ES2346649T3 - Comprimido recubierto con una pelicula que comprende un extracto de hojas de parra rojas. - Google Patents

Comprimido recubierto con una pelicula que comprende un extracto de hojas de parra rojas. Download PDF

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Eckhard Schaefer
Fritz Sacher
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Abstract

Un comprimido revestido con una película, con estabilidad reforzada, que comprende: (a) 50% a 70% en peso de un extracto acuoso seco de hojas de parra roja; (b) 25% a 49% en paso de un excipiente; y (c) 1% a 5% en peso de una película del comprimido, basado en la masa total del comprimido revestido con una película, en donde el extracto acuoso seco de hojas de parra rojas se puede obtener mediante un proceso de secado que comprende la etapa de añadir sílice durante el proceso de secado.

Description

Comprimido recubierto con una película que comprende un extracto de hojas de parra roja.
Antecedentes de la invención 1. Campo técnico
La invención se refiere a un comprimido recubierto con una película que comprende un extracto seco de hojas de parra roja, un excipiente y una película del comprimido y su uso para la mejora de la circulación sanguínea y/o el suministro de oxígeno a las extremidades inferiores.
2. Información anterior
La insuficiencia venosa crónica (CVI) es una enfermedad progresiva y puede llevar en muchos pacientes (especialmente si no están tratados) a edema, plebectasia coronaria (Widmer etapa I), hiperpigmentación, induración, lipodermatosclerosis, atrofia blanca (Widmer etapa II), o úlceras varicosas en las piernas (Widmer etapa III), La hemodinámica alterada crónicamente en las venas profundas o superficiales debido a segmentos venosos obstruidos o a la incompetencia valvular lleva usualmente a enfermedades de la piel en el área interior del tobillo o en las extremidades inferiores. Se ha considerado que las alteraciones en la microcirculación de la piel son aportaciones principales para los cambios de la piel asociados con la hipervolemia venosa crónica y la hipertensión venosa. (por ejemplo, Fagrell B. Vital microscopy and the pathophysiology of deep venous insufficiency. Int Angiol 1995;14:18-22; Jünger M, Klyscz T, Hahn M, Rassner G. Disturbed blood flow regulation in venous leg ulcers. Int J. Microcirc 1996;16:259-265).
Obviamente, la microangiopatía cutánea de relevancia clínica tal como los capilares dilatados, tortuosos alrededor del microedema contribuye a las alteraciones de la piel en las extremidades inferiores y determina el curso de CVI (Fagrell B, Loc. Cit. and Jünger M et al., loc. Cit.).
La aplicación de la técnica láser Doppler en las alteraciones venosas está bien ilustrada (por ejemplo, Tulevski II, Ubbink DT, Jacobs MJHM. Red and green laser Doppler compared with capillary microscopy to assess skin microcirculation in the feet of healthy subjects. Microvasc Res 1999;58(2):83-88 and Bollinger A, Jäger K, Jünger K, Seifert H. The vascular laboratory:advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988,12.724-731).
Se han desarrollado diferentes técnicas para investigar la microcirculación en ambas capas de la piel diferentes funcionalmente: la más profunda, la capa principalmente termorreguladora y la capa superficial, nutritiva. Las alteraciones microcirculatorias en la capa nutritiva superficial son de suma relevancia para los cambios de la piel tróficos. (Jünger M et al., loc. Cit. And Gschwadtner ME, Ambrozy E, Fasching S, Willfort A, Schneider B, Böhler K, et al. Microcirculation in venous ulcers and surrounding skin: findings with capillary microscopy and laser Doppler imager. Eur J Clin Invest 1999;29:708-716).
El documento US 6297218 describe extractos complejos de fosfolípidos de vitis vinifera. El documento WO 02/072118 describe decocciones acuosas/orgánicas para tratar enfermedades cardiovasculares.
La patente británica GB 934.554 describe que la resistencia capilar en cobayas deficientes en vitamina A se puede mejorar por la administración intraperitoneal de un extracto alcohólico de hojas de parra.
La solicitud de patente internacional WO 01/28363 y su equivalente, docuemnto US 6.485.727, describe un método para la prevención o alivio de la incomodidad asociada con la insuficiencia venosa crónica de media a moderada de las extremidades inferiores con la ayuda de un extracto acuoso de hojas de parra roja. Adicionalmente se sugiere una pauta de dosificación diaria de 80 a 1000 mg divididos en 1 hasta 3 cápsulas.
El problema subyacente en la presente invención fue proporcionar una forma farmacéutica que permita administrar tales altas cantidades de extracto acuoso de hojas de parra roja con la pauta sugerida. En vista del acuerdo del paciente existe el requerimiento de que tales formas farmacéuticas no deban ser muy altas, para facilitar su ingestión. Por otro lado la forma farmacéutica debe tener una alta estabilidad para asegurar largos tiempos de almacenaje. Además, la alta biodisponibilidad es un prerrequisito para el éxito terapéutico o preventivo de tal forma farmacéutica.
Breve sumario de la invención
Se ha encontrado sorprendentemente que un comprimido recubierto con una película de acuerdo con la reivindicación 1 satisface estos requerimientos y se puede usar para mejorar significativamente la microcirculación y el suministro de oxígeno en el área perimaleolar predominantemente afectada con CVI de la pierna en los pacientes.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar tal comprimido recubierto con una película que comprende las etapas de:
(A) mezclar el extracto acuoso seco de hojas de parra roja (a) con los excipientes (b), opcionalmente en presencia de un diluyente volátil;
(B) opcionalmente cribar la mezcla obtenida;
(C) comprimir la mezcla con una prensa para comprimidos adecuada; y
(D) revestir el comprimido resultante con una película para comprimidos (c).
Además, la invención se refiere al uso de tal comprimido revestido con una película para preparar una composición farmacéutica o dietética para el tratamiento o prevención del la incomodidad, trastorno y/o enfermedad asociada con la hipervolemia venosa crónica y la hipertensión venosa.
Además, la invención se refiere a un extracto acuoso de hojas de parra roja que es obtenible por un método que comprende las etapas de:
(a) recolectar las hojas de parra roja en un momento en el que el contenido de flavonoides haya alcanzado un óptimo;
(b) secar y prensar las hojas;
(c) cortas las hojas en trozos;
(d) extraer las hojas con agua a elevadas temperaturas durante 6 a 10 horas;
(e) concentrar y secar el extracto obtenido; y
(f) añadir hasta 10% en peso de sílice en relación con la cantidad final total del extracto resultante durante el proceso de secado.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el modelo esquemático del estudio clínico llevado a cabo para probar la eficacia del comprimido revestido con una película según la presente invención.
La Figura 2 muestra la influencia del extracto de hojas de parra que contiene el comprimido revestido con una película
\circulonegrotachadolargoAS195 360 mg comparado con
\circuloblancosintacharlargo placebo
sobre la microcirculación medida con flujometría de láser Doppler (LDF 10-37 kHz).
La Figura 3 muestra la influencia del extracto de hoja de parra que contiene el comprimido revestido con una película
\circulonegrotachadolargoAS195 360 mg comparado con
\circuloblancosintacharlargo placebo
sobre la presión parcial de oxígeno transcutaneo (tpO_{2})
Descripción detallada de la invención
El comprimido revestido en forma de película de la presente invención consta de ingredientes herbales derivados por extracción acuosa de hojas de parra roja (folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum) y secado (a), excipientes (b) y la película del comprimido (c). Este extracto contiene flavon(ol)-glicosidos, -glucuronidos y flavonoides, con quercetina-3-O-ß-D-glucuronida e isoquercitrina (quercetina-3-O-ß-glucosido) como sus ingredientes activos principales. Todavía no se ha elucidado totalmente el ámbito de sus acciones farmacológicas, pero los estudios in vitro indican que tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y que inhiben la agregación de las plaquetas y la hialuronidasa y el edema reducido, posiblemente reduciendo la permeabilidad capilar. Experimentos preclínicos in vivo demostraron efectos antiinflamatorios y espesantes del muro capilar.
El comprimido revestido con una película según la presente invención comprende de 50 a 70% de extracto de hoja de parra roja acuoso seco con un alto contenido de flavonoides de 2-15%.
Como norma la relación en peso entre el extracto seco y los excipientes usados para producir el núcleo de los comprimidos está entre 1 : 1 a 2 : 1, preferiblemente entre 1,1 : 1 y 1,8 :1, en particular entre 1,25 : 1 y 1,75 : 1.
\newpage
Se prefiere un comprimido revestido con una película que comprende
(a) de 50 a 70% en peso de dicho extracto seco de hojas de parra roja;
(b) de 25 a 49% en peso de dicho excipiente, y
(c) de 1 a 5% en peso de dicha película del comprimido,
basado en la masa total del comprimido revestido con una película, en donde el extracto acuoso seco de hojas de parra rojas se puede obtener mediante un proceso de secado que comprende la etapa de añadir sílice durante el proceso de secado.
Más preferido es un comprimido revestido con una película que comprende
(a) de 51 a 59%, en particular aproximadamente 55% en peso de dicho extracto seco de hojas de parra roja;
(b) de 38 a 48%, en particular aproximadamente 43% en peso de dicho excipiente, y
(c) de 1 a 3%, en particular aproximadamente 2,7% en peso de dicha película del comprimido,
basado en la masa total del comprimido revestido con una película, en donde el extracto acuoso seco de hojas de parra rojas se puede obtener mediante un proceso de secado que comprende la etapa de añadir sílice durante el proceso de secado.
Otra realización preferida es un comprimido revestido con una película, en el que el excipiente (b) consta esencialmente de
- de 70 a 85% en peso de al menos un aglutinante,
- de 0,5 a 12,5% en peso de al menos un desintegrante,
- de 5 a 15% en peso de al menos un agente de carga, y
- de 1 a 5% en peso de al menos un lubricante,
basado en la masa total los excipientes reunidos.
El término "aglutinante" como se usa anteriormente y en lo que sigue significa un excipiente que es adecuado para aglutinar unos componentes con otros. Los aglutinantes preferidos según la invención se seleccionan entre:
Celulosa en polvo, celulosa microcristalina, sorbitol, almidón, polivinilpirrolidona (povidona), copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos (copovidona), derivados de celulosa, particularmente metilhidroxipropilcelulosa, por ejemplo, Methocel A 15 LV, y mezclas de estos compuestos. Los aglutinantes preferidos son celulosa en polvo, particularmente celulosa microcristalina y/o copovidona. Si se usan los aglutinantes mencionados antes, la cantidad en peso, basado en la masa total del comprimido según la invención, está preferiblemente en el intervalo de 15-45% en peso, más preferiblemente 25-40% en peso, lo más preferiblemente aproximadamente 33% en peso. Gracias al aglutinante de celulosa microcristalina particularmente preferido, los comprimidos que se obtienen tienen una alta estabilidad y son bien aceptadas por los pacientes a los que se tiene que administrar el extracto de hojas de parra roja.
El comprimido según la invención contiene también desintegrantes además de los ingredientes mencionados antes. Dentro del alcance de la invención estos desintegrantes pueden ser conocidos también opcionalmente como agentes de rotura. Estos se selccionan preferiblemente, según la invención, entre glicolato de almidón y sodio, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), sal de croscarmelosa de sodio (sal de sodio de carboximetileter-celulosa, reticulada), carboximetilcelulosa de sodio, almidón de maíz seco, sílice coloidal anhidra y sus mezclas. Dentro del alcance de la presente invención se prefiere particularmente el uso de glicolato de almidón y sodio, crospovidona y, preferiblemente la sal de sodio de la crospovidona o croscarmelosa y la sílice coloidal anhidra. Lo más preferido es una mezcla de croscarmelosa de sodio, sílice coloidal anhidra y opcionalmente crospovidona. Si se usan los desintegrantes mencionados antes, la cantidad en peso, basado en la masa total del comprimido según la invención, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5-10% en peso, más preferiblemente aproximadamente 1,5-7,5% en peso. Gracias a la combinación particularmente preferida de desintegrantes, los comprimidos que se obtienen tienen una alta estabilidad y proporcionan alta biodisponibilidad al extracto acuosos de hojas de parra roja.
El comprimido según la invención también contiene un agente de carga. Como norma los agentes de carga son compuestos inertes tales como óxidos de metales inorgánicos o fosfato inorgánico o fosfato de hidrógeno. Preferiblemente el agente de carga es un fosfato de hidrógeno de calcio anhidro. Si se usan los agentes de carga mencionados antes, la cantidad en peso, basada en la masa total del comprimido según la invención, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1-10% en peso, más preferiblemente aproximadamente 2-8% en peso.
El comprimido según la invención contiene también agentes de flujo o reguladores de flujo y también lubricantes, como ingredientes adicionales. Estos incluyen, dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, dióxido de silicona, talco, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, y tribehenato de glicerol. Según la invención se usa preferiblemente el estearato de magnesio. Si se usan los lubricantes preferidos mencionados antes, su cantidad en peso, basada en la masa total del comprimido según la invención, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1-10% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,5-5% en peso, más preferiblemente entre 0,6 y 1,5% en peso.
Se prefiere adicionalmente un comprimido revestido con una película, en el que la película del comprimido (c) consta esencialmente de:
-
50 a 85% en peso de al menos un formador de película,
-
5 a 10% en peso de al menos un plastificante,
-
10 a 20% en peso de al menos un agente de revestimiento tal como talco, y
-
0 a 15% en peso de al menos un colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Basado en la masa total de la película del comprimido (c).
La película del comprimido según la invención puede contener también uno o más colorantes sintéticos o naturales, farmacéuticamente aceptables, preferiblemente uno o más óxidos de metales inorgánicos tales como dióxido de titanio (E 171) y/o óxido férrico (E 172). Si se usan los colorantes preferidos mencionados antes su cantidad en peso basada en la masa total del comprimido según la invención es de 0,01 a 0,5% en peso.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un comprimido revestido con una película para prevenir y/o aliviar la incomodidad asociada con la insuficiencia venosa crónica de media a moderada de la extremidades inferiores que comprende ingredientes herbales, donde el comprimido se prepara con arreglo a un procedimiento controlado que preserva las cualidades curativas herbales de los ingredientes.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición que sea efectiva en prevenir y/o aliviar la incomodidad asociada con la insuficiencia venosa crónica de media a moderada de las extremidades inferiores.
Es un objetivo adicional añadido de la presente invención proporcionar un comprimido revestido con una película que sea efectivo en prevenir y/o aliviar la incomodidad asociada con la insuficiencia venosa crónica de media a moderada de las extremidades que comprende ingredientes herbales y que tiene mínimos efectos secundarios o no los tiene y por tanto es segura para consumo interno y tiene una alta estabilidad y tiene una alta aceptación por parte de los pacientes.
El extracto acuoso preparado a partir de las hojas de parra roja se caracteriza por un alto contenido de 2 a 20%, preferiblemente de 2 a 10% de flavonoides biológicamente activos.
El término "una persona que lo necesita" o "paciente" se refiere anterior y posteriormente a una persona femenina o masculina que padece de etapas tempranas clínicamente no relevantes de insuficiencia venosa crónica (CVI) o que se ha demostrado en él la etapa I y II de CVI según Widmer. Por norma tales pacientes son gente mayor con una edad entre 30 y 80, preferiblemente entre 32 y 76 años, teniendo una edad media (\pm desviación estándar) de 55,2 \pm 7,7 años. Por norma CVI aparece más en pacientes femeninos que en pacientes masculinos.
Para que esta invención sea completamente entendida, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el propósito de ilustrar las realizaciones de esta invención, y no se deben tomar como limitantes del alcance de esta invención de ningún modo.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos, como puede reconocer un experto en la técnica, y las condiciones particulares se pueden modificar como se necesite para las composiciones individuales. Los materiales usados en los ensayos posteriores están o comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles por los expertos en la técnica.
La base del comprimido es el extracto acuoso de hojas de parra roja (foliae vitis viniferae L.). El material de partida para la preparación del extracto son hojas de parra roja recogidas en un momento en el que el contenido de flavonoides ha alcanzado un óptimo. Este es el caso realmente durante el tiempo de cosecha de las uvas. Las hojas se secan y prensan cuidadosamente. Para la extracción las hojas se cortaron en piezas de 5 a 10 mm preferiblemente. Para lograr un alto contenido de flavonoides se realiza la extracción a elevada temperatura, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60º a 80ºC, durante un tiempo de al menos 6 hasta 10 horas. El método preferido es en el que se realiza un filtrado exhaustivo.
El así denominado extracto fluido obtenido en el curso de la extracción se concentra mediante el uso de un evaporador adecuado. El extracto espeso obtenido en esta etapa se seca, por ejemplo mediante el uso de un horno de secado al vacío o un convertidor de secado al vacío.
Se pueden añadir todos o algunos excipientes durante el secado para facilitar el procedimiento adicional del extracto. Por norma se pueden añadir durante el procedimiento hasta 10% de uno o más constituyentes.
Preferiblemente se añade una parte del regulador de flujo tal como sílice anhidra coloidal, al extracto durante o antes de la mezcla con los otros constituyentes. Preferiblemente la composición del extracto resultante contiene de 0,5 a 10% en peso, en particular 2,5 a 7,5% en peso, más preferiblemente 4% en peso de sílice anhidra coloidal.
Sorprendentemente, los comprimidos obtenidos a partir de un extracto a los cuales se ha añadido una parte de los excipientes durante el procedimiento de secado muestran una estabilidad mejorada.
Lo más preferiblemente el comprimido revestido con una película según la invención consta de
\sqbullet
300 a 500 mg, preferiblemente 320 a 400 mg, en particular aproximadamente 355 a 380 mg de extracto acuoso seco de hojas de parra roja (4-6:1) (300 a 500 mg, preferiblemente 320 a 400 mg, en particular aproximadamente 355 a 380 mg de extracto acuoso seco de hojas de parra roja (4-6:1) (extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum), que puede contener hasta 10% en peso de regulador de flujo, en particular sílice anhidra, coloidal;
\sqbullet
los siguientes excipientes del núcleo del comprimido:
celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, hidrógeno-fosfato de calcio (anhidro), sílice coloidal (anhidra), estearato de magnesio, y opcionalmente crospovidona, y
\sqbullet
un comprimido que consta de:
hipromelosa, gliceril triestearato, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido férrico, rojo (E 172).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Se prepararon los comprimidos revestidos con una película con los ingredientes listados e las siguientes tablas A y B:
TABLA A
1
Se mezcla el extracto con los excipientes del núcleo del comprimido y se comprime en una prensa para comprimidos adecuada
2
Se mezcla el extracto con 15,000 mg de sílice durante el proceso de secado, lo que rinde un extracto que consta de 96% en peso de los ingredientes del extracto y 4% de sílice. Esta mezcla resultante se mezcla con los excipientes restantes del núcleo del comprimido y se comprime en una prensa de comprimidos adecuada.
Las fuerzas de compresión que se necesitan para producir comprimidos de resistencia a la rotura adecuada y por tanto con los tiempos de rotura requeridos son dependientes de las formas y tamaños de las herramientas de perforación utilizadas. Se prefieren fuerzas de compresión en el intervalo de 2-20 kN. Fuerzas de compresión mayores pueden llevar a comprimidos con liberación retardada de la sustancia activa. Fuerzas de compresión menores pueden producir comprimidos inestables mecánicamente. Los núcleos de los comprimidos pueden tener diferentes formas, las formas preferidas son formas redondas biplanares o biconvexas y oblongas.
La solución de revestimiento se prepara mezclando el agente formador de la película con los materiales colorantes y un plastificante en agua. Usando un molde de revestimiento adecuado la solución de revestimiento en forma de película se aplica sobre los núcleos de los comprimidos.
Preferiblemente, los comprimidos tienen una forma oblonga para facilitar la ingestión. En el caso de un comprimido revestido con una película que contiene 360 mg de extracto y una relación de extracto a excipiente como se ha indicado antes, un comprimido oblongo puede ser aproximadamente 17-18 mm de largo y tener una anchura de 8 a 9 mm. Estos comprimidos revestidos con una película de la Tabla A se denominan de aquí en adelante "AS 195".
Para mejorar la circulación sanguínea y/o el suministro de oxígeno de las extremidades inferiores, el comprimido debe tomarse en dosis que se correspondan con 150 a 1000 mg de extracto, preferiblemente 300-800 mg, en particular 350-750 mg, al día. La cantidad total de extracto se puede dividir hasta en 1 a 3 comprimidos revestidos con una película al día. La dosis diaria se debe tomar de una vez, preferiblemente por la mañana.
Se puede esperar una mejora admirable de los síntomas en 6 semanas de uso continuo. El efecto óptimo se mantiene o amplifica con el uso prolongado.
Métodos Participantes
Se inscribieron pacientes masculinos y femeninos, de 18 años o más, que tienen CVI I o CVI según Widmer, con diagnóstico confirmado y presente durante al menos un año. Deben estar ausentes enfermedades relevantes concomitantes. Los pacientes que tomaron fármacos para aliviar sus síntomas CVI en 4 semanas o que fueron tratados con teofilina, diuréticos, glicósidos cardiacos inhibidores ACE antagonistas del calcio en 8 días antes del primer examen no se permitió que se inscribiesen. Los vendajes de compresión o terapia concomitante para los problemas venosos estuvieron prohibidos durante la participación en la prueba.
Planteamiento y procedimientos
Se realizó el estudio cruzado, controlado con placebo, aleatorio, a doble ciego según los principios de la declaración de Helsinki y la International Conference of Harmonisation of Good Clinical Practice.
Cada paciente participó durante 17 semanas en el estudio: durante una semana limpio (tratado con placebo), durante un periodo de tratamiento de seis semanas (Grupo 1 empezó con AS 195, Grupo 2 empezó con placebo), durante cuatro semanas limpio (tratado con placebo), y durante un segundo periodo de tratamiento de seis semanas (Grupo 1 continuó con placebo, Grupo 2 continuó con el AS 195 (comprimidos revestidos con una película que contienen 360 mg de extracto seco de hojas de parra roja) o se tomaron comprimidos de placebo según la pauta de dosificación como una dosis única por la mañana. Ambos comprimidos eran idénticos con respecto al tamaño, forma, peso, apariencia interna, y sabor.
Para la flujometría de láser Doppler el equipo fue proporcionado por LMTB, Berlin, Germany (por ejemplo, Doerschel K, Mueller G. Velocity resolved laser Doppler flow measurement in skin. Lasermedizin 1996;12:163-171.). El equipo es una unidad móvil basada en un ordenador que usa una frecuencia de láser de 785 nm. La sonda del láser se fijó a 3,5 cm de distancia al tobillo interno en la pierna más afectada. Después de 30 minutos sentado para adaptarse a la temperatura ambiente, la medida empezó después de 10 minutos de pie (256 puntos de medida, duración aproximada de la medida 0,4 segundos). La luz de fondo desparramada se recuperó mediante dos diodos en el intervalo de frecuencias entre 0,2 a 37,2 kHz. Los datos se procesaron usando una transformación rápida de Fourier. Finalmente, los datos de salida referidos al intervalo de frecuencias entre 0,2 a 10,0 kHz para los vasos en el plexo venoso reticular (vasos más grandes principalmente termorreguladores, diámetro más de 30 micrómetros) y en el intervalo de frecuencias entre 10,1 a 37,2 kHz para los capilares en el plexo venoso subpapilar (vasos nutritivos superficiales pequeños, diámetro de 6 a 30 micrómetros).
Se midió la presión de oxígeno transcutánea (tcPO2) usando electrodos polarográficos modificados tipo Clark que contenían cátodos de metales nobles y ánodos de cloruro de plata/plata (TCM 3, Radiometer Copenhagen, BrØnshØj, Dinamarca). Un elemento calefactor adyacente al ánodo mantenía la temperatura de la piel a 43º Celsius. A esta temperatura las arteriolas está máximamente dilatadas, tcPO2 se aproxima al PO2 de la sangre arterial (por ejemplo, Bollinger A, Jäger K, Jünger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731.).
El electrodo se unió a la superficie de la piel mediante un dispositivo en forma de anillo adhesivo que se rellenó con solución salina fisiológica, 3,5 cm anteriolateral desde la sonda del láser Doppler. Después de 30 minutos sentado para la adaptación a temperatura ambiente se comenzó la medida después de 10 minutos de pie. La medida duró aproximadamente 15 minutos. Los valores de tcPO_{2} se expresan en una columna de milímetros de mercurio (mmHg). Los valores normales disponibles para el dorso de los pies de los pacientes sin CVI están situados en un intervalos entre 40 y 80 mmHg.
Se midió la temperatura local de la piel con un termistor fijado de forma adyacente a un electrodo de oxígeno en la región perimaleolar. Para minimizar los efectos de la perfusión de la piel, las medidas de LDF y tcPO_{2} se realizaron entre 28 y 32ºC de temperatura local de la piel.
Se midieron las circunferencias del tobillo y de la pantorrilla usando una cinta métrica. Las medidas se llevaron a cabo en el tobillo lateral y medio y hacia la mitad de la pantorrilla.
Los síntomas subjetivos de CVI (piernas pesadas cansadas, sensación de tensión, sensación de hormigueo, y dolor) se midieron usando una escala visual análoga de 10-cm con el cero como "ninguno en absoluto" y 10 cm como "muy fuerte".
La eficacia del tratamiento global fue graduada por los pacientes e investigadores en una escala gradual verbal de 4 puntos (bueno, satisfactorio, no satisfactorio, y malo) al final de cada periodo de tratamiento.
La tolerancia global fue graduada por los pacientes e investigadores en una escala gradual verbal de 4 puntos (bueno, satisfactorio, no satisfactorio, y malo) A los pacientes se les preguntó acerca de su bienestar en términos generales en cada visita.
Resultados
Se incluyeron setenta y una mujeres y hombres de edades entre 32 y 76 años con etapas I y II de CVI probadas según Widmer. La edad media (\pm desviación estándar) era 55,2 \pm 7,7 años; 55 eran mujeres, 16 hombres. El estado flebológico reveló varicosis de intensidad moderada o severa en 47 (67,1%), pigmentación en 27 (38,6%), edema de tobillo en 26 (37,1%), edema de pierna inferior en 25 (35,7%) pacientes. Estaban presente signos medios de atrofia en 13 pacientes (18,6%), signos de eczema en ninguno (Tabla 1).
TABLA 1 Características demográficas y básicas de CVI
3
Las violaciones del protocolo no ocurrieron en los restantes pacientes. Por tanto, todos los pacientes se mantuvieron en los análisis de intención de tratar (Figura 1). Las características de los pacientes se distribuyeron homogéneamente entre las dos secuencias de tratamiento (Grupo 1, Grupo 2) excepto en cuanto a la relación de sexos (12 hombres en el grupo 1, 4 hombres en el grupo 2) (Tabla 1). Los valores de base para los parámetros de láser Doppler, la oximetría transcutánea, las circunferencias del tobillo y de la pantorrilla, y los síntomas subjetivos fueron comparables para el Grupo 1 y el Grupo 2 (Tabla 2). La conformidad con los comprimidos revestidos con una película fue de aproximadamente de 100% en ambas secuencias de tratamiento.
TABLA 2 Media (\pmSD) de las características de base de cada periodo de tratamiento
4
Las medidas de flujo de láser Doppler en el intervalo de frecuencias de 10-37 kHz se eligieron como punto final principal. Estas frecuencias se sabe que están determinadas por el número de eritrocitos y sus movimientos (velocidad de flujo) en los capilares de la capa superficial de la piel de la pierna. Después de 6 semanas las frecuencias de láser Doppler (10-37 kHz) aumentaron en el grupo con AS 195 (más 241,8\pm18,7 AU) pero disminuyeron en el grupo con placebo (menos 41,0\pm18,7 AU, p<0,0001) (Tabla 3). Este efecto se hizo presente tan pronto como 3 semanas después comenzar el tratamiento (p<0,0001) (Tabla 4, Figura 2).
5
6
Se considera que las medidas de flujo de láser Doppler en el intervalo de frecuencias por debajo de 10 kHz están determinadas por el número de eritrocitos y sus movimientos (velocidad de flujo) en los capilares de la capa termorreguladora principal más profunda de la piel de la pierna. Después de 6 semanas las frecuencias de láser Doppler (por debajo de 10 kHz) aumentaron en el grupo con AS 195 (más 57,0\pm12,4 AU) pero disminuyeron en el grupo con placebo (menos 107,7\pm12,4 AU p<0,0001) (Tabla 3). Este efecto parece depender de las condiciones climáticas durante el periodo de tratamiento. Durante el periodo de estudio de temperaturas moderadas (Abril/Mayo) las medidas de láser Doppler (<10 kHz) permanecieron sin cambios el grupo de tratamiento con AS 195 después de una caída inicial mientras que las medidas en el grupo con placebo disminuyeron (p<0,0001). Durante el periodo de estudio de altas temperaturas (julio/agosto) las medidas de láser Doppler (<10 kHz) aumentaron en el grupo de tratamiento con AS 195 y permanecieron constantes en el grupo con placebo (p<0,0001).
La presión de oxígeno transcutánea aumento en el grupo con AS 195 (más 1,35\pm0,97 mmHg) pero disminuyó en el grupo con placebo (menos 7,27\pm0,97 mmHg, p<0.0001). Esta observación fue consecuente en ambos periodos de tratamiento y podría estar, por tanto, en línea con el flujo de láser Doppler en la capa superficial nutritiva de la piel (es decir, 10-37 kHz) (Tabla 3,4, Figura 3).
La reducción de la circunferencia del tobillo importante estadísticamente y clínicamente relevante (después de 3 semanas: AS 195 menos 0,19\pm0.09 cm, placebo más 0,21\pm0,09 cm, p=0,0025) y de la pantorrilla (después de 3 semanas: AS 195 menos 0,24\pm0,04 cm, placebo más 0,04\pm0,04 cm, p<0,0001) indican un comienzo de la acción tan pronto como tres semanas después de comenzar el tratamiento (Tabla 3). Este efecto se hace más pronunciado después de 6 semanas (AS 195 tobillo: menos 0,39\pm0,09 cm, pantorrilla: menos 0,54\pm0,05; placebo tobillo: más 0,29\pm0,09 cm, pantorrilla: más 0,14\pm0,05 cm, p<0,0001) (Tabla 4).
No hubo ningún cambio relevante de la intensidad de los síntomas subjetivos en relación a CVI después de 6 semanas de tratamiento. Este resultado está en línea con los de un estudio previo en el que los síntomas subjetivos medidos sobre una escala visual análoga se redujeron sólo después de largos periodos de tratamiento (12 semanas).
Raramente ocurren en este estudio sucesos adversos. Trece de los 71 pacientes experimentaron al menos un suceso adverso, 12 de ellos experimentaron la aparición de la acción mientras estaban en tratamiento con placebo, uno mientras estaba en tratamiento con AS 195 (bronquitis, intensidad moderada, que se considera por parte del investigador que no está relacionada con el fármaco). El paciente que murió de una parada cardiaca había sido tratado con placebo (nunca recibió AS 195 en esta prueba). Todos los pacientes valoraron la tolerancia global como buena o satisfactoria. Los parámetros de laboratorio no cambiaron durante el estudio.
Discusión
Se ha demostrado en un estudio previo (WO 01/28363) que el extracto de hojas de parra roja AS 195 reduce el edema de la parte inferior de la pierna, la circunferencia de la pantorrilla, y la circunferencia del tobillo además de mejorar los síntomas subjetivos relacionados con la insuficiencia venosa crónica tratados una vez al día durante 12 semanas.^{7} El presente estudio se diseñó para proporcionar información adicional sobre el mecanismo subyacente de acción investigando la microcirculación como un parámetro sustituto relevante clínicamente para CVI en relación con los problemas en las piernas. Este estudio es el primero en pacientes CVI que ayuda a investigar además de la reducción del edema en las piernas, efectos relevantes clínicamente adicionales en relación con la terapia con extracto de hojas de parra roja. El drenaje venoso reducido da como resultado una microcirculación cutánea dañada con alteraciones tróficas de la piel. Si CVI queda sin tratar este estado puede incluso dar lugar a úlceras venosas en las piernas. La flujometría de láser Doppler, como se usa en el presente estudio, es un método válido y los efectos objetivos del tratamiento que pueden estar relacionados con la reducción del volumen experimentada subjetivamente después de 3 meses de tratamiento.
Los resultados del estudio se ajustan con los datos clínicos disponibles para AS 195 y añaden información sobre la aparición de la acción. El volumen de la pierna como un parámetro objetivo se reducirá en un grado clínicamente relevante y estadísticamente importante después de 6 semanas de tratamiento. Este efecto objetivo también se ha publicado recientemente con extracto de semillas de castaña de indias (por ejemplo, Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 1996;347:292-294.) y Butchers Broom (por ejemplo, Vanscheidt W, Jost V, Wolna P, et al. Efficacy and safety of a Butcher's Broom preparation (Ruscus aculeatus L. extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insufficiency. Drug Res 2002;52(4):243-250.).
En el presente estudio se demostró que los parámetros de la flujometría de láser Doppler, las circunferencias del tobillo y la pantorrilla y la presión de oxígeno transcutánea se vieron afectados tan pronto como después de 3 semanas de tratamiento. En contraste, los síntomas subjetivos de CVI graduados sobre una escala visual análoga no eran significativamente diferentes del placebo después de 6 semanas de tratamiento a como fueron en el estudio previo. Una duración del tratamiento de 12 semanas es obligatoria para una reducción relevante de los síntomas CVI subjetivos.
Los presentes resultados sugieren un papel principal del extracto de hojas de parra roja en la prevención de la progresión de CVI y en la aparición de lesiones de piel tróficas y pueden incluso prevenir o retrasar la transición desde estados tempranos clínicamente no relevantes de CVI al estado I de CVI.

Claims (7)

1. Un comprimido revestido con una película, con estabilidad reforzada, que comprende:
(a)
50% a 70% en peso de un extracto acuoso seco de hojas de parra roja;
(b)
25% a 49% en paso de un excipiente; y
(c)
1% a 5% en peso de una película del comprimido,
basado en la masa total del comprimido revestido con una película,
en donde el extracto acuoso seco de hojas de parra rojas se puede obtener mediante un proceso de secado que comprende la etapa de añadir sílice durante el proceso de secado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El comprimido revestido con una película según la reivindicación 1, en el que el extracto acuoso de hojas de parra roja es obtenible por un método que comprende las etapas de:
(a)
recolectar las hojas de parra roja en un momento en el que el contenido de flavonoides haya alcanzado un óptimo;
(b)
secar y prensar las hojas;
(c)
cortas las hojas en trozos;
(d)
extraer las hojas con agua a elevadas temperaturas durante 6 a 10 horas;
(e)
concentrar y secar el extracto obtenido, y
(f)
añadir hasta 10% en peso de sílice en relación con la cantidad total final de extracto resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El comprimido revestido con una película según la reivindicación 2, en el que la sílice es sílice coloidal, anhidra.
4. El comprimido revestido con una película según la reivindicación 3, en el que dicho extracto comprende de 2,5 a 7,5% en peso de sílice coloidal, anhidra.
5. El comprimido revestido con una película según la reivindicación 4, en el que dicho extracto comprende aproximadamente 4,0% en peso de sílice coloidal, anhidra.
6. El comprimido revestido con una película según la reivindicación 1, en el que el excipiente comprende un aglutinante en una cantidad en peso, basado en la masa total del comprimido, de 15 a 45%, preferiblemente de 25 a 40%, y en donde el aglutinante se selecciona entre celulosa en polvo, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos, derivados de celulosa o una mezcla de los mismos.
7. Un comprimido revestido con una película según la reivindicación 1, en el que el comprimido con una película (c) consiste esencialmente en 50 a 85% en peso de al menos un formador de película, 5 a 10% en peso de al menos un plastificante, 10 a 20% en peso de al menos un agente de revestimiento, y 0 a 15% en peso de al menos un colorante, basado en la masa total de la película (c) del comprimido.
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