9H9N3O2 191,07 hallado: 192,13 (M+H)+.

Para el isómero 3: HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,39 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C9H9N3O2 191,07 hallado: 192,19 (M+H)+.

Ejemplo 54-55, Etapa 2. 2-Amino-1H-imidazoI-4-carboxilato de etilo.

imagen1

A una disolución agitada de imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo o imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (1 g, 5,2 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (0,28 ml, 5,7 mmol). La reacción se calentó a 75 ºC durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo claro resultante se suspendió en dietil éter y se filtró hasta recoger 2-amino-1H-imidazol-4- carboxilato de etilo (800 mg, 100%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

RMN de 13C (500 MHz, CDCl3) δ 165,5, 156,1, 131,8, 125,7, 63,8, 17,3.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 0,46 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

Análisis calculado para C6H9N3O2: C, 46,44; H, 5,84; N, 27,08. Hallado: C, 46,17; horas, 5,65; N, 27,28.

EMAR: Análisis calculado para C6H10N3O2 156,0773 hallado: 156,0779 (M+H)+.

Ejemplo 54-55, Etapa 3-4. 2-Etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-2,6dicarboxilato de 6-terc-butilo y 3-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-3,6- dicarboxilato de 6-terc-butilo.

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Se disolvieron 2-amino-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (980 mg, 6,8 mmol) y 2-(2,4-diclorobenciliden)-3oxobutanoato de terc-butilo (2,03 g, 6,4 mmol) en etanol (15 ml) y la reacción se calentó a 75 ºC durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida para obtener una mezcla 10:1 (por medio de HPLC) 2-etil 5-(2,4diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-2,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo y 3-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-3,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (3,07 g, 100% de rendimiento bruto) como una espuma amarilla. Se purificó una pequeña cantidad de esta mezcla (350 mg) por medio de cromatografía en gel de sílice obteniéndose 2-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-2,6-dicarboxilato de 6-tercbutilo (190 mg, 54%) y 3-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-3,6-dicarboxilato de 6-tercbutilo (19 mg, 5,4%) como sólidos blancos.

Para el isómero 2: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s a, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,2, 7,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 4,13 min, índice de homogeneidad del 98%.

CLEM: Análisis calculado para C21H23Cl2N3O4 451,11 hallado: 452,24 (M+H)+.

Para el isómero 3: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,72 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 4,24 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C21H23Cl2N3O4 451,11 hallado: 452,24 (M+H)+.

A una disolución agitada de 2-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2,6-dicarboxilato de 6terc-butilo (191 mg, 0,42 mmol) en acetona (5 ml) se le añadió KMnO4 (66 mg, 0,42 mmol). Tras 1 hora, la reacción se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo con H2O (2 x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró bajo presión reducida y se recristalizó a partir de EtOAc obteniéndose 2-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (107 mg, 57%) como cristales blancos.

A una disolución agitada de 3-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-3,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (19 mg, 0,04 mmol) en acetona (2 ml) se le añadió KMnO4 (7 mg, 0,04 mmol). Tras 1 hora, la reacción se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo con H2O (2 x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice obteniéndose 3-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2,6dicarboxilato de 6-terc-butilo (14 mg, 74%) como sólido blanco.

Para el isómero 2: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H).

RMN de 13C (500 MHz, CDCl3) δ 163,7, 162,7, 159,8, 147,0, 141,1, 138,5, 138,2, 134,5, 131,4, 130,3, 128,1, 127,8, 119,0, 114,1, 83,8, 61,4, 27,7, 24,3, 14,3

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,89 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C21H21Cl2N3O4 449,09 hallado: 450,11 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C21H22ClN3O4 450,0987 hallado: 450,0981 (M+H)+.

Para el isómero 3: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 3,98-4,17 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

RMN de 13C (400 MHz, CDCl3) δ 164,0, 159,1, 158,3, 150,5, 144,4, 142,4, 137,0, 134,8, 131,7, 129,9, 128,9, 126,9, 121,1, 117,6, 83,9, 61,0, 27,5, 23,5, 14,3.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,89 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C21H21ClN3O4 449,09 hallado: 450,20 (M+H)+.

La regioquímica para los isómeros 2 y 3 se estableció claramente por medio de análisis de rayos X de monocristal para ambos compuestos.

Ejemplo 54-55, Etapa 5-7. 5-(2,4-Diclorofenil)-6-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo y 5-(2,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo.

imagen1

A una disolución agitada de 2-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (1,14 g, 2,53 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió TFA (5 ml). La reacción se calentó hasta 60 ºC durante 30 horas y se concentró bajo presión reducida obteniéndose ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-(etoxicarbonil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-6-carboxílico (1 g, 100% de rendimiento bruto) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,14 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2N3O4 393,03 hallado: 394,01 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H15Cl2N3O4 394,0361 hallado: 394,0370 (M+H)+.

La estructura del ácido se confirmó por medio de análisis de rayos X de monocristal.

A una disolución agitada de ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-(etoxicarbonil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxílico bruto (1 g, 2,53 mmol) en THF (10 ml) se le añadió ClCOOEt (0,3 ml, 3,03 mmol) y Et3N (0,53 ml, 3,8 mmol). Tras 2 horas, se filtró la reacción y se concentró bajo presión reducida obteniéndose el anhídrido mixto (1,18 g, 100% del rendimiento bruto) como un aceite marrón.

A una disolución agitada de anhídrido mixto bruto (1,18 g, 2,53 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC se le añadió NaBH4 (144 mg, 3,8 mmol) en H2O (0,1 ml). Tras 1 hora, la reacción se extinguió por medio de HCl 1N y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con HCl 1N, NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 5(2,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (430 mg, 45% para las 3 etapas) como un aceite amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,68 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,36 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Análisis calculado para C17H15Cl2N3O3: C, 53,70; H, 3,97; N, 11,05. Hallado: C, 52,56; H, 4,01; N, 10,78.

EMAR: Análisis calculado para C17H16Cl2N3O3 380,0569 hallado: 380,0571 (M+H)+. Estos mismos procedimientos se siguieron para obtener 5-(2,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-3-carboxilato de etilo.

Ejemplo 54-55, Etapa 8-9. 6-(Azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo y 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo.

imagen1

A una disolución agitada de 5-(2,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (430 mg, 1,12 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió MsCl (0,1 ml, 1,35 mmol) y Et3N (0,24 ml, 1,69 mmol). Tras 10 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La mezcla se extrajo con H2O y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración y la concentración bajo presión reducida dieron 6-(clorometil)-5(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (448 mg, 100% de rendimiento bruto) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,23 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,57 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl3N3O2 397,02 hallado: 397,92 (M+H)+.

A una disolución agitada de 6-(clorometil)-5-(2,4- diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo bruto (448 mg, 1,12 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaN3 (110 mg, 1,69 mmol). La reacción se calentó a 50 ºC durante 1 hora. Tras enfriar, la reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración y la concentración bajo presión reducida dio 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (450 mg, 100% rendimiento bruto) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,2, 7,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,04 Hz, 3H).

RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ 162,7, 162,3, 147,1, 141,5, 138,6, 137,7, 134,3, 132,0, 130,7, 128,7, 126,5, 116,5, 113,9, 61,2, 48,1, 23,6, 14,2.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,70 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2N6O2 404,06 hallado: 405,15 (M+H)+.

Estos mismos procedimientos se siguieron para preparar 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidin-3-carboxilato de etilo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,63 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2N6O2 404,06 hallado: 405,15 (M+H)+.

Ejemplo 54-55, Etapa 10. 6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo y 6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo.

imagen1

A una disolución agitada de 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (450 mg, 1,12 mmol) en THF (10 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió PPh3 unido a polímero (3 mmol/g, 750 mg, 2,25 mmol). La reacción se calentó a 50 ºC durante 24 horas. La reacción se filtró y se concentró dando 6-(aminometil)-5(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo bruto (315 mg, 74% de rendimiento bruto) como un aceite amarillo. Una parte (115 mg) se purificó por medio de HPLC preparatoria de fase inversa (sistema MeOH-H2O-TFA) dando 6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo, sal de TFA (100 mg) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,01 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O2 378,07 hallado: 379,04 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H17Cl2N4O2 379,0729 hallado: 379,0736 (M+H)+.

Estos mismos procedimientos se siguieron para preparar 6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 55).

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,90 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O2 378,07; hallado: 379,22 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H17Cl2N4O2 379,0729; hallado: 379,0736 (M+H)+.

Ejemplos 56 y 57

imagen1

El 6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato existe como una mezcla 1:1 de dos atropoisómeros estables. Estos dos isómeros pueden separarse por medio de HPLC quiral Chiralcel OJ 4,6 X 250, B al 15% isocrático durante 20 minutos, A = heptano, B = MeOH-EtOH (1:1) con DEA al 0,1%. Para el isómero de elución más rápida (el isómero -): tR = 10,6 min. Para el isómero de elución más lenta (el isómero +): tR = 12,7 min.

Se separaron 50 mg de 6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato en una columna OJ quiral usando las condiciones anteriores obteniéndose (-)-6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato (15 mg, ee del 86,5%) [α]24,6D -25,8º (c 3,15, MeOH) y (+)-6-(aminometil)5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato (17 mg, ee del 88,5%) [α]24,9D +24,9º (c 3,11, MeOH).

La estereoquímica absoluta se determinó por medio de análisis de rayos X de monocristal para un intermedio cinco etapas antes.

Ejemplo 58

imagen1

Ejemplo 58, Etapa 1-2. Ácido 6-((terc-butoxicarboniI)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina2-carboxílico.

imagen1

A una disolución agitada de 6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 54, Etapa 10, 200 mg, 0,53 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió (BOC)2O (1,0 M en THF, 1,05 ml, 1,05 mmol) y Et3N (0,37 ml, 2,65 mmol). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 6((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (100 mg, 40%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,74 (s a, 1H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,19 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

A una disolución agitada de 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxilato de etilo (100 mg ,021 mmol) en THF (2 ml) y H2O (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió LiOH·H2O (18 mg, 0,42 mmol). Tras 16 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración y la concentración bajo presión reducida dio ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (95 mg, 100%) como un sólido amarillo claro.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,16 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N4O4 451,09; hallado: 451,05 (M+H)+.

Ejemplo 58, Etapa 1-2. 6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-N,N,7-trimetilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxamida.

imagen1

A una disolución agitada del ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (20 mg, 0,04 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Me2NH (2 N en THF, 0,04 ml, 0,08 mmol), HOAt (9 mg,

0,07 mmol), EDC (13 mg, 0,07 mmol) y iPr2NEt (15 µl, 0,09 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaOH 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración y la concentración bajo presión reducida dio (5-(2,4-diclorofenil)-2-(dimetilcarbamoil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo

5 (20 mg, 100% de rendimiento bruto).

El mismo producto se puede preparar por medio de un procedimiento alternativo según se describe a continuación:

A una disolución agitada del ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazol[1,2-a]pirimidin-2carboxílico (20 mg, 0,04 mmol) en THF (2 ml) se le añadió (COCl)2 (2,0 M en CH2Cl2, 0,04 ml, 0,08 mmol) y DMF (1 µl). Tras 1 hora, la reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió en THF (2 ml). A esta disolución se le

10 añadió Me2NH (2 N en THF, 0,04 ml, 0,08 mmol) y Et3N (0,03 ml, 0,2 mmol). Tras 3 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaOH 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración y la concentración bajo presión reducida dio (5-(2,4-diclorofenil)-2(dimetilcarbamoil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 100% de rendimiento bruto).

15 A una disolución agitada de (5-(2,4-diclorofenil)-2-(dimetilcarbamoil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6il)metilcarbamato de terc-butilo (20 mg bruto) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener 6(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-N,N,7-trimetilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida, sal de TFA (7 mg, 33%) como un sólido blanco.

20 RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,16 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,19 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

25 CLEM: Análisis calculado para C17H18Cl2N5O 378,09; hallado: 378,03 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H18Cl2N5O 378,0888; hallado: 378,0900 (M+H)+.

Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 58, se prepararon los siguientes compuestos como sales de TFA o di-TFA:

Ejemplos 59 al 142

Ejemplo 59

imagen1 tR = 2,24 minutos (96%) CLEM: Análisis calculado para C17H17Cl2N5O2 393,08; hallado: 393,98 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H18Cl2N5O2 394,0838; hallado: 394,0847 (M+H)+

Ejemplo 60

imagen1 tR = 2,14 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C16H15Cl2N5O 363,07; hallado: 363,97 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C16H16Cl2N5O 364,0732; hallado: 364,0734 (M+H)+

Ejemplo 61

imagen1 tR = 2,47 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C17H17Cl2N5O 377,08; hallado: 378,02 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H18Cl2N5O 378,0888;hallado: 378,0884 (M+H)+

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo 62

imagen1 tR = 1,15 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C15H13Cl2N5O 349,05; hallado: 350,00 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C15H14Cl2N5O 350,0575; hallado: 350,0565 (M+H)+

Ejemplo 63

imagen1 tR = 2,07 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N5O 417,11; hallado: 418,07 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H22Cl2N5O 418,1201; hallado: 418,1208 (M+H)+

Ejemplo 64

imagen1 tR = 1,52 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C19H19Cl2N5O2 419,09; hallado: 420,06 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H20Cl2N5O2 420,0994; hallado: 420,1006 (M+H)+

Ejemplo 65

imagen1 tR = 1,80 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C19H19Cl2N5O 403,10; hallado: 404,05 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H20Cl2N5O 404,1045; hallado: 404,1026 (M+H)+

Ejemplo 66

imagen1 tR = 1,60 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C18H17Cl2N5O 389,08; hallado: 390,02 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C18H18Cl2N5O 390,0888; hallado: 390,0882 (M+H)+

Ejemplo 67

imagen1 tR = 1,64 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C19H19Cl2N5O2 419,09; hallado: 420,07 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H20Cl2N5O2 420,0994; hallado: 420,1006 (M+H)+

Ejemplo 68

imagen1 tR = 2,76 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C19H19Cl2N5OS 435,07; hallado: 436,04 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H20Cl2N5OS 436,0766; hallado: 436,0774 (M+H)+

Ejemplo 69

imagen1 tR = 1,90 minutos (96%) CLEM: Análisis calculado para C18H17Cl2N5OS 421,05; hallado: 422,02 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C18H18Cl2N5OS 422,0609; hallado: 422,0629 (M+H)+

Ejemplo 70

imagen1 tR = 1,59 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O2 421,11; hallado: 422,07 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O2 422,1151; hallado: 422,1159 (M+H)+

Ejemplo 71

imagen1 tR = 1,61 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C18H19Cl2N5O2 407,09; hallado: 408,06 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C18H19Cl2N5O2 408,0994; hallado: 408,0999 (M+H)+

Ejemplo 72

imagen1 tR = 2,83 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C18H19Cl2N5O 391,10 hallado: 392,10 (M+H)+

Ejemplo 73

imagen1 tR = 2,81 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C18H19Cl2N5O 391,10 hallado: 392,10 (M+H)+

Ejemplo 74

imagen1 tR = 3,56 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C22H25Cl2N5O 445,14 hallado: 446,20 (M+H)+

Ejemplo 75

imagen1 tR = 2,20 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C17H17Cl2N5O2 393,08 hallado: 394,10 (M+H)+

Ejemplo 76

imagen1 tR = 2,16 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C19H22Cl2N6O 420,12 hallado: 421,10 (M+H)+

Ejemplo 77

imagen1 tR = 3,29 minutos (94%) CLEM: Análisis calculado para C23H21Cl2N5O 453,11 hallado: 454,10 (M+H)+

Ejemplo 78

imagen1 tR = 3,61 minutos (90%) CLEM: Análisis calculado para C21H16Cl3N5O 459,04 hallado: 460,00 (M+H)+

Ejemplo 79

imagen1 tR = 3,66 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C21H16Cl3N5O 459,04 hallado: 460,10 (M+H)+

Ejemplo 80

imagen1 tR = 3,64 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C21H16Cl2N5O 459,04 hallado: 460,10 (M+H)+

Ejemplo 81

imagen1 tR = 3,48 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C22H19Cl2N5O2 455,09 hallado: 456,10 (M+H)+

Ejemplo 82

imagen1 tR = 3,33 minutos (96%) CLEM: Análisis calculado para C22H19Cl2N5O2 455,09 hallado: 456,10 (M+H)+

Ejemplo 83

imagen1 tR = 3,25 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C22H19Cl2N5O2 455,09 hallado: 456,10 (M+H)+

Ejemplo 84

imagen1 tR = 3,36 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C22H18Cl2N5O 473,06 hallado: 474,10 (M+H)+

Ejemplo 85

imagen1 tR = 3,42 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C22H18Cl3N5O 473,06 hallado: 474,10 (M+H)+

Ejemplo 86

imagen1 tR = 3,42 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C22H18Cl2N5O 473,06 hallado: 474,10 (M+H)+

Ejemplo 87

imagen1 tR = 3,24 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C23H21Cl2N5O2 469,11 hallado: 470,10 (M+H)+

Ejemplo 88

imagen1 tR = 3,15 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C23H21Cl2N5O2 469,11 hallado: 470,10 (M+H)+

Ejemplo 89

imagen1 tR = 3,12 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C23H21Cl2N5O2 469,11 hallado: 470,10 (M+H)+

Ejemplo 90

imagen1 tR = 3,48 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C23H20Cl2N5O 487,07 hallado: 488,10 (M+H)+

Ejemplo 91

imagen1 tR = 3,52 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C23H20Cl3N5O 487,07 hallado: 488,10 (M+H)+

Ejemplo 92

imagen1 tR = 3,53 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C23H20Cl3N5O 487,07 hallado: 488,10 (M+H)+

Ejemplo 93

imagen1 tR = 3,36 minutos (94%) CLEM: Análisis calculado para C24H23Cl2N5O2 483,12 hallado: 484,10 (M+H)+

Ejemplo 94

imagen1 tR = 3,27 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C24H23Cl2N5O2 483,12 hallado: 484,10 (M+H)+

Ejemplo 95

imagen1 tR = 3,25 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C24H23Cl2N5O2 483,12 hallado: 484,10 (M+H)+

Ejemplo 96

imagen1 tR = 3,18 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C23H21Cl2N5O 453,11 hallado: 454,10 (M+H)+

Ejemplo 97

imagen1 tR = 2,87 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O 405,11 hallado: 406,10 (M+H)+

Ejemplo 98

imagen1 tR = 2,09 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C20H24Cl2N6O 434,14 hallado: 435,10 (M+H)+

Ejemplo 99

imagen1 tR = 2,42 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O 432,12 hallado: 433,10 (M+H)+

Ejemplo 100

imagen1 tR = 3,36 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C26H26Cl2N6O 508,15 hallado: 509,20 (M+H)+

Ejemplo 101

imagen1 tR = 2,28 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H22Cl2N6O2 460,12 hallado: 461,10 (M+H)+

Ejemplo 102

imagen1 tR = 3,36 minutos (100%) CLEM: Análisis calculado para C24H21Cl2N5O 465,11 hallado: 466,10 (M+H)+

Ejemplo 103

imagen1 tR = 2,86 minutos (90%) CLEM: Análisis calculado para C22H19Cl2N5O 439,10 hallado: 440,10 (M+H)+

Ejemplo 104

imagen1 tR = 2,86 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2F3N5O 431,05 hallado: 432,10 (M+H)+

Ejemplo 105

imagen1 tR = 3,34 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H23Cl2N5O 431,13 hallado: 432,10 (M+H)+

Ejemplo 106

imagen1 tR = 4,14 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C22H19Cl2N5O 439,10 hallado: 440,10 (M+H)+

Ejemplo 107

imagen1 tR = 2,46 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N6O 440,09 hallado: 441,10 (M+H)+

Ejemplo 108

imagen1 tR = 2,75 minutos (96%) CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,10 (M+H)+

Ejemplo 109

imagen1 tR = 2,70 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,10 (M+H)+

Ejemplo 110

imagen1 tR = 2,68 minutos (98%) CLEM: Análisis calculado para C21H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 3,36 minutos (96%)

111

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C25H24Cl2N6O 494,14 hallado: 495,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 3,11 minutos (95%)

112

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H16Cl2N6O 426,08 hallado: 427,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,20 minutos (100%)

113

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H23Cl2N5O2 447,12 hallado: 448,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,16 minutos (100%)

114

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H24Cl2N6O 446,14 hallado: 447,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,24 minutos (100%)

115

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O 405,1 hallado: 406,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,79 minutos (97%)

116

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O3S 496,09 hallado: 497,10 (M+H)

Ejemplo

tR = 1,43 minutos (94%)

117

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H18Cl2N6O2 432,09 hallado: 433,00 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,43 minutos (93%)

118

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H26Cl2N6O 448,15 hallado: 449,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,34 minutos (95%)

119

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H16Cl2N6O 448,15 hallado: 449,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,55 minutos (93%)

120

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O2 448,12 hallado: 449,14 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,83 minutos (100%)

121

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H24Cl2N6O2 474,13 hallado: 475,20 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,57 minutos (100%)

122

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H22Cl2N6O2 460,12 hallado: 461,20 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,05 minutos (88%)

123

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H25Cl2N5O3 465,13 hallado: 466,20 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,65 minutos (98%)

124

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H20Cl2F3N5O 485,10 hallado: 486,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,33 minutos (96%)

125

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O 432,12 hallado: 433,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,49 minutos (90%)

126

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H22Cl2N6O2 460,12 hallado: 461,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,54 minutos (100%)

127

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O3S 469,07 hallado: 470,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,82 minutos (89%)

128

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H16Cl2N6O2 430,07 hallado: 431,00 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,34 minutos (100%)

129

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N6O 440,09 hallado: 441,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,34 minutos (100%)

130

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N6O 440,09 hallado: 441,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,98 minutos (100%)

131

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H15Cl2N7O 427,07 hallado: 428,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,62 minutos (100%)

132

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H16Cl2N6O 426,08 hallado: 427,00 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,40 minutos (100%)

133

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C18H14Cl2N6OS 432,03 hallado: 433,00 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,53 minutos (90%)

134

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C18H15Cl2N7O 415,07 hallado: 416,00 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,05 minutos (97%)

135

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H17Cl2N7O 429,09 hallado: 430,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,30 minutos (98%)

136

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H19Cl2N7O 443,10 hallado: 444,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,20 minutos (100%)

137

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H23Cl2N5O2 447,12 hallado: 448,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,16 minutos (98%)

138

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H24Cl2N6O 446,14 hallado: 447,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,58 minutos (98%)

139

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H22Cl2N6O2 460,12 hallado: 461,20 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,95 minutos (90%)

140

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H20Cl2N6O 418,11 hallado: 419,20 (M+H)+

Ejemplo 141

imagen1 tR = 2,18 minutos (90%) CLEM: Análisis calculado para C22H26Cl2N6O 460,15 hallado: 461,30 (M+H)+

Ejemplo 142

imagen1 tR = 1,63 minutos (97%) CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O3S 496,09 hallado: 497,20 (M+H)+

Ejemplo 143

imagen1

A una disolución agitada del ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2

10 carboxílico (Ejemplo 58, Etapa 2, 30 mg, 0,07 mmol) en PhCH3 (3 ml) se le añadió DPPA (19 µl, 0,09 mmol), PhCH2OH (17 µl, 0,17 mmol) y Et3N (12 µl, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta 100 ºC durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con EtOAc y se extrajo con NH4Cl acuoso saturado, NaHCO3 y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7

15 metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carbamato de bencilo (20 mg, 32%).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J =1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 7H), 5,40 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,66 (s a, 1H), 4,11 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR =

20 4,40 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C27H27Cl2N5O4 555,14; hallado: 556,18 (M+H)+.

A una disolución agitada de 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carbamato de bencilo (10 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose 6

25 (aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilcarbamato de bencilo, sal de TFA (5 mg, 50%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,46 (m, 5H), 5,38 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H).

30 HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, 0,1 % TFA, tR = 2,67 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C22H19Cl2N5O2 455,09; hallado: 456,08 (M+H)+.

Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 143, se prepararon los siguientes compuestos como sales de TFA o di-TFA

Ejemplos 144 al 146

Ejemplo 144

imagen1 tR = 1,97 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C18H19Cl2N5O3 423,09 hallado: 424,16 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C18H20Cl2N5O3 424,0943 hallado: 424,0941 (M+H)+

Ejemplo 145

imagen1 tR = 2,17 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C17H17Cl2N5O2 393,08 hallado: 394,12 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H18Cl2N5O2 394,0838 hallado: 394,0843 (M+H)+

Ejemplo 146

imagen1 tR = 1,92 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C17H15Cl2N6O 392,09 hallado: 393,17 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C17H19Cl2N6O 393,0997 hallado: 393,1009 (M+H)+

Ejemplo 147

imagen1

Ejemplo 147, Etapa 1. 6-((terc-ButoxicarboniI)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carbamato de trimetilsililetilo.

imagen1

A una disolución agitada del ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (Ejemplo 58, Etapa 2, 45 mg, 0,1 mmol) en PhCH3 (3 ml) se le añadió DPPA (43 µl, 0,2 mmol),

20 TMSCH2CH2OH (71 µl, 0,5 mmol) y Et3N (31 µl, 0,22 mmol). La reacción se calentó a 65 ºC durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con EtOAc y se extrajo con NH4Cl acuoso saturado, NaHCO3 y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carbamato de trimetilsililetilo (14 mg, 25%).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s a, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,18 (s a, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,01 (m, 2H).

Ejemplo 147, Etapa 2-3. 6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-amina.

imagen1

A una disolución agitada de 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carbamato de trimetilsililetilo (12 mg, 0,02 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,03 ml, 0,03 mmol). Tras 2 horas, la reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con NH4Cl y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio 2-amino-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 100% de rendimiento bruto).

A una disolución agitada de 2-amino-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilcarbamato de terc-butilo (10 mg bruto, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose 6-(aminometil)-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-amina, sal de TFA (3,3 mg, 28%) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 0,85 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C14H13Cl2N5 321,05; hallado: 322,08 (M+H)+.

Ejemplo 148

imagen1

A una disolución agitada de ácido 6-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (Ejemplo 58, Etapa 2, 24 mg, 0,05 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió ClCOOEt (8 µl, 0,08 mmol) y Et3N (12 µl, 0,08 mmol). Tras 1,5 horas, la reacción se filtró para eliminar los insolubles y al filtrado a 0 ºC se le añadió NaBH4 (4 mg, 0,10 mmol) en H2O (0,3 ml). Tras 30 minutos, la reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio el (5-(2,4-diclorofenil)-2(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo bruto (24 mg, 100% de rendimiento bruto) que se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,67 minutos, índice de homogeneidad del 90%.

CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N4O3 436,11; hallado: 436,97 (M+H)+.

A una disolución agitada de (5-(2,4-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (24 mg bruto) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose (6-(aminometil)-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)metanol, sal de TFA (10 mg, 42%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 (s a, 2H), 4,21 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,00 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C15H14Cl2N4O 336,05; hallado: 337,02 (M+H)+.

Ejemplo 149

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A una disolución agitada de (5-(2,4-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato terc-butilo (intermedio para el Ejemplo 148, 15 mg, 0,03 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió MsCl (4 µl, 0,05 mmol) y Et3N (10 µl, 0,07 mmol). Tras 16 horas, el análisis de HPLC-EM mostró la formación de una mezcla del correspondiente mesilato y cloruro. La reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio la mezcla bruta del mesilato y el cloruro (aproximadamente 15 mg).

La mezcla bruta del mesilato y el cloruro (aproximadamente 15 mg) se disolvió en MeOH (4 ml) y la reacción se calentó a 50 ºC durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió en CH2Cl2 (2 ml). Se añadió TFA (0,1 ml) y tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose (5-(2,4-diclorofenil)-2-(metoximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6il)metanamina, sal de TFA (6 mg, 50%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,22 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,90 (s, 3H). HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,06 minutos, índice de homogeneidad del 96%.

CLEM: Análisis calculado para C16H16Cl2N4O 350,07; hallado: 351,04 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C16H16Cl2N4O 351,0779; hallado: 351,0771 (M+H)+.

Ejemplo 150

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A una disolución agitada de (5-(2,4-diclorofenil)-2-(metoxi(metil)carbamoil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6il)metilcarbamato de terc-butilo (intermedio para el Ejemplo 59, 15 mg, 0,03 mmol) en THF (1 ml) a 0 ºC se le añadió MeMgBr (3M en THF, 0,05 ml, 0,15 mmol). Tras 30 minutos, la reacción se extinguió con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio (2-acetil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 73%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 1,8 hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,10-4,29 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

CLEM: Análisis calculado para C21H22Cl2N4O3 448,11; hallado: 449,12 (M+H)+.

A una disolución agitada de (2-acetil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de tercbutilo (5 mg, 0,01 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose 1-(6-(aminometil)-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)etanona, sal de TFA (2 mg, 40%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,47 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C16H14Cl2N4O 348,05; hallado: 349,03 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C16H15Cl2N4O 349,0623; hallado: 349,0627 (M+H)+.

Ejemplo 151

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A una disolución agitada de (2-acetil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de tercbutilo (intermedio para el Ejemplo 150, 5 mg, 0,01 mmol) en THF (2 ml) y H2O (0,3 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaBH4 (2 mg, 0,05 mmol). Tras 30 minutos, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio (5-(2,4diclorofenil)-2-(1-hidroxietil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo bruto (5 mg, 100% rendimiento bruto).

A una disolución agitada de (5-(2,4-diclorofenil)-2-(1-hidroxietil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (5 mg) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose 1-(6-(aminometil)-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)etanol, sal de TFA (2 mg, 38%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,24 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,16 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C16H16Cl2N4O 350,07; hallado: 351,01 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C16H17Cl2N4O 351,0779; hallado: 351,0772 (M+H)+.

Ejemplo 152 Ejemplo 152, Etapa 1. (2-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-iI)metilcarbamato de tercbutilo.

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A una disolución agitada de (2-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 58, Etapa 2, 30 mg, 0,07 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió piridina (10,5 mg, 0,13 mmol) y TFAA (15,4 mg, 0,07 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 y se añadió más piridina (10,5 mg, 0,13 mmol) y TFAA (15,4 mg, 0,07 mmol). Tras 5 horas, la reacción se extinguió mediante H2O y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio (2ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 69% de rendimiento).

Ejemplo 152, Etapa 2. 6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carbonitrilo.

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A una disolución agitada de (2-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridimin-6-il)metilcarbamato de tercbutilo (10 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,1 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose 6-(amiometil)-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazol[1,2-a]pirimidin-2-carbonitrilo de terc-butilo, sal de TFA (5 mg, 48%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,49 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C15H15Cl2N5 331,04; hallado: 332,02 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C15H15Cl2N5 332,0457; hallado: 332,0470 (M+H)+.

Ejemplo 153

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A una disolución agitada de (2-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de tercbutilo (intermedio para el Ejemplo 152, 27 mg, 0,06 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaN3 (6 mg, 0,09 mmol) y NH4Cl (5 mg, 0,09 mmol). Tras calentar a 100 ºC durante 24 horas, la reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio (5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2(1H-tetrazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo bruto (20 mg).

A una disolución agitada de (5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(1H tetrazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (20 mg) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,2 ml). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa obteniéndose (5-(2,4- diclorofenil)-7-metil-2-(1Htetrazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metanamina, sal de TFA (6 mg, 20%) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%3 B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,82 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C15H12Cl2N8 374,06; hallado: 375,05 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C15H12Cl2N8 375,0640; hallado: 375,0638 (M+H)+.

Ejemplo 154

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Ejemplo 154, Etapa 1. (2-Carbamotioil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo.

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A una disolución agitada de (2-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (intermedio para el Ejemplo 62, 150 mg, 0,33 mmol) en THF (10 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (202 mg, 0,50 mmol). Tras calentar a 65 ºC durante 20 horas, la mezcla de reacción se vertió en H2O (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio (2-carbamotioil-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo bruto (339 mg, 100% rendimiento bruto) como un aceite amarillo.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,62 minutos, índice de homogeneidad del 85%.

CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N5O2S 465,08; hallado: 466,15 (M+H)+.

Ejemplo 154, Etapa 2. (5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(4-metiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-iI)metanamina.

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A una disolución agitada de (2-carbamotioil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metilcarbamato de terc-butilo bruto (155 mg, 0,33 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió cloroacetona (62 mg, 0,67 mmol). Tras calentar a 70 ºC durante 24 horas, la reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando (5-(2,4diclorofenil)-7-metil-2-(4-metiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metanamina, sal de TFA (25 mg, 20%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,19 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, 0,1 % TFA, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,31 minutos, índice de homogeneidad del 98%.

CLEM: Análisis calculado para C18H15Cl2N5S 403,04; hallado: 404,18 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C18H16Cl2N5S 404,0503; hallado: 404,0508 (M+H)+.

Ejemplo 155

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Ejemplo 155, Etapa 1. Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico.

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A una disolución agitada de 2-etil 5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (Ejemplo 54, Etapa 4, 3 g, 6,66 mmol) en THF (6 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió LiOH·H2O (0,42 g, 9,99 mmol) en H2O (2 ml). Tras 1 hora, la reacción se extinguió mediante HCl 1N hasta obtener un pH de 2. Los volátiles orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la recristalización a partir de EtOAc/hexanos 1:2 dio ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-2-carboxílico (2,78 g, 90%) como un sólido color crema.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,59 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

Ejemplo 155, Etapa 2. 5-(2,4-Diclorofenil)-2-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo.

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A una disolución agitada del ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (400 mg, 0,95 mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente se le añadió ClCOOEt (0,14 ml, 1,42 mmol) y Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol). Tras 1,5 horas, se filtró la reacción para eliminar los insolubles y al filtrado a 0 ºC se le añadió NaBH4 (72 mg, 1,9 mmol) en H2O (0,2 ml). Tras 30 minutos, la reacción se extinguió con HCl 1N y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio el 5-(2,4-diclorofenil)-2-(hidroximetil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo bruto (400 mg, 100% de rendimiento bruto) que se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación.

Ejemplo 155, Etapa 3. 5-(2,4-Diclorofenil)-2-formil-7-metilimidazo[1,2-ajpirimidina-6-carboxilato de terc-butilo

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butilo bruto (400 mg) en CH2Cl2 (6 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (605 mg, 1,43 mmol). Tras 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 5-(2,4-diclorofenil)-2-formill-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 41% para las dos etapas) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

Ejemplo 155, Etapa 4. 5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(oxazol-5-iI)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de tercbutilo.

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A una disolución agitada de 5-(2,4-diclorofenil)-2-formil-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,22 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió isocianuro de metil tosilo (52 mg, 0,27 mmol) y K2CO3 (61 mg, 0,44 mmol). Tras calentar hasta 60 ºC durante 30 minutos, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice dando 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6carboxilato de terc-butilo (65 mg, 66%) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,74 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C21H18Cl2N4O3 444,08; hallado: 445,10 (M+H)+.

Ejemplo 155, Etapa 5-10. (5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metanamina.

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Partiendo de 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo, se preparó la sal de TFA de (5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)metanamina usando los mismos procedimientos descritos en Ejemplo 54.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,19 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,62 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C17H13Cl2N5O 373,05; hallado: 374,12 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H14Cl2N5O 374,0573; hallado: 374,0573 M+H)+.

Ejemplo 156

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Ejemplo 156, Etapa 1. 2-Carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de tercbutilo.

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A una disolución agitada de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2carboxílico (Ejemplo 155, Etapa 1, 500 mg, 1,18 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió PyBOP (787 mg, 1,78 mmol), HOBt (240 mg, 1,18 mmol), NH4Cl (95 mg, 1,78 mmol) y Pr2NEt (0,4 ml, 2,37 mmol). Tras 24 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaOH 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 2-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo (560 mg, 100%) como un sólido amarillo claro.

CLEM: Análisis calculado para C19H18Cl2N4O3 420,08; hallado: 421,15 (M+H)+.

Ejemplo 156, Etapa 2. 5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6carboxilato de terc-butilo.

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A una disolución agitada de 2-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de tercbutilo (60 mg, 0,14 mmol) en PhCH3 (3 ml) se le añadió DMA-DMA (70 µl, 0,43 mmol). La reacción se calentó a 90 ºC durante 2 horas y se concentró para dar el éster bruto como un aceite negro. Este producto bruto se disolvió en dioxano (2 ml) y AcOH (2 ml) y se le añadió NH2OH·HCl (15 mg, 0,21 mmol) seguido por NaOH (disolución 2N, 0,1 ml, 0,2 mmol). Tras calentar a 90 ºC durante 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice dio 5-(2,4diclorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo (38 mg, 58%) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,82 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C21H19Cl2N5O3 459,09; hallado: 460,18 (M+H)+.

Ejemplo 156, Etapa 4-9. (5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6iI)metanamina.

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Partiendo de 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5--il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de tercbutilo, se preparó la sal de TFA de (5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirimidin6-il)metanamina usando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 54.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,20 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2N6O 388,06; hallado: 389,10 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H14Cl2N6O 389,0673; hallado: 389,0673 (M+H)+.

Ejemplo 157

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Ejemplo 157, Etapa 1. 2-Ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo.

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A una disolución agitada de 2-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de tercbutilo (Ejemplo 156, Etapa 1, 50 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió TFAA (50 mg, 0,24 mmol) y Et3N (33 µl, 0,24 mmol). Tras 2 horas, la reacción se extrajo con H2O y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio 2-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6carboxilato de terc-butilo (50 mg, puro al 95%) como un aceite amarillo.

Ejemplo 157, Etapa 2. 5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6carboxilato de terc-butilo.

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A una disolución agitada de 2-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,12 mmol) en EtOH (3 ml) se le añadió NH2OH·HCl (10 mg, 0,12 mmol) y KOH (8,5 mg, 0,12 mmol). Tras calentar a 70 ºC durante 6 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en H2O y se filtró hasta recoger el producto deseado como un sólido amarillo (53 mg). Este producto se disolvió en PhCH3 (3 ml) y se añadió DMA-DMA (0,2 ml). La reacción se calentó a 90 ºC durante 2 horas, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice dando 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de terc-butilo (46 mg, 68% para las tres etapas) como un sólido amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,70 minutos, índice de homogeneidad del 95%.

CLEM: Análisis calculado para C21H19Cl2N5O3 459,09; hallado: 460,20 (M+H)+.

Ejemplo 157, Etapa 3-8. (5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6il)metanamina.

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Partiendo de 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de tercbutilo, se preparó la sal de TFA de (5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin6-il)metanamina usando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 54.

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,21 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,83 minutos, índice de homogeneidad del 100%.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2N6O 388,06; hallado: 389,14 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H15Cl2N6O 389,0673; hallado: 389,0670 (M+H)+.

Ejemplo 158

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Ejemplo 158, Etapa 1. Ácido 2-amino-1H-imidazol-4-sulfónico.

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El ácido 2-amino-1H-imidazol-4-sulfónico se preparó según J. B. Ekeley; J. M. Fulmer J. Am. Chem. Soc, 1930, 52, 2026-2028.

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Se agitó una suspensión de acetoacetamida (5,05 g, 50 mmol), 2,4-di-clorobenzaldehído (9,20 g, 52 mmoles), piperidina (170 mg, 2 mmol) y ácido acético (120 mg, 2 mmol) en isopropanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se recogió el precipitado y se aclaró con más isopropanol (20 ml). Tras secar en vacío, se obtuvo 2-(2,4-diclorobencilideno)-3-oxobutanamida como un sólido blanco (6,3 g, 49%).

RMN de 1H (500 MHz, α6-DMSO) δ 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,68 minutos, 100% de pureza.

CLEM: Análisis calculado para C11H9Cl2NO2 257,0; hallado: 257,9 (M+H)+.

Ejemplo 158, Etapa 3. Ácido 6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-2sulfónico.

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Se calentó una suspensión de ácido 2-amino-1H-imidazol-4-sulfónico (82 mg, 0,5 mmol) y 2-(2,4-diclorobencilideno)3-oxobutanamida (125 mg, 0,5 mmol) en EtOH/H2O 3:1 (2 ml) a 80 ºC durante 14 horas. Tras eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). A continuación se acidificó la disolución acuosa con HCl conc. hasta pH = 1. Se recogió el precipitado que se había formado y se lavó otra vez con H2O. Tras secar en vacío, se obtuvo el ácido 6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazol[1,2-a]pirimidina-2-sulfónico un sólido amarillo (97 mg, 48%).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%5 B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 0,97 min.

CLEM: Análisis calculado para C14H12Cl2N4O4S 402,0; hallado: 403,1 (M+H)+.

Ejemplo 158, Etapa 4. Ácido 6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-sulfónico.

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Se calentó una suspensión de ácido 6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-2sulfónico (90 mg, 0,23 mmol) y MnO2 (110 mg, 1,27 mmol) en dioxano (2 ml) a 80 ºC durante 24 horas. El análisis de HPLC indicó la conversión del 50%, se añadió más MnO2 (200 mg) y se siguió calentando durante otras 48 horas. Tras la eliminación del catalizador y el disolvente, se obtuvo ácido 6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2a]pirimidina-2-sulfónico como un sólido marrón con una pureza de aproximadamente 90% (75 mg, 82%). El producto bruto se utilizó para la siguiente reacción sin otra purificación.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,11 minutos, índice de homogeneidad del 90%.

CLEM: Análisis calculado para C14H10Cl2N4O4S 400,0; hallado: 401,0 (M+H)+.

Ejemplo 158, Etapa 5. Cloruro de 5-(4-cloro-2-metilfenil)-6-ciano-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-sulfonilo.

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Se calentó una disolución de ácido 6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-sulfónico (75 mg, 0,18 mmol) en POCl3 (2 ml) a 100 ºC durante 14 horas. Tras la concentración, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) en presencia de NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se recogió la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (hexanos al 0-60% en EtOAc durante 20 minutos) dio cloruro de 5-(4-cloro-2-metilfenil)-6-ciano-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-sulfonilo como un aceite amarillo (34 mg, 45%).

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,25 min.

CLEM: Análisis calculado para C14H7Cl3N4O2S 399,9; hallado: 401,0 (M+H)+.

Ejemplo 158, Etapa 6. (S)-N-(1-(6-Ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2ilsulfonil)pirrolidin-3-il)acetamida.

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A una disolución agitada de cloruro de 5-(4-cloro-2-metilfenil)-6-ciano-7-metilimidazo[1,2-fl]pirimidina-2-sulfonilo (34 mg, 0,09 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió (S)-N-(pirrolidin-3-il) acetamida (16,3 mg, 0,13 mol) y Et3N (20 mg, 0,2 mmol). Tras 14 horas, la reacción se extrajo con HCl 1N (2 ml x 2) antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio (S)-N-(1-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2ilsulfonil)pirrolidin-3-il)acetamida como un sólido blanco (34 mg, 81%). Este producto bruto se utilizó directamente para la siguiente reacción sin otra purificación.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,88 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C20H18Cl2N6O3S 492,1; hallado: 493,1 (M+H)+.

Ejemplo 158, Etapa 7. (S)-N-(1-(6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilsuIfonil)pirrolidin-3-il)acetamida.

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3-il)acetamida (20 mg, 0,04 mmol) en NH3/MeOH (disolución 2N, 2 ml) se le añadió NH4CO2 (54 mg, 1 mmol) y Ni

10 Ra (250 mg, en suspensión en H2O). Se extrajeron los insolubles por filtración tras 1 hora y el residuo resultante se purificó por medio de HPLC de fase inversa obteniéndose (S)-N-(1-(6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilsulfonil)pirrolidin-3-il)acetamida, sal de TFA (11 mg, 45%) como un sólido blanco.

RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (S, 1 H), 7,72-7,77 (d, 1 H), 7,59- 7,65 (m, 2 H), 4,11-4,23 (d, 1 H), 3,99-4,08 (d, 1H), 3,48 - 3,63 (m, 3H), 2,84 (s, 3 H), 1,99-2,13 (m, 2 H), 1,87-1,89 (d, 3H), 1,78-1,85 (m, 1H).

15 HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 1,84 minutos, índice de homogeneidad del 97%.

CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O3S 496,09; hallado: 497,24 (M+H)+.

20 Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 158, se prepararon los siguientes compuestos como sales de TFA o di-TFA:

Ejemplos 159 a 161

Ejemplo

tR = 2,78 minutos (97%)

159

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C18H19Cl2N5O2S 439,06 hallado: 440,20 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,36 minutos (99%)

160

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C18H21Cl2N3O4S2 505,04 hallado: 506,10 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,87 minutos (98%)

161

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O3S 496,09 hallado: 497,10 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O3S 497,0924 hallado: 497. 0936 (M+H)+

Ejemplo 162

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Ejemplo 162, Etapa 1. 2-(2-Amino-1H-imidazol-4-il)acetato de metilo.

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10 El 2-(2-amino-1H-imidazol-4-il)acetato de metilo se sintetizó según M. J. Bouchet; A. Rendon; C. G. Wermuth; M. Goeldner; C. Hirth J. Med. Chem. 1987, 30, 2222-2227.

Ejemplo 162, Etapa 2. 2-(6-Carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2il)acetato de metilo.

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20 Se colocó una mezcla de 2-(2-amino-1H-imidazol-4-il)acetato de metilo (986 mg, 6,4 mmol) y 2-(2,4diclorobencilideno)-3-oxobutanamida (Ejemplo 158, Etapa 2, 1,64 g, 6,4 mmol) en alcohol isopropílico (40 ml) como una suspensión en un baño de aceite a 100 ºC. La mezcla se convirtió en una disolución transparente a los 2 minutos y se formó un precipitado mientras se calentaba durante 14,5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se aislaron los sólidos color bronce por medio de filtración lavando con hexanos (2 x 15 ml) dando 2-(6-carbamoil-5

25 (2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (1,14 g, 45%) como un sólido color bronce.

RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,70 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,16 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante

30 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 1,73 minutos, 100% de pureza.

CLEM: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O3: 394,06; hallado: 395,2 (M+H)+.

Ejemplo 162, Etapa 3. 2-(6-Carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo.

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40 A una suspensión de 2-(6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (1,05 g, 2,66 mmol) en THF (30 ml se le añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (604 mg, 2,66 mmol). Tras 30 minutos, se añadió CH2Cl2 (100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con otros 50 ml de CH2Cl2 y los extractos de CH2Cl2 combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 50 ml). La disolución orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando 2-(6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (816 mg, 2,08 mmol, 78%) como un sólido gris verdoso pálido contaminado con 11% (por medio de análisis de HPLC) del material de partida. Este material se utilizó sin otra purificación.

RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (s a, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1 Hz), 7,05 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 1,71 minutos, 89% de pureza.

CLEM: Análisis calculado para C17H14Cl2N4O3: 392,04; hallado: 393,2 (M+H)+.

Ejemplo 162, Etapa 4. 2-(6-Ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo.

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A una suspensión de 2-(6-carbamoil-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (766 mg, 1,95 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió Et3N (592 mg, 5,85 mmol) y anhídrido trifluoroacético (819 mg, 3,90 mmol). La mezcla de reacción se convirtió en una disolución marrón verdoso oscuro a los 2 minutos. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml) tras 30 minutos. La fase orgánica se lavó con 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y 20 ml de agua, seguido por el secado con MgSO4, la filtración y la concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice eluyendo el producto a través de una columna de 150 mm de 40 mm de diámetro interno con MeOH al 1,5% en CH2Cl2. La concentración de las fracciones que contenían el producto dio 2-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (583 mg, 80%) como una espuma amarilla.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 3,08 minutos, pureza >99%.

CLEM: Análisis calculado para C17H12Cl2N4O2: 374,03; hallado: 375,1 (M+H)+.

Ejemplo 162, Etapa 5. 2-(6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo.

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A una disolución de 2-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metiimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) en MeOH (1 ml) en un tubo de presión de paredes gruesas con tapón de Teflon se le añadió níquel Raney 2400 de Aldrich (570 mg como una suspensión húmeda en agua) seguido por hidrato de hidrazina (92,7 mg, 1,85 mmol) y se tapó el tubo rápidamente. Tras 15 horas, se venteó el recipiente y el análisis mediante HPLC indicó la presencia del 50% de producto.

A una segunda disolución de 2-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió níquel Raney 2400 de Aldrich (353 mg como una suspensión húmeda en agua) y la reacción se colocó bajo una atmósfera de H2 usando un balón. Tras 15 horas, la reacción se venteó y el análisis mediante HPLC indicó la presencia del 59% de producto.

Se combinaron los sobrenadantes de las dos reacciones y se hicieron pasar a través de un tapón de Celite (de diámetro interno 30 mm x 30 mm) eluyendo con 30 ml de metanol. La concentración bajo presión reducida proporcionó un aceite que se purificó usando un cartucho C-18 de 2,5 gramos de UCT (#CEC-18) eluyendo el producto con metanol al 3-9% en TFA acuoso al 0,1%. Se concentraron las fracciones que contenían el producto dando 2-(6-(amimometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo, sal de TFA (31 mg, 24%) como una espuma pegajosa color bronce.

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 1,21 minutos, pureza del 98%.

CLEM: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O2: 378,07; hallado: 379,20 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C17H16Cl2N4O2 379,0729 hallado: 379,0734 (M+H)+.

Ejemplo 163

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Ejemplo 163. Ácido 2-(6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acético.

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A una disolución de 2-(6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (18 mg, 0,04 mmol) en THF (0,1 ml) se le añadió LiOH (2,0 M en H2O, 0,37 ml, 0,74 mmol). Tras 30 minutos, se le añadió TFA (60 µl) seguido por agua (1 ml). La mezcla se eluyó a través de un cartucho C-18 de 2,5 gramos de UCT (#CEC-18) con agua y se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron dando ácido 2-(6(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acético, sal de TFA (4 mg, 23%) como un aceite incoloro.

HPLC Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, 0,1 % TFA, tR = 1,32 minutos, pureza del 98%.

CLE: Análisis calculado para C16H14Cl2N4O2: 364,05; hallado: 365,2 (M+H)+.

Ejemplo 164

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Ejemplo 164, Etapa 1. Ácido 2-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acético.

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A una disolución de 2-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acetato de metilo (Ejemplo 162, Etapa 4, 260 mg, 0,7 mmol) en THF (1,4 ml) se le añadió LiOH (2,0 M en H2O, 7 ml, 14 mmol). Tras 18 minutos, la reacción marrón transparente se ajustó hasta pH 2 usando ácido clorhídrico (2 N en H2O, 2,35 ml, 4,7 mmol). La disolución se volvió menos oscura y se formó un precipitado.

La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 7 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron nuevamente con 5 ml de agua y a continuación se secaron con MgSO4. La filtración y la concentración proporcionó el ácido 2-(6-ciano-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acético (239 mg, 95%) como una espuma amarilla marrón.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 2,88 minutos, 100% de pureza.

CLEM: Análisis calculado para C16H10Cl2N4O2: 360,02; hallado: 361,2 (M+H)+.

Ejemplo 164, Etapa 2. 5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6carbonitrilo.

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A una disolución de ácido 2-(6-ciano-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)acético (72 mg, 0,2 mmol) en CH3CN (0,7 ml) se le añadió HOAT (41 mg, 0,3 mmol) y EDC (77 mg, 0,4 mmol). Tras un minuto todos los sólidos se habían disuelto produciendo una disolución transparente color bronce a marrón. A los 5 minutos, se añadió pirrolidina (14,5 mg, 0,2 mmol). A los 20 minutos de la adición de la pirrolidina, la reacción se extinguió con EtOAc (3 ml) y a continuación se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 3 ml), NH4Cl acuoso saturado (2 x 3 ml) y agua (3 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró dando 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(2-oxo-2(pirrolidin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-carbonitrilo (46 mg, 56%) como un aceite amarillo marrón.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,83 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 5,5, 7,2 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H) 1,91 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).

HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 3,05 minutos, pureza >98%.

CLEM: Análisis calculado para C20H17Cl2N5O: 413,08; hallado: 414,2 (M+H)+.

Ejemplo 164, Etapa 3. 2-(6-Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-1-(pirrolidin-1il)etanona.

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A una disolución de 5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carbonitrilo (46

10 mg, 0,11 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió níquel Raney 2400 de Aldrich (348 mg como una suspensión húmeda en agua) y la reacción se colocó bajo una atmósfera de H2 usando un balón. Tras 5,5 horas, se eliminó el H2 y el sobrenadante se hizo pasar a través de un tapón de Celite de 15 mm de diámetro interno x 15 mm eluyendo con MeOH (7 ml). Este material se concentró hasta obtener un aceite que se purificó mediante el pasaje a través de un cartucho C-18 de 2,5 gramos de UCT (#CEC-18) eluyendo el producto con MeOH al 4-20% en TFA acuoso al 0,1%.

15 Las fracciones que contenían el producto se concentraron proporcionando 2-(6-aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona, sal de TFA (26 mg, 44%) como una espuma color bronce.

RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,44 (s a, 1H), 4,27 (d, J = 14,9, 2H), 4,09 (d, J = 14,9, 2H), 3,99 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 3,44 (s a, 2H), 2,93 (s a, 3H), 2,03 (s a, 2H), 1,91 (s a, 2H).

20 HPLC Phenomenex Luna, 5u, 4,6 x 50 mm, detección a 220 nm, caudal 4 ml/min, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, H3PO4 al 0,2%, B = agua al 10%, metanol al 90%, H3PO4 al 0,2%, tR = 1,27 minutos, pureza del 98%.

CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N5O: 417,11; hallado: 418,20 (M+H)+.

25 Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 164, se prepararon los siguientes compuestos como sales de TFA o di-TFA:

Ejemplos 165 y 166

Ejemplo 165

imagen1 tR = 1,44 minutos (99%) CLEM: Análisis calculado para C20H23Cl2N5O 419,13 hallado: 420,20 (M+H)+

Ejemplo 166

imagen1 tR = 1,23 minutos (95%) CLEM: Análisis calculado para C20H19Cl2N7O 443,10 hallado: 444,20 (M+H)+

Ejemplo 167

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Ejemplo 167, Etapa 1. 6-(Azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (-) y (+).

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El 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 54, Etapa 9) existe como una mezcla 1:1 de dos atropoisómeros estables. Se separaron diez gramos del racemato por medio de cromatografía de fluidos supercríticos en Chiralpak OF, 250 X 20 mm, 10 micrometros, a 35 ºC, 50 ml/min, Fase móvil: CO2/MeOH/DEA: 65/35/0,1, volumen de inyección: 3,5 ml de 33 mg/ml de disolución de muestra, longitud de onda del detector: 220 nm obteniéndose (-)-6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-fl]pirimidina-2carboxilato de etilo (5 g, 50%) y (+)-6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina- 2-carboxilato de etilo (5 g, 50%), ambos como un sólido blanco.

Para el isómero (-): HPLC Chiralpak OF, 4,6 X 250 mm, 10 micrometros, CO2/MeOH/DEA: 60/40/0,1 isocrático durante 25 minutos, 2,0 ml/min, tR = 10,91 minutos, índice de homogeneidad del 100%, >99,9% de exceso enantiomérico.

Para el isómero (+): HPLC Chiralpak OF, 4,6 X 250 mm, 10 micrometros, CO2/MeOH/DEA: 60/40/0,1 isocrático durante 25 minutos, 2,0 ml/min, tR = 17,94 minutos, índice de homogeneidad del 100%, >99,9% de exceso enantiomérico.

La estereoquímica absoluta se determinó por medio de análisis de rayos X de monocristal para un intermedio 4 etapas anterior.

Ejemplo 167, Etapa 2. Ácido 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (+).

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A una disolución agitada de 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (+) (1 g, 2,47 mmol) en THF (20 ml) y H2O (2 ml) se le añadió LiOH·H2O (155 mg, 3,70 mmol). Tras calentar a 50 ºC durante 16 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó por medio de HCl 1N hasta pH = 1. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y salmuera antes de secar sobre MgSO4. La filtración, la concentración bajo presión reducida proporcionó el ácido 6-(azidometil)-5-(2,4diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (+) (874 mg, 94%) como un sólido blanco.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, 0,1 % TFA, tR = 3,20 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

Ejemplo 167, Etapa 3. (6-(Azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2il)(morfolino)metanona (+).

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A una disolución agitada de ácido 6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxílico (+) (150 mg, 0,40 mmol) en THF (10 ml) se le añadió morfolina (52 mg, 0,60 mmol), HOAt (81 mg, 0,60 mmol), EDC (114 mg, 0,60 mmol) y iPr2NEt (103 mg, 0,80 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaOH 1N y salmuera antes de secar sobre MgSO4 anhidro. La filtración, la concentración bajo presión reducida dio (+)-(6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)(morfolino)metanona (177 mg, 100% de rendimiento bruto) como un cristal transparente.

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 3,34 minutos, índice de homogeneidad del 93%.

CLEM: Análisis calculado para C19H17Cl2N7O2 445,08; hallado: 446,20 (M+H)+.

Ejemplo 167, Etapa 3. (6-(Aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2il)(morfolino)metanona (+).

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A una disolución agitada de (6-(azidometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2il)(morfolino)metanona (+) (177 mg, 0,40 mmol) en THF (8 ml) y H2O (0,8 ml) se le añadió PPh3 unido a polímero (3 mmol/g, 199 mg, 0,60 mmol). La reacción se calentó a 50 ºC durante 24 horas. La reacción se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa (se usaron disolventes que contenían TFA) dando (6-(aminometil)-5-(2,4-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)(morfolino)metanona (+), sal de TFA (58 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blanco.

[α]24,3D +54,12º (c 2,62, MeOH).

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,19 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,01 (s a, 2H), 3,73 (s a, 6H), 2,86 (s, 3H).

HPLC-EM Phenomenex LUNA C-18 4,6 X 50 mm, B al 0% hasta B al 100% durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = agua al 90%, metanol al 10%, TFA al 0,1%, B = agua al 10%, metanol al 90%, TFA al 0,1%, tR = 2,26 minutos, índice de homogeneidad del 99%.

CLEM: Análisis calculado para C19H19Cl2N5O2 419,09 hallado: 420,19 (M+H)+.

EMAR: Análisis calculado para C19H20Cl2N5O2 420,0994 hallado: 420,0985 (M+H)+.

Ejemplos 168 a 197

Usando los mismos procedimientos para la preparación del Ejemplo 167, se prepararon los siguientes compuestos como sales de TFA o di-TFA:

Ejemplo

tR = 2,75 minutos (99%)

168

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H19Cl2N7O 443,10 hallado: 444,21 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H20Cl2N7O 444,1106 hallado: 444,1128 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,95 minutos (99%)

169

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H19Cl2N7O 443,10 hallado: 444,21 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H20Cl2N7O 444,1106 hallado: 444,1126 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,82 minutos (99%)

170

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N5O2 433,11 hallado: 434,22 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,07 minutos (98%)

171

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C23H28Cl2N6O 474,17 hallado: 475,32 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C23H29Cl2N6O 475,1780 hallado: 475,1791 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,01 minutos (99%)

172

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C23H22Cl2N6O 468,12 hallado: 469,20 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C23H23Cl2N6O 469,1310 hallado: 469,1307 (M+H)+

Ejemplo

tR = 0,92 minutos (98%)

173

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,36 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H21Cl2N6O 455,1154 hallado: 455,1136 (M+H)+

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo

tR = 1,62 minutos (98%)

174

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H16Cl2N6O2 430,07 hallado: 431,31 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H17Cl2N6O2 431,0789 hallado: 431,0794 (M+H)+

Ejemplo

tR = 0,96 minutos (97%)

175

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,36 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H21Cl2N6O 455,1154 hallado: 455,1168 (M+H)+

Ejemplo

tR = 0,95 minutos (96%)

176

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,34 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H21Cl2N6O 455,1154 hallado: 455,1145 (M+H)+

Ejemplo

tR = 0,97 minutos (98%)

177

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,32 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H21Cl2N6O 455,1154 hallado: 455,1167 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,00 minutos (99%)

178

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C23H22Cl2N6O 468,12 hallado: 469,33 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C23H22Cl2N6O 469,1310 hallado: 469,1322 (M+H)+

Ejemplo

tR = 0,79 minutos (99%)

179

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H20Cl2N6O 454,11 hallado: 455,33 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H21Cl2N6O 455,1154 hallado: 455,1167 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,48 minutos (95%)

180

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H19Cl2N7O 443,10 hallado: 444,30 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H20Cl2N7O 444,1106 hallado: 444,1123 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,71 minutos (95%)

181

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H16Cl2N6OS 446,05 hallado: 447,22 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H17Cl2N6OS 447,0562 hallado: 447,0571 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,83 minutos (95%)

182

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C23H17Cl2N7OS 509,06 hallado: 510,29 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C23H18Cl2N7OS 510,0671 hallado: 510,0686 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,98 minutos (95%)

183

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O 405,11 hallado: 406,35 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H22Cl2N5O 406,1201 hallado: 406,1208 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,53 minutos (97%)

184

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H19Cl2N5O2 403,10 hallado: 404,33 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H20Cl2N5O2 404,1045 hallado: 404,1036 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,76 minutos (95%)

185

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H23Cl2N5O2 447,12 hallado: 448,36 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H24Cl2N5O2 448,1307 hallado: 448,1316 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,87 minutos (95%)

186

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H17Cl2N7O 429,09 hallado: 430,33 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H18Cl2N7O 430,0950 hallado: 430,0966 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,19 minutos (95%)

187

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H18Cl2N6O2 432,09 hallado: 433,33 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H19Cl2N6O2 433,0947 hallado: 433,0945 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,13 minutos (95%)

188

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N5O2 433,11 hallado: 434,31 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H22Cl2N5O2 434,1151 hallado: 434,1163 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,09 minutos (98%)

189

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C21H19Cl2N5O2 443,09 hallado: 444,30 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C21H20Cl2N5O2 444,0994 hallado: 444,0987 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,03 minutos (98%)

190

CLEM: Análisis calculado para C20H17Cl2N5O3 429,08 hallado:

430,30 (M+H)+

EMAR: Análisis calculado para C20H18N5O2 430,0838 hallado:

430,0822 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,88 minutos (98%)

191

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C18H14Cl2NiO2 416,06 hallado: 417,27 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C18H15Cl2N6O2 417,0634 hallado: 417,0643 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,88 minutos (96%)

192

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H17Cl2N7O 429,09 hallado: 430,29 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C19H18Cl2N7O 430,0950 hallado: 430,0960 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,24 minutos (98%)

193

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H17Cl2N5OS 445,05 hallado: 446,26 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C20H18Cl2N5OS 446,0609 hallado: 446,0625 (M+H)+

Ejemplo

tR = 0,94 minutos (94%)

194

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C22H16Cl2N6O 460,15 hallado: 461,38 (M+H)+ EMAR: Análisis calculado para C22H27Cl2N6O 461,1640 hallado: 461,1640 (M+H)+

Ejemplo

tR = 1,53 minutos (99%)

195

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H21Cl2N6O3S 496,1 hallado: 497,2 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,20 minutos (99%)

196

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C19H21Cl2N5O3S 469,07 hallado: 470,20 (M+H)+

Ejemplo

tR = 2,42 minutos (100%)

197

imagen1 CLEM: Análisis calculado para C20H22Cl2N6O3S 496,09 hallado: 497,20 (M+H)+

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   en la que:

   n es 1 o 2;

   R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

   X cada vez que aparece, se selecciona de nitrógeno (N) o C-A, en la que al menos una aparición de X es nitrógeno;

   A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

   m es 0, 1 o 2;

   R1 y R2 son

   (i)

   cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; o

   (ii)

   R1 y R2 en NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo,

   alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y

   Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

   incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres de profármacos y todos sus estereoisómeros.
2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula

   imagen1

   en las que:

   n es 1 o 2;

   R es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), halógeno, CF3, ciano (CN), amino, amino sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en la que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

   X es C-A;

   A es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, O-R1, ciano, amino, halo, -C(O)OH, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, S(O)m-R1, -S(O)2NR1R2, -NR1R2, -NR1-C(O)R2, -NR1-SO2R2, en las que cualquiera de tales grupos funcionales puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;

   m es 0, 1 o 2;

   R1 y R2 son

   (i) cada uno independientemente un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo funcional puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo,

   sulfonamido y sulfonilo; o

   (ii) R1 y R2 en -NR1R2 pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 5 y 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterobicicloalquilo, heteroarilo y bicicloheteroarilo, en la que cualquiera de tales sistemas puede estar opcionalmente sustituido a través de los 5 átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,

   10 arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; y

   Y es arilo o heteroarilo, en la que dicho grupo arilo o heterarilo puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo,

   15 heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;

   20 incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres de profármacos y todos sus estereoisómeros.

3. 3.

   El compuesto según se define en la Reivindicación 2, que tiene la estructura

4. 4.

   El compuesto según se define en la Reivindicación 2, que tiene la estructura

   imagen2

   imagen1

   en la que A, Y, R y n son como se definen en la reivindicación 1 o 2.
5. 5. El compuesto según se define en la Reivindicación 2, que tiene la estructura

   imagen1

   en la que A, X, Y, R y n son como se definen en la reivindicación 1 o 2.

6. 6.

   El compuesto según se define en la Reivindicación 1, seleccionado de

7. 7.

   Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

8. 8.

   Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según se define en la Reivindicación 1 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico y un agente que disminuye los lípidos.

9. 9.

   La combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 8 en la que el agente terapéutico es un agente antidiabético.

10. 10.

    La combinación según se define en la Reivindicación 9 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador de insulina, un péptido-1 análogo a glucagón (GLP-1), insulina y una meglitinida.

11. 11.

    La combinación según se define en la Reivindicación 10 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida y nateglinida.

12. 12.

    La combinación según se define en la Reivindicación 9 en la que el compuesto de fórmula I está presente en una relación de pesos al agente antidiabético en el intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente

    imagen1

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    300:1.

13. 13.

    La combinación según se define en la Reivindicación 8 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina), un compuesto para el receptor beta de hormona tiroidea y un agente anoréxico.

14. 14.

    La combinación según se define en la Reivindicación 13 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

15. 15.

    La combinación según se define en la Reivindicación 8 en la que el agente que disminuye los lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador por acumulación de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa, o un inhibidor de la ACAT.

16. 16.

    La combinación según se define en la Reivindicación 15 en la que el agente que disminuye los lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato y avasimibe.

17. 17.

    La combinación según se define en la Reivindicación 8 en la que el compuesto de fórmula I está presente en una relación de pesos al agente que disminuye los lípidos en el intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100:1.

18. 18.

    El uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar o retardar la progresión o la aparición de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la cicatrización de heridas, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el Síndrome X, las complicaciones diabéticas, los niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis o la hipertensión.

19. 19.

    El uso según la Reivindicación 18 que además comprende administrar, de manera concurrente o secuencial, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico, un agente para inhibir el rechazo de aloinjertos en transplantes y un agente que disminuye los lípidos.

20. 20.

    El uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para inhibir la DPP-IV.

21. 21.

    El compuesto según se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o para retardar la progresión o la aparición de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la cicatrización de heridas, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el Síndrome X, las complicaciones diabéticas, los niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, la aterosclerosis o la hipertensión.