ES2366735A1 - Vacuna frente a acinetobacter baumannii. - Google Patents
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Abstract
Vacuna frente a Acinetobacter baumannii.La presente invención se refiere a una composición que comprende proteínas de la membrana externa de A. baumannii y a su uso como vacuna para la prevención de infecciones causadas por este patógeno, así como al procedimiento de obtención de dichas proteínas. Además se refiere a anticuerpos aislados producidos tras inmunizar a un animal con la composición que comprende dichas proteínas.
Description
Vacuna frente a Acinetobacter
baumanni.
La presente invención se encuentra dentro de la
medicina y de la microbiología y se refiere a una composición que
comprende proteínas de la membrana externa de A. baumannii y
a su uso como vacuna, así como al procedimiento de obtención de
dichas proteínas.
\vskip1.000000\baselineskip
Acinetobacter baumannii es un bacilo
aerobio gram-negativo con creciente importancia como
agente causal de infecciones nosocomiales. La frecuencia de las
infecciones causadas por A. baumannii ha aumentado de forma
alarmante en las dos últimas décadas. Esto incluye el aumento
dramático del número de infecciones causadas por A. baumannii
multirresistentes y panrresistentes. Debido al incremento de las
infecciones causadas por A. baumannii, y la emergencia de
cepas altamente resistentes, se requiere en la actualidad el
desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento frente a la
infección causada por este patógeno.
A. baumannii puede causar diferentes
tipos de infección dependiendo de la ruta de entrada en el huésped.
Las principales infecciones causadas por A. baumannii son
neumonías, bacteriemias, infecciones del tracto urinario,
infecciones del lecho quirúrgico y meningitis. Las infecciones
respiratorias causadas por A. baumannii son las más comunes y
con un mayor riesgo de muerte. En un estudio desarrollado en 2003 en
Estados Unidos se describió que el 6,9% de los casos de neumonía en
pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI)
estaban causados por A. baumannii, lo que suponía un
incremento del 72% con respecto a los casos observados en 1986
(Gaynes & Edwards 2005. Clin Infect Dis
41:848-54). En otros países se ha descrito una
frecuencia de casos de neumonía causados por A. baumannii
incluso superior, siendo del 9,6% en un estudio realizado en 12
países de Latino América, del 27% en Turquía y del 35% en la India
(Gales et al., 2002. Diagnostic microbiology and
infectious disease 44:301-311; Meric et
al., 2005. Japanese journal of infectious diseases
58:297-302; Agarwal et al., 2006. The
Journal of infection 53:98-105). La tasa de
mortalidad asociada a casos de neumonía nosocomial causada por
Acinetobacter es muy elevada, con rangos que varían entre el
35 y el 70% (Fagon et al., 1996. Clin Infect Dis
23:538-42; Fagon et al., 1993. The
American journal of medicine 94:281-8;
Garnacho-Montero et al., 2005. Intensive
care medicine 31:649-55;
Garnacho-Montero et al., 2003. Clin Infect
Dis 36:1111-8). Los factores de riesgo de
infección respiratoria por A. baumannii incluyen: intubación
endotraqueal, traqueotomía, tratamiento previo con antibióticos,
estancias en UCI, cirugía reciente, y la presencia de comorbilidades
(Garcia-Garmendia et al., 1999. Critical
care medicine 27:1794-9;
Martinez-Pellus et al., 2002. Enfermedades
infecciosas y microbiología clínica
20:194-9).
Aunque la neumonía nosocomial es la forma más
común de la enfermedad, algunos casos de neumonías adquiridas en la
comunidad son causadas por A. baumannii. Al igual que la
neumonía nosocomial, la neumonía adquirida en la comunidad causada
por Acinetobacter presenta una tasa de mortalidad alta (Leung
et al., 2006. Chest 129:102-9). En un
estudio desarrollado en España se muestra que el 3,1% de las
neumonías graves adquiridas en la comunidad estaban causadas por
A. baumannii (Pachon et al., 1990. The American review
of respiratory disease 142:369- 73).
La mortalidad debida a las bacteriemias causadas
por A. baumannii ha aumentado de forma significativa. En un
estudio en 2003 se muestra que A. baumannii fue el agente
causante de este tipo de infecciones en un 2,4% de los casos de
infección producidos en Estados Unidos (Gaynes et al., 2005.
Clin Infect Dis 41:848-54. Otro estudio
similar mostró que en pacientes de UCI llegó a ser del 6,2%
(Wisplinghoff et al., 2000. Clin Infect Dis
31:690-7). En estos estudios se describió una
mortalidad por bacteriemia en el 20-60% de los
casos. En España, en un estudio llevado a cabo en 1993 en el
Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, se observó que
A. baumannii fue el agente responsable del 27% de las
bacteriemias causadas por bacterias gram-negativas
(Cisneros et al., 1996. 22:1026-32). Las
causas más comunes de bacteriemia fueron las producidas por
infecciones respiratorias, infecciones del lecho quirúrgico,
catéteres intravenosos, quemaduras e infecciones del tracto urinario
(Cisneros et al., 1996. 22:1026-32; Moreno
et al., 1990. Enfermedades infecciosas y microbiología
clínica 8:606-9). La demostración de la
creciente importancia de este organismo es el hecho de que en varios
hospitales españoles A. baumannii es la tercera causa más
común de meningitis (Moreno et al., 1990. Enfermedades
infecciosas y microbiología clínica 8:606-9), y
la segunda causa de la infecciones por quemaduras Frame et
al., 1992. The Journal of burn care &
rehabilitation
13:281-6.
13:281-6.
El tratamiento de las infecciones causadas por
A. baumannii ha sido complicado debido a la emergencia
durante las últimas dos décadas de cepas multirresistentes y
panresistentes. Un estudio llevado a cabo en Estados Unidos entre
los años 1986 y 2003 demostró que la resistencia a los antibióticos
más comúnmente usados se ha incrementado de forma alarmante durante
este período, incluyendo un aumento en el porcentaje de aislamientos
que mostraron resistencia a ceftazidima (entre un 24% y un 67%), a
amikacina (entre el 3% y el 20%) y a imipenem (entre el 0% y el 20%)
(Gaynes et al., 2005. Clin Infect Dis
41:848-54). Un estudio llevado a cabo en 2005 a
nivel mundial en el que se analizó la resistencia a antibióticos de
aislados de A. baumannii, mostró que el 34% de las cepas
aisladas fueron resistentes a ceftazidima, el 40% a ciprofloxacino,
el 30% a levofloxacino, el 26% a gentamicina y el 22% a cefepima
(Rhomberg et al., 2007. Diagnostic microbiology and
infectious disease 59:425-32).
Los estudios mostrados demuestran la habilidad
de A. baumannii para adquirir rápidamente resistencia a
antibióticos y causar infecciones nosocomiales graves. Todo ello ha
desembocado en una alta prevalencia de cepas de A. baumannii
resistentes a los antibióticos más usados con la excepción de
colistina, aunque en los últimos años se ha podido observar la
emergencia de cepas también con resistencia a colistina, denominadas
panresistentes (Reis et al., 2003. Emerging infectious
diseases 9:1025-7; Souli et al., 2006.
Antimicrobial agents and chemotherapy
50:3166-9). En resumen, todos estos datos muestran
la necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento y
control para la infección por A. baumannii. Una de estas vías
de investigación ha sido el desarrollo de nuevas moléculas con
actividad antimicrobiana. Sin embargo, y dada la habilidad de A.
baumannii en adquirir rápidamente resistencia a antibióticos,
esta estrategia podría proporcionar una solución tan sólo temporal.
Por ello, sigue siendo necesario un abordaje diferente con nuevas
estrategias para la prevención de enfermedades causadas por
A. baumannii.
En esta línea, una posible alternativa para
reducir la morbilidad y mortalidad causada por infecciones por A.
baumannii es el desarrollo de una vacuna profiláctica. En esta
aproximación, al no basarse en el uso de antibióticos, la aparición
de nuevos fenotipos de resistencia no presentaría un obstáculo. Se
han desarrollado diferentes vacunas para la prevención de
enfermedades causadas por muchas bacterias que incluyen
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y
Neisseria meningitidis (Swingler et al., 2007.
Cochrane database of systematic reviews (Online) CD001729;
Williams et al., 2008. The Journal of infection
56:13-9; Makwana et al., 20007. CNS
drugs 21:355-66). Son vacunas que han demostrado
ser seguras y efectivas en la prevención de enfermedades producidas
por bacterias capaces de producir enfermedad invasora. Además de
éstas, existen un número de vacunas que están siendo desarrolladas
para la prevención de enfermedades causadas por otras bacterias
patógenas, incluyendo microorganismos tales como Staphylococcus
aureus y Pseudomonas aeruginosa, que al igual que A.
baumannii presentan cepas altamente resistentes (Projan et
al., 2006 Current opinion in pharmacology
6:473-9; Pier et al., 2005. Expert review
of vaccines 4:645-56.
Una vacuna eficaz estimula la respuesta inmune a
través de la producción de anticuerpos frente al microorganismo
patógeno. La mayoría de las vacunas frente a bacterias usadas hasta
la fecha han sido producidas a través de la purificación de
componentes bacterianos. Los antígenos utilizados para la producción
de muchas vacunas han consistido en componentes de la pared celular
de la bacteria. Esto se debe al hecho de que anticuerpos dirigidos
frente a antígenos localizados en la superficie exterior de la
bacteria son capaces de neutralizar eficazmente al patógeno. Los
antígenos purificados son combinados con un adyuvante,
inmunomodulador que incrementa la potencia de la respuesta
inmunitaria. La administración de esta combinación
antígeno-adyuvante produce una respuesta inmune
contra los antígenos derivados de la bacteria. Estos anticuerpos son
capaces entonces de neutralizar al patógeno invasor o la toxina
producida por el patógeno, no desarrollando infección con relevancia
clínica tras la exposición al
patógeno.
patógeno.
En resumen, la frecuencia de infecciones graves
causadas por A. baumannii ha aumentado significativamente a
lo largo de las dos últimas décadas. Paralelamente, también han
aumentado las infecciones producidas por cepas multirresistentes y
panresistentes de A. baumannii. Debido a esta tendencia, es
necesario el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento y
la prevención de infecciones causadas por este microorganismo. La
vacuna descrita en esta patente representa una aproximación
terapéutica novedosa para reducir la morbilidad y mortalidad
derivadas de las infecciones causadas por A. baumannii.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una
composición a base de proteínas de la membrana externa de A.
baumannii, los anticuerpos producidos por la inmunización de un
animal con dichas proteínas, su uso como medicamento, y
concretamente su uso como vacuna, para la prevención o tratamiento
de infecciones de A. baumannii.
Por tanto, un primer aspecto se refiere a una
composición, de ahora en adelante composición de la invención, que
comprende al menos una de las proteínas purificadas de la membrana
externa de A. baumannii que se seleccionan de la lista que
comprende: secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID
NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ
ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12,
SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16; SEQ ID
NO: 17; SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 21;
SEQ ID NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID
NO: 26; SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30;
SEQ ID NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID
NO: 35; SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39;
SEQ ID NO: 40; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID
NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48,
SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID
NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57,
SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 y SEQ ID NO: 61, o
cualquiera de sus combinacio-
nes.
nes.
En una realización preferida de este aspecto,
composición de la invención, que comprende las proteínas purificadas
de la membrana externa de A. baumannii de secuencia
aminoacídica SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4,
SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO:
9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ
ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 17; SEQ ID NO:
18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 21; SEQ ID NO: 22; SEQ
ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEO ID NO: 25; SEO ID NO: 26; SEO ID NO:
27; SEO ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30; SEQ ID NO: 31; SEQ
ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO:
36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 40; SEQ
ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO:
45; SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ
ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO:
54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ
ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 y SEQ ID NO: 61.
En otra realización preferida, la composición de
la invención comprende, además, excipientes farmacéuticamente
aceptables. En otra realización preferida, la composición de la
invención comprende, además, un adyuvante. En una realización aún
más preferida, el adyuvante es el fosfato del aluminio. En una
realización particular, la composición de la invención comprende las
proteínas purificadas de la membrana externa de A. baumannii
a una concentración de 500 \mug/ml mezcladas con el fosfato del
aluminio en un ratio 1:1 (v/v).
En esta memoria se entiende como
Acinetobacter baumannii cualquier organismo perteneciente al
superreino Bacteria, phylum Porteobacteria, clase
Gammaproteobacteria, orden Pseudomonadales, familia Moraxellaceae,
género Acinetobacter.
Las proteínas purificadas (los péptidos) de la
membrana externa de A. baumannii se formulan en composiciones
para usar como inmunógeno. Estos inmunógenos pueden también ser
usados como vacunas en animales, y más particularmente en mamíferos,
incluyendo humanos, o producir una respuesta en la producción de
anticuerpos en los mismos. Para la formulación de tales
composiciones, una cantidad efectiva inmunológicamente de al menos
uno de los péptidos es mezclado con un transportador adecuado
aceptable fisiológicamente para la administración a mamíferos
incluyendo humanos. Los péptidos pueden estar covalentemente ligados
entre ellos, a otros péptidos, a una proteína transportadora o con
otros transportadores, incorporados en liposomas u otras vesículas
similares, y/o mezclados con un adyuvante o absorbente como es
conocido en el campo de las vacunas, como por ejemplo, pero sin
limitarnos, el fosfato del aluminio, o con complejos
inmunoestimuladores. Alternativamente, los péptidos no están
acoplados y meramente mezclados con un transportador aceptable
fisiológicamente tal como un compuesto tampón o salino normal
adecuado para la administración a mamíferos incluyendo humanos.
Por tanto, las proteínas purificadas de la
membrana externa de A. baumannii de la composición de la
invención presentan secuencias antigénicas protectoras. La expresión
"antígeno protector", tal como se usa en la presente invención,
define aquellos antígenos capaces de generar una respuesta inmune
(inmunogénica) protectora del hospedador, es decir, una respuesta
del hospedador, que conduce a la generación de moléculas efectoras
inmunes, anticuerpos o células que reducen o impiden la reproducción
de la bacteria A. baumannii o la dañan, inhiben o matan,
"protegiendo" así al hospedador de una enfermedad clínica o
sub-clínica y/o de una pérdida de productividad. Tal
respuesta inmune protectora puede manifestarse comúnmente por la
generación de anticuerpos que son capaces de impedir su reproducción
y/o conducir a la muerte al mismo.
Como en todas las composiciones inmunogénicas
para producir una respuesta en anticuerpos, las cantidades efectivas
inmunogénicamente de los péptidos de la invención deben ser
determinados empíricamente. Los factores que se consideran incluyen
la inmunogenicidad del péptido natural, esté o no el péptido
complejado con un enlace covalente a un adyuvante o una proteína
transportadora o otro transportador y vía de administración para la
composición, por ejemplo, y sin limitarse a estas, intravenosa,
intramuscular, subcutánea, y como en una realización particular de
la invención, intranasal, así como el número de la dosis de
inmunización que se administraría. Tales factores son conocidos en
el campo de las vacunas y está en conformidad con la habilidad del
inmunólogo que ha realizado tales determinaciones sin una
experimentación indebida. Preferiblemente, la composición de la
invención comprende las proteínas purificadas de la membrana externa
de A. baumannii a una concentración de 500 \mug/ml
mezcladas con el fosfato del aluminio en un ratio 1:1 (v/v).
Otro aspecto de la invención, se refiere a los
anticuerpos aislados producidos tras la inmunización de un animal,
preferiblemente un mamífero, con la composición de la invención, o
con uno o varios péptidos de la composición de la invención. Dichos
anticuerpos pueden estar purificados, o no. La generación y
purificación de anticuerpos puede realizarse en el laboratorio según
los procedimientos generales conocidos en el estado de la
técnica.
Los péptidos o los anticuerpos de la presente
invención pueden formularse para su administración a un animal, y
más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una
variedad de formas. Así, los anticuerpos pueden estar en disolución
acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las
disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y
tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes
adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica,
conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes
antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes
incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales.
Alternativamente, los péptidos o los anticuerpos pueden prepararse
para su administración en forma sólida. Los anticuerpos pueden
combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo
pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa
microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como
almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o
almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio,
deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes
edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes
tales como menta o salicilato de metilo.
Los péptidos de la composición de la invención,
los anticuerpos de la invención, o sus formulaciones pueden
administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al
hombre, en una variedad de formas. Tales medios incluyen, pero sin
limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular,
subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral,
intranasal o dérmico.
La dosificación de los péptidos de la
composición de la invención o de los anticuerpos para obtener una
cantidad farmacéuticamente eficaz depende de una variedad de
factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia,... del
animal.
Los autores de la presente invención demuestran
en los ejemplos la eficacia de esta composición para la inmunización
de ratones frente a infecciones de A. baumannii. Por tanto,
otro aspecto se refiere al uso de la composición de la invención y/o
de los anticuerpos de la invención para la elaboración de un
medicamento, o alternativamente, a la composición y/o a los
anticuerpos de la invención para su uso como medicamento.
Otro aspecto se refiere al uso de la composición
de la invención y/o de los anticuerpos de la invención para la
elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de
infecciones de A. baumannii o alternativamente, a la
composición de la invención o a los anticuerpos de la invención para
su uso en la prevención o el tratamiento de infecciones de A.
baumannii. En una realización preferida, la composición de la
invención y/o los anticuerpos de la invención se usan para la
elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de
infecciones de A. baumannii en animales, más preferiblemente
en mamíferos, y aún más preferiblemente en humanos. En otra
realización preferida, el medicamento es una vacuna. En otra
realización preferida, la composición de la invención comprende,
además, un adyuvante. En una realización aún más preferida, el
adyuvante es el fosfato del aluminio. En una realización particular,
la composición de la invención comprende las proteínas purificadas
de la membrana externa de A. baumannii a una concentración de
500 \mug/ml mezcladas con el fosfato del aluminio en un ratio
1:1
(v/v).
(v/v).
Los péptidos de la composición de la invención
son útiles como vacunas para proteger contra futuras infecciones por
A. baumannii o para potenciar la respuesta inmune contra la
infección por A. baumannii en sujetos o animales ya
infectados. Aunque cualquier sujeto humano puede ser vacunado con
los péptidos, los sujetos más adecuados son personas o animales con
riesgo de padecer la infección. Los anticuerpos sirven para la
inmunización pasiva de un animal, incluyendo mamíferos, y más
preferiblemente humanos. Los péptidos y/o los anticuerpos de la
invención pueden formularse en cantidades terapéuticamente efectivas
para el tratamiento de animales, más preferiblemente mamíferos, y
aún más preferiblemente humanos que han sido infectados por la
bacteria A. baumannii.
En el contexto de la presente invención el
término "vacuna" se refiere a una preparación antigénica
empleada para establecer la respuesta del sistema inmune a una
enfermedad. Son preparados de antígenos que una vez dentro del
organismo provocan la respuesta del sistema inmunitario, mediante la
producción de anticuerpos, y generan memoria inmunológica
produciendo inmunidad permanente o transitoria.
En esta memoria, el término "adyuvante" se
refiere a un agente, mientras no posea un efecto antigénico por sí
mismo, que puede estimular el sistema inmune incrementando su
respuesta a la vacuna. Aunque sin limitarse a ellas, las sales de
aluminio "fosfato de aluminio" e "hidróxido de aluminio"
son los dos adyuvantes más comúnmente empleados en las vacunas.
Otras sustancias, como por ejemplo el escualeno, también se pueden
emplear como adyu-
vantes.
vantes.
El término "medicamento", tal y como se usa
en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para
prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de
enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la
presente invención se refiere, también, a una composición capaz de
generar una respuesta inmune frente a A. baumannii, que está
causando dicha enfermedad en el hombre o los animales. Incluye, por
tanto, lo que se conoce como vacuna, tal y como se ha definido
previamente en esta memoria.
El término "antígeno" en esta memoria se
refiere a una molécula (generalmente una proteína o un
polisacárido), que puede inducir la formación de anticuerpos. Hay
muchos tipos de moléculas diferentes que pueden actuar de antígenos,
como las proteínas o péptidos, los polisacáridos y, más raramente,
otras moléculas como los ácidos nucleicos. En concreto, en esta
memoria, el término antígeno haría referencia a los péptidos o
proteínas purificadas de la membrana externa de A. baumannii
de secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3,
SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO:
8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID
NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 17;
SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 21; SEQ ID
NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 26;
SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30; SEQ ID
NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 35;
SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39; SEQ ID
NO: 40; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44;
SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID
NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53,
SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID
NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 y SEQ ID NO: 61.
\newpage
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad de péptidos, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos para
producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre
otras causas, por las características propias de dichos péptidos y
anticuerpos, y el efecto terapéutico a conseguir. Los adyuvantes y
vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en
dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en
la materia. Las composiciones proporcionadas por esta invención
pueden ser facilitadas por cualquier vía de administración, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de los péptidos o proteínas de la
membrana externa de A. baumannii, de ahora en adelante
procedimiento de la invención, que comprende:
- a.
- Inocular un litro de cultivo de caldo de Mueller-Hinton con una colonia de A. baumannii ATCC 19606,
- b.
- Incubar hasta conseguir una densidad óptica de 0,6 a 600 nm,
- c.
- Lavar las bacterias con 30 ml del 10 mM tampón de fosfato pH 7,2,
- d.
- Centrifugar a 6.000 x g durante 10 min,
- e.
- Resuspender los pellets bacterianos en 10 ml de 10 mM tampón de fosfato pH 7,2 y lisados por sonicación 5 veces x 1 minuto.
- f.
- Eliminar las células no lisadas por centrifugación a 6.000 x g durante 5 minutos,
- g.
- Centrifugar el sobrenadante obtenido a 4ºC a 20.000 x g durante una hora,
- h.
- Eliminar las proteínas de la membrana interna por solubilización con 5 ml de 2% N-laurylsarcosinata en 10 mM tampón de fosfato pH 7,2 durante 30 min a 37ºC,
- i.
- Precipitar la fracción insoluble (que contiene las proteínas de la membrana externa) por centrifugación a 4ºC a 20.000 x g durante una hora,
- j.
- Lavar el pellet obtenido una vez con 2 ml de 62,5 mM Tris-HCl pH 6,8 y centrifugar a 4ºC durante una hora.
- k.
- Resuspender el pellet obtenido en una solución de 5% sodium dodecyl sulphate (SDS) y precipitar de nuevo con metanol y cloroformo,
- l.
- Resuspender en PBS (suero salino fosfatado) estéril.
Resulta obvio para un experto en la materia que
pequeñas variaciones debidas, por ejemplo, a errores de medida, en
los valores del procedimiento para la obtención de los péptidos o
proteínas de la membrana externa de A. baumannii darían
lugar, igualmente, a dichos péptidos. Por tanto, los valores
especificados en el procedimiento de la invención son aproximados.
Alternativamente, los péptidos de la composición de la invención
pueden producirse por otros métodos conocidos en el estado de la
técnica. El diseño de péptidos sintéticos es conocido en el estado
de la técnica, por ejemplo, mediante la síntesis en fase sólida de
Merrifield, que permiten producir químicamente los mismos para
cantidades no limitadas. También pueden prepararse por expresión en
una célula hospedadora que contiene una molécula de ADN recombinante
que comprende una secuencia de nucleótidos que se transcribe al
péptido o a los péptidos de la composición de la invención, unida o
no operativamente a una secuencia de control de la expresión, o en
un vehículo o vector de clonación de ADN recombinante que contiene
tal molécula de ADN recombinante. Alternativamente, los péptidos
pueden expresarse por inyección directa de una simple molécula de
ADN en una célula hospedadora.
La expresión de las secuencias codificadoras de
los péptidos de la composición de la invención, o sus fragmentos
inmunogénicos, conforme a la invención, utilizando una serie de
técnicas y sistemas de expresión conocidos, incluyendo la expresión
en células procarióticas tales como E. coli y en células
eucarióticas tales como levaduras, permitirían obtener dichos
péptidos, que serían útiles para la elaboración de un medicamento, y
para la prevención o el tratamiento de infecciones de A.
baumannii.
Los términos "secuencia aminoacídica",
"péptido", "oligopéptido", "polipéptido" y
"proteína" se usan aquí de manera intercambiable, y se refieren
a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que
pueden estar, o no, química o bioquímicamente modificados.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Fig. 1. Esquema de la obtención de las proteínas
de la membrana externa de A. baumannii ATCC 19606.
Fig. 2. Esquema de la inyección de la vacuna, la
recogida de suero e inoculación de los ratones con bacteria.
Fig. 3. Niveles de anticuerpos frente a las
proteínas de la membrana externa de A. baumannii en el suero
de ratones después de dos inyecciones de la vacuna (Vacunado, n =
10), o dos inyecciones de sólo adyuvante (Sin Vacunar, n = 10). Los
niveles de anticuerpos en los ratones vacunados fueron
significativamente más altos que en los ratones sin vacunar (p =
0,0002, test de Student).
Fig. 4. Supervivencia de los ratones vacunados y
los ratones sin vacunar después de inoculación con A.
baumannii ATCC 19606.
Fig. 5. Ratones sanos (n=5/grupo) fueron
inyectados intraperitonealmente con 150 4l suero con anticuerpos
frente a las proteínas de la membrana externa (Suero
anti-PME) o 150 4l suero limpio. Ocho horas después
los ratones fueron inoculados con 1.0 x 106 ufc A. baumannii ATCC
19606 por inyección intraperitoneal y la supervivencia fue medida
durante 7 días (*p < 0.01; Log-ran k test).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de la composición de la
invención como vacuna frente a A. baumannii.
\vskip1.000000\baselineskip
Las proteínas de la membrana externa de la cepa
A. baumannii ATCC 19606 (obtenida a través del American
Type Culture Collection) fueron extraídas utilizando la técnica
descrita a continuación (Figura 1). Un litro de cultivo de caldo de
Mueller-Hinton fue inoculado con una colonia de
A. baumannii ATCC 19606 e incubado hasta obtener una densidad
óptica de 0,6 a 600 nm. Las bacterias fueron lavadas una vez con 30
ml del 10 mM tampón de fosfato pH 7,2, y centrifugadas a 6.000 x
g durante 10 min. Los pellets bacterianos fueron
resuspendidos. Las células no lisadas fueron eliminadas por
centrifugación a 6.000 x g durante 5 minutos. El sobrenadante
obtenido fue centrifugado a 4ºC a 20.000 x g durante una hora
para precipitar las membranas. Las proteínas de la membrana interna
fueron eliminadas por solubilización con 5 ml de 2%
N-laurylsarcosinata en 10 mM tampón de fosfato pH
7,2 durante 30 min a 37ºC. Tras la solubilización, la fracción
insoluble (que contiene las proteínas de la membrana externa) fue
precipitada por centrifugación a 4ºC a 20.000 x g durante una
hora. El pellet obtenido fue lavado una vez con 2 ml de 62,5
mM Tris-HCl pH 6,8 y centrifugado a 4ºC durante una
hora.
Para eliminar las endotoxinas de la bacteria, el
pellet obtenido fue resuspendido en una solución de 5%
sodium dodecyl sulphate (SDS) y precipitado con metanol y
cloroformo. Después de la precipitación, las proteínas de la
membrana externa libre de endotoxinas fueron resuspendidas en PBS
estéril.
\vskip1.000000\baselineskip
Las proteínas purificadas a una concentración de
500 \mug/ml fueron mezcladas con el adyuvante del fosfato del
aluminio en un ratio 1:1 (v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar los componentes de la vacuna,
las proteínas purificadas de la membrana externa fueron
identificadas por cromatografía líquida y espectrometría de masa
(LC/MS/MS). Los componentes de la vacuna identificados por LC/MS/MS
se muestran en la Tabla 1.
Para determinar la eficacidad de la vacuna, se
utilizó un modelo de sepsis en ratones C57BL/6. Los ratones (n=10)
fueron inyectados intramuscularmente con 100 \mul de la vacuna (25
\mug proteína) y posteriormente inyectados de nuevo tres semanas
después (Fig. 2). Como control negativo, diez ratones fueron
inyectados con PBS mas adyuvante (sin proteína) en paralelo.
Una semana después de la segunda inyección, se
recogieron muestras de sangre de cada ratón que fueron utilizadas
para determinar la cantidad de anticuerpos (IgG) frente a las
proteínas de la membrana externa por la técnica de ELISA. En todos
los ratones inmunizados se detectaron niveles altos (título medio =
7,8 x 10^{4}) de anticuerpos frente a las proteínas de la membrana
externa, mientras que en los ratones control inyectados con sólo el
adyuvante (control negativo) no se detectaron anticuerpos (Fig.
3).
Dos semanas después de la segunda inyección, los
ratones fueron inoculados con una dosis alta (1,5 x 10^{5}) de la
cepa ATCC 19606 de A. baumannii por inyección
intraperitoneal. La supervivencia de los ratones fue monitorizada
durante los 7 días siguientes. Todos los ratones vacunados
sobrevivieron, mientras que 9 de los 10 ratones inyectados con sólo
adyuvante murieron durante los dos días posteriores a la inoculación
(Fig. 4). La diferencia en supervivencia fue significativa
estadísticamente (p < 0,01, prueba log-rank).
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar si los anticuerpos frente a las
proteínas de la membrana externa son capaces de proteger frente a
infección por A. baumannii, ratones sanos (n=5/grupo) fueron
inyectados con 150 \mul de suero con anticuerpos frente a las
proteínas de la membrana externa de ratones inmunizados o 150 \mul
de suero de ratones no inmunizados. Ocho horas después de inyectar
los sueros, los ratones fueron inoculados con 1.0 x 10^{6} ufc
A. buamannii ATCC 19606, y la supervivencia fue medida
durante siete días. Como se muestra en la Figura 1C, todos los
ratones inyectados con el suero con anticuerpos frente a las
proteínas de la membrana externa sobrevivieron (Figura 1C; Suero
anti-PME), mientras que todos los ratones inyectado
con suero limpio murieron dentro de las 24 horas tras la inoculación
(Fig. 1C; Suero limpio). Estos resultados muestran que los
anticuerpos frente a las proteínas de la membrana externa son
capaces de proteger frente a infección por A. baumannii.
<110> Fundación Pública Andaluza para la
Gestión de la investigación en Salud de Sevilla
\hskip1cmUniversidad de Sevilla
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Vacuna frente a Acinetobacter
baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> ES1985.34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 829
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 458
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 412
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 233
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> putative outer membrane protein
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 364
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip0,8cm
\hskip0.8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 356
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 581
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 747
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 381
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 183
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 217
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 299
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 228
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 609
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 170
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 480
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 114
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 725
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 746
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 476
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 472
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 216
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 366
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 208
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 326
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
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<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 207
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 355
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 108
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 635
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 381
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 212
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 424
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 641
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 209
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 147
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 201
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 183
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 231
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 142
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 344
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 415
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 656
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 177
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 581
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 205
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 152
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 221
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,9cm
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 169
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 236
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 300
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 373
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 468
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 358
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 108
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 291
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 170
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 144
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 249
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\hskip0,8cm
\newpage
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 999
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 519
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Acinetobacter baumannii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
Claims (11)
1. Composición farmacéutica que comprende las
proteínas purificadas de la membrana externa de A. baumannii
de secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3,
SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO:
8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID
NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 17;
SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 21; SEQ ID
NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 26;
SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30; SEQ ID
NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 35;
SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39; SEQ ID
NO: 40; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44;
SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID
NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53,
SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID
NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 y SEQ ID NO: 61.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que además comprende excipientes farmacéuticamente
aceptables.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, que además comprende un
adyuvante.
4. Composición según la reivindicación 3, donde
el adyuvante es fosfato del aluminio.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde las proteínas
purificadas de la membrana externa de A. baumannii se
encuentran en una concentración de 500 \mug/ml mezcladas con el
fosfato del aluminio en un ratio 1:1 (v/v).
6. Anticuerpos aislados producidos tras la
inmunización de un animal con una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5.
7. Anticuerpos según la reivindicación anterior,
donde el animal inmunizado es un mamífero.
8. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, o de un anticuerpo según
las reivindicaciones 6-7, para la elaboración de un
medicamento.
9. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, o de un anticuerpo según
las reivindicaciones 6-7, para la elaboración de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de infecciones de
A. baumannii.
10. Uso de una composición o de un anticuerpo
según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, donde
el medicamento es una vacuna.
11. Procedimiento para la obtención de los
péptidos o proteínas de la membrana externa de A. baumannii
de la composición según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, que comprende:
- a.
- Inocular un litro de cultivo de caldo de Mueller-Hinton con una colonia de A. baumannii ATCC 19606,
- b.
- Incubar hasta conseguir una densidad óptica de 0,6 a 600 nm,
- c.
- Lavar las bacterias con 30 ml del 10 mM tampón de fosfato pH 7,2,
- d.
- Centrifugar a 6.000 x g durante 10 min,
- e.
- Resuspender los pellets bacterianos en 10 ml de 10 mM tampón de fosfato pH 7,2 y lisados por sonicación 5 veces x 1 minuto.
- f.
- Eliminar las células no lisadas por centrifugación a 6.000 x g durante 5 minutos,
- g.
- Centrifugar el sobrenadante obtenido a 4ºC a 20.000 x g durante una hora,
- h.
- Eliminar las proteínas de la membrana interna por solubilización con 5 ml de 2% N-laurylsarcosinata en 10 mM tampón de fosfato pH 7,2 durante 30 min a 37ºC,
- i.
- Precipitar la fracción insoluble (que contiene las proteínas de la membrana externa) por centrifugación a 4ºC a 20.000 x g durante una hora,
- j.
- Lavar el pellet obtenido una vez con 2 ml de 62,5 mM Tris-HCl pH 6,8 y centrifugar a 4ºC durante una hora.
- k.
- Resuspender el pellet obtenido en una solución de 5% SDS y precipitar de nuevo con metanol y cloroformo,
- l.
- Resuspender en PBS estéril.
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| Kwon Sang-Oh et al. "Proteome analysis of outer membrane vesicles from a clinical Acinetobacter baumannii isolate". FEMS Microbiology Letters. AUG 2009. Vol. 297, Nº. 2, páginas 150-156. ISSN 0378-1097. * |
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|---|---|
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