ES2377999T3 - Sistema de refrigeración criogénica para liofilización - Google Patents

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Abstract

Un sistema de refrigeración criogenica para liofilización, que comprende: un sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) adaptado para vaporizar un criógeno liquido (5) y usar el criógeno gaseoso para enfriar el fluido de transferencia de calor; un circuito de recirculación primario (104) en comunicación fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) y adaptado para enfriar una camara de liofilización (110, 202) con el fluido de transferencia de calor; un circuito de recirculación secundario (106) en comunicación fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico para enfriar un condensador (115, 206) con el fluido de transferencia de calor; y una o mas valvulas (70, 80, 85) que unen operativamente el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220), el circuito de recirculación primario (104) y el circuito de recirculación secundario (106), caracterizadas porque una o mas de las valvulas comprenden ademas: a) una valvula de control de tres pasos (70) dispuesta en el paso posterior del intercambiador de calor (105), estando la valvula de control de tres pasos adaptada para dirigir el fluido de transferencia de calor enfriado al condensador (115) a traves del circuito de recirculación secundario (106) o a la camara de liofilización (110 ) a traves del circuito de recirculación primario (104), o al condensador (115) mediante el circuito de recirculación secundario (106) y a la camara de liofilización (110) mediante el circuito de recirculación primario (104), y/o b) una valvula de desviación (85) adaptada para desviar una porción del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación secundario (106) hacia el circuito de recirculación primario (104) para reducir la temperatura del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculación primario (104).

Description

Sistema de refrigeraci6n criogenica para liofilizaci6n
Campo de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a sistemas de refrigeraci6n criogenica para liofilizaci6n, y mas particularmente a un sistema de refrigeraci6n criogenica adaptado para enfriar tanto una camara de liofilizaci6n como el condensador utilizando un intercambiador de calor comun y fluidos de transferencia de calor.
Antecedentes de la invenci6n
La liofilizaci6n o secado por congelaci6n es un procedimiento de sublimaci6n que elimina el agua libre u otro disolvente en la forma de hielo. La liofilizaci6n es especialmente util en las industrias farmaceutica, quimica y alimentaria para eliminar agua o disolvente de productos sinteticos y biol6gicos sensibles, ya que preserva su integridad y actividad. El uso cada vez mayor de la liofilizaci6n es impulsado por la intensificada demanda global de embalajes asepticos, conservaci6n de farmacos, y por el aumento en la producci6n de productos biol6gicos, incluyendo productos terapeuticos y vacunas a base de proteinas.
A partir del documento US-A-5 743 023 se conoce un sistema de refrigeraci6n criogenica para liofilizaci6n, segun se define en la porci6n pre-caracterizante de la reivindicaci6n 1. A partir del documento US-A-5 743 023 se conoce tambien un metodo para liofilizar un producto que comprende las etapas de:
(a)
disponer el producto en una camara de liofilizaci6n;
(b)
enfriar un fluido de transferencia de calor en un intercambiador de calor criogenico hasta una primera temperatura predeterminada;
(c)
circular el fluido de transferencia de calor enfriado a la temperatura predeterminada en un circuito de recirculaci6n primario hacia la camara de liofilizaci6n para congelar el producto contenido alli y retornar el fluido de transferencia de calor al intercambiador de calor criogenico; y
(d)
circular una porci6n del fluido de transferencia de calor enfriado en el circuito de recirculaci6n primario hacia la camara de liofilizaci6n, y una porci6n del fluido de transferencia de calor enfriado en un circuito de recirculaci6n secundario para enfriar un condensador durante las fases de secado de la liofilizaci6n del producto.
Otro liofilizador se muestra en el documento US-A-3 656 240.
Durante la liofilizaci6n, la mayor parte del disolvente (p. ej., agua y/o un alcohol) se quita de un producto despues de congelarse y disponerse a vacio. El procedimiento consiste en realidad en tres etapas separadas pero interdependientes: congelaci6n; secado primario (sublimaci6n de hielo); y secado secundario (desorci6n de humedad). Durante el secado primario, 90% o mas del disolvente cambia directamente de fase s6lida a vapor a traves de la sublimaci6n sin pasar por una fase liquida. El disolvente restante es adsorbido en el producto como humedad. Parte de este disolvente se desorbe posteriormente durante el procedimiento de secado secundario para alcanzar la estabilidad del producto deseada. Como consecuencia del procedimiento de liofilizaci6n, el contenido de disolvente se reduce hasta un nivel bajo que ya no puede soportar el crecimiento biol6gico o las reacciones quimicas, pero que a la vez conserva la actividad e integridad del producto liofilizado.
La liofilizaci6n tradicionalmente se ha llevado a cabo comercialmente utilizando sistemas de refrigeraci6n o congelaci6n mecanica. Si bien los sistemas de refrigeraci6n mecanica se pueden utilizar, no es ventajoso hacerlo, ya que se necesitan temperaturas muy bajas con el fin de causar que el vapor de agua se congele en el condensador del liofilizador. Las temperaturas operativas inferiores a -50 °C impactan adversamente en el desempeno, la eficiencia y la confiabilidad de los sistemas de refrigeraci6n mecanica.
Avances recientes en el campo de la liofilizaci6n emplean el uso de fluidos criogenicos e intercambiadores de calor criogenicos en lugar de sistemas de refrigeraci6n mecanica para llevar a cabo el procedimiento de liofilizaci6n. Las bajas temperaturas de operaci6n requeridas en un procedimiento de liofilizaci6n no tienen un impacto adverso sobre los sistemas de refrigeraci6n criogenica impulsado por nitr6geno liquido con un punto de ebullici6n normal de aproximadamente -196 °C. Los sistemas de refrigeraci6n criogenica para aplicaciones de liofilizaci6n son capaces de ofrecer los rapidos y constantes indices de enfriamiento durante todo el intervalo de temperatura de interes. Los sistemas de enfriamiento criogenico de la tecnica anterior recuperan el frio conservado a partir de nitr6geno liquido en intercambiadores de calor criogenicos especialmente disenados, en los que el nitr6geno liquido y/o el nitr6geno gaseoso enfriaran un fluido de transferencia de calor que a su vez enfria la camara de liofilizaci6n. Separadamente, el fluido criogenico enfriara el condensador por expansi6n directa en las serpentinas o placas del condensador. Lamentablemente, el uso directo en el condensador de cualquier refrigerante -independientemente de si es un refrigerante hidrocarbonado tipico o un fluido criogenico -produce un flujo bifasico e intercambio de calor desparejo adentro y formaci6n de hielo no uniforme en el exterior de las serpentinas o placas del condensador. Ademas, el uso de tecnicas o sistemas de enfriamiento separados para la camara de liofilizaci6n y el condensador introduce una
complejidad adicional del sistema en general, aumenta el espacio que ocupa el sistema y probablemente anade algunos costes adicionales para adquirir y operar el sistema.
Por lo tanto, lo que se necesita es un sistema de refrigeraci6n criogenica avanzado que proteja las formulaciones durante la liofilizaci6n, que proporcione mayor flexibilidad y mas enfriamiento uniforme, y que sea competitivo en cuanto a los costes de sistemas de refrigeraci6n mecanica comparables y supere las desventajas de los sistemas de refrigeraci6n criogenica anteriores.
Sumario de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a un sistema de refrigeraci6n criogenica para liofilizaci6n segun se define en la reivindicaci6n 1.
La invenci6n se refiere tambien a un metodo para liofilizar un producto segun se define en la reivindicaci6n 5.
Breve descripci6n de los dibujos
Los aspectos anteriores y otros aspectos, caracteristicas y ventajas de la presente invenci6n seran mas obvios a partir de la siguiente descripci6n mas detallada, presentada en conjunto con los siguientes dibujos, en los que:
la Fig. 1 es una representaci6n esquematica de alto nivel de una unidad liofilizadora que incorpora el presente sistema de refrigeraci6n criogenica; y
la Fig. 2 es una representaci6n esquematica mas detallada del presente sistema de refrigeraci6n criogenica y los circuitos de enfriamiento individuales utilizados en una aplicaci6n de liofilizaci6n.
Descripci6n detallada
Con referencia a la Fig. 1, la unidad liofilizadora ilustrada (200) posee varios componentes principales mas sistemas auxiliares adicionales para llevar a cabo el ciclo de liofilizaci6n. En particular, la unidad liofilizadora (200) incluye una camara de liofilizaci6n (202) que contiene los estantes (204) y la formulaci6n o el producto (no se muestra) que se ha de liofilizar. El producto que se ha de liofilizar se formula especialmente y tipicamente contiene el ingrediente activo, un sistema disolvente y varios agentes de estabilizaci6n. La liofilizaci6n de esta formulaci6n tiene lugar a partir de recipientes especializados situados en estantes huecos. Estos recipientes pueden incluir viales con tapas, ampollas, jeringas o, en el caso de liofilizaci6n en volumen, vasijas.
La unidad liofilizadora ilustrada (200) incluye tambien un condensador (206) que se adapta para eliminar el disolvente sublimado y desorbido de la fase de vapor, condensandolo o congelandolo como hielo para mantener el vacio adecuado dentro de la unidad liofilizadora. El condensador (206) puede estar situado internamente en la camara de liofilizaci6n (202) o como una unidad externa separada en comunicaci6n con la camara de liofilizaci6n
(202) a traves de la llamada valvula de aislamiento. La unidad liofilizadora (200) preferiblemente incluye tambien una bomba de vacio (208) operativamente unida al condensador (206) y adaptada para arrastrar un vacio en la camara de liofilizaci6n (202) y en el condensador (206).
El sistema de refrigeraci6n criogenica (210) proporciona la refrigeraci6n para la unidad liofilizadora (200) enfriando un fluido de transferencia de calor predeterminado que circula hacia los estantes (204) dentro de la camara de liofilizaci6n (202) y el condensador (206). Como se ilustra, el sistema de refrigeraci6n criogenica (210) comprende una fuente de cri6geno (208), como nitr6geno liquido, un intercambiador de calor criogenico (220) y un circuito de fluido de transferencia de calor (222), una salida de ventilaci6n (224), un calentador (226) y bombas (227,228).
El intercambiador de calor criogenico (220) es preferiblemente un Sistema de Intercambio de Calor Criogenico Sin Congelaci6n NCOOL™ disponible de Praxair, Inc. Un aspecto importante del intercambiador de calor criogenico
(220) es la vaporizaci6n del nitr6geno liquido dentro o interno al intercambiador de calor, incluso en un modo que evita el contacto directo del nitr6geno liquido en superficies de enfriamiento expuestas al fluido de transferencia de calor.
El circuito de fluido de transferencia de calor predeterminado (222) se adapta para circular un fluido de transferencia de calor y esta operativamente unido tanto a la camara de liofilizaci6n (202) como al condensador (206). Mas especificamente, el fluido de transferencia de calor circula dentro de los estantes huecos (204) dentro de la camara de liofilizaci6n (202) para comunicar de modo preciso el enfriamiento o calentamiento en los estantes (204) al producto, segun sea necesario. Ademas, el fluido de transferencia de calor predeterminado tambien fluye por el condensador (206) para proporcionar los medios de enfriamiento necesarios para condensar los vapores de disolvente que se originan a partir del hielo de sublimaci6n y del disolvente de desorci6n.
La bomba (227) y el calentador (226) estan dispuestos a lo largo del circuito de fluido de transferencia de calor (222) en el paso anterior de la camara de liofilizaci6n (202) y en el paso posterior del intercambiador de calor criogenico (220). La bomba (227) tiene un tamano tal como para transferir el fluido de transferencia de calor por el circuito de transferencia de calor (222) en los caudales requeridos. El calentador (226) es preferiblemente un calentador electrico adaptado para proporcionar calor complementario al fluido de transferencia de calor y a la camara de
liofilizaci6n (202), como puede requerirse durante los procedimientos de secado.
Como se observa en la realizaci6n representada en la Fig. 1, el condensador (206) tambien se enfria mediante un fluido de transferencia de calor de baja temperatura recirculante. La refrigeraci6n del fluido de transferencia de calor que fluye por el condensador (206) tambien es provista por un intercambiador de calor criogenico (220). El intercambiador de calor criogenico (220) es capaz de enfriar el fluido de transferencia de calor continuamente sin congelaci6n. Durante las fases de secado, el intercambiador de calor criogenico (220) se fija o adapta para lograr la temperatura mas baja requerida para el condensador (206). Como se describi6 anteriormente, el intercambiador de calor criogenico (220) pre-evapora nitr6geno liquido hacia un gas frio criogenico para transferir calor al fluido de transferencia de calor. A traves de la pre-evaporaci6n del nitr6geno liquido se asegura que el nitr6geno liquido evite la ebullici6n directamente sobre una superficie de intercambio de calor, donde el fluido de transferencia de calor esta dispuesto en el otro lado. Dicha disposici6n evita la congelaci6n del intercambiador de calor criogenico (220), ya que el nitr6geno liquido ebulliciona a aproximadamente -196 grados centigrados a presi6n atmosferica.
Si bien no se muestra, la unidad liofilizadora (200) incluye ademas diversos sistemas de hardware y software de control adaptados para comandar y coordinar las diversas partes del equipo de liofilizaci6n, y para llevar a cabo el ciclo de liofilizaci6n pre-programado. Los diversos sistemas de hardware y software de control pueden tambien proporcionar documentaci6n, registro de datos, alarmas y funciones de seguridad del sistema.
A su vez, los sistemas auxiliares a la unidad liofilizadora (200) pueden incluir varios subsistemas para limpiar y esterilizar la camara de liofilizaci6n (202), cargar automaticamente y descargar el producto en la camara de liofilizaci6n (202); y accesorios del sistema criogenico asociados, tales como torres de enfriamiento, tanques de nitr6geno liquido, sistema de separaci6n de fases, tubos, valvulas, sensores, etc.
Una caracteristica importante de la realizaci6n ilustrada es la utilizaci6n de un sistema de intercambio de calor criogenico sin congelaci6n, indirecto (210) para proporcionar refrigeraci6n a la camara de congelaci6n y al condensador simultaneamente a diferentes temperaturas, segun sea necesario. En aplicaciones de liofilizaci6n tipicas, la camara de liofilizaci6n (202) tiene una gran demanda de refrigeraci6n (es decir, una gran reducci6n de temperatura para congelar el producto dentro de la camara de liofilizaci6n, lo cual representa una carga con gran capacidad de calor y calor de fusi6n latente significativo) por un periodo relativamente corto, mientras que el condensador (206) tipicamente requiere una demanda de refrigeraci6n inferior, pero por una duraci6n o tiempo de enfriamiento significativamente mas prolongado.
Tambien es importante en aplicaciones de liofilizaci6n que la temperatura del producto congelado en la camara de liofilizaci6n (202) sea controlada en forma precisa y con frecuencia se mantenga estable sin ningun pico o variaci6n de temperatura adversa dentro de la camara de liofilizaci6n (202) incluyendo, por ejemplo, variaciones de temperatura dentro de la camara de liofilizaci6n superiores a aproximadamente 1 o 2 grados centigrados.
Pasando ahora a la Fig. 2, se muestra otra representaci6n esquematica del sistema de refrigeraci6n criogenica preferido (2) aplicado a o integrado dentro de una unidad liofilizadora. En un sentido amplio, el sistema de refrigeraci6n criogenica (2) incluye un circuito de enfriamiento criogenico (100) y un circuito de enfriamiento flexible (102). En la realizaci6n ilustrada, el fluido de transferencia de calor que fluye dentro del circuito de enfriamiento flexible (102) esta conmutado de manera controlable dentro y fuera de un circuito de recirculaci6n primario (104) y un circuito de recirculaci6n secundario (106) para satisfacer eficaz y eficientemente las cargas de refrigeraci6n y los requerimientos de temperatura asociados tanto con el condensador (115) como con la camara de liofilizaci6n (110).
El circuito de enfriamiento criogenico incluye una fuente de nitr6geno liquido (no se muestra), un intercambiador de calor criogenico (105) y un tubo de ventilaci6n (108). El nitr6geno liquido (5) a temperaturas criogenicas se suministra al intercambiador de calor criogenico (105). Dentro del intercambiador de calor criogenico (105), el nitr6geno liquido (5) se vaporiza en un gas nitr6geno frio, criogenico (7). El gas nitr6geno frio, criogenico (7) se redirige dentro del intercambiador de calor (105) para enfriar el fluido de transferencia de calor entrante. Despues de transferir la mayor parte de su capacidad de refrigeraci6n al fluido de transferencia de calor en el intercambiador de calor criogenico (105), el gas nitr6geno residual (8) es expulsado del intercambiador de calor (105) mediante un tubo de ventilaci6n (108). En algunas aplicaciones, puede ser posible utilizar el gas nitr6geno ventilado en alguna otra aplicaci6n de enfriamiento o aplicaci6n de gas industrial dentro de la instalaci6n. La estructura y operaci6n del intercambiador de calor criogenico (105) preferido se describe en detalle en la patente estadounidense num. 5,937,656 (Cheng et al).
El fluido de transferencia de calor que fluye dentro del circuito de enfriamiento flexible (102) ingresa en el intercambiador de calor criogenico (105) mediante el conducto (10), se enfria con el gas nitr6geno frio, vaporizado
(7) y sale del intercambiador de calor criogenico (105) via el conducto (12) como un fluido de transferencia de calor enfriado. El fluido de transferencia de calor enfriado circula hacia la camara de liofilizaci6n (110) mediante un circuito de recirculaci6n primario (104) que incluye una pluralidad de conductos (15, 23, 24, 26 y 38), y hacia el condensador
(115) a traves de un circuito de recirculaci6n secundario (106) que incluye una pluralidad de conductos (16, 18 y 19).
Un aspecto importante de la realizaci6n ilustrada es el circuito de enfriamiento flexible (102) que incluye dos circuitos de recirculaci6n (104,106) alimentados desde el intercambiador de calor criogenico (105) y unidos fluidamente entre
si por una o mas valvulas de traspaso (70, 80) y una valvula de control de desviaci6n (85). De este modo, la camara de liofilizaci6n (110) puede enfriarse al maximo de la capacidad de refrigeraci6n (es decir, el indice de enfriamiento maximo) provista por el intercambiador de calor criogenico (105) dirigiendo practicamente todo o una porci6n importante del fluido de transferencia de calor enfriado que sale del intercambiador de calor criogenico (105) directamente hacia la camara de liofilizaci6n (110) a traves del circuito de recirculaci6n primario (104). Una vez que la congelaci6n del producto en la camara de liofilizaci6n (110) se ha completado, se reduce la demanda de refrigeraci6n para la camara de liofilizaci6n (110) y el fluido de transferencia de calor enfriado del intercambiador de calor criogenico (105) se redirige hacia el circuito de recirculaci6n secundario (106) para satisfacer las demandas de refrigeraci6n del condensador (115) durante las fases de secado primario y secundario del procedimiento de liofilizaci6n.
A su vez, despues de la fase de congelaci6n inicial y durante las fases de secado primario y secundario, el circuito de recirculaci6n primario (104) se adapta para recircular el fluido de transferencia de calor por la camara de liofilizaci6n (110) mientras se restringe el regreso del fluido de transferencia de calor al intercambiador de calor criogenico (105). Por lo tanto, el circuito de recirculaci6n primario (104) se convierte en un circuito de refrigeraci6n parcialmente cerrado adaptado para mantener la camara de liofilizaci6n a la temperatura deseada.
Haciendo referencia nuevamente a la Fig. 2, durante las fases de secado primario y secundario, la valvula de tres pasos (70) preferiblemente redirige el fluido de transferencia de calor enfriado desde el conducto (12) hacia el circuito de recirculaci6n secundario y ha detenido completamente la alimentaci6n del fluido de transferencia de calor enfriado hacia la bomba (120) del circuito de recirculaci6n secundario (104). Una segunda valvula de tres pasos (80) dispuesta en el circuito de recirculaci6n primario (104) tambien se activa durante las fases de secado para redirigir el fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104) de modo tal que ya no alimenta al intercambiador de calor criogenico (105). De este modo, se forma un circuito de aislamiento (136) que incluye los conductos (23, 24, 25 y 26), donde el fluido de transferencia de calor que sale de la camara de circulaci6n (110) recircula via los conductos (25,26) nuevamente hacia la bomba (120) y nuevamente hacia la camara de liofilizaci6n
(110) via los conductos (23, 24) y el calentador (125). Para templar la camara (110) a una velocidad muy lenta y precisa, se purga una pequena cantidad de fluido de transferencia de calor enfriado desde el circuito secundario
(106) a traves de la valvula de control de desviaci6n (85). Esto evita el sobrecalentamiento en los estantes de la camara (110) para formulaciones de secado lento.
Como se indic6 anteriormente, el condensador (115) se enfria hasta la temperatura deseada controlando la temperatura y el flujo de fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n secundario (106). Durante las fases de secado primario y secundario, el flujo de fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n secundario (106) en general se alimenta desde una corriente de fluido de transferencia de calor mediante el conducto (12) directamente desde el intercambiador de calor criogenico, que preferiblemente tiene un valor de referencia de temperatura deseado. No obstante, una porci6n del fluido de transferencia de calor enfriado puede desviarse a traves del conducto (17) del circuito de recirculaci6n secundario (106) hacia el circuito de recirculaci6n primario (104) para mantener el circuito de recirculaci6n primario (104) a la temperatura deseada cuando se necesita enfriamiento adicional. Ademas, tambien se utiliza un calentador (125) en el circuito de recirculaci6n primario (104) y en el circuito de aislamiento (136) para elevar la temperatura del fluido de transferencia de calor dentro del circuito de aislamiento (136) y la camara de liofilizaci6n (110) cuando se necesita calentamiento adicional. Dichos ajustes de calentamiento y enfriamiento preferiblemente se realizan a velocidades muy lentas, precisas y controladas con el fin de mantener las temperaturas de los estantes, los viales y sus contenidos en el valor deseable.
La desviaci6n del fluido de transferencia de calor enfriado desde el circuito de recirculaci6n secundario (106) hacia el circuito de recirculaci6n primario (104) preferiblemente se logra usando una valvula de control de desviaci6n (85) y una bomba (120) operativamente asociada con el circuito de recirculaci6n primario (104). La realizaci6n ilustrada de la Fig. 2 representa un circuito de desviaci6n (17) dispuesto entre el circuito de recirculaci6n primario (104) y el circuito de recirculaci6n secundario (106). El fluido de transferencia de calor enfriado desviado desde el circuito de recirculaci6n secundario (106) se mezcla con el fluido de transferencia de calor mas caliente en el circuito de recirculaci6n primario (104) que se aisla y recircula a traves de la camara de liofilizaci6n (110).
La purga o desviaci6n de una pequena cantidad de fluido de transferencia de calor desde el circuito de recirculaci6n secundario (106) hacia el circuito de recirculaci6n primario (104) no puede ocurrir si el circuito de recirculaci6n primario (104) esta totalmente cerrado y la presi6n de la tuberia en el circuito de recirculaci6n secundario y en el conducto (16) es inferior o igual a la presi6n de la tuberia en el circuito de recirculaci6n primario (104) y en el conducto (25). Para posibilitar la transferencia, la bomba (130) en el circuito de circulaci6n secundario (106) debera tener una capacidad de flujo y una cabeza de presi6n superiores que la bomba (120) en el circuito de recirculaci6n primario (104). A medida que es desviado, el fluido de transferencia de calor enfriado fluye hacia el circuito de recirculaci6n primario (104), donde puede tener lugar la presurizaci6n. En tal caso, el exceso de flujo se libera mediante la valvula de liberaci6n (90) hacia un circuito de desborde (140) que incluye una pluralidad de conductos (36, 43, 28, 45 y 48), valvulas (90, 95) y un tanque de compensaci6n (50).
El fluido de transferencia de calor dentro del circuito de recirculaci6n primario (104) tipicamente se expandira y se contraera durante las fases de secado como consecuencia de los vaivenes de temperatura causados por el calentamiento y enfriamiento contiguos del fluido de transferencia de calor de alli. Para evitar cavitar las bombas, es
importante evitar la presencia de burbujas de gas en los circuitos de recirculaci6n desde la expansi6n y contracci6n del fluido de transferencia de calor. Para hacer frente a esta cuesti6n operativa, el fluido de transferencia de calor que se expande es liberado desde el circuito de recirculaci6n primario mediante la valvula de liberaci6n (90) segun sea necesario. De forma similar, durante los vaivenes de temperatura de enfriamiento, el fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104) se contraera y se abrira una valvula de verificaci6n (95) para permitir el relleno del fluido de transferencia de calor en exceso nuevamente hacia el circuito de recirculaci6n primario (104). Un tanque de compensaci6n (50) esta operativamente dispuesto en el circuito de desborde (140) para posibilitar las variaciones en volumen debidas a la expansi6n y contracci6n termica del fluido de transferencia de calor.
La operaci6n de la realizaci6n ilustrada en la Fig. 2 se entiende mejor a partir de la consideraci6n de la siguiente descripci6n. En un procedimiento de liofilizaci6n tipico, la primera operaci6n consiste en la etapa de congelaci6n, donde los estantes de la camara de liofilizaci6n (110) se enfrian hasta una temperatura predeterminada. Para facilitar el enfriamiento rapido de la camara de liofilizaci6n (110), el intercambiador de calor criogenico (105) se regula a la temperatura deseada de la camara de liofilizaci6n (p. ej., -50 grados centigrados). Durante esta operaci6n, una valvula de tres pasos (70) bloquea el fluido de transferencia de calor enfriado para que no pueda pasar al condensador (115) y deriva practicamente todo el fluido hacia la camara de liofilizaci6n (110) a traves del conducto (15). Un circuito de recirculaci6n (120) transfiere este fluido de transferencia de calor a traves del circuito de recirculaci6n primario (104). En una aplicaci6n tipica, el fluido de transferencia de calor enfriado que fluye por el circuito de recirculaci6n primario (104) reducira la temperatura de los estantes hasta la temperatura deseada en 1 o 2 horas, o menos.
Durante esta fase de indice de enfriamiento maximo o fase de congelaci6n, el fluido de transferencia de calor que sale de la camara de liofilizaci6n (110) a traves del conducto (26) puede estar algunos grados mas templado que el fluido de transferencia de calor en el conducto (24) en la entrada de la camara de liofilizaci6n (110). El fluido de transferencia de calor mas templado regresa al intercambiador de calor criogenico (105) a traves de la valvula de tres pasos (80) adaptada para unir de manera controlada el intercambiador de calor con el circuito de recirculaci6n primario (104). El fluido de transferencia de calor mas templado sale de la valvula de tres pasos (80) a traves del conducto (38) y se conecta al tubo de entrada (10) del intercambiador de calor criogenico para formar un circuito de transferencia de calor completo para la camara de liofilizaci6n (110).
Durante esta fase de congelaci6n, el sistema de refrigeraci6n criogenico (2) mantiene la temperatura de la camara de liofilizaci6n (110) en el valor de referencia predeterminado durante varias horas con el fin de asegurar que los productos dentro de los viales o vasijas dispuestos en los estantes se congelen completamente. El perfil de temperatura exacto durante esta fase de congelaci6n puede variar, dependiendo del producto que se ha de congelar. Por ejemplo, algunos procedimientos de liofilizaci6n requieren un descenso pronunciado hasta la temperatura predeterminada, mientras que otros procedimientos de liofilizaci6n requieren el enfriamiento inicial seguido por una meseta o un aumento de temperatura posterior en la camara de liofilizaci6n para atemperar la estructura cristalina del hielo en el producto.
Despues de que los viales en la camara de liofilizaci6n (1) han sido correctamente enfriados y los productos se han congelado, la segunda etapa consiste en enfriar el condensador (115) para comenzar los procedimientos de secado primario y secundario. El condensador (115) debe estar lo suficientemente frio para congelar y capturar el vapor de agua (o disolvente) que sale de la camara de liofilizaci6n (110) mediante la via de flujo (60) durante la etapa de sublimaci6n. Esto se logra cambiando el valor de referencia del intercambiador de calor criogenico (105) para que este 10 a 20 grados centigrados mas frio que la temperatura de la camara de liofilizaci6n, o aproximadamente -60 o -70 grados centigrados.
La valvula de tres pasos (70) se activa nuevamente para redirigir el flujo (15) desde el intercambiador de calor criogenico (105) hasta el condensador (115) mediante el circuito de recirculaci6n secundario (106). El fluido de transferencia de calor mas frio (p. ej., a -60 grados centigrados) ingresa en el condensador (115) y disminuye la temperatura del condensador (115) a un indice predeterminado. El fluido de transferencia de calor mas templado que sale del condensador (115) mediante el conducto (18) puede estar algunos grados mas templado que la temperatura del fluido de transferencia de calor que ingresa en el condensador (115) mediante el conducto (16). El fluido de transferencia de calor mas templado se transfiere luego nuevamente al intercambiador de calor criogenico
(105) usando una bomba de recirculaci6n (130). El fluido de transferencia de calor mas templado que sale de la bomba (130) mediante el conducto (19) regresa al intercambiador de calor criogenico (105) a traves del tubo de entrada (10).
No obstante, ya que la camara de liofilizaci6n (110) debe mantener una temperatura uniforme maxima en los estantes (p. ej., -50 grados centigrados), se debe mantener un flujo continuo del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario aislado (104). Preferiblemente, la temperatura de la camara de liofilizaci6n (110) debe aumentar, bajo un control de temperatura estricto, no mas de aproximadamente 0,5 -2,0 grados centigrados por hora. El control de temperatura de la camara de liofilizaci6n (110) durante esta fase preferiblemente se logra purgando una pequena cantidad del fluido de transferencia mas frio del circuito de recirculaci6n secundario (106) a traves de la valvula de control de desviaci6n (85) y del circuito de desviaci6n (17), donde se necesita enfriamiento adicional del fluido de transferencia de calor y/o calentamiento del fluido dentro del circuito de recirculaci6n primario
con un calentador electrico (125), donde se desea el calentamiento adicional del fluido de transferencia.
Cuando el condensador (115) esta totalmente enfriado hasta su temperatura final, se crea un vacio con una bomba de vacio (33) tanto para el condensador (115) como para la camara de liofilizaci6n (110). El hielo en los viales congelados esta siendo sublimado en vapor de agua o disolvente bajo condiciones de vacio, e ingresa en el condensador mas frio mediante la via de flujo (60). El vapor de agua o disolvente extraido se vuelve a congelar y se condensa en la superficie del condensador como hielo, y cualquier materia no condensable se pasar hacia la salida de ventilaci6n. La regulaci6n de la temperatura del condensador se ajusta segun sea necesario para mantener el nivel de vacio deseado en la camara de liofilizaci6n.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un sistema de refrigeraci6n criogenica para liofilizaci6n, que comprende:
    un sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) adaptado para vaporizar un cri6geno liquido (5) y usar el cri6geno gaseoso para enfriar el fluido de transferencia de calor;
    un circuito de recirculaci6n primario (104) en comunicaci6n fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220) y adaptado para enfriar una camara de liofilizaci6n (110, 202) con el fluido de transferencia de calor;
    un circuito de recirculaci6n secundario (106) en comunicaci6n fluida con el sistema intercambiador de calor criogenico para enfriar un condensador (115, 206) con el fluido de transferencia de calor; y
    una o mas valvulas (70, 80, 85) que unen operativamente el sistema intercambiador de calor criogenico (105, 220), el circuito de recirculaci6n primario (104) y el circuito de recirculaci6n secundario (106), caracterizadas porque una o mas de las valvulas comprenden ademas:
    a) una valvula de control de tres pasos (70) dispuesta en el paso posterior del intercambiador de calor (105), estando la valvula de control de tres pasos adaptada para dirigir el fluido de transferencia de calor enfriado al condensador
    (115) a traves del circuito de recirculaci6n secundario (106) o a la camara de liofilizaci6n (110 ) a traves del circuito de recirculaci6n primario (104), o al condensador (115) mediante el circuito de recirculaci6n secundario (106) y a la camara de liofilizaci6n (110) mediante el circuito de recirculaci6n primario (104), y/o
    b) una valvula de desviaci6n (85) adaptada para desviar una porci6n del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n secundario (106) hacia el circuito de recirculaci6n primario (104) para reducir la temperatura del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104).
  2. 2.
    El sistema segun la reivindicaci6n 1 que ademas comprende un calentador (125) operativamente unido al circuito de recirculaci6n primario (104) para elevar la temperatura del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104).
  3. 3.
    El sistema segun la reivindicaci6n 1 o 2 que ademas comprende un circuito de aislamiento (136) unido al circuito de recirculaci6n primario (104) y adaptado para reciclar el fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104) nuevamente hacia la camara de liofilizaci6n (110) sin pasar por el intercambiador de calor criogenico (115).
  4. 4.
    El sistema segun la reivindicaci6n 1, 2 o 3 que ademas comprende un circuito de expansi6n (140) unido al circuito de recirculaci6n primario (104) y adaptado para alojar la expansi6n y contracci6n volumetrica del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104).
  5. 5.
    Un metodo para liofilizar un producto, que comprende las etapas de:
    disponer el producto en una camara de liofilizaci6n (110, 202);
    enfriar un fluido de transferencia de calor en un intercambiador de calor criogenico (105, 220) hasta una primera temperatura predeterminada;
    circular el fluido de transferencia de calor enfriado a la primer temperatura predeterminada en un circuito de recirculaci6n primario (104) hacia la camara de liofilizaci6n (110, 202) para congelar el producto contenido alli, y retornar el fluido de transferencia de calor al intercambiador de calor criogenico (105, 220);
    enfriar el fluido de transferencia de calor en el intercambiador de calor criogenico (105, 220) hasta una segunda temperatura predeterminada; y
    circular una porci6n del fluido de transferencia de calor enfriado a la segunda temperatura predeterminada en el circuito de recirculaci6n primario (104) hacia la camara de liofilizaci6n (110, 202), y una porci6n del fluido de transferencia de calor enfriado a la segunda temperatura predeterminada en un circuito de recirculaci6n secundario
    (106) para enfriar un condensador (115, 206) durante las fases de secado de la liofilizaci6n del producto.
  6. 6.
    El metodo segun la reivindicaci6n 5 que ademas comprende la etapa de desviar una porci6n del fluido de transferencia de calor enfriado a la segunda temperatura predeterminada desde el circuito de recirculaci6n secundario (106) hacia el circuito de recirculaci6n primario.
  7. 7.
    El metodo segun la reivindicaci6n 5 o 6 que ademas comprende la etapa de calentar el fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104) durante las fases de secado de la liofilizaci6n del producto.
  8. 8.
    El metodo segun la reivindicaci6n 5, 6 o 7 que ademas comprende la etapa de reciclar una porci6n del fluido de transferencia de calor en el circuito de recirculaci6n primario (104) en el paso posterior de la camara de liofilizaci6n (110, 202) nuevamente hacia la camara de liofilizaci6n sin regresar al intercambiador de calor criogenico (105,220).
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