ES2368307A1 - Hidrogeles elaborados a base de polímeros aniónicos de origen natural. - Google Patents
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Abstract
Hidrogeles elaborados a base de polímeros aniónicos de origen natural.La presente invención se refiere a hidrogeles que comprenden: (a) al menos un polímero de origen natural dotado de carga eléctrica negativa; (b) al menos una molécula constituyente natural del organismo humano capaz de actuar como reticulante catiónico del polímero o los polímeros anteriores. Al uso de los mismos como medicamentos o en ingeniería de tejidos o medicina regenerativa, o con aplicaciones cosméticas, de higiene, nutricionales y de recubrimiento de superficies así como a procedimientos para su preparación.
Description
Hidrogeles elaborados a base de polímeros
aniónicos de origen natural.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere al desarrollo
de hidrogeles que comprenden al menos un polímero de origen natural
dotado de carga eléctrica negativa y al menos una molécula
constituyente natural del organismo humano capaz de actuar como
reticulante catiónico del polímero anterior sin establecer enlaces
químicos con el mismo.
El carácter natural y las especiales propiedades
de los componentes habilita nuevos usos a los geles constituidos de
los mismos, bien sea por sí mismos o bien asociando ingredientes
activos.
Además la presente invención se refiere al
desarrollo de un procedimiento para la preparación de este tipo de
hidrogeles y a los usos de los mismos.
Los sistemas poliméricos de tipo hidrogel
presentan un enorme potencial claramente reconocido en numerosos
campos habiendo despertado un gran interés sobre todo en el ámbito
biomédico y cosmético. Sin embargo, pese a los grandes avances
experimentados en el diseño de hidrogeles y la enorme versatilidad
de algunos de ellos, en la actualidad el potencial de los hidrogeles
disponibles se encuentra limitado en algunos campos. Entre estos
campos hay que señalar por su enorme interés y repercusiones tan
importantes en la salud y economía, el de la ingeniería de tejidos.
Concretamente, y a pesar de los significativos avances que ha
experimentado este campo, existen desafíos que deben de resolverse
si se pretende conseguir una aplicación clínica amplia. Dichos
desafíos incluyen la necesidad de disponer de hidrogeles con
propiedades mecánicas, químicas y biológicas adecuadas
(Khademhosseini et al., PNAS 103, 2006,
2480-2487). Dos son las estrategias a seguir para
abordar este desafío, que pueden ser desarrolladas por separado o de
modo combinado. Por un lado, la síntesis de nuevos materiales que
permitan el desarrollo de geles con características más ventajosas
(Langer, Molecular Therapy, 1, 2000, 12-15). En este
sentido, en los últimos años se ha llevado a cabo el desarrollo de
numerosos polímeros con tal finalidad. Por otro lado, el desarrollo
de estrategias de elaboración de hidrogeles que permitan aprovechar
el potencial de biomateriales de reconocido interés, pero que con
las técnicas actuales de elaboración de hidrogeles no pueden ser
incorporados en un hidrogel de modo eficaz. Esta segunda estrategia
se caracteriza por haber sido escasamente explorada.
Un ejemplo ilustrativo de la situación y
limitaciones anteriormente descritas es el correspondiente a los
hidrogeles basados en ácido hialurónico. Este es un biomaterial
constituyente natural de nuestro propio organismo, conocido por su
biodegradabilidad y bioresistencia y su papel en funciones celulares
como la adhesión, proliferación y migración, con el consiguiente
potencial en ingeniería de tejidos. No obstante, las técnicas de
elaboración de hidrogeles actualmente disponibles hacen necesaria su
modificación química para poder ser integrado eficazmente en un
hidrogel. Es evidente que esta necesidad hace que el producto
finalmente empleado no sea ya el constituyente de nuestro propio
organismo, sino un producto semisintético sobre el cual habrá que
aplicar los criterios de las correspondientes agencias regulatorias
antes de pensar en su utilización. Esto ocurre por ejemplo con el
hialurónico-metacrilato propuesto recientemente por
Gerecht et al. (Gerecht et al., PNAS 104, 2007,
11298-11303), quienes también han desarrollado
dextrano-metacrilato y
polietilenglicol-diacrilato con similar objetivo
(Yeh et al., Biomaterials 27, 2006,
5391-5398).
Tal y como señalan los autores citados
anteriormente, una de las técnicas de elaboración de hidrogeles
consiste en la reticulación iónica. Esta técnica posee interesantes
ventajas, destacando por su suavidad y por ser una técnica rápida,
económica, fácilmente reproducible y escalable y que requiere de una
tecnología muy simple, aspectos todos ellos de indudable interés
para la industria. Con dicha técnica es posible elaborar hidrogeles
a base de alginato, material que se retícula iónicamente con iones
calcio dando lugar a estructuras insolubles en medio acuoso. No
obstante, no ha sido desarrollada para la elaboración de hidrogeles
basados en otros materiales de origen natural, con los que
únicamente es posible obtener complejos con calcio suspendidos en
medios acuosos, pero no sistemas hidrogel, De este modo, para la
obtención de auténticos hidrogeles es necesario recurrir a
reticulación covalente mediada por agentes químicos como
glutaraldehído o carbodiimida cuando lo que se pretende es obtener
hidrogeles constituidos por otros biopolímeros hidrosolubles (Ikada,
J.R. Soc. Interface 3, 2006, 589-601) (Tabata, J.R.
Soc. Interface 6, 2009, S311-S324). Esta
característica ha conducido a una situación de cierto olvido de la
reticulación iónica incluso en revisiones que describen las técnicas
de elaboración de hidrogeles para ingeniería de tejidos
(Khademhosseini and Langer, Biomaterials 28, 2007,
5087-5092) (Tabata, J.R. Soc. Interface 6, 2009,
S311-S324).
No obstante, es necesario recordar que la
reticulación química covalente presenta serios inconvenientes.
Concretamente, es una técnica que se basa en la formación de enlaces
covalentes estabilizantes debido al empleo de agentes del grupo de
los aldehídos, que se caracterizan por su toxicidad y por no ser
aceptados para su empleo en humanos. Además, este tipo de agentes
pueden dar lugar también a la reticulación e inactivación de la
propia molécula bioactiva que se pretende asociar al sistema, sobre
todo si se trata de moléculas con grupos amino, como en el caso de
péptidos y proteínas, tales como factores de crecimiento celular.
Todos estos problemas de los aldehídos y agentes reticulantes
químicos se encuentran descritos en la literatura.
En base a lo anteriormente expuesto, los
inventores han desarrollado un nuevo tipo de geles que únicamente
pueden ser desarrollados utilizando constituyentes de nuestro propio
organismo a modo de reticulantes catiónicos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A diferencia de geles como los de alginato, que
sí pueden ser reticulados empleando iones inorgánicos, la
utilización de tales compuestos permite desarrollar hidrogeles con
una gran variedad de componentes que presentan las siguientes
características y aportan a los geles formados las ventajas que se
mencionan a continuación:
- El hialurónico o condroitina no sólo son
altamente biocompatibles, sino que también presentan actividad por
sí mismos sin necesidad de asociar ningún ingrediente activo. De
hecho, además de su reconocido potencial en cosmética y estética, se
ha descrito la utilización de hialurónico para el tratamiento de
osteoartritis y en la preparación de lágrimas artificiales,
encontrándose comercializadas varias de estas formulaciones. Por
otro lado, el ácido hialurónico y la condroitina presentan la
capacidad de estimular la proliferación celular a través de
interacciones con receptores celulares como el CD44 y de proteger al
ADN frente a reacciones de oxidación (Zhao et al.,
International Journal of Oncology, 32, 2008,
1159-1167), interacción que puede ser utilizada para
dirigir sistemas elaborados a base de dichos componentes hacia
células que sobre-expresan dicho receptor, como es
el caso de muchas células tumorales (Tool, Nature reviews, 4, 2004,
528-539).
- Además de actuar como potenciales reticulantes
catiónicos, Las aminas de origen natural empleadas como reticulantes
son componentes naturales de las células y fluidos corporales y
desempeñan un papel fundamental en los procesos de proliferación y
diferenciación celular y de síntesis de macromoléculas biológicas.
Además, recientemente ha sido descrito su capacidad de inhibir el
stress oxidativo en seres vivos y promover su longevidad (Eisenberg
et al., Nature Cell Biology, 4 October 2009,
doi:10.1038/ncb1975). Aunque las células son capaces de sintetizar
las aminas que necesitan para los procesos de crecimiento celular,
han sido descritos mecanismos de internalización celular que les
permiten obtener estas aminas del torrente sanguíneo. Estos
mecanismos están influenciados por proteoglucanos como el sulfato de
condroitina y el ácido hialurónico (Belting M. et al. Biochem
J 1999, 338, 317-323). Por lo tanto, parece lógico
suponer un efecto biológico sinérgico entre los propios
constituyentes de los geles objeto de la presente invención y los
agentes reticulantes empleados en su elaboración, sin necesidad de
que se encuentre presente de otro tipo de ingrediente activo.
Lo anteriormente expuesto supone una clara
ventaja en ingeniería de tejidos, medicina regenerativa e incluso
cosmética. Por otro lado, la presencia de espermina o espermidina
permite la incorporación en la composición de los geles de material
genético, debido a la conocida capacidad que presentan de
interacción con dicho material (Rider et al., Amino Acids,
33, 2007, 231-240). La posibilidad de incorporación
de material genético resulta especialmente atractiva, teniendo en
cuenta que se trata de moléculas bioactivas de enorme versatilidad.
Ello ha conducido a que, en los últimos años se haya sugerido el
interés de desarrollar plataformas capaces de liberar plásmidos ADN
conteniendo genes que codifican factores de crecimiento (Griffith
and Naughton, Science 295, 2002, 1009-1014), habida
cuenta de la frágil naturaleza de las proteínas en general y de
dichos factores en particular.
- Los hidrogeles de la presente invención
permiten la incorporar entre los componentes de los hidrogeles,
moléculas proteicas. Este hecho resulta de particular interés. Por
un lado, la incorporación de proteínas como la albúmina facilita la
asociación de moléculas bioactivas, especialmente las moléculas
lipofílicas, debido a la conocida capacidad de unión de muchos
fármacos a esta proteína plasmática (Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill; Maham A et
al. Protein-based nanomedicine platforms for
drug delivery. Small. 5, 2009, 1706-21) Esto
representa una clara ventaja a las ya aportadas por hidrogeles
convencionales, habida cuenta que éstos se caracterizan por el
elevado contenido en agua y por la consiguiente dificultad de
asociar a los mismos moléculas lipofílicas (Peppas et al.,
Eur J Pharm Biopharm. 50, 2000, 27-46). Por otro
lado, las proteínas incorporadas pueden tener especial interés en
medicina regenerativa o ingeniería de tejidos.
Así, por ejemplo, existen proteínas con
actividad enzimática, como la catalasa y la superóxido dismutasa,
que son las encargadas de eliminar de las células las denominadas
"especies de oxígeno reactivas" o "ROS", generadas en las
células como resultado de la utilización del oxígeno con fines
metabólicos, y que pueden causar daños a proteínas y a lípidos
intracelulares, los cuales pueden conducir incluso a la muerte
celular. Estas enzimas son muy eficientes eliminando de las células
elevadas cantidades de las mencionadas ROS, lo cual es especialmente
importante en situaciones en las que los niveles de producción de
estas sustancias se ven aumentados, como ocurre cuando las células
de un tejido se ven sometidas a algún tipo de estrés o contaminación
por microorganismos (Li, Z et al.
Published-Ahead-of-Print
on October 15, 2009 by Journal of Andrology; Shukla MR. Journal of
Basic Microbiology 2009, 49, 1-5; Siwale, RC et
al. Journal of Drug Targeting, 2009; 17(9):
710-718).
La presente invención se refiere a nuevos
hidrogeles de origen natural caracterizados por su simplicidad,
versatilidad y por la posibilidad que presentan de incorporar en
exclusiva biomateriales que son constituyentes naturales del propio
organismo humano. De este modo, la presente invención se dirige a la
elaboración de sistemas de tipo hidrogel con aplicaciones tanto
biomédicas como cosméticas, de higiene, nutricionales y de
recubrimiento de superficies.
El término hidrogel hace referencia a una
estructura macromolecular tridimensional hinchada con un medio
acuoso que resulta insoluble en dicho medio, debido a que su
disposición como entramado reticulado Encyclopedia of Controlled
Drug Delivery (Edith Mathiowitz, Ed., John Wiley & Sons,
Inc., New York, 1999). Esta definición engloba a estructuras que
presentan numerosas aplicaciones biomédicas y farmacéuticas, entre
otras. No obstante, es necesario precisar que esta definición no
incluye a nanoagregados o microagregados poliméricos que podrían ser
encuadrados dentro de conceptos más recientes como los de micro o
nanohidrogeles.
A diferencia de lo que ocurre con polímeros como
el alginato, que es posible gelificar recurriendo a iones
inorgánicos, con los polímeros naturales empleados en la presente
invención únicamente es posible llevar a cabo su reticulación bajo
la forma de un hidrogel y no un simple complejo en suspensión en un
medio líquido, mediante la utilización de compuestos aminados, como
la espermina y espermidina. La utilización de tales compuestos,
además de resultar indispensable para la formación de los
mencionados hidrogeles, aporta a los mismos las ventajas que se
mencionan a continuación:
- Permiten la obtención de geles constituidos
por biomateriales constitutivos de nuestro propio organismo, como el
hialurónico o condroitina, que hasta la fecha sólo podían
incorporarse en geles previa modificación de los mismos para dar
lugar a productos semisintéticos o mediante el empleo de
ingredientes conocidos por su toxicidad. Los inventores han
comprobado que los reticulantes iónicos clásicos como el calcio no
permiten tal desarrollo, como se recoge en los correspondientes
ejemplos. La ventaja del citado desarrollo se encuentra relacionada
no sólo con la biocompatibilidad de los materiales mencionados, sino
también con las propias características que presentan los mismos de
por sí y sin necesidad de asociar ningún ingrediente activo, que los
hace útiles en el tratamiento de osteoartritis y en la preparación
de lágrimas artificiales, encontrándose comercializadas varias de
estas formulaciones.
- Supone la presencia en los hidrogeles de las
citadas aminas de origen natural, para las cuales se han descrito la
capacidad de inhibir el stress oxidativo en seres vivos y promover
su longevidad. Esto supone una clara ventaja en ingeniería de
tejidos, medicina regenerativa e incluso cosmética.
- Permite la incorporación en la composición de
los geles de proteínas como la albúmina, que a su vez facilita la
asociación de moléculas bioactivas lipofílicas. Esto representa una
clara ventaja a las ya aportadas por hidrogeles convencionales,
habida cuenta que éstos se caracterizan por la dificultad de asociar
a los mismos moléculas lipofílicas.
- Permite la incorporación en la composición de
los geles de proteínas como la catalasa y la superóxido dismutasa,
lo cual puede tener especial interés en medicina regenerativa o
ingeniería de tejidos, debido a sus especiales propiedades.
- Permite la incorporación en la composición de
los geles de material genético, habida cuenta de la conocida
capacidad que presentan de interacción con dicho material.
Por lo tanto un primer aspecto esencial de la
invención se refiere a hidrogeles naturales que comprenden los
siguientes elementos:
(a) al menos un polímero aniónico de origen
natural; y
(b) al menos un agente reticulante catiónico de
origen natural;
donde los componentes se encuentran
entrecruzados mediante interacciones de tipo electrostático.
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Por el término "polímero aniónico"
se entiende cualquier polímero, preferiblemente de origen natural,
con una carga neta negativa, incluyendo en dicha definición aquellos
polímeros aniónicos sobre los que se han efectuado modificaciones
tales como fragmentación enzimática o química o derivatización. El
polímero aniónico se selecciona del grupo formado por ácido
hialurónico o sales del mismo, ácido colomínico o derivados, sulfato
de condroitina, sulfato de queratano, sulfato de dextrano, heparina,
carragenina, glucomanano, goma gelano, así como fragmentos de los
mismos o derivados de los mismos o cualquier combinación de los
mismos.
El hialuronano es un polímero lineal que
comprende la repetición de una estructura de disacárido formada por
la adición alterna de ácido D-glucurónico y
D-N-acetilglucosamina, unidos
alternando enlaces beta-1,4 y
beta-1,3 glucosídicos tal como se muestra en la
siguiente fórmula:
en la que el número entero n
representa el grado de polimerización, es decir, el número de
unidades de disacárido en la cadena de
hialuronano.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, se
puede emplear ácido hialurónico con un amplio intervalo de pesos
moleculares. El ácido hialurónico de elevado peso molecular está
comercialmente disponible, mientras que el de peso molecular
inferior puede obtenerse mediante la fragmentación del ácido
hialurónico de elevado peso molecular, utilizando, por ejemplo, una
enzima hialuronidasa.
El término "hialurónico, ácido hialurónico,
hialuronano" tal como se utiliza en la presente descripción
incluye o bien el ácido hialurónico o bien una base conjugada del
mismo (hialuronato). Esta base conjugada puede ser una sal alcalina
del ácido hialurónico que incluyen sales inorgánicas tales como, por
ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio
y litio, sales orgánicas tales como sales de aminoácidos básicos a
pH neutro, preferiblemente dichas sales son farmacéuticamente
aceptables. En una realización preferida de la invención, la sal
alcalina es la sal de sodio del ácido hialurónico.
El ácido colomínico es un polímero perteneciente
a la familia de los ácidos polisiálicos, polímeros naturales de
origen bacteriano. Es un polímero lineal constituido por residuos de
ácido N-acetilneuraminico (Neu5Ac; también conocido
como ácido siálico), un constituyente natural de células y tejidos,
unidos por enlaces glicosídicos \alpha-(2\rightarrow8). Cada
residuo de ácido N-acetilneuraminico posee un grupo
carboxilo, responsable de la carga negativa del ácido colomínico,
tal y como se muestra en la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata de un material de indudable interés en
el campo farmacéutico y cosmético, por ser biocompatible y
biodegradable, no inmunogénico, cuyos productos de degradación no
son tóxicos (Gregoriadis G et al. Cell. Mol. Life Sci. 2000,
57, 1964-1969). Por otro lado, los ácidos
polisiálicos están caracterizados por tener, entre otras
propiedades, una semivida plasmática muy larga, por lo que han sido
propuestos como alternativa a los derivados de polietilenglicol para
prolongar el tiempo de permanencia en el plasma de fármacos y
sistemas de liberación de moléculas bioactivas, como los liposomas.
De hecho, en la patente "WO/2008/033253 - Liposome complexes
containing pharmaceutical agents and methods" se recurre a su
empleo para modificar en superficie liposomas preformados. Por
último, teniendo en cuenta sus características estructurales, este
material ofrece la posibilidad de su modificación, por ejemplo de la
introducción de grupos amino y consiguiente cationización.
El sulfato de dextrano es un glucano
(polisacárido) complejo constituido por unidades de moléculas de
glucosa, cada una de las cuales contiene aproximadamente dos grupos
sulfato tal como se muestra en la siguiente
fórmula:
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato de dextrano se prepara mediante
sulfatación de dextrano y posterior purificación mediante
procedimientos de sobra conocidos por un experto en la materia.
La heparina es una sustancia de origen natural
de la familia de los glicosaminoglicanos cuya estructura química
comprende la repetición de unidades monoméricas disacáridas de ácido
2-O-sulfo-\alpha-L-idurónico
y
2-deoxi-2-sulfamido-\alpha-D-glucopiranosil-6-O-sulfato,
representada a continuación:
donde n es un número entero y
representa el grado de polimerización, es decir, el número de
unidades monoméricas en la cadena de
heparina.
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En el contexto de la presente invención, es
posible emplear tanto la heparina fraccionada como la no
fraccionada. La heparina tradicional o no fraccionada se distingue
claramente de la heparina fraccionada o de bajo peso molecular. La
primera de ellas es una sustancia natural presente en todos los
vertebrados. Ambos tipos de heparina se pueden utilizar en forma de
base libre o en forma de sal, como por ejemplo su sal sódica o
cálcica.
La heparina fraccionada o de bajo peso molecular
se produce por despolimerización química o enzimática de heparinas
convencionales. Ejemplos de este tipo de heparinas son enoxaparina,
parnaparina, dalteparina y nadroparina, así como sus sales tales
como las sales de sodio y calcio.
Los derivados de heparina también pueden ser
empleados en la composición de las nanopartículas de la presente
invención. Estos derivados son conocidos en el estado de la técnica
y se originan como consecuencia de la reactividad de los diferentes
grupos funcionales presentes en la molécula. Así, heparinas
N-acetiladas, O-descarboxiladas, oxidadas o reducidas
son ampliamente conocidas.
El sulfato de condroitina es un
glucosaminoglucano (GAG) sulfatado compuesto por una cadena de
azúcares alternados. Se encuentra normalmente unido a proteínas como
parte de un proteoglucano. Se representa mediante la siguiente
estructura:
en la que n es un número entero y
representa el grado de polimerización, es decir, el número de
unidades de disacáridos en la cadena de sulfato de condroitina y en
la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o
un grupo SO_{3}H. Cada monosacárido puede dejarse sin sulfatar,
sulfatarse una vez, o sulfatarse dos veces. La sulfatación está
mediada por sulfotransferasas
específicas.
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En el contexto de la presente invención, el
término "sulfato de condroitina" incluye todos sus diferentes
isómeros y derivados, así como combinaciones de los mismos.
En una realización particular, el sulfato de
condroitina se selecciona entre las siguientes sustancias y
combinaciones de las mismas:
- -
- sulfato de condroitina A que está sulfatado predominantemente en el carbono 4 del azúcar N-acetilgalactosamina (GalNAc) y que también se conoce como sulfato de 4-condroitina (R_{1}=H, R_{2}=SO_{3}H y R_{3}=H).
- -
- sulfato de condroitina B que se denomina también sulfato de dermatano. Esta sustancia está compuesta por unidades de repetición lineales que contienen N-acetilgalactosamina y o bien ácido L-idurónico o bien ácido glucurónico, y cada disacárido puede estar sulfatado una vez o sulfatado dos veces. Está presente mayoritariamente en la piel, pero también se encuentra en vasos sanguíneos, válvulas cardíacas, tendones y pulmones.
- -
- sulfato de condroitina C que está sulfatado predominantemente en el carbono 6 del azúcar GalNAc y que se conoce también como sulfato de 6-condroitina (R_{1}=SO_{3}H, R_{2}=H y R_{3}=H);
- -
- sulfato de condroitina D que está sulfatado predominantemente en el carbono 2 del ácido glucurónico y en el carbono 6 del azúcar GalNAc y se conoce también como sulfato de 2,6-condroitina (R_{1}=SO_{3}H, R_{2}=H y R_{3}=SO_{3}H);
- -
- sulfato de condroitina E que está sulfatado predominantemente en los carbonos 4 y 6 del azúcar GalNAc y se conoce también como sulfato de 4,6-condroitina (R_{1}=SO_{3}H, R_{2}=SO_{3}H y R_{3}=H).
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El término "sulfato de condroitina" también
incluye sales orgánicas e inorgánicas del mismo. Generalmente, tales
sales se preparan, por ejemplo, mediante reacción de la forma básica
de este compuesto con una cantidad estequiométrica del ácido
apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los
dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de
sales inorgánicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio,
calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y las sales orgánicas
incluyen, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquileno-etanolamina, trietanolamina,
glucamina y aminoácidos básicos. Preferiblemente las sales son
farmacéuticamente aceptables.
Las funciones de la condroitina dependen en
buena parte de las propiedades del proteoglucano global del que es
una parte. Estas funciones pueden dividirse de forma amplia en
papeles reguladores y estructurales. Sin embargo, esta división no
es absoluta y algunos proteoglucanos pueden desempeñar papeles tanto
estructurales como reguladores.
Con respecto a su papel estructural, el sulfato
de condroitina es un componente principal de la matriz extracelular,
y es importante para mantener la integridad estructural del tejido.
Como una parte de un agrecano, el sulfato de condroitina es un
componente principal del cartílago. Los grupos sulfato sumamente
cargados y de empaquetamiento compacto del sulfato de condroitina
generan repulsiones electrostáticas que proporcionan mucha de la
resistencia del cartílago a la compresión.
El sulfato de queratano es un glucosaminoglicano
sulfatado similar al sulfato de condroitina en el que el grupo
sulfato se encuentra en el glucurónico. Concretamente, se encuentra
constituido por galactosa y
GlcNAc-6-sulfato, unidos mediante un
enlace \beta-1,4.
Se encuentra principalmente en córnea, cartílago
y hueso. A nivel de las articulaciones ayuda a absorber impactos
mecánicos, disminuyendo los efectos de éstos sobre estructuras
circundantes. Participa en el desarrollo del sistema nervioso
central y en los mecanismos de protección que se activan cuando en
éste se produce un daño.
La carragenina o carragenano está formada por
unidades de galactosa y/o de anhidrogalactosa, sulfatadas o no,
unidas por enlaces alternos \alpha-1,3 y
\beta-1,4. Dependiendo del grado de sulfatación,
de las posiciones de los grupos sulfato y de la presencia de grupos
de anhidrogalactosa se distinguen varios tipos de carragenano, con
propiedades como hidrocoloides claramente distintas. A mayor
proporción de grupos sulfato, la solubilidad es mayor, y a mayor
proporción de grupos de anhidrogalactosa la solubilidad es menor. En
el contexto de la presente invención, están incluidos todos los
tipos de carrageno. Algunos de estos incluyen por ejemplo los
carragenanos kappa, iota y lambda (k, i y l).
El glucomanano es un polisacárido soluble en
agua de origen natural. La estructura de química de este compuesto
consiste en una cadena polimérica lineal con una pequeña proporción
de ramificaciones. En concreto, está formado por unidades de
D-manosa y D-glucosa unidas por
enlaces \beta-1,4 en una proporción de 1.6:1,
respectivamente.
En una realización particular de la invención,
el glucomanano empleado es un derivado de glucomanano con carga
negativa seleccionado entre los derivados fosforilados, carboximetil
y dicarboxi-glucomananos.
La goma gelano es un polisacárido soluble en
agua de origen natural. La estructura de química de este compuesto
consiste en una cadena polimérica formada por unidades de
\alpha-L-ramnosio,
\beta-D-ácido glucuronico y dos unidades de
\beta-D-glucosa.
Se representa mediante la siguiente
estructura:
donde n es un número entero y
representa el grado de polimerización, es decir, el número de
unidades monoméricas en la cadena de goma gelano. El polímero puede
encontrarse en forma parcialmente acetilada. Dependiendo de su grado
de acetilación, la goma gelano proporciona geles con propriedades
mecánicas
distintas.
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En el contexto de la presente invención, el
término "goma gelano" incluye todos sus diferentes derivados,
así como combinaciones de los mismos.
El agente reticulante catiónico es una
amina seleccionada del grupo formado por espermina, espermidina,
sales de las mismas o mezclas de las mismas.
Los hidrogeles de la presente invención se
caracterizan por haberse formado a través de un mecanismo de
interacción iónica que provoca la reticulación de los componentes de
dichos geles como consecuencia de la adición de un agente
reticulante de carga positiva. Además de ser un procedimiento
sencillo, no se requiere el uso de disolventes orgánicos o de
sustancias auxiliares tóxicas. La presencia del agente reticulante
catiónico permite el entrecruzamiento del polímero aniónico mediante
un proceso de gelificación iónica.
No obstante, y a diferencia de lo que ocurre con
polímeros como el alginato, que es posible gelificar recurriendo a
iones inorgánicos, con los polímeros naturales empleados en la
presente invención únicamente es posible llevar a cabo su
reticulación bajo la forma de un hidrogel y no un simple complejo
suspendido en un medio líquido, mediante la utilización de
compuestos aminados constituyentes de nuestro propio organismo, como
la espermina y espermidina. La utilización de tales compuestos,
además de resultar indispensable para la formación de los
mencionados hidrogeles, permite obtener hidrogeles con unas
características estructurales y de viscoelasticidad que los hacen
ser adecuados como sistemas para aplicaciones tanto biomédicas como
no biomédicas.
En una realización particular, el agente
reticulante es una amina de fórmula general (I):
donde x, y y z toman,
independientemente, un valor comprendido entre 1 y 66.
Preferentemente, x, y y z, independientemente,
presentan un valor comprendido entre 1 y
10.
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De forma más preferente, la amina se selecciona
entre espermina, espermidina , sales de las mismas o cualquier
combinación de las mismas. Estas aminas son componentes naturales de
las células y fluidos corporales y desempeñan un papel fundamental
en los procesos de proliferación y diferenciación celular y de
síntesis de macromoléculas biológicas.
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Por otro lado, la conocida capacidad de estas
poliaminas de interaccionar con el material genético y protegerlo
(Rider et al., Amino Acids, 33, 2007,
231-240) permite una fácil incorporación del mismo a
formulaciones en cuya composición figuren dichas aminas.
En una realización particular, la relación en
peso agente reticulante/polímero aniónico está comprendida entre
0.1/1 y 0.5/1, preferentemente entre 0.2/1 y 0.4/1, lo que
proporciona formulaciones con una baja polidispersidad.
Según una realización preferida el hidrogel
comprende adicionalmente al menos una proteína que se
selecciona del grupo formado por albúmina, gelatina, proteínas
enzimáticas, colágeno, atelocolágeno, derivados de las mismas o
cualquier combinación de los mismos.
El colágeno es una proteína fibrosa con
estructura de triple hélice. Está presente en el tejido conectivo,
donde sus fibras forman estructuras que resisten las fuerzas de
tracción, gracias a su capacidad de compactación y de estiramiento.
Juega además un papel fundamental en el mantenimiento de la
morfología de tejidos y órganos, ya que las células interactúan con
el colágeno de la matriz extracelular tanto mecánica como
químicamente, lo que produce notables efectos sobre la arquitectura
tisular.
El colágeno en lugar de ser una proteína única,
se considera una familia de moléculas estrechamente relacionadas
pero genéticamente distintas. Se describen así varios tipos de
colágeno:
Colágeno tipo I: Se encuentra abundantemente en
la dermis, el hueso, el tendón, la dentina y la córnea. Se presenta
en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de diámetro, agrupándose para
formar fibras colágenas mayores. Sus subunidades mayores están
constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente
en su composición de aminoácidos y en su secuencia. A uno de los
cuales se designa como cadena alfa1 y al otro, cadena alfa2. Es
sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. Su
función principal es la de resistencia al estiramiento.
Colágeno tipo II: Se encuentra sobre todo en el
cartílago, pero también se presenta en la córnea embrionaria y en la
notocorda, en el núcleo pulposo y en el humor vítreo del ojo. En el
cartílago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanómetros, pero en otros
microambientes puede formar fibrillas más grandes, indistinguibles
morfológicamente del colágeno tipo I. Están constituidas por tres
cadenas alfa2 de un único tipo. Es sintetizado por el condroblasto.
Su función principal es la resistencia a la presión
intermitente.
Colágeno tipo III: Abunda en el tejido
conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguíneos, la dermis
de la piel y el estroma de varias glándulas. Es un constituyente
importante de las fibras de 50 nanómetros que se han llamado
tradicionalmente fibras reticulares. Está constituido por una clase
única de cadena alfa3. Es sintetizado por las células del músculo
liso, fibroblastos, glía. Su función es la de sostén de los órganos
expandibles.
Colágeno tipo IV: Es el colágeno que forma la
lámina basal que subyace a los epitelios. Es un colágeno que no se
polimeriza en fibrillas, sino que forma un fieltro de moléculas
orientadas al azar, asociadas a proteoglicanos y con las proteínas
estructurales laminina y fibronectina. Es sintetizado por las
células epiteliales y endoteliales. Su función principal es la de
sostén y filtración.
Colágeno tipo V: Presente en la mayoría del
tejido intersticial. Se asocia con el tipo I.
Colágeno tipo VI: Presente en la mayoría del
tejido intersticial. Sirve de anclaje de las células en su entorno.
Se asocia con el tipo I.
Colágeno tipo VII: Se encuentra en la lámina
basal.
Colágeno tipo VIII: Presente en algunas células
endoteliales.
Colágeno tipo IX: Se encuentra en el cartílago
articular maduro. Interactúa con el tipo II.
Colágeno tipo X: Presente en cartílago
hipertrófico y mineralizado.
Colágeno tipo XI: Se encuentra en el cartílago.
Interactúa con los tipos II y IX.
Colágeno tipo XII: Presente en tejidos sometidos
a altas tensiones, como los tendones y ligamentos. Interactúa con
los tipos I y III.
Colágeno tipo XIII: Se encuentra como una
proteína asociada a la membrana celular. Interactúa con los tipos I
y III.
El atelocolágeno es colágeno de tipo I altamente
purificado y tratado con la enzima pepsinasa. La molécula de
colágeno posee una secuencia aminoacídica llamada telopéptido, tanto
en su extremo N-terminal, como en su extremo
C-terminal. Estos telopéptidos son los principales
responsables de la antigenicidad del colágeno. El atelocolágeno
tratado con pepsinasa tiene por tanto una menor inmunogenicidad, y
es usado clínicamente con una gran variedad de aplicaciones,
incluyendo curación-regeneración de heridas,
prótesis vascular, substitutivo de cartílago óseo y agente
hemostático.
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La gelatina es un polímero de origen natural que
se obtiene a partir del colágeno, por hidrólisis parcial
irreversible del mismo. Se conocen dos tipos diferentes de gelatina:
gelatina tipo A, obtenida por hidrólisis ácida y gelatina tipo B,
obtenida por hidrólisis alcalina. En lo que refiere a su estructura
molecular, posee algunos grupos funcionales (carboxilo, imidazol,
amino, guanidino) que se ionizan en solución acuosa según su valor
de pKa y el valor de pH del medio. De esta forma, la gelatina tipo A
tiene una mayor cantidad de grupos básicos ionizables que grupos
ácidos y su punto isoeléctrico se encuentra entre 9 y 9.4. Durante
el proceso de hidrólisis alcalina la mayoría de grupos amida se
convierten en grupos carboxilo, presentando puntos isoeléctricos
comprendidos entre 4.8 y 5.1. El punto isoeléctrico es una propiedad
importante de las gelatinas ya que da una idea de cuál va a ser su
comportamiento en determinadas condiciones de pH. Es un material
biocompatible y biodegradable, relativamente barato, que se puede
obtener libre de pirógenos y es considerado un excipiente GRAS
(Generally Recognized As Safe) por la FDA. Además, se encuentra
comercialmente disponible gelatina obtenida mediante tecnología de
ADN recombinante, con la cual se evitan eventuales riesgos
relacionados con reacciones de tipo alérgico, además de que en esta
gelatina el peso molecular es uniforme y no hay variabilidad
interlote. Esto es importante, pues normalmente esta variabilidad
limita el empleo de biopolímeros naturales para la elaboración de
geles, ya que complica mucho la estandarización y escalado de las
técnicas de elaboración de los mismos. La gelatina posee, tal como
se señaló anteriormente, interesantes propiedades desde el punto de
vista físico-químico ya que presenta un amplio rango
de puntos isoeléctricos según el proceso por el cual ha sido
obtenida, y una gran cantidad de grupos funcionales que permiten su
modificación. Por ejemplo, es posible incrementar su carga positiva
mediante aminación o disminuirla mediante tiolación, lo que ofrece
la posibilidad de mejorar la interacción con las moléculas
terapéuticas que serán asociadas en sistemas que contengan este
material y, además, permite modular la capacidad de interacción con
las superficies biológicas del organismo.
La albúmina es una proteína con un peso
molecular de aproximadamente 66.5 kDa y punto isoeléctrico de
aproximadamente 4.9. Es la principal proteína presente en el plasma
sanguíneo. Al igual que las demás proteínas del plasma, la albúmina
es sintetizada en el hígado, siendo la responsable de la presión
osmótica de la sangre. Al degradarse, sus aminoácidos proveen
nutrientes a los tejidos periféricos. Transporta un gran número de
componentes endógenos y exógenos y participa en procesos metabólicos
como la solubilización de ácidos grasos, por lo que es esencial en
el metabolismo de lípidos. Numerosas moléculas bioactivas,
incluyendo moléculas lipofólicas se unen a esta proteína plasmática
(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw Hill; Maham A et al. Protein-based
nanomedicine platforms for drug delivery. Small. 5, 2009,
1706-21).
La albúmina es una proteína tipo ácida muy
soluble, estable en un amplio rango de pH (4-9) y a
temperaturas en que otras proteínas sufrirían desnaturalización.
Posee grupos amino y carboxilo que ofrecen la posibilidad de ser
modificados químicamente o de acoplar ligandos como otras proteínas,
anticuerpos, carbohidratos y fármacos. Por ser un material
fácilmente disponible, biodegradable, carente de toxicidad y de
respuestas de tipo inmune, la hacen un candidato ideal como
biomaterial para vehiculizar compuestos bioactivos.
Con la introducción de la ingeniería genética en
la producción de proteínas, se ha desarrollado albúmina sérica
recombinante, la cual ha demostrado ser segura y comparable en
términos de farmacocinética y farmacodinamia con la proteína
nativa.
El Fibrinógeno es una proteína soluble del
plasma sanguíneo, su longitud es de 46 nm y su peso molecular de 340
kDa. Es una molécula fibrilar, y en sus extremos tiene cargas
fuertemente negativas. Estos extremos repelen a otras moléculas del
compuesto, previniendo la agregación. Está compuesta por tres pares
de cadenas de polipéptidos, concretamente 2 cadenas A\alpha, 2
B\beta y 2\gamma (A\alpha, B\beta, \gamma)2 unidas
por enlaces disulfuro. Estas cadenas están genéticamente ligadas y
reguladas en forma coordinada en el ser humano.
Es responsable de la formación de los coágulos
de sangre. Cuando se produce una herida se desencadena la
transformación del fibrinógeno en fibrina, gracias a la actividad de
plaquetas. Asimismo, da lugar a un matriz provisional de extrema
importancia en los lugares donde se han producido heridas, jugando
además un papel crucial en los procesos de reparación de éstas.
La Fibrina es una proteína fibrilar. Tiene la
capacidad de formar redes tridimensionales y desempeña un importante
papel en el proceso de coagulación (forma agregados con otras
moléculas de fibrina, formando un coágulo blando). Normalmente se
encuentra en la sangre en una forma inactiva, el fibrinógeno, el
cual por la acción de una enzima llamada trombina se transforma en
fibrina.
La Trombina es una enzima glucoproteínica, del
grupo de las peptidasas. Está formada por dos cadenas de
polipéptidos de 36 y 259 aminoácidos respectivamente, unidas por un
puente disulfuro. Se obtiene a partir de un precursor, la
protrombina, en una reacción catalizada por la enzima
tromboplastina, en presencia de iones calcio (Ca++). Tiene un peso
molecular de 33.70 kDa. Esta enzima no es parte de la sangre, sino
que se forma como parte del proceso de coagulación sanguínea, y
ayuda a la degradación del fibrinógeno a monómeros de fibrina.
Según otra realización preferida, el hidrogel
comprende adicionalmente al menos una molécula bioactiva que
se encuentra en una proporción de hasta un 25% en peso con respecto
al peso total de los componentes del hidrogel. Dicha molécula
bioactiva se selecciona del grupo formado por hormonas, péptidos,
proteínas, compuestos lipídicos o lipofílicos, compuestos
sacarídicos, compuestos hidrofílicos, compuestos de ácidos nucleicos
o nucleótidos o cualquier combinación de las mismas.
El término "molécula biológicamente activa"
se refiere a cualquier sustancia que se utiliza en el tratamiento,
cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o que se utiliza
para mejorar el bienestar físico y mental de seres humanos y
animales, así como aquel compuesto que se destina a destruir,
impedir la acción, contrarrestar o neutralizar, cualquier organismo
nocivo, o bien cualquier sustancia que se utiliza como cosmético o
de higiene, así como aquel compuesto que se destina a regenerar
tejidos o en ingeniería de tejidos.
Los hidrogeles objeto de la presente invención
son adecuados para asociar moléculas bioactivas independientemente
de las características de solubilidad de las mismas. La capacidad de
asociación dependerá de la molécula correspondiente, pero en
términos generales será elevada tanto para moléculas hidrófilas,
como para las de marcado carácter hidrófobo.
En una realización particular, la molécula
bioactiva se selecciona entre péptidos, proteínas, compuestos
lipídicos o lipofílicos, compuestos sacarídicos, compuestos de
ácidos nucleicos o nucleótidos como oligonucleótidos,
polinucleótidos o bien combinaciones de las moléculas citadas.
En una realización preferida de la invención, la
molécula bioactiva posee actividad antifúngica, antiséptica o
antinflamatoria, o bien una molécula de interés en ingeniería de
tejidos, medicina regenerativa, cosmética o de higiene, como un
péptido o proteína, o bien un derivado de ácido nucleico, tal como
un plásmido de ADN, oligonucleótido, ARN de interferencia o un
polinucleótido. El plásmido de ADN es aquel que incorpora material
genético para ser introducido en células y expresar proteínas o bien
que actúe como precursor de RNA.
Superóxido dismutasa: Esta enzima cataliza la
dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Existe
en las células de los organismos en diferentes isoformas. En humanos
existen tres isoformas:
- -
- SOD1, ubicada en el citoplasma celular, es un homodímero de peso molecular 32.5 KDa y contiene cobre y zinc en su centro activo.
- -
- SOD2, localiza en la mitocondria, es un tetrámero, y contiene manganeso en su centro activo.
- -
- SOD3, se encuentra en el líquido extracelular, es un tetrámero, y contiene cobre y zinc en su centro activo.
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En una realización particular la SOD utilizada
en la presente invención es la SOD1.
Catalasa: Enzima que cataliza la conversión de
peróxido de hidrógeno en agua y O_{2}. Se localiza en los
peroxisomas de casi todos los tipos celulares. Es un tetrámero
formado por cuatro cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales
tiene una longitud de 500 aminoácidos, y a cada una de las cuales se
une un grupo porfirina. Coordinado a cada uno de los grupos
porfirina existe un átomo de hierro, que será el responsable de la
interacción con el peróxido de hidrógeno.
El pH óptimo de actuación de esta enzima se
encuentra alrededor de 7, esto hace que tome especial relevancia el
hecho de que las composiciones tipo hidrogel descritas en este
documento hayan sido obtenidas a un pH 7.4, el cual, como se ha
comprobado, no varía con el tiempo.
Prednisolona: Es un corticosteroide (los
corticosteroides son hormonas del grupo de los esteroides, y son
producidas por la corteza de las glándulas suprarrenales) utilizado
terapéuticamente como anti-inflamatorio e
inmunosupresor. Es un compuesto liposoluble de peso molecular 360.44
g/mol.
Plásmido: Los plásmidos son moléculas de ADN
extracromosómico circular o lineal, que se replican y transcriben
independientemente del ADN cromosómico. Poseen conformación en doble
hélice y su tamaño varía desde 1 a 250 kb. Están presentes
normalmente en bacterias, aunque en algunas ocasiones también se
encuentran organismos eucariotas (como las levaduras), y su número
puede variar desde una sola copia hasta algunos cientos por
célula.
El hecho de que sean capaces de reproducirse de
manera independiente del ADN cromosomal, así como su relativamente
fácil manipulación y la posibilidad de inserción de nuevas
secuencias genéticas, han potenciado su creciente uso en ingeniería
genética.
Relacionado con el ARN existe en todas las
células un mecanismo de silenciamiento
post-transcripcional de genes específicos,
denominado ribotransferencia, interferencia por ARN o RNAi (acrónimo
del nombre inglés RNA interfence). Ésta es ejercida
concretamente por moléculas de ARN que, siendo complementarias a un
ARN mensajero, conducen a la degradación de éste. Debe entonces
distinguirse entre interferencia por ARN (RNAi), mecanismo biológico
o técnica experimental que lo aprovecha, y ARN interferente,
molécula de ARN que ejerce interferencia por ARN, y puede ser de
varios tipos: siRNA, miRNA o piRNA. Concretamente, el siRNA
(acrónimo en inglés de small interfering RNA, en español ARN pequeño
de interferencia o ARN de silenciamiento), es un tipo de ARN
interferente con una longitud de 20 a 25 nucleótidos, y es altamente
específico para la secuencia de nucleótidos de su ARN mensajero
diana. De este modo, el siRNA interfiere con la expresión de un gen
específico, reduciéndola. Además, los siRNAs también actúan en otras
rutas relacionadas con el RNAi, como en la defensa antiviral o en la
organización de la estructura de la cromatina en un genoma.
La proporción de molécula bioactiva incorporada
en los geles puede llegar a ser de hasta el 25% en peso con respecto
al peso total de los componentes de los geles. Sin embargo, la
proporción adecuada dependerá en cada caso del principio activo que
va a incorporarse, la indicación para la que se utiliza y la
eficiencia de administración. En una realización particular, la
proporción de principio activo se encuentra entre 1 y 20% en
peso.
En otra realización preferida, los hidrogeles de
la presente invención comprenden, adicionalmente, al menos un
compuesto capaz de facilitar la evolución de los mismos tras su
aplicación a un ser vivo. De forma preferente, dicho compuesto es un
marcador, tal como un antígeno de membrana, o un agente de
tinción como por ejemplo fluoresceína o TexasRed.
Según otra realización preferida, el hidrogel
comprende adicionalmente al menos un compuesto capaz de facilitar o
reforzar el efecto de la molécula bioactiva, tal como por ejemplo un
adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o
inmunoestimulador) o cualquier combinación de los mismos.
Asimismo, el hidrogel puede llevar asociado un
compuesto capaz de interaccionar con componentes biológicos,
como un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con afinidad por un
receptor existente en los seres vivos o capaz de actuar como
receptor de componentes biológicos.
Según otra realización preferida, el hidrogel
comprende adicionalmente al menos un compuesto estabilizante
de tipo lipídico, graso u oleoso, sacarídico, un derivado de
aminoácido o proteico, un derivado de óxido de etileno, un compuesto
de tipo morfolino o cualquier combinación de los mismos.
Según otra realización preferida, el hidrogel
comprende adicionalmente agentes emolientes, conservantes,
sustancias de fragancia, agentes antiacné, agentes antifúngicos,
antioxidantes, desodorantes, antitranspirantes, agentes contra la
caspa, despigmentantes, agentes blanqueadores, agentes
antiseborreicos, tintes, lociones bronceadoras, absorbentes de luz
UV, enzimas o cualquier combinación de los mismos.
Según otra realización preferida el hidrogel se
encuentra en forma liofilizada.
Según otra realización preferida el hidrogel se
usa para la preparación de un medicamento.
Según otra realización preferida, la invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un
hidrogel como se describe en la presente invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en
terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición o de otra composición diferente, para su
administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
Otra realización preferida se refiere a una
composición de recubrimiento de superficies que comprende al
menos un hidrogel de origen natural.
Otra realización preferida se refiere a una
composición nutricional que comprende al menos un hidrogel de
origen natural.
Dicha composición nutricional puede ser un
alimento, un suplemento dietético o un suplemento nutricional. Las
composiciones nutricionales pueden incluir leche, yogures, zumos de
fruta y de vegetales, postres, productos infantiles o productos
deshidratados. La adición de los hidrogeles a la composición
nutricional se realiza mediante mezcla y homogenización según el
procedimiento técnico para elaborar cada producto. Adicionalmente,
otros componentes tales como las vitaminas pueden añadirse a la
composición nutricional. Ejemplos de estos compuestos son vitaminas
del grupo A, B, C, D, E o mezclas de las mismas.
Un segundo aspecto esencial de la presente
invención se refiere al uso del hidrogel en la fabricación de un
medicamento.
Según otra realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para su empleo en ingeniería de tejidos y en
medicina regenerativa.
Según otra realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para su administración por vía oral, bucal,
sublingual, tópica, ocular, nasal, pulmonar, ótica, vaginal,
intrauterina, rectal, entérica, o parenteral.
Cuando la composición se administra por vía
oral, los hidrogeles presentan la ventaja adicional de ser estables
en medio ácido (HCl 0.1 N) y fluido intestinal simulado, por lo que
pueden alcanzar el tejido epitelial intestinal sin sufrir
degradación alguna y liberar allí la molécula bioactiva
asociada.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para la administración sobre piel, sistema piloso y
capilar, uñas, labios, órganos genitales externos, dientes o
mucosas.
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Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para la asociación al mismo de diferentes formas de
liberación de moléculas, tales como sistemas micro y
nanoparticulares.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para terapia génica, silenciamiento o interferencia
genética, o vacunación genética.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para producir la asociación, expansión o activación
de poblaciones celulares o para manipular o alterar las
características biológicas de células vivas tanto autólogas, como
alogénicas, xenogénicas o de cultivos celulares y posteriormente
emplear dichas células o grupos celulares para obtener un efecto
terapéutico, diagnóstico, preventivo o con fines regenerativos, o
para modificar la producción de compuestos por dichas células, o
para adaptarlas y asociarlas de modo efectivo a micropartículas o
microcápsulas, matrices y andamiajes.
Un aspecto adicional de la invención está
representado por el caso en que la composición de gel se utiliza
como tal porque permite la fabricación de una composición
viscoelástica. Tal composición viscoelástica es útil, por ejemplo en
la cirugía ocular, como un sustituto de fluido sinovial y como gotas
oculares y, como se ha indicado anteriormente, la presente invención
hace posible ajustar a medida las propiedades viscoelásticas para
tales usos.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para facilitar, estimular o modificar la producción
de compuestos por células, con fin de producción biotecnológica.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel con la finalidad de higiene o estética, para
neutralizar o eliminar ectoparásitos, para perfumar, modificar el
aspecto de la superficie corporal y/o corregir olores corporales y/o
protegerla o mantenerla en buen estado.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para modificar, corregir o introducir propiedades
organolépticas o mejorar la estabilidad en un medicamento o en un
producto cosmético o de higiene personal.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para la fabricación de una composición
viscoelástica útil en la cirugía o terapia ocular, como gotas
oculares o como un sustituto de fluido sinovial, o de algún
componente de las articulaciones.
Según una realización preferida se refiere al
uso del hidrogel para acondicionar, modificar o restablecer las
características de agua, alimentos o suplementos nutricionales, así
como para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades
organolépticas o mejorar la estabilidad de los mismos y para
facilitar o hacer posible la administración de alimentos o
nutrientes a seres vivos.
Un tercer aspecto esencial de la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de
un hidrogel de origel natural que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- preparar una disolución acuosa de al menos un polímero aniónico de origen natural;
- b)
- preparar una disolución acuosa de un agente reticulante catiónico; y opcionalmente; y
- c)
- mezclar bajo agitación las disoluciones obtenidas en a) y b) con formación espontánea del gel.
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La incorporación del polímero o los polímeros
aniónicos se lleva a cabo mediante disolución acuosa del mismo o los
mismos a una concentración de entre 100 y 0.1 mg/mL, más
preferiblemente entre 50 y 1 mg/mL y aún más preferiblemente entre
10 y 5 mg/mL.
El agente reticulante catiónico se disuelve en
agua a una concentración de entre 100 y 0.01 mg/mL, preferiblemente
entre 50 y 0.05 mg/mL; más preferiblemente entre 10 y 0.1 mg/mL, aún
más preferiblemente entre 4 y 1 mg/mL.
Según una realización preferida, adicionalmente
se prepara una disolución acuosa de al menos una proteína y se
incorpora a una de las soluciones obtenidas en a) y b) cuyos
componentes sean de la misma carga eléctrica que la proteína o se
adiciona sobre el gel ya formado.
La incorporación de la proteína o proteínas se
lleva a cabo mediante disolución acuosa de la misma o las mismas a
una concentración de entre 100 y 0.1 mg/mL, más preferiblemente
entre 50 y 1 mg/mL y aún más preferiblemente entre 10 y 2 mg/mL.
Según otra realización preferida, al menos una
de las disoluciones de los constituyentes del gel se calienta antes
de ser mezcladas.
Según otra realización preferida, el
procedimiento comprende además la adición de una molécula bioactiva,
y/o un compuesto capaz de facilitar o reforzar el efecto de la
molécula bioactiva, y/o un compuesto capaz de interaccionar con
componentes biológicos y/o un compuesto capaz de actuar como
receptor de algún componente biológico y/o un compuesto
estabilizante, en la disolución a) si es de naturaleza aniónica o en
la disolución b) si es de naturaleza catiónica, o bien se adiciona
sobre los geles ya formados.
Según otra realización preferida, todos los
compuestos que pueden ser incorporados al sistema de geles de la
invención mencionados anteriormente, se pueden adicionar a las
soluciones de los polímeros constituyentes de los geles previamente
a la formación de los mismos o bien pueden ser adicionados a los
hidrogeles una vez formados.
La molécula biológicamente activa, y/o el
compuesto capaz de facilitar el seguimiento de la evolución del
hidrogel o de facilitar o reforzar el efecto de la molécula
bioactiva, y/o el compuesto capaz de interaccionar con componentes
biológicos o de actuar como un receptor de componentes biológicos,
y/o el compuesto estabilizante, y/o el compuesto aromatizante o la
molécula activa que actúa como agente cosmético o de higiene, es
disuelto en una de las disoluciones a) o b), dependiendo de la carga
que posea, es decir, si presenta carga negativa se disuelve en la
disolución a) y, si por el contrario, presenta carga positiva, se
disuelve en la disolución b). En una variante del procedimiento,
dicha molécula se adiciona sobre los hidrogeles una vez formados. En
otra variante del procedimiento, dicha molécula se adiciona a los
hidrogeles incluida en un sistema micro o nanoparticular. En otra
variante del procedimiento, dicha molécula se adiciona previamente a
la proteína o proteínas que opcionalmente puede incluirse entre sus
componentes o a otro de los componentes de los sistemas.
En el caso de moléculas lipofílicas, éstas
pueden ser disueltas en primer lugar en un pequeño volumen de un
disolvente orgánico, de un aceite o compuesto lipídico o lipofílico,
o de una mezcla de agua y los compuestos anteriormente mencionados,
el cual seguidamente se adicionará a una de las disoluciones acuosas
mencionadas con anterioridad, de forma que la concentración en peso
del disolvente orgánico en la disolución final sea siempre menor al
25%. En un caso de este tipo, el disolvente orgánico tiene que
extraerse del sistema, a menos que sea farmacéuticamente aceptable.
Por otro lado, las moléculas lipofílicas también pueden asociarse a
proteínas incorporadas al hidrogel, como es el caso de la albúmina.
Dicha asociación a proteínas puede llevarse a cabo previamente a la
formación del hidrogel o bien una vez formado.
Según otra realización preferida, el
procedimiento comprende una etapa adicional después de la etapa c)
en el que el gel se somete a un proceso de liofilización, con el fin
de preservarlas durante su almacenamiento para que conserven sus
características iniciales y se reduzcan los volúmenes de producto
que van a manipularse. Por otra parte, el grado de reticulación de
los hidrogeles puede aumentar con este proceso, ya que puede tener
lugar una aproximación entre las cadenas poliméricas, lo que podría
facilitar que aumente el grado de entrecruzamiento polimérico, así
como que se potencie el efecto del agente reticulante.
Según otra realización preferida, el
procedimiento comprende una etapa adicional en la que se regenera el
gel liofilizado.
La formación de los hidrogeles objeto de la
presente invención es consecuencia de un proceso controlado de
entrecruzamiento ionotrópico de los componentes que presentan carga
opuesta. Fruto de dicho proceso controlado, denominado reticulación
iónica o ionotrópica, se obtienen hidrogeles de propiedades
físico-químicas predeterminadas, homogéneas,
ajustables y reproducibles, con independencia de que se asocie o no
molécula bioactiva alguna.
En una variante de la invención la reticulación
se realiza en un medio a pH y/o fuerza iónica controlados, que se
lleva a cabo mediante disolución de los contituyentes de los geles
en medios acuosos tamponados. De forma preferente el pH de dichas
disoluciones esta comprendido entre 5 y 8.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención.
A continuación, para una mayor comprensión de
las características y ventajas de la presente invención, se hará
referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa
completen la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que
ésta se vea limitada a los mismos.
Figura 1. Representa el uso de espermidina en la
preparación de hidrogeles a base de polímeros aniónicos de origen
natural, preparación que no resulta posible empleando iones
inorgánicos como el calcio: Imagen fotográfica en la que se observa
cómo empleando espermidina se forma un hidrogel que conserva su
consistencia y no cae al voltear el tubo de ensayo en el que se ha
formado, quedando en la parte superior (imagen de la izquierda). Por
el contrario, en la imagen de la derecha se observa una disolución
no gelificada con iones calcio y que, consiguientemente, al voltear
el tubo de ensayo cae como tal solución a la parte baja del
tubo.
Figura 2. Representa la variación de la
viscosidad (\eta) de los geles (F14, F15 y F16) frente al esfuerzo
de corte (\gamma).
Figura 3. Representa la modulación de las
propiedades viscoelásticas de los hidrogeles mediante una adecuada
selección de sus componentes: Variación de los módulos elástico (G')
y viscoso (G'') de los geles (F14, F15 y F16) frente a la frecuencia
(f).
Figura 4: Representa hidrogeles desarrollados
capaces de liberar una molécula activa previamente asociada a los
mismos, incluso teniendo ésta carácter lipofílico: Liberación de
prednisolona a partir de hidrogeles elaborados empleando goma gelano
y sulfato de condroitina. (n=3).
Figura 5: Representa hidrogeles desarrollados
capaces de asociar eficazmente y de manera homogénea material
genético: Imágenes fotográficas en las que se evidencia la
incorporación de siRNA marcado con el marcador de fluorescencia cy3
con el característico color rosáceo que muestra a luz natural (A) o
bien con la fluorescencia emitida por dicho siRNA marcado cuando se
recurre a la técnica de microscopía de fluorescencia (microscopio
ECLIPSE-NIKON 80j, Japan) (B).
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Como procedimiento común a los ejemplos
detallados a continuación, se han caracterizado los hidrogeles en
función de sus propiedades viscoelásticas, utilizando para tal fin
un reómetro Haake RheoStress 300 Rotational (Alemania) equipado con
un termostato Haake DC10 a una temperatura de 37.0 \pm 0.1ºC.
Los diferentes polímeros, tal y como se utilizan
en los siguientes ejemplos, fueron adquiridos a diferentes casas
comerciales: carragenina (Gelymar, Providencia, Santiago, Chile),
sulfato de condroitina (Sigma Aldrich, Madrid Spain), sulfato de
dermatano (Calbiochem, Merck, CA, USA), glucomanano (Shimizu
Chemical, Japan), goma gelano (Sigma Aldrich, Madrid Spain),
albúmina bovina (Sigma Aldrich, Madrid Spain), gelatina (Sigma
Aldrich, Madrid Spain), poliglicerol (Hyperpolymers GmbH, sod (Sigma
Aldrich, Madrid, España), catalasa (Sigma Aldrich, Madrid, España),
espermidina (Sigma Aldrich, Madrid, España), espermina (Sigma
Aldrich, Madrid, España). La prednisolona fue adquirida en Sigma
Aldrich (Italia) y el siRNA en MWG Biotech AG (Ebersbeg,
Alemania).
En los siguientes ejemplos, así como durante
toda la presente memoria descriptiva, las cantidades de cada uno de
los ingredientes se expresan en porcentaje en peso referido a la
masa total de ingredientes empleados.
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Se prepararon hidrogeles empleando como
ingredientes goma gelano, sulfato de condroitina y albúmina, según
el procedimiento previamente descrito. Como agentes reticulantes se
emplearon la molécula catiónica espermidina o bien cloruro de
calcio. Para ello se prepararon disoluciones de goma gelano (5
mg/mL), sulfato de condroitina (6 mg/mL), espermidina (0,67 mg/mL) y
albúmina (5 mg/mL) en tampon HEPES 100 mM pH 7,4. Todos los
componentes de carga negativa se mezclaron dando lugar a una
relación en masa sulfato de dextrano:albúmina:sulfato de condroitina
de 1:1:0,72. La disolución resultante se mezcló con 1,2 mL (0,8 mg)
de la disolución de espermidina o bien con 1,2 mL (2,4 mg) de la
disolución de calcio en tampon HEPES 100 mM pH 7,4, bajo agitación
magnética. Empleando espermidina como agente reticulante se
obtuvieron de modo espontáneo geles, como muestra la Figura 1. No
obstante, cuando se empleó CaCl_{2} no se produjo gelificación,
observándose en la misma Figura 1 un medio totalmente
líquido.
líquido.
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Se prepararon diversas formulaciones de
hidrogeles empleando diferentes polímeros aniónicos de origen
natural mediante reticulación con espermidina. Opcionalmente se
incorporó a la composición una o varias proteínas, concretamente
albúmina o gelatina. Las Tablas 1-5 recogen los
componentes de los geles formados.
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Los hidrogeles elaborados a base de sulfato de
condroitina y goma gelano descritos en el ejemplo anterior como
formulaciones F14, F15 y F16 fueron sometidos a evaluación de sus
propiedades viscoelásticas. Como muestra la Figuras 2,
independientemente de la composición todas las formulaciones
presentan una viscosidad similar, la cual resulta adecuada para una
aplicación tópica de dichos hidrogeles. Sin embargo, tal y como
muestra la Figura 3, las propiedades viscoelásticas de dichos
hidrogeles pueden ser moduladas mediante una adecuada selección de
su composición.
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Se prepararon geles de gelano y sulfato de
condroitina asociando una molécula bioactiva, seleccionando para tal
fin la prednisolona. Teniendo en cuenta que se trata de una molécula
lipofílica se procedió previamente a asociarla a albúmina. Para ello
se disolvieron 20 mg de prednisolona en una disolución de albúmina
en metanol (10 mg/ml). Tras la evaporación del metanol, el sistema
albumina-prednisolona fue resuspendido en tampon
HEPES 100 mM pH 7,4 (5 mg/ml) y la dispersión coloidal obtenida se
mezcló con una disolución en tampon HEPES 100 mM pH7,4 de gelano (5
mg/ml) y sulfato de condroitina (6 mg/ml). A la mezcla resultante se
adicionaron 1,2 mL de una disolución de espermidina en tampon HEPES
100 mM pH7,4 (2 mg/ml), bajo agitación magnética, dando lugar a la
formación espontánea de hidrogeles asociando la molécula bioactiva
prednisolona (proporción de 7% en peso con respecto a los
componentes).
Los geles obtenidos fueron sometidos a un
estudio de liberación in vitro en tampón fosfato pH 7,4. Para ello,
se tomaron 3,2 g de dichos geles y se incubaron en condiciones sink
a 37.0\pm0.1ºC en 500 ml de dicho medio de liberación en un
aparato de disolución (Sotax AT7 Smart, Switzerland) sometidos a
agitación de 100 rpm. A diferentes tiempos se determinó la
prednisolona liberada al medio, mediante una técnica HPLC
(Perkin-Elmer Series 200 LC pump, 235 Diode Array
Detector, USA) Merck Hibar LiChrocart (250-4, 5
\mum) columna RP^{-18}, mezcla MeOH/H_{2}O (7:3), flujo 0.6
mL/min y se cuantificó a una \lambda=245 nm frente a la
correspondiente recta de calibrado (y = 91,168 x - 0,1008). La
Figura 4 muestra el correspondiente perfil de liberación. Como puede
comprobarse, los geles desarrollados son capaces de liberar la
molécula bioactiva lipofílica previamente asociada a los mismos.
Se prepararon hidrogeles en cuya composición se
incluyeron las enzimas antioxidantes catalasa y superóxido
dismutasa. Para ello se procedió a su disolución en tampón HEPES 20
mM (pH 7.4) y 1 ml de esta solución de concentración 5 mg/ml se
mezcló con 1 ml de solución de carragenina en tampón HEPES 20 mM pH
7.4 (5 mg/ml). Sobre la mezcla resultante se adicionaron 0.3 ml de
una disolución de espermidina en tampón HEPES 20 mM (2 mg/ml), bajo
agitación magnética, dando lugar a la formación espontánea de
hidrogeles. Los componentes de dichos hidrogeles se recogen en las
Tablas 6-7.
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Se prepararon hidrogeles en cuya composición se
incluyó ARN de interferencia, marcado con el marcador de
fluorescencia cy3 (longitud de onda de excitación: 550 nm y longitud
de onda de emisión: 570 nm). Para ello se procedió a la preparación
del gel del ejemplo F16 (Tabla 4) y se incorporó a éste una cantidad
de siRNA que se correspondía con un 2.5% de la masa total del mismo.
El siRNA se añadió a la solución de componentes negativos,
previamente a la formación del gel.
Del gel resultante se obtuvieron imágenes
fotográficas en las que se evidencia la incorporación de siRNA
marcado con el marcador de fluorescencia cy3 con el característico
color rosáceo que muestra a luz natural (Figura 5A) o bien con la
fluorescencia emitida por dicho siRNA marcado cuando se recurre a la
técnica de microscopía de fluorescencia (microscopio
ECLIPSE-NIKON 80j, Japan) (Figura 5B).
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Se prepararon hidrogeles empleando como
ingredientes atelocolágeno (Koken, Japan) y albúmina, según el
procedimiento previamente descrito. Como agente reticulante se
empleó la molécula catiónica espermidina. Para ello se prepararon
disoluciones de atelocolágeno (5 mg/mL en HCL 0.001 M pH = 3),
albúmina (5 y 10 mg/mL), y espermidina (4 mg/mL) en tampon HEPES 20
mM pH 7,4. En la preparación de los hidrogeles se añadió 1 mL de la
solución de espermidina sobre 2 mL de la solución de atelocolágeno
bajo agitación magnética y, a continuación, se añadieron 1.2 mL de
la solución de albúmina, resultando la relación de componentes la
indicada en la Tabla 9 y un pH final de 7.4. Dichos hidrogeles
presentan aspecto y características reológicas similares a las ya
descritas en los ejemplos previos.
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Claims (36)
1. Hidrogel de origen natural que
comprende:,
- (a)
- al menos un polímero aniónico de origen natural; y
- (b)
- al menos un agente reticulante catiónico de origen natural;
donde los componentes se encuentran
entrecruzados mediante interacciones de tipo electrostático.
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2. Hidrogel según la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente al menos una proteína.
3. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el polímero aniónico se
selecciona del grupo formado por ácido hialurónico o sales del
mismo, ácido colomínico o derivados, sulfato de condroitina, sulfato
de queratano, sulfato de dextrano, heparina, carragenina,
glucomanano, goma gelano, así como fragmentos de los mismos o
derivados de los mismos o cualquier combinación de los mismos.
4. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el agente reticulante catiónico es un
compuesto de fórmula general (I):
donde x, y y z toman,
independientemente, un valor comprendido entre 1 y 66,
preferentemente, x, y y z, independientemente,
presentan un valor comprendido entre 1 y
10.
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5. Hidrogel según cualquiera de la
reivindicación 4, donde el compuesto de fórmula general (I) se
selecciona entre espermina, espermidina, sales de las mismas o
cualquier combinación de las mismas.
6. Hidrogel según la reivindicación 2, donde la
proteína se selecciona del grupo formado por albúmina, gelatina,
proteínas enzimáticas, colágeno, atelocolágeno, derivados de las
mismas o cualquier combinación de los mismos.
7. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente al menos una
molécula bioactiva.
8. Hidrogel según la reivindicación 7, donde la
molécula bioactiva se encuentra en una proporción de hasta un 25% en
peso con respecto al peso total de los componentes del hidrogel.
9. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 7 y 8, donde la molécula bioactiva se selecciona
del grupo formado por hormonas, péptidos, proteínas, compuestos
lipídicos o lipofílicos, compuestos sacarídicos, compuestos
hidrofílicos, compuestos de ácidos nucleicos o nucleótidos o
cualquier combinación de las mismas.
10. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende adicionalmente al menos un
adyuvante, un inmunomodulador o cualquier combinación de los
mismos.
11. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 que comprende adicionalmente al menos un
compuesto que interacciona con componentes biológicos y/o con
afinidad por un receptor existente en los seres vivos y/o que de
actúa como receptor de algún componente biológico, tales como un
anticuerpo, un aptámero, un receptor de superficie o cualquier
combinación de los mismos.
12. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 que comprende adicionalmente al menos un
compuesto estabilizante de tipo lipídico, graso u oleoso,
sacarídico, un derivado de aminoácido o proteico, un derivado de
óxido de etileno, un compuesto de tipo morfolino o cualquier
combinación de los mismos.
13. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que comprende adicionalmente agentes
emolientes, conservantes, sustancias de fragancia, agentes antiacné,
agentes antifúngicos, antioxidantes, desodorantes,
antitranspirantes, agentes contra la caspa, despigmentantes, agentes
blanqueadores, agentes antiseborreicos, tintes, lociones
bronceadoras, absorbentes de luz UV, enzimas o cualquier combinación
de los mismos.
14. Hidrogel según cualquiera e las
reivindicaciones 1 a 13, donde el gel se encuentra en forma
liofilizada.
15. Hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 14 para la preparación de un
medicamento.
16. Composición farmacéutica que comprende al
menos un hidrogel según las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. Composición de recubrimiento de superficies
que comprende al menos un hidrogel de origen natural como se define
en las reivindicaciones 1 a 14.
18. Composición nutricional que comprende al
menos un hidrogel de origen natural como se define en las
reivindicaciones 1 a 14.
19. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento.
20. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para ingeniería de tejidos o medicina
regenerativa.
21. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para su administración por vía oral, bucal,
sublingual, tópica, ocular, nasal, pulmonar, ótica, vaginal,
intrauterina, rectal, entérica o parenteral.
22. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un producto cosmético
o de higiene personal para la administración sobre piel, sistema
piloso y capilar, uñas, labios, órganos genitales externos, dientes
o mucosas.
23. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para la asociación al mismo de diferentes
formas de liberación de moléculas, tales como sistemas micro y
nanoparticulares.
24. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para terapia génica, silenciamiento o
interferencia genética, o vacunación genética.
25. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para producir la asociación, expansión o
activación de poblaciones celulares o para manipular o alterar las
características biológicas de células vivas tanto autólogas, como
alogénicas, xenogénicas o de cultivos celulares y posteriormente
emplear dichas células o grupos celulares para obtener un efecto
terapéutico, diagnóstico, preventivo o con fines regenerativos, o
para modificar la producción de compuestos por dichas células, o
para adaptarlas y asociarlas de modo efectivo a micropartículas o
microcápsulas, matrices y andamiajes.
26. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para facilitar, estimular o modificar la
producción de compuestos por células, con fin de producción
biotecnológica.
27. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, con la finalidad de higiene o estética,
para neutralizar o eliminar ectoparásitos, para perfumar, modificar
el aspecto de la superficie corporal y/o corregir olores corporales
y/o protegerla o mantenerla en buen estado.
28. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para modificar, corregir o introducir
propiedades organolépticas o mejorar la estabilidad en un
medicamento o en un producto cosmético o de higiene personal.
29. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de una composición
viscoelástica útil en la cirugía o terapia ocular, como gotas
oculares o como un sustituto de fluido sinovial, o de algún
componente de las articulaciones.
30. Uso del hidrogel según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para acondicionar, modificar o restablecer
las características de agua, alimentos o suplementos nutricionales,
así como para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades
organolépticas o mejorar la estabilidad de los mismos y para
facilitar o hacer posible la administración de alimentos o
nutrientes a seres vivos.
31. Un procedimiento para la preparación de un
hidrogel de origel natural según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, que comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar una disolución acuosa de al menos un polímero aniónico de origen natural;
- b)
- preparar una disolución acuosa de un agente reticulante catiónico;
- c)
- mezclar bajo agitación las disoluciones obtenidas en a) y b) con formación espontánea del gel.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Procedimiento según la reivindicación 32,
donde adicionalmente se prepara una disolución acuosa de al menos
una proteína y se incorpora a una de las soluciones obtenidas en a)
y b) cuyos componentes sean de la misma carga eléctrica que la
proteína o se adiciona sobre el gel ya formado.
\newpage
33. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 32 y 33, donde al menos una de las disoluciones de
los constituyentes del gel se calientan antes de ser mezcladas.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 34, que comprende además la adición de una
molécula bioactiva, y/o un compuesto capaz de facilitar o reforzar
el efecto de la molécula bioactiva, y/o un compuesto que
interacciona con componentes biológicos y/o con afinidad por un
receptor existente en los seres vivos y/o que actúa como receptor de
algún componente biológico y/o un compuesto estabilizante, en la
disolución a) si es de naturaleza aniónica o en la disolución b) si
es de naturaleza catiónica, o bien se adiciona sobre los geles ya
formados.
35. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 34, que comprende una etapa adicional después
de la etapa c) en el que el gel se somete a un proceso de
liofilización.
36. Procedimiento según la reivindicación 36,
que comprende una etapa adicional en la que se regenera el gel
liofilizado.
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