ES2354993T3 - Composiciones que comprenden pargilina . - Google Patents

Abstract

Uso de pargilina para la producción de un medicamento para tratar enfermedades del crecimiento del cabello.

Description

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de monoamina oxidasa (MAOI) específico para tra-tamientos capilares. 5

Antecedentes de la invención

Es un hecho bien conocido que la vida de un folículo piloso se caracteriza por una transición continua y cíclica en-tre una etapa de desarrollo del folículo (fase anágena) en la cual, entre otras cosas, se observa el desarrollo del cabello (en virtud de la actividad de los queratinocitos), una subsiguiente etapa de regresión (fase catágena) en la cual sucede la muerte programada (apoptosis) de una parte considerable de las células del folículo, y una tercera etapa de quiescen-10 cia (fase telógena) al final de la cual el folículo piloso retorna a la fase anágena con la formación de un nuevo tallo de pelo.

La duración de las diversas etapas del ciclo de vida del folículo piloso depende sustancialmente de su posición en el cuerpo. Por ejemplo, mientras que en la región del cuero cabelludo, la fase anágena dura entre dos y ocho años, en comparación con un período de unas pocas semanas para la fase catágena y unos pocos meses para la fase telógena, 15 en la región de las cejas, la fase anágena dura solo unos pocos meses. Esta relación entre los tiempos también deter-mina el porcentaje de folículos pilosos presentes, en promedio, en las diversas etapas del ciclo, en cada región del cuer-po. Las duraciones de las diversas etapas del ciclo, así como la transición entre una etapa y otra son reguladas por complejas interacciones biológicas entre las diversas partes del folículo piloso y entre el folículo y el ambiente epitelial circundante, cuyos mecanismos no se han aclarado por completo. Sin embargo, se sabe que dichas etapas son afecta-20 das por numerosos factores endógenos y exógenos que actúan, directa o indirectamente, sobre el folículo piloso para prolongar o acortar la duración de cada etapa individual.

Se han realizado múltiples intentos de identificar los factores causantes de una entrada temprana en la fase catá-gena o los trastornos del folículo piloso y de proveer sustancias activas para combatir dichos síntomas, pero con magro éxito hasta el presente. Se cree que una sustancia activa que estimule el crecimiento del cabello y en particular que sea 25 verdaderamente exitosa contra la pérdida del cabello podría duplicar el mercado existente de productos para el cuidado del cabello masculino a escala mundial.

La presente invención se relaciona con este problema. Más en particular, el problema concreto que subyace a la presente invención es la prolongación del período en fase anágena de los folículos pilosos y el retraso de la declinación de la fase catágena para prolongar el tiempo en que crecen los folículos pilosos. Al mismo tiempo, el crecimiento de los 30 folículos pilosos se debería estimular junto con un aumento la cantidad de células en la etapa proliferativa. Por último, las nuevas composiciones deben evitar cualquier aumento de la apoptosis celular.

Descripción detallada de la invención

La presente invención reivindica el uso de pargilina para la producción de un medicamento para tratar enfermeda-des del crecimiento del cabello y trastornos de los folículos pilosos, en particular la pérdida del cabello. 35

Sorprendentemente se ha observado que la pargilina, que pertenece al grupo de los inhibidores de monoamina oxidasa posee un fuerte efecto sobre la proliferación celular y aumenta el crecimiento de los folículos pilosos. Al mismo tiempo, la pargilina retrasa la declinación de la fase catágena y prolonga la fase anágena durante la cual puede tener lugar el crecimiento de los folículos pilosos. Por último, aumenta significativamente el número de células proliferativas, a la vez que la apoptosis celular se mantiene en el mismo nivel. La conclusión de dichos resultados, que se apoyan en 40 detallados datos experimentales, es que la pargilina representa un agente activo bastante efectivo para combatir mu-chas clases de enfermedades asociadas con los trastornos de los folículos pilosos que incluyen a aquellos tipos de en-fermedades de la piel mediadas por trastornos o enfermedades de los folículos pilosos.

Pargilina

La pargilina pertenece al grupo de los denominados inhibidores de la MAO, que representa un tipo de antidepresi-45 vos y son bien conocidos para el tratamiento de la depresión mental. Al igual que otras drogas antidepresivas, los inhibi-dores de la MAO contribuyen a reducir la extrema tristeza, desesperanza, y falta de interés en la vida que son típicas de las personas con depresión. Se ha informado que los inhibidores de la MAO son especialmente útiles para tratar perso-nas cuya depresión está combinada con otros problemas tales como ansiedad, ataques de pánico, fobias, o el deseo de dormir demasiado. Descubiertos en la década de 1950, los inhibidores de la MAO trabajan corrigiendo desequilibrios 50 químicos en el cerebro. Normalmente, los compuestos químicos naturales denominados neurotransmisores transmiten las señales entre las células del cerebro. Algunos neurotransmisores, como por ejemplo la serotonina, dopamina y nore-pinefrina, desempeñan importantes papeles en el control del estado anímico. Ciertas proteínas, denominadas monoami-

na oxidasas, están relacionadas con la modulación de la señal nerviosa por interrupción del estímulo nervioso por de-saminación oxidativa de neurotransmisores. El desequilibrio en la regulación de esta reacción puede producir graves trastornos psíquicos y algunas terapias se basan en las propiedades de los inhibidores de la MAO, que actúan bloque-ando dichas enzimas y protegiendo por consiguiente a los neurotransmisores.

En la literatura científica se asegura que las MAOs también están relacionadas con otras importantes vías metabó-5 licas, relacionadas de diferentes maneras con los tejidos del cuerpo en consideración. Se han señalado importantes efectos de la actividad de las MAOs sobre las mitocondrias, por ejemplo, en el control de la apoptosis celular, sugiriendo la posibilidad de impedir este evento mediante el uso de de inhibidores de la MAO. En este contexto, se hace referencia a una publicación de Toniello et al. [Biochim. Biophys. Acta 1765; pp 1-13 (2006)] donde se revisan las evidencias expe-rimentales de la relación entre los MAOI y la inhibición de la apoptosis celular. Sin embargo, futuras investigaciones 10 pueden mostrar que los MAOI ofrecen actividades biológicas que actualmente se desconocen y que no están relaciona-das estrictamente con la presencia de la MAO, por ejemplo como lo sugieren De Marchi et al. [Biochem. Pharmacol. 66(9):17, pp 49-54 (2003)] para el L-deprenilo.

En este contexto, se hace referencia a las siguientes publicaciones del arte previo referentes a la pargilina:

 GB 955849 A1 divulga el uso de clorhidrato de pargilina para reducir la hipertensión sanguínea; también se re-15 fiere a un método para producir pargilina.

 GB 1578852 A1 se refiere a un método para tratar plantas y plantaciones con derivados de propinilamina y preparados plaguicidas apropiados para dicho fin. La memoria descriptiva menciona algunos derivados haloge-nados de pargilina.

 US 3.257.277 se refiere a composiciones que comprenden (a) meticlotiazida y (b) pargilina y sus derivados. Se 20 ha informado que las mezclas reducen la hipertensión sanguínea.

 US 6.277.892 se refiere a sistemas con mayor penetración a través de la piel para una administración tópica mejorada de drogas. Como se establece en la columna 5, línea 64 las sustancias activas útiles para la encap-sulación incluyen a la pargilina; – una vez más - se informa que esta sustancia activa reduce la presión sanguí-nea. Por último, 25

 EP 0351897 A1 reivindica sistemas que penetran a través de la piel para drogas que son sales con funcionali-dades amina. Las sustancias activas se mezclan con ácidos grasos y alcano dioles. La pargilina se cita como un ejemplo de una droga con funcionalidad amina en la página 7, línea 41, sin embargo, también relacionada con la reducción de la presión sanguínea.

Del trabajo científico en el cual se sustenta la presente invención, por ejemplo, se obtuvieron resultados sorpren-30 dentes de que un MAOI específico, es decir la pargilina, puede estimular la proliferación celular en el folículo piloso, a pesar de que en la literatura oficial no figura una indicación similar.

La pargilina

N

muestra una significativa actividad con respecto a la estimulación del crecimiento de los folículos pilosos. Además 35 se descubrió que la pargilina afecta a la proliferación celular. Se ha descubierto que la pargilina muestra la mayor activi-dad para una concentración de trabajo de entre aproximadamente 0,01 mMol/l y aproximadamente 1 mMol/l, preferible-mente entre aproximadamente 0,05 mMol/l y aproximadamente 0,1 mMol/l. Por supuesto, la pargilina también muestra algunos efectos a menores concentraciones, sin embargo usualmente los resultados son menos significativos. Una ma-yor concentración también puede servir, pero usualmente no conduce a mejores resultados. 40

Aplicación industrial

Vehículos aceptables para uso cosmético

Un objeto adicional de la presente invención se refiere a un uso no terapéutico de una composición que contiene entre 0,1 y 15 % en peso de pargilina y donde la parte restante hasta el 100 % de vehículo aceptable para uso cosméti-co se selecciona entre el grupo que consiste en agua, alcoholes o polioles alifáticos con entre 2 y 15 átomos de carbono 45 y cuerpos oleosos para tratar el cabello humano. En el contexto de la presente invención el vehículo aceptable para uso cosmético se puede seleccionar entre agua, alcoholes o polioles alifáticos con entre 2 y 15 átomos de carbono o cuerpos

oleosos.

Alcoholes y polioles

Como vehículos aceptables para uso cosmético se pueden utilizar etanol, alcohol isopropílico o polioles. Los polio-les apropiados preferiblemente contienen entre 2 y 15 átomos de carbono y por lo menos dos grupos hidroxilo. Los polio-les pueden contener otros grupos funcionales, más especialmente grupos amino, o pueden estar modificados con nitró-5 geno. Son ejemplos típicos:

o glicerol;

o alquilenglicoles tales como, por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, hexilen-glicol y polietilenglicoles con un peso molecular promedio de entre 100 y 1000 Dalton;

o mezclas de grado técnico de oligogliceroles con un grado de autocondensación de entre 1,5 y 10, tal 10 como por ejemplo mezclas de diglicerol de grado técnico con un contenido de diglicerol de entre 40 y 50% en peso;

o compuestos metilol tales como, en particular, trimetilol etano, trimetilol propano, trimetilol butano, pen-taeritritol y dipentaeritritol;

o glucósidos de alquilo inferior, en particular aquellos que contienen entre 1 y 8 átomos de carbono en el 15 grupo alquilo, por ejemplo metil y butil glucósido;

o azúcar alcoholes que contienen entre 5 y 12 átomos de carbono, por ejemplo sorbitol o manitol,

o azúcares que contienen entre 5 y 12 átomos de carbono, por ejemplo glucosa o sacarosa;

o amino azúcares, por ejemplo glucamina;

o dialcoholaminas, como por ejemplo dietanolamina o 2-aminopropano-1,3-diol. 20

Cuerpos oleosos

Los cuerpos oleosos apropiados, para formar vehículos aceptables para uso cosmético, son, por ejemplo, alco-holes de Guerbet a base de alcoholes grasos con entre 6 y 18, preferiblemente entre 8 y 10, átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos C6-C22 lineales con alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados o ésteres de ácidos carboxílicos C6-C13 ramificados con alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados, tales como, por ejemplo, miristato de miristilo, palmi-25 tato de miristilo, estearato de miristilo, isoestearato de miristilo, oleato de miristilo, behenato de miristilo, erucato de mi-ristilo, miristato de cetilo, palmitato de cetilo, estearato de cetilo, isoestearato de cetilo, oleato de cetilo, behenato de cetilo, erucato de cetilo, miristato de estearilo, palmitato de estearilo, estearato de estearilo, isoestearato de estearilo, oleato de estearilo, behenato de estearilo, erucato de estearilo, miristato de isoestearilo, palmitato de isoestearilo, estea-rato de isoestearilo, isoestearato de isoestearilo, oleato de isoestearilo, behenato de isoestearilo, oleato de isoestearilo, 30 miristato de oleílo, palmitato de oleílo, estearato de oleílo, isoestearato de oleílo, oleato de oleílo, behenato de oleílo, erucato de oleílo, miristato de behenilo, palmitato de behenilo, estearato de behenilo, isoestearato de behenilo, oleato de behenilo, behenato de behenilo, erucato de behenilo, miristato de erucilo, palmitato de erucilo, estearato de erucilo, isoestearato de erucilo, oleato de erucilo, behenato de erucilo y erucato de erucilo. También son apropiados los ésteres de ácidos grasos C6-C22 lineales con alcoholes ramificados, en particular 2-etilhexanol, ésteres de ácidos alquil(C18-35 C38)hidroxicarboxílicos con alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados, en particular malato de dioctilo, ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polihídricos (tales como, por ejemplo, propilenglicol, dímero diol o trímero triol) y/o alcoholes de Guerbet, triglicéridos a base de ácidos grasos C6-C10, mezclas líquidas de mono-/di-/triglicéridos a base de ácidos grasos C6-C18, ésteres de alcoholes grasos C6-C22 y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, en particular ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C2-C12 con alcoholes lineales o 40 ramificados de entre 1 y 22 átomos de carbono o polioles de entre 2 y 10 átomos de carbono y con entre 2 y 6 grupos hidroxilo, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos C6-C22 lineales y ramificados, tales como, por ejemplo, carbonato de dicaprililo (Cetiol® CC), carbonatos de Guerbet, a base de alcoholes grasos con entre 6 y 18, preferiblemente entre 8 y 10, átomos de carbono, ésteres de ácido benzoico con alcoholes C6-C22 lineales y/o ramificados (por ejemplo Finsolv® TN), dialquil éteres lineales o ramificados, simétricos 45 o asimétricos con entre 6 y 22 átomos de carbono por grupo alquilo, tales como, por ejemplo, dicaprilil éter (Cetiol® OE), productos de la apertura del anillo de ésteres de ácidos grasos con polioles epoxidizados, aceites de silicona (ciclometi-conas, grados de silicona meticona, etc.), hidrocarburos alifáticos o nafténicos, tales como, por ejemplo, escualano, escualeno o dialquilciclohexanos, y/o aceites minerales.

Usualmente las composiciones cosméticas contienen entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 15, preferi-50 blemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 y más preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproxi-madamente 5 % en peso de pargilina, mientras que la parte restante representa el vehículo.

La administración de pargilina puede ser tópica u oral. En el caso de aplicación tópica, son posibles todas las cla-ses de composiciones: lociones, cremas, emulsiones etcétera. Para la vía oral, formas galénicas preferidas son las cápsulas. Dichas formas de realización se explican a continuación, más detalladamente.

Cápsulas y Microcápsulas

Para la vía oral, la encapsulación de las composiciones representa una forma de realización preferida. Usualmente 5 la encapsulación se puede realizar usando gelatina como matriz. También es posible preparar cápsulas agregando un agente gelatinizante como por ejemplo alginato, a la composición de pargilina y dejando caer la mezcla dentro de un baño de una sal de calcio. Ambos métodos permiten obtener macrocápsulas con un diámetro de entre aproximadamente 1 cm y aproximadamente 5 cm que son toxicológicamente seguras y apropiadas para el consumo.

También puede ser deseable encapsular la pargilina para formular composiciones que se desarrollan para aplica-10 ción tópica. Esto puede deberse a diferentes razones: estabilización contra la interacción con otros compuestos de la formulación, protección contra la degradación química o simplemente para preparar un producto muy estético. Para dicho propósito usualmente se aplican las microcápsulas. Se entiende que las “Microcápsulas” son agregados esféricos con un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm, que contienen por lo menos un núcleo sólido o líquido rodeado de por lo menos una membrana continua. Más precisamente, son fases líquidas o sólidas finamente 15 dispersas recubiertas con polímeros formadores de películas, durante cuya producción los polímeros se depositan sobre el material a encapsular luego de formar la emulsión y coacervación o polimerización interfacial. En otro proceso, se absorben los principios activos líquidos en una matriz (“microesponja”) y, como micropartículas, se pueden recubrir adi-cionalmente con polímeros formadores de películas. Las cápsulas microscópicamente pequeñas, también conocidas como nanocápsulas, se pueden secar de la misma manera para dar polvos. Además de las microcápsulas de núcleo 20 único, también hay agregados de núcleos múltiples, también conocidos como microesferas, que contienen dos o más núcleos distribuidos en el material de la membrana continua. Además, las microcápsulas de núcleo único o de núcleos múltiples pueden estar rodeadas por una segunda, tercera, etc. membrana adicional. La membrana puede consistir en materiales naturales, semisintéticos o sintéticos. Los materiales de membrana naturales son, por ejemplo, goma arábiga, ágar ágar, agarosa, maltodextrinas, ácido algínico y sales del mismo, por ejemplo alginato de sodio o calcio, grasas y 25 ácidos grasos, alcohol cetílico, colágeno, quitosano, lecitinas, gelatina, albúmina, Shellac, polisacáridos, como por ejem-plo almidón o dextrano, polipéptidos, hidrolizados de proteínas, sacarosa y ceras. Los materiales de membrana semi-sintéticos son, entre otras cosas celulosas modificadas químicamente, más en particular ésteres y éteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa y carboximetil celulosa, y derivados de almidón, más en particular éteres y ésteres de almidón. Los materiales de membrana sintéticos son, por 30 ejemplo, polímeros, como por ejemplo poliacrilatos, poliamidas, alcohol polivinílico o polivinil pirrolidona. Los ejemplos conocidos de microcápsulas son los siguientes productos comerciales (el material de membrana se muestra entre paréntesis) Hallcrest Microcapsules (gelatina, goma arábiga), Coletica Thalaspheres (colágeno marítimo), Lipotec Milli-capseln (ácido algínico, ágar ágar), Induchem Unispheres (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetil celulosa), Unicetin C30 (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetil celulosa), Kobo Glycospheres (almidón modificado, 35 ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos), Softspheres (ágar ágar modificado) y Kuhs Probiol Nanospheres (fosfolípidos).

Composiciones cosméticas

Las composiciones cosméticas de acuerdo con la presente invención, preferiblemente composiciones para el tra-tamiento de cabello humano, pueden contener compuestos adicionales, como por ejemplo tensioactivos, cuerpos oleo-sos, emulsionantes, agentes sobreengrasantes, ceras perlantes, factores de consistencia, polímeros, compuestos de 40 silicona, ceras, estabilizantes, agentes anticaspa, agentes biogénicos, formadores de películas, conservantes, aceites esenciales, colorantes, etcétera, como auxiliares y aditivos adicionales.

Tensioactivos

Otros auxiliares y aditivos preferidos son los tensioactivos aniónicos y/o anfotéricos o dipolares. Los ejemplos típi-cos de tensioactivos aniónicos son: jabones, alquilbencenosulfonatos, alcanosulfonatos, olefina sulfonatos, alquiléter 45 sulfonatos, glicerol éter sulfonatos, metil éster sulfonatos, ácidos grasos sulfonados, alquil sulfatos, alcohol graso éter sulfatos, glicerol éter sulfatos, ácido graso éter sulfatos, hidroxi éter sulfatos mixtos, monoglicérido (éter) sulfatos, amida de ácido graso (éter) sulfatos, mono- y dialquil sulfosuccinatos, mono- y dialquil sulfosuccinamatos, sulfotriglicéridos, jabones de amidas, éteres de ácidos carboxílicos y sales de los mismos, isetionatos de ácidos grasos, sarcosinatos de ácidos grasos, tauridas de ácidos grasos, N-acilaminoácidos tales como, por ejemplo, lactilatos de acilo, tartratos de 50 acilo, glutamatos de acilo y aspartatos de acilo, alquil oligoglucósido sulfatos, condensados de proteína y ácido graso (en particular productos vegetales a base de trigo) y alquil (éter) fosfatos. Si los tensioactivos aniónicos contienen cadenas de éteres poliglicólicos, pueden tener una distribución convencional de homólogos aunque preferiblemente tienen una distribución de homólogos de rango estrecho. Los ejemplos típicos de tensioactivos anfotéricos o dipolares son: alquilbe-taínas, alquilamidobetaínas, aminopropionatos, aminoglicinatos, imidazolinio betaínas y sulfobetaínas. Todos los tensio-55 activos mencionados son compuestos conocidos. Se puede ver información sobre su estructura y producción en trabajos sinópticos relevantes, cf. Por ejemplo J. Falbe (ed.), “Surfactants in Consumer Products”, Springer Verlag, Berlín, 1987, páginas 54 a 124 o J. Falbe (ed.), “Katalysatoren, Tenside und Mineralöladditive [Catalizadores, tensioactivos y aditivos

de aceite mineral]”, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, páginas 123-217. El contenido porcentual de tensioactivos en los preparados puede ser de entre 0,1 y 10% en peso y es preferiblemente entre 0,5 y 5% en peso, en base al preparado.

Cuerpos oleosos

Los cuerpos oleosos apropiados son aquellos que ya han sido recopilados entre los vehículos apropiados para cosméticos. 5 Emulsionantes

A los preparados también se pueden agregar otros tensioactivos como emulsionantes, que incluyen por ejemplo:

o productos de la adición de entre 2 y 30 moles de óxido de etileno y/o entre 0 y 5 moles de óxido de propileno a alcoholes grasos C8-22 lineales, a ácidos grasos C12-22 y a alquil fenoles que contienen entre 8 y 15 átomos de carbono en el grupo alquilo; 10

o monoésteres de ácidos grasos C12-18 y diésteres de productos de adición de entre 1 y 30 mo-les de óxido de etileno a glicerol;

o mono- y diésteres de glicerol y mono- y diésteres de sorbitan y ácidos grasos saturados e in-saturados que contienen entre 6 y 22 átomos de carbono y productos de adición del óxido de etileno a los mismos; 15

o productos de adición de entre 15 y 60 moles de óxido de etileno al aceite de ricino y/o al acei-te de ricino hidrogenado;

o ésteres de poliol y, en particular, poliglicerol ésteres tales como, por ejemplo, poli-ricinoleato de poliglicerol, poli-12-hidroxiestearato de poliglicerol o dimerato isoestearato de poliglicerol. También son apropiadas las mezclas de compuestos de varias de dichas clases; 20

o productos de adición de entre 2 y 15 moles de óxido de etileno con aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

o ésteres parciales a base de ácidos grasos C6-22 lineales, ramificados, insaturados o satura-dos, ácido ricinoleico y ácido 12-hidroxiesteárico y glicerol, poliglicerol, pentaeritritol, dipentaeritritol, azúcar alcoholes (por ejemplo sorbitol), alquil glucósidos (por ejemplo metil glucósido, butil glucósido, lauril glucó-25 sido) y poliglucósidos (por ejemplo celulosa);

o mono-, di y trialquil fosfatos y mono-, di- y/o tri-PEG-alquil fosfatos y sales de los mismos;

o lanolina alcoholes;

o copolímeros de polisiloxano/polialquil poliéter y derivados correspondientes;

o ésteres mixtos de pentaeritritol, ácidos grasos, ácido cítrico y alcoholes grasos y/o ésteres 30 mixtos de C6-22 ácidos grasos, metil glucosa y polioles, preferiblemente glicerol o poliglicerol,

o polialquilenglicoles y

o carbonato de glicerol.

Los productos de adición del óxido de etileno y/u óxido de propileno y alcoholes grasos, ácidos grasos, alquilfeno-les, mono- y diésteres de glicerol y mono- y diésteres de sorbitan y ácidos grasos o aceite de ricino son productos cono-35 cidos que se pueden obtener comercialmente. Los mismos son mezclas de homólogos, cuyos grados de alcoxilación promedio corresponden a la proporción entre las cantidades de óxido de etileno y/u óxido de propileno y el sustrato con el cual se lleva a cabo la reacción de adición. Los monoésteres de ácidos grasos C12-18 y diésteres de productos de adición de óxido de etileno con glicerol se conocen como mejoradores de la capa lipídica para las formulaciones cosmé-ticas. 40

Los emulsionantes aniónicos típicos son ácidos grasos alifáticos C12-22, como por ejemplo ácido palmítico, ácido esteárico o ácido behénico por ejemplo, y ácidos dicarboxílicos C12-22, como por ejemplo ácido azelaico o ácido sebáci-co, por ejemplo. Otros emulsionantes apropiados son los tensioactivos dipolares. Los tensioactivos dipolares son com-puestos tensioactivos que contienen por lo menos un grupo amonio cuaternario y por lo menos un grupo carboxilato y un grupo sulfonato en las moléculas. Entre los tensioactivos dipolares son particularmente apropiadas las denominadas 45 betaínas, como por ejemplo los glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo glicinato de coco alquil dimetil amonio, glicinatos de N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo glicinato de cocoacilaminopropil dimetil amonio, y 2-alquil-3-carboximetil-3-hidroxietil imidazolinas que contienen entre 8 y 18 átomos de carbono en el grupo alquilo o

acilo y cocoacilaminoetil hidroxietil carboximetilglicinato. Se prefiere en particular el derivado amida de ácido graso cono-cido con el nombre del CTFA: Cocamidopropil Betaína. Los tensioactivos anfolíticos también son emulsionantes apro-piados. Los tensioactivos anfolíticos son compuestos tensioactivos que, además de un grupo alquilo o acilo C8-18, con-tienen por lo menos un grupo amino libre y por lo menos un grupo COOH- o -SO3H- en las moléculas y que son capa-ces de formar sales internas. Los ejemplos de tensioactivos anfolíticos apropiados son N-alquilglicinas, ácidos N-5 alquilpropiónicos, ácidos N-alquilaminobutíricos, ácidos N-alquiliminodipropiónicos, N-hidroxietil-N-alquilamidopropilglicinas, N-alquil taurinas, N-alquil sarcosinas, ácidos 2-alquilaminopropiónicos y ácidos alquilaminoacé-ticos que contienen entre aproximadamente 8 y 18 átomos de carbono en el grupo alquilo. Los tensioactivos anfolíticos particularmente preferidos son propionato de N-cocoalquilamina, propionato de cocoacilaminoetilamina y acil C12-18 sar-cosina. 10

Agentes sobreengrasantes

Los agentes sobreengrasantes se pueden seleccionar entre sustancias tales como, por ejemplo, lanolina y lecitina y también derivados polietoxilados o acilados de lanolina y lecitina, ésteres de poliol y ácidos grasos, alcanolamidas de monoglicéridos y ácidos grasos, donde las alcanolamidas de ácidos grasos también sirven como estabilizantes de es-puma. 15

Factores de consistencia

Los factores de consistencia que se utilizan son principalmente alcoholes grasos o alcoholes grasos hidroxilados que contienen entre 12 y 22 y preferiblemente entre 16 y 18 átomos de carbono y también glicéridos parciales, ácidos grasos o ácidos grasos hidroxilados. Preferiblemente se utiliza una combinación de dichas sustancias con oligoglucósi-dos de alquilo y/o ácido graso-N-metil glucamidas con la misma longitud de cadena y/o poli-12-hidroxiestearatos de 20 poliglicerol.

Agentes espesantes

Los espesantes apropiados son espesantes poliméricos, como por ejemplo tipos de Aerosil® (sílices hidrofílicas), polisacáridos, más especialmente goma xántica, goma guar, ágar ágar, alginatos y tilosas, carboximetil celulosa e hidroxietil celulosa, también monoésteres de polietilenglicol de peso molecular relativamente alto y diésteres de ácidos 25 grasos, poliacrilatos (por ejemplo Carbopol® [Goodrich] o Synthalen® [Sigma]), poliacrilamidas, alcohol polivinílico y polivinil pirrolidona, tensioactivos tales como, por ejemplo, glicéridos de ácido graso etoxilados, ésteres de ácidos grasos con polioles, por ejemplo pentaeritritol o trimetilol propano, etoxilatos de alcohol graso de rango estrecho y electrolitos, como por ejemplo cloruro de sodio y cloruro de amonio.

Polímeros 30

Los polímeros catiónicos apropiados son, por ejemplo, derivados catiónicos de celulosa tales como, por ejemplo, la hidroxietil celulosa cuaternizada que se puede obtener de Amerchol con el nombre de Polymer JR 400®, almidón catiónico, copolímeros de sales de dialil amonio y acrilamidas, polímeros de vinil pirrolidona cuaternizada/vinil imidazol tales como, por ejemplo, Luviquat® (BASF), productos de condensación de poliglicoles y aminas, polipéptidos de colá-geno cuaternizados tales como, por ejemplo, laurildiamonio/hidroxipropil colágeno hidrolizado (Lamequat® L, Grünau), 35 polipéptidos de trigo cuaternizados, polietilenimina, polímeros de silicona catiónicos tales como, por ejemplo, amodimeti-cona, copolímeros de ácido adípico y dimetilaminohidroxipropil dietilenotriamina (Cartaretine®, Sandoz), copolímeros de ácido acrílico con cloruro de dimetil dialil amonio (Merquat® 550, Chemviron), poliaminopoliamidas y polímeros reticula-dos solubles en agua de los mismos, derivados catiónicos de quitina tales como, por ejemplo, quitosano cuaternizado, opcionalmente en una distribución microcristalina, productos de condensación de dihaloalquilos, por ejemplo dibromobu-40 tano, con bis-dialquilaminas, por ejemplo bis-dimetilamino-1,3-propano, goma guar catiónica tal como, por ejemplo, Ja-guar®CBS, Jaguar®C-17, Jaguar®C-16 de Celanese, polímeros de sales de amonio cuaternizadas tales como, por ejem-plo, Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1, Mirapol® AZ-1 de Miranol. Los polímeros aniónicos, dipolares, anfotéricos y noiónicos apropiados son, por ejemplo, copolímeros de acetato de vinilo/ácido crotónico, copolímeros de vinil pirrolidona/acrilato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo/maleato de butilo/acrilato de isobornilo, copolímeros de metil vinil 45 éter/anhídrido maleico y ésteres de los mismos, no reticulado y ácidos poliacrílicos reticulados con poliol, copolímeros de cloruro de acrilamidopropil trimetilamonio/acrilato, copolímeros de octilacrilamida/metacrilato de metilo/metacrilato de tert-butilaminoetilo/metacrilato de 2-hidroxipropilo, polivinil pirrolidona, copolímeros de vinil pirrolidona/acetato de vinilo, terpolímeros de vinil pirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo/vinil caprolactama y opcionalmente éteres de celulosa derivatizada y siliconas. 50

Ceras perlantes

Las ceras perlantes apropiadas son, por ejemplo, ésteres de alquilenglicol, especialmente diestearato de etilengli-col; alcanolamidas de ácidos grasos, especialmente dietanolamida de ácidos grasos de coco; glicéridos parciales, espe-cialmente monoglicérido de ácido esteárico; ésteres de ácidos carboxílicos polibásicos, opcionalmente sustituidos con grupos hidroxi con alcoholes grasos que contienen entre 6 y 22 átomos de carbono, especialmente ésteres de cadena 55

larga del ácido tartárico; compuestos grasos, tales como por ejemplo alcoholes grasos, cetonas grasas, aldehídos gra-sos, éteres grasos y carbonatos grasos que contienen en total por lo menos 24 átomos de carbono, especialmente lau-rona y diestearil éter; ácidos grasos, como por ejemplo ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico o ácido behénico, produc-tos de la apertura del anillo de epóxidos de olefinas que contienen entre 12 y 22 átomos de carbono con alcoholes gra-sos que contienen entre 12 y 22 átomos de carbono y/o polioles que contienen entre 2 y 15 átomos de carbono y entre 2 5 y 10 grupos hidroxilo y mezclas de los mismos.

Siliconas

Los compuestos de silicona apropiados son, por ejemplo, dimetil polisiloxanos, metilfenil polisiloxanos, siliconas cíclicas y compuestos de silicona modificados con amino, ácido graso, alcohol, poliéter, epoxi, flúor, glicósido y/o alquilo que pueden ser tanto líquidas como resinosas a la temperatura ambiente. Otros compuestos apropiados de silicona son 10 las simeticonas que son mezclas de dimeticonas con una longitud de cadena promedio de entre 200 y 300 unidades dimetilsiloxano y silicatos hidrogenados. Se puede ver un compendio detallado sobre las siliconas volátiles apropiadas en Todd et al. en Cosm. Toil. 91, 27 (1976).

Ceras y estabilizantes

Además de los aceites naturales que se utilicen, en los preparados también pueden haber ceras, más especial-15 mente ceras naturales tales como, por ejemplo, cera de candelilla, cera carnaúba, cera japonesa, cera de esparto, cera de corcho, cera guaruma, cera de aceite de germen de arroz, cera de caña de azúcar, cera de ouricuri, cera montana, cera de abejas, cera de goma laca, blanco de ballena, lanolina (grasa de la lana), grasa de rabadilla, ceresina, ozoqueri-ta (cera mineral), petrolato, ceras de parafina, ceras microcristalinas; ceras modificadas químicamente (ceras duras) tales como, por ejemplo, ceras de éster montánico, ceras Sasol, ceras de jojoba hidrogenadas, así como ceras sintéti-20 cas, tales como por ejemplo ceras de polialquileno y ceras de polietilenglicol. Como estabilizantes se pueden utilizar sales de metales de ácidos grasos tales como, por ejemplo, estearato o ricinoleato de magnesio, aluminio y/o cinc.

Agentes biogénicos

En el contexto de la invención, los agentes biogénicos son, por ejemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, palmitato de tocoferol, ácido ascórbico, ácido (desoxi)ribonucleico y productos de la fragmentación de los mismos, -glucanos, 25 retinol, bisabolol, alantoína, fitantriol, pantenol, ácidos AHA, aminoácidos, ceramidas, pseudoceramidas, aceites esen-ciales, extractos vegetales, por ejemplo extracto de ciruela, extracto de maní de Bámbara, y complejos vitamínicos.

Formadores de películas

Los formadores de películas estándar son, por ejemplo, quitosano, quitosano microcristalino, quitosano cuaterni-zado, polivinil pirrolidona, copolímeros de vinil pirrolidona/acetato de vinilo, polímeros de la serie del ácido acrílico, deri-30 vados de celulosa cuaternizados, colágeno, ácido hialurónico y sales de los mismos y compuestos similares.

Agentes anticaspa

Los agentes anticaspa apropiados son Piroctona Olamina (sal 1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2-(1H)-piridinona monoetanolamina), Baypival® (Climbazole), Ketoconazol® 1-acetil-4-(4-{[(2S,4R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}fenil)piperazina, cetoconazol, elubiol, disulfuro de selenio, azufre coloidal, 35 monooleato de polietilenglicol-sorbitán/azufre, polietoxilato de ricinol/azufre, destilado de alquitrán/azufre, ácido salicílico (o en combinación con hexaclorofeno), ácido undecilénico, sal sódica del sulfosuccinato de monoetanolamida, Lame-pon® UD (proteína/ácido undecilénico condensado), cinc piritiona, aluminio piritiona y magnesio piritiona/dipiritiona sulfa-to magnésico.

Conservantes 40

Los conservantes apropiados son, por ejemplo, fenoxietanol, solución de formaldehído, parabenos, pentanodiol o ácido sórbico y las otras clases de compuestos cuya lista figura en el Apéndice 6, Partes A y B de la Kosmetikverord-nung (reglamento de la cosmética alemán).

Aceites esenciales

Los aceites esenciales apropiados son mezclas de perfumes naturales y sintéticos. Los perfumes naturales inclu-45 yen a los extractos de flores (lirio, lavanda, rosas, jazmín, neroli, ylang-ylang), tallos y hojas (geranio, pachulí, petitgrain), frutos (anís, cilantro, comino, enebro), cáscaras de frutas (bergamota, limones, naranjas), raíces (macís, angélica, apio, cardamomo, costo, iris, cálamo), maderas (madera de pino, sándalo, guayaco, cedro, palo rosa), hierbas y pastos (es-tragón, lemongrás, salvia, tomillo), agujas y ramas (abeto rojo, abeto, pino, pinos carrascos), resinas y bálsamos (gálba-no, elemi, benjuí, mirra, olíbano, opoponax). También se pueden utilizar materias primas animales, por ejemplo algalía y 50 castóreo. Los compuestos esenciales sintéticos típicos son productos del tipo de los ésteres, éteres, aldehídos, cetonas, alcoholes e hidrocarburos. Los ejemplos de compuestos esenciales del tipo de los ésteres son, por ejemplo, acetato de

bencilo, isobutirato de fenoxietilo, acetato de p-tert-butilciclohexilo, acetato de linalilo, acetato de dimetilbencilcarbinilo, acetato de feniletilo, benzoato de linalilo, formiato de bencilo, glicinato de etilmetilfenilo, propionato de alilciclohexilo, propionato de estiralilo y salicilato de bencilo. Lo éteres incluyen, por ejemplo, bencil etil éter mientras que los aldehídos incluyen, por ejemplo, a los alcanales lineales que contienen entre 8 y 18 átomos de carbono, citral, citronelal, citroneli-loxiacetaldehído, aldehído de ciclamen, hidroxicitronelal, lilial y bourgeonal [3-(4-tert-butilfenil)propanal]. Los ejemplos de 5 cetonas apropiadas son las iononas, isometil ionona y metil cedril cetona. Los alcoholes apropiados son: anetol, citrone-lol, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalool, alcohol feniletílico y terpineol. Los hidrocarburos incluyen principalmente a los terpenos y bálsamos. Sin embargo, es preferible utilizar mezclas de diferentes compuestos esenciales que, juntos, pro-duzcan un aroma agradable. Otros aceites esenciales apropiados son los aceites esenciales de volatilidad relativamente baja que se utilizan principalmente como componentes aromáticos. Los ejemplos son aceite de salvia, aceite de manza-10 nilla, aceite de clavo, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de hojas de canela, aceite de flores de tilo, aceite de baya de enebro, aceite de vetiver, aceite de olíbano, aceite de gálbano, aceite de láudano y aceite de lavandina. Las siguientes preferiblemente se utilizan ya sea individualmente o en la forma de mezclas: aceite de bergamota, dihidromir-cenol, lilial, liral, citronelol, alcohol feniletílico, aldehído hexilcinámico, geraniol, bencilacetona, aldehído de ciclamen, linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, indol, hediona, sandelice, aceites de cítricos, aceite de mandarina, aceite de 15 naranja, glicolato de alilamilo, ciclovertal, aceite de lavandina [Lavandula hybrida], aceite de salvia, damascona, aceite de geranio Bourbon, salicilato de ciclohexilo, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, iraldeína gamma, ácido fenilacético, acetato de geranilo, acetato de bencilo, óxido de rosas, Romillat, Irotyl y Foramat.

Los colorantes

Las colorantes apropiados son cualquiera de las sustancias apropiadas y aprobadas para propósitos cosméticos 20 según la lista que se da, por ejemplo, en la publicación “Kosmetische Färbemittel” de la Farbstoffkommission der Deuts-chen Forschungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, páginas 81 a 106. Los ejemplos incluyen rojo de cochi-nilla A (C.I. 16255), azul patente V (C.I. 42051), indigotina (C.I. 73015), clorofilina (C.I. 75810), amarillo quinolina (C.I. 47005), dióxido de titanio (C.I. 77891), azul de indantreno RS (C.I. 69800) y laca de Rubia tinctorum [madder lake] (C.I. 58000). También se puede utilizar Luminol como tintura luminiscente. Dichas colorantes normalmente se utilizan en 25 concentraciones de entre 0,001 y 0,1% en peso, en base al total de la mezcla.

El contenido porcentual total de auxiliares y aditivos puede ser de entre 1 y 50% en peso y preferiblemente es de entre 5 y 40% en peso, en base al total de la composición en particular. Las composiciones se pueden producir median-te procesos estándar en caliente o en frío.

Ejemplos 30

Ejemplos 1 a 3

Actividad de la pargilina sobre el metabolismo de los folículos pilosos

Se aislaron folículos pilosos humanos en fase anágena de piel del cuero cabelludo y se transfirieron para su culti-vo a placas estériles de 24 cavidades usando un Medio E de Williams modificado. El cultivo se realizó durante nueve días, mientras que el tratamiento experimental de los folículos comenzó 24 horas después del inicio del cultivo. 35

Para los experimentos se seleccionaron folículos pilosos tomados de un único donante luego de 18 horas de culti-vo. Se consideró que eran apropiados para mantener en el cultivo solo aquellos folículos que mostraron una buena eta-pa vital y un crecimiento no menor de 0,2 mm. Se prepararon 4 grupos que comprendían 9 folículos, se pusieron en placas con una densidad de 3 folículos pilosos/placa. Se condujeron los siguientes experimentos para demostrar la acti-vidad de la pargilina sobre el crecimiento de los folículos pilosos en una concentración de entre 0,01 y 0,5 mMol/l en 40 comparación con un grupo de control. La actividad del tratamiento con pargilina está demostrada por el aumento del crecimiento de los folículos pilosos expresado en [mm] que se determinó cada dos días. El crecimiento de los folículos pilosos se estudió por microfotografía y subsiguientemente se determinó por análisis de las imágenes. Todos los folícu-los pilosos se fotografiaron cada dos días. Los resultados se presentan en la tabla 1:

Tabla 1 45

Crecimiento de folículos pilosos – elongación en [mm] ± error estándar

Ej.

Muestra Días de cultivo

1

3 5 7 9

0

Control 0 0,34±0,04 0,73±0,13 0,92±0,18 1,05±0,23

1

pargilina 0,01 mMol/l 0 0,51±0,03 0,80±0,07 1,11±0,11 1,47±0,15

2

pargilina 0,1 mMol/l 0 0,55±0,04 0,91±0,12 1,19±0,17 1,60±0,19

3

pargilina 0,5 mMol/l 0 0,55±0,05 0,81±0,11 1,03±0,14 1,17±0,19

Los resultados indican que el agregado de pargilina conduce a un significativo aumento del crecimiento de los folí-culos pilosos.

Ejemplos 4 a 6

Actividad de la pargilina sobre la declinación de la fase catágena de folículos pilosos

El experimento de acuerdo con los ejemplos 1 a 3 se hizo finalizar luego de 9 días de cultivo. Subsiguientemente, 5 los folículos pilosos se sometieron a un análisis histológico coloreando con hematosilina y eosina para verificar el estado morfológico dermopapilar. Los resultados se muestran en la tabla 2:

Tabla 2

Análisis histológico de folículos pilosos

Ej.

Muestra Fase anágena Fase catágena

0

Control 33 % 67 %

4

pargilina 0,01 mMol/l 78 % 22 %

5

pargilina 0,1 mMol/l 67 % 33 %

6

pargilina 0,5 mMol/l 56 % 44 %

Los resultados indican que el tratamiento con pargilina retrasó significativamente la declinación a la fase catágena 10 de los folículos pilosos. Como el crecimiento de los folículos pilosos solo sucede durante la fase anágena, los resultados también apoyan los efectos estimulantes de la pargilina.

Ejemplo 7 y 8

Actividad de la pargilina sobre el número de células proliferativas y apoptóticas

Luego de tres días de cultivo, se tomaron muestras para determinar el número relativo de células en estado proli-15 ferativo o apoptótico. Las células en estado apoptótico se determinaron usando un ApopTag Fluorescein In-situ Apopto-sis Detection Kit [Conjunto de elementos para detección in-situ de la apoptosis ApopTag con Fluoresceína] (Chemicon Internacional cod. S7110), mientras que las que estaban en estado proliferativo se marcaron con el anticuerpo Ki-67 (Ki-67 monoclonal de ratón anti-humano, clon MIB1, Dako Cytomation cod. M7240). Se analizó la cantidad total de células dermopapilares marcando sus núcleos por medio de DAPI (diclorhidrato de 4',6-diamidino-2-fenilindol). El porcentaje de 20 células en la etapa proliferativa o apoptótica en comparación con la cantidad total de células se determinó nuevamente por análisis de las imágenes. Los resultados se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Número de células en etapa proliferativa o apoptótica ± error estándar

Ej.

Muestra Etapa proliferativa Etapa apoptótica

0

Control 1,21 % ± 0,3 0,69 % ± 0,20

7

pargilina 0,01 mMol/l 1,67 % ± 0,4 0,93 % ± 0,37

8

pargilina 0,1 mMol/l 2,89 % ± 0,99 0,95 % ± 0,08

Los resultados indican claramente que el tratamiento de los folículos pilosos con pargilina aumenta significativa-mente el número de células en una etapa activa, proliferativa a la vez que muestra solo un efecto marginal aumentando el número de células apoptóticas.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1. Uso de pargilina para la producción de un medicamento para tratar enfermedades del crecimiento del cabe-llo.
2. 2. Uso de pargilina para la producción de un medicamento para tratar trastornos de los folículos pilosos, en par-ticular la pérdida del cabello. 5
3. 3. Uso no terapéutico de una composición que contiene entre 0,1 y 15 % en peso de pargilina y la parte restan-te hasta el 100 % de un vehículo aceptable para uso cosmético que se selecciona entre el grupo que consiste en agua, alcoholes o polioles alifáticos con entre 2 y 15 átomos de carbono y cuerpos oleosos para tratar el cabello humano.