ES2345983T3 - Indazolamidas con actividad analgesica. - Google Patents
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Abstract
Indazolamida de fórmula l: **(Ver fórmula)** en la que X es un grupo NHC(O) o C(O)NH, R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo, aminosulfonilmetilo, alquilo C1-3 lineal o ramificado, o alcoxilo C1-3. R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo aril (C1-3) alquilo, en los cuales los grupos anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3, R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, hidroxilo, alquilo C1-3 lineal o ramificado, alcoxilo C1-3 alquilamino di(C1-3), grupo acetilamino u O-(C1-3) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos, formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre N, S y O, R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, son H o metilo; y sus sales ácidas de adición con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Description
Indazolamidas con actividad analgésica.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se refiere a indazolamidas
dotadas con actividad analgésica, a un procedimiento para su
preparación y a una composición farmacéutica que contiene las
mismas.
El dolor crónico está ampliamente extendido.
Como promedio, el 20% aproximadamente de la población adulta lo
sufre. Este tipo de dolor está generalmente asociado con lesiones
crónicas y/procesos degenerativos. Ejemplos típicos de patologías
que se caracterizan por dolor crónico son la artritis reumatoide,
osteoartritis, fibromialgia, neuropatías, etc. [Ashburn MA, Staats
PS, Management of chronic pain. Lancet, 1999; 353:
1865-69].
Los medicamentos analgésicos que se utilizan
habitualmente pertenecen esencialmente a dos tipos:
antiinflamatorios no esteroideos, (NSAID), que combinan la actividad
analgésica con la actividad antiinflamatoria, y los analgésicos
opioides. Estos tipos constituyen las bases para la "escala
analgésica" con tres grados, propuestos por la Organización
Mundial de la Salud para el tratamiento farmacológico del dolor
[Text book of pain. Cuarta Edición P.D. Wall y R. Melzack, Editores,
Churchill Livingstone, 1999].
El dolor crónico es a menudo debilitante y causa
pérdida de la capacidad para trabajar y una escasa calidad de vida.
Por tanto, tiene consecuencias, en términos de impacto, tanto
económico como social. Además, existe un número significativo de
pacientes cuya condición dolorosa no tiene todavía un tratamiento
apropiado [Scholz J. Woolf C.J. Can we conquer pain? Nat. Neurosci.
2002 Nov; 5 Suppl: 1062-7].
La patente US nº 3.705.175 da a conocer
composiciones farmacéuticas, apropiadas para la administración
parenteral u oral, que comprenden amidas
imidazol-3-carboxílicas, en las que
el átomo de nitrógeno del grupo amido puede transportar átomos de
hidrógeno y grupos alquilos, cicloalquilos, naftilos, fenilos, o
aralquilos. La patente US nº 3.705.175 no da a conocer ni sugiere
los compuestos de la presente invención. Los compuestos poseen
actividades antiinflamatorias, antipiréticas, analgésicas y
antiperistálticas, inhibiendo asimismo la secreción gástrica y la de
la saliva.
Los intensos esfuerzos de investigación llevados
a cabo con el fin de identificar un compuesto analgésico apropiado
no han conducido todavía a resultados apreciables.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que
una nueva familia de indazolamidas posee estas propiedades.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere, así, a una indazolamida de fórmula l
donde
X es un grupo NHC(O) o
C(O)NH,
R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un
grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo,
aminosulfonilmetilo, un grupo C_{1-3} alcoxilo o
C_{1-3} alquilo lineal o ramificado,
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, o un grupo aril
(C_{1-3})alquilo en los que los grupos
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende
átomos halógenos, alquil C_{1-3} y alcoxi
C_{1-3}.
R3 y R4 que pueden ser idénticos o distintos,
son un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo amino, nitro,
hidroxilo, C_{1-3} alquilo lineal o ramificado,
C_{1-3},
di(C_{1-3})alquilamino, acetilamino
o O(C_{1-3})alquilfenilo, o R3 y R4,
juntos, forman un anillo con 5- a 7- elementos en el cual uno o dos
de dichos elementos pueden ser un hétero átomo seleccionado de entre
N, S y O,
R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, son H o metilo;
y sus sales ácidas de adición con ácidos
minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los significados preferidos de R1 son H, metilo
y metoxilo.
Los significados preferidos de R2 son H, metilo
e isopropilo.
Los significados preferidos de R3 son H, metilo,
hidroxilo, amino y dimetilamino.
Los significados preferidos de R4 son H, metilo
e hidroxilo.
Un significado preferido de R5, R6, R7 y R8 es
H.
La actividad analgésica de los compuestos de
fórmula (I) se demostró mediante dos modelos experimentales en
ratas: hiperalgesia mecánica inducida por CFA e hiperalgesia
mecánica en la neuropatía diabética inducida por la
estreptozotocina.
Tal como se muestra en la técnica anterior, los
modelos experimentales anteriormente mencionados pueden considerarse
predictivos de la actividad en el hombre.
La hiperalgesia inducida por CFA representa un
síndrome caracterizado por la activación de circuitos que se dedican
a controlar la respuesta inflamatoria y que se asocian con la
aparición de condiciones que interfieren con la percepción del
dolor. Específicamente, la inyección de CFA puede inducir
periféricamente la liberación de "caldo inflamatorio"
(mediadores de la respuesta inflamatoria y de los agentes
algogénicos), responsable de la lesión local, y centralmente, en la
médula espinal, cambios bioquímicos que mantienen la amplificación
de la percepción del dolor. Como es bien conocido, este modelo
constituye una valiosa herramienta para estudiar los medicamentos
que se utilizan en el tratamiento del dolor inflamatorio en el
hombre, y, en particular, para controlar condiciones tales como
hiperalgesia y alodinia.
Ejemplos típicos de patologías humanas que se
caracterizan por este tipo de dolor asociado con procesos
inflamatorios degenerativos son la artritis reumatoidea y la
osteoartritis.
Por su parte, la neuropatía diabética inducida
por la estreptozotocina en ratas, representa un síndrome insulino
dependiente que se caracteriza por una reducción concomitante en la
velocidad de conducción de los nervios sensitivos y motores, y la
aparición de diversas anormalidades en la percepción del dolor. Como
es conocido, este modelo experimental constituye una útil
herramienta para el estudio de medicamentos que se utilicen en el
tratamiento del dolor neuropático en el hombre. En particular, el
modelo representa un ejemplo válido de un gran grupo de tipos de
dolor neuropático que se caracterizan por fenómenos tales como la
hiperalgesia y la alodinia, consecuentes con las lesiones primarias
o las disfunciones del sistema nervioso. Ejemplos típicos de
patologías humanas que se caracterizan por disfunciones de este tipo
y por la presencia de dolor neuropático son la diabetes, el cáncer,
inmunodeficiencias, traumas, isquemia, esclerosis múltiple, ciática,
neuralgia del nervio trigémino y síndromes postherpéticos.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula
(I) y de sus sales ácidas de adición con ácidos minerales y
orgánicos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque
comprende las etapas siguientes:
- a)
- condensar una amina de fórmula (II)
- en la que X, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados que se han proporcionado anteriormente, con un derivado del ácido indazolecarboxílico de fórmula (IIIa)
- en la que
- R1 y R2 tienen los significados que se han proporcionado anteriormente, e
- Y es un átomo de Cl o Br, o un grupo OR u OC(O)R, en el que R es un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono,
- o de fórmula (IIIb)
- en la que
- R1 tiene el significado que se ha dado anteriormente,
- para dar lugar a la indazolamida de fórmula (I), y
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- opcionalmente, formando una sal ácida de adición de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La amina de fórmula (II) puede obtenerse según
procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante alquilación de
la isonipecotamida con un hidruro apropiado, seguido por la
reducción de la amida a una amina primaria (WO 98/07728) o
protegiendo la aminometilpiperidina con benzaldehído (Synthetic
Communications 22(16), 2357-2360, 1992),
alquilación con un hidruro apropiado y desprotección.
El intermediario de fórmula (II) en el cual X,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados que se han
mencionado anteriormente, es nuevo.
En un tercer aspecto, la presente invención se
refiere, de este modo, a un intermediario de fórmula (II), en el que
X, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados que se han dado
anteriormente.
Los indazoles de fórmula (IIIa) y (IIIb) pueden
también obtenerse según procedimientos convencionales. Por ejemplo,
los compuestos de fórmula (IIIa) en los que Y es cloro, pueden
obtenerse con cloruro de tionilo a partir del ácido correspondiente
(J. Med. Chem. 1976, Vol 19 (6) págs 778-783),
mientras que los compuestos de fórmula (IIIa) en los que Y es OR u
OC (O)R pueden obtenerse mediante reacciones conocidas de
esterificación o reacciones conocidas para formar anhídridos
mezclados (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH,
págs 965-966). A su vez, los compuestos de fórmula
(IIIb) pueden obtenerse de acuerdo con J.O.C. 1958, Vol 23, pág
621.
En una forma de realización del procedimiento de
la presente invención, la etapa (a) se lleva a cabo haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula
(IIIa) en el cual Y es cloro, con un compuesto de fórmula
(IIIb)en presencia de un diluyente apropiado y a una
temperatura del orden de 0 a 140ºC durante un tiempo de entre 0,5 y
20 horas.
Preferentemente, la temperatura de reacción es
del orden de entre 15 y 40ºC. Ventajosamente, el tiempo de reacción
está comprendido entre 1 y 14 horas.
Preferentemente, el diluyente es aprótico, polar
o apolar. Más preferentemente incluso, es un diluyente apolar
aprótico. Ejemplos de diluyentes apolares apróticos apropiados son
hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, tolueno. Ejemplos de
diluyentes polares apróticos apropiados son la dimetilformamida y el
diclorometano.
En la forma de realización en la que se utiliza
un compuesto de fórmula (IIIa), en el que Y es Cl o Br, la etapa (a)
anteriormente mencionada puede llevarse a cabo en presencia de un
aceptor ácido mineral u orgánico.
Ejemplos de aceptores ácidos orgánicos
apropiados son la piridina, trietilamina y similares. Ejemplos de
aceptores ácidos minerales apropiados son los carbonatos metálicos
alcalinos y los bicarbonatos.
Según el procedimiento de la presente invención,
en la etapa (b), la adición de un ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente aceptable a una indazolamida de fórmula (I),
obtenida en la etapa (a), está precedida preferentemente por una
etapa de aislamiento de dicha indazolamida.
Ejemplos típicos de ácidos farmacéuticamente
aceptables son el ácido oxálico, ácido maleico, ácido
metansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico.
En un cuarto aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una adición de su sal con
un ácido farmacéuticamente aceptable, y por lo menos, un principio
activo inerte farmacéuticamente aceptable.
Un ejemplo típico de una situación patológica
que pueda tratarse de forma útil con una composición farmacéutica
según la presente invención, es el dolor crónico. Típicamente, el
dolor crónico puede referirse a lesiones crónicas o a procesos
degenerativos, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis,
fibromialgia, dolor oncológico, dolor neuropático y similares.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
de la presente invención se preparan como formas de dosificación
apropiada.
Ejemplos de formas de dosificación apropiadas
son comprimidos, cápsulas, comprimidos con revestimiento, gránulos,
soluciones y jarabes para administración oral; cremas, pomadas y
parches medicinales para administración tópica; supositorios para
administración rectal y soluciones estériles para administración
inyectable, aerosólica u oftálmica.
Ventajosamente, estas formas de dosificación se
formularán de modo que se asegure una liberación controlada a lo
largo del tiempo del compuesto de fórmula (I) o de una sal suya con
un ácido farmacéuticamente aceptable. Específicamente, dependiendo
del tipo de tratamiento, el tiempo necesario de liberación puede ser
muy corto, normal o sostenido.
Las formas de dosificación pueden también
contener otros ingredientes convencionales, tales como agentes
conservantes, estabilizadores, surfactantes, tampones, sales para
regular la presión osmótica, emulsificantes, edulcorantes,
colorantes, saborizantes, y similares.
Además, cuando se requieren para determinados
tratamientos, la composición farmacéutica de la presente invención
puede contener otros principios farmacológicamente activos cuya
administración simultánea es útil.
La cantidad del compuesto de fórmula (I) o de
una sal suya con un ácido farmacéuticamente aceptable en la
composición farmacéutica de la presente invención puede variar
dentro de un amplio margen que depende de factores conocidos, por
ejemplo, el tipo de patología que va a ser tratada, la gravedad de
la enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma de
dosificación, la vía seleccionada de administración, el número de
administraciones diarias y la eficacia del compuesto seleccionado de
la fórmula (I). Sin embargo, la cantidad óptima puede determinarse
rutinaria y fácilmente por un experto en la técnica.
Típicamente, la cantidad del compuesto de la
fórmula (I) o de una sal suya con un ácido farmacéuticamente
aceptable, en la composición farmacéutica de la presente invención,
será una tal que asegure un nivel de administración de entre 0,001 y
100 mg/kg/día. Más preferentemente, incluso, la cantidad estará
comprendida entre 0,1 y 10 mg/kg/día.
Las formas de dosificación de la composición
farmacéutica de la presente invención, pueden prepararse según
técnicas que son bien conocidas para los químicos farmacéuticos,que
incluyen el mezclado, la granulación, la obtención de los
comprimidos, la disolución, la esterilización y similares.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención, sin limitarla.
En los siguientes ejemplos, se indican los
sustituyentes en el anillo aromático (R3 y R4) con números en
negrita.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto II: R3=R4=R5=R6=R7=R8=H,
X=C(O)NH)
Se añadió benzaldehído (12,7 g; 0,12 mol) gota a
gota a una solución de 4-aminometilpiperidina (13,7
g; 0,12 mol) en tolueno (50 ml).
\newpage
La solución así obtenida se agitó a temperatura
ambiente. Después de 3 horas, se eliminó el disolvente mediante
evaporación bajo presión reducida y se tomaron muestras dos veces
del residuo con tolueno (2 x 50 ml).
Se obtuvo de este modo la
N-hexahidro-4-piridimetil-N-fenilmetilidineamina
(25 g), utilizándose sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto preparado tal como se describe en la
etapa a) anterior (26,3 g; 0,13 mol) se disolvió en etanol absoluto
(100 ml) y se añadió a una suspensión que contenía
N-2-cloroacetilanilina (22,4 g; 0,13
mol), preparada tal como se describe en Beilstein (I) Syst. nº 1607,
pág 243, y carbonato potásico anhidro (33 g; 0,24 mol) en etanol
absoluto (250 ml).
La suspensión obtenida de este modo se sometió a
reflujo durante 16 horas. Se dejó que la mezcla reactiva enfriara a
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó bajo
presión reducida y el residuo obtenido de este modo se suspendió en
3N HCl (90 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas.
Se transfirió la solución a un embudo separado y
la fase ácida acuosa se lavó 4 veces con acetato de etilo (4 x 50
ml). La fase acuosa se basificó a pH 13 con 6N NaOH y se extrajo con
diclorometano (80 ml). La base orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente mediante evaporación
bajo presión reducida, para dar lugar a
2-(4-(aminometil)-1-piperidil)-N-fetilacetamida
(10 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto preparado tal como se describe en la
etapa b) anterior (4 g), se convirtió en el correspondiente
diclorhidrato, disolviendo en etanol (60 ml), añadiendo etanol
clorhídrico (5 ml) y cristalizando a partir de etanol 95º.
Se obtuvo de este modo el diclorhidrato de
2-(4-(aminometil)-1-piperidil)-N-fenilacetamida
(3,5 g).
Temperatura de fusión: 288ºC (dec)
Análisis elemental para
C_{14}H_{21}N_{3}O.2HCl.H_{2}O
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}):1,44-1,70 (m, 2H);
1,71-2,20 (m, 3H); 2,77 (s, 2H);
3,04-3,26 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,12 (t, J=7 Hz,
1H); 7,35 (t, J=7 Hz, 2H); 7,66 (d, J=7 Hz, 2H); 8,33 (s ancho, 3H);
10,18 (s, 1H); 11,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I:
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2=i-C_{3}H_{7},
X=C(O)NH)
El cloruro de
1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxilo
(17,5 g; 0,079 mol), preparado tal como se describe en la patente
EP-A-0 975 623, se añadió en
porciones a una suspensión del producto, preparada tal como se
describe en el Ejemplo 1b) (19,5 g; 0,079 mol) en tolueno (300
ml).
La mezcla reactiva se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas. Se eliminó entonces el disolvente mediante
evaporación bajo presión reducida. El residuo se tomó hasta en 1N
NaOH (100 ml) y diclorometano (100 ml) y se transfirió a un embudo
de separación.
Se separó la fase orgánica y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó entonces mediante
evaporación bajo presión reducida y el residuo así obtenido (20 g)
se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con una mezcla
7/3 de hexano/acetato de etilo.
El producto obtenido se convirtió en el
clorhidrato correspondiente mediante disolución en acetato de etilo,
añadiendo etanol clorhídrico y cristalizando a partir de una mezcla
9/1 de acetato de etilo/etanol absoluto.
Se obtuvo así el producto deseado (12,8 g).
Temperatura de fusión: 201-202ºC
(dec.)
Análisis elemental para
C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}.HCl
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,55 (d, J=7 Hz, 6H);
1,50-2,10 (m, 5H); 3,00-3,70 (m,
6H); 4,16 (s, 2H); 5,08 (septeto, J=7 Hz, 1H); 7,11 (t, J=7 Hz, 1H);
7,20-7,50 (m, 4H); 7,66 (d, J=8 Hz, 2H); 7,79 (d,
J=8 Hz, 1H); 8,18 (d, J=8 Hz, 1H); 8,37 (t, J=6 Hz, 1H); 10,03 (s
ancho, 1H); 11,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto I:
R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=H, X
C(O)NH)
Se añadió una solución del producto preparado
tal como se describe en el Ejemplo 1b) (5,7 g; 0,026 mol) en
diclorometano (30 ml), mediante un embudo de goteo, a una suspensión
de
7H,14H-indazolo[2',3':4,5]pirazino[1,2-b]indazol-7,14-diona
(3,7 g; 0,013 mol), preparada tal como se describe en J.O.C. 1958,
Vol 23; pág 621, en tolueno (30 ml).
Después de la agitación a temperatura ambiente
durante 18 horas, la mezcla reactiva se transfirió a un embudo de
separación Se añadió diclorometano (30 ml) y la fase orgánica se
lavó con 1 N NaOH. La fase orgánica se separó, y se secó sobre
Na_{2}SO. El disolvente se eliminó entonces mediante evaporación
bajo presión reducida, convirtiéndose el producto así obtenido en el
tosilato correspondiente mediante disolución en acetato de etilo,
añadiendo una cantidad estequiométrica de ácido
p-tolueno sulfónico y recristalizando a partir de
etanol al 95º.
Se obtuvo de esta forma el producto deseado (4,3
g).
Temperatura de fusión:
215,5-217,5ºC
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}.C_{7}H_{8}O_{3}S-1/2H_{2}O
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,48-1,73 (m, 2H);
1,77-2,10 (m, 3H); 2,28 (s, 3H);
2,93-3,65 (m, 6H); 4,10 (s, 2H);
7,07-7,67 (m, 12H); 8,18 (d, J=8 Hz, 1H); 8,53 (t,
J=6 Hz, 1H); 9,63 (s ancho, 1H); 10,52 (s, 1H); 13,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I:
R1=R3=R4=R5=R6=R7=R8=H, R2=C_{6}H_{5}CH_{2},
X=C(O)NH)
Se añadió cloruro de tionilo (5,6 ml; 0,077 mol)
a una suspensión de ácido
1-bencil-1H-indazol
3-carboxilo (6,5 g; 0,026 mol), preparado tal como
se describe en J. Med. Chem., 1976, Vol 19(6), págs
778-783, en tolueno (65 ml), llevándose a cabo el
reflujo durante 2 horas con la mezcla reactiva. El disolvente se
eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y se tomaron
muestras del residuo dos veces, con tolueno (2 x 50 ml), para dar
lugar al producto deseado (7 g), que se utilizó sin una ulterior
purificación.
\newpage
Trabajando de forma similar a la que se describe
en el Ejemplo 2, el producto preparado tal como se ha descrito en el
Ejemplo 4a) (8,2 g; 0,030 mol) se hizo reaccionar con el producto
descrito en el Ejemplo 1b) (7,5 g; 0,030 mol), convirtiéndose el
producto de la reacción en el clorhidrato correspondiente.
Se obtuvo de esta forma el producto deseado (4,5
g)
Temperatura de fusión:
196-198ºC
Análisis elemental para
C_{29}H_{31}N_{5}O_{2}.HC_{l}-1/2H_{2}O
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 1,64-2,40 (m, 5H);
3,10-3,77 (m, 6H); 4,13 (s, 2H); 5,58 (s, 1H);
7,00-7,40 (m, 13H); 7,74 (d, J=8 Hz, 1H); 8,34 (d,
J=8 Hz, 1H); 10,88 (s, 1H); 11,26 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H,
R2=i-C_{3}H_{7},
R3=4-OCH_{2}C_{6}H_{5},
X=C(O)NH)
El producto preparado tal como se ha descrito en
el Ejemplo 1a) (68 g; 0,34 mol) se hizo reaccionar con
N1-(4-((fenilmetil)oxi)fenil)-2-cloroetanamida
(93,7 g; 0,34 mol), preparándose tal como se describe en Indian J.
Appl. Chem 1967, Vol 30 (30-4), págs
91-95, trabajando de forma similar a la que se
describe en el Ejemplo 1b).
El residuo oleoso (120 g) así obtenido, se
purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con una mezcla
10/4/1 de cloroformo/metanol/amoniaco acuoso.
Se obtuvo de este modo la base N
1-(4-((fenilmetil)oxi)fenil)-2(-4-(aminometil)-1-piperidil)etanamida
(70 g), que se convirtió al diclorhidrato correspondiente mediante
disolución en etanol, añadiendo etanol clorhídrico y recristalizando
a partir de etanol absoluto para dar lugar a 65 g del producto
deseado.
Análisis elemental para
C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}.2HCl
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,45-1,70 (m, 2H);
1,70-2,20 (m, 3H); 2,72 (s, 2H);
3,02-3,68 (m, 4H); 4,12 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 7,00
(d, J=9 Hz, 2H); 7,26-7,48 (m, 5H); 8,56 (d, J=9 Hz,
2H); 8,27 (s, 3H); 10,14 (s, 1H); 10,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de
1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxilo
(31,1 g; 0,14 mol), preparado tal como se describe en la patente
EP-A-0 975 623, se añadió en
porciones a una suspensión de
N1-(4-((fenilmetil)oxi)fenil)-2-(4-aminometil)-1-piperidil)etanamida,
preparada tal como se describe en el Ejemplo 5a) (49,5 g; 0,14 mol)
en tolueno (500 ml).
La mezcla reactiva se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas, filtrándose entonces. Se tomó una muestra
del sólido así obtenido en 2N NaOH y diclorometano y la mezcla se
transfirió entonces a un embudo de separación. Se separó la fase
orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
entonces mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo así
obtenido (75 g) se cristalizó dos veces a partir del isopropanol,
para dar lugar a 56 g del producto deseado.
\newpage
Temperatura de fusión:
113-115ºC
Análisis elemental para
C_{32}H_{37}N_{5}O_{3}
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,24-1,44 (m, 2H);
1,54 (d, J=7 Hz, 6H); 1,48-1,78 (m, 3H); 2,10 (t,
J=11 Hz, 2H); 2,87 (d, J=11 Hz, 2H); 3,05 (s, 2H); 3,24 (t, J=6 Hz,
2H); 5,07 (septeto, J=7 Hz, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,96 (d, J=9 Hz, 2H);
7,20-7,48 (m, 7H); 7,54 (d, J=9 Hz, 2H); 7,78 (d,
J=9 Hz, 1H); 8,19 (d, J=8 Hz, 1H); 8,23 (t, J=6 Hz, 1H); 9,52 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H,
R2=i-C_{3}H_{7}, R3=4-OH,
X=C(O)NH)
Una solución del producto, preparada tal como se
describe en el Ejemplo 5 (36,5 g; 0,068 mol), en etanol al 95º
(1.000 ml), se hidrogenó sobre Pd-C al 10% (3,65 g)
con 40 psi durante 5 horas. Se filtró entonces la mezcla reactiva y
el filtrado se concentró bajo presión reducida.
El producto obtenido de este modo se convirtió
en el clorhidrato correspondiente mediante disolución en etanol
absoluto, añadiendo etanol clorhídrico y recristalizando a partir
del etanol absoluto, para dar lugar a 20 g del producto deseado.
Temperatura de fusión: 277ºC (dec).
Análisis elemental para
C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}.HCl
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,55 (d, J=7 Hz, 6H);
1,46-1,75 (m, 2H); 1,75-2,10 (m,
3H); 2,95-3,64 (m, 6H); 4,07 (s, 2H); 5,08 (septeto,
J=7 Hz, 1H); 6,75 (d, J=9 Hz, 2H); 7,20-7,31 (m,
1H); 7,35-7,49 (m, 3H); 7,79 (d, J=9 Hz, 1H); 8,17
(dt, J=8;1 Hz, 1H); 8,36 (t, J=6 Hz, 1H); 9,37 (s, 1H); 9,89 (s
ancho, 1H); 10,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H,
R2=i-C_{3}H_{7}, R3=4-NO_{2},
X=C(O)NH)
El producto preparado tal como se ha descrito en
el Ejemplo (1a) (28 g; 0,14 mol) se hizo reaccionar con
N1-(4-nitrofenil)-2-cloroetanamida
(30 g; 0,14 mol), trabajando de forma similar a la que se describe
en el Ejemplo 1b).
El residuo oleoso (20 g) así obtenido, se
purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con una mezcla
10/4/1 de cloroformo/metanol/amoniaco acuoso, para dar lugar a 15 g
del producto deseado.
\newpage
Análisis elemental para
C_{14}H_{20}N_{4}O_{3}
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}+D2O): 1,20-1,40 (m,
2H); 1,48-1,78 (m, 3H); 2,17 (t, J=12 Hz, 2H); 2,72
(d, J=7 Hz, 2H); 2,89 (d, J=12 Hz, 2H); 3,21 (s, 2H); 7,90 (d, J=9
Hz, 2H); 8,23 (d, J=9 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de
1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxilo
(3,1 g; 0,013 mol), preparado tal como se describe en la patente
EP-A-0 975 623, se añadió en
porciones a una suspensión del producto, preparada según el Ejemplo
7a) (4,07 g; 0,014 mol) en tolueno (300 ml).
La mezcla reactiva se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas, eliminándose entonces el disolvente
mediante evaporación bajo presión reducida. Se tomó una muestra del
sólido así obtenido en 1N NaOH y diclorometano, y la mezcla se
transfirió entonces a un embudo de separación. Se separó la fase
orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
entonces mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo así
obtenido se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con
acetato de etilo, para dar lugar a 2,8 g del producto deseado.
Análisis elemental para
C_{25}H_{30}N_{6}O_{4}
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 1,36-1,55 (m, 2H); 1,61 (d, J=7 Hz,
6H); 1,66-1,98 (m, 3H); 2,32 (td, J=12;2 Hz, 2H);
2,95 (d, J=12 Hz, 2H); 3,13 (s, 2H); 3,46 (t, J=7 Hz, 2H); 4,89
(septeto, J=7 Hz, 1H); 7,19 (t, J=6 Hz, 1H);
7,23-7,30 (m, 1H); 7,35-7,50 (m,
2H); 7,75 (d, J=9 Hz, 2H); 8,21 (d, J=9 Hz, 2H); 8,38 (dt, J=8;1 Hz,
1H); 9,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=CH_{3},
R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=H,
X=C(O)NH)
Se añadió cloruro de tionilo (11 ml; 0,151 mol)
a una suspensión de ácido
5-metil-1H-indazol-3-carboxilo
(12,2 g; 0,056 mol), preparado tal como se describe en J.
Heterocyclic Chem., 1964, Vol 1(5), págs
239-241, en tolueno (130 ml), llevándose a cabo el
reflujo durante 4 horas con la mezcla reactiva. El disolvente se
eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y se tomaron
muestras del residuo dos veces, en tolueno para obtener 12 g del
producto deseado.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 2,54 (d, J=1 Hz, 6H); 7,35 (dd, J=9;2 Hz, 2H); 7,85 (d,
J=9 Hz, 2H); 8,01 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto preparado tal como se ha descrito en
el Ejemplo 1b) (4,5 g; 0,018 mol) se hizo reaccionar con el producto
descrito en el Ejemplo 8a) (2,8 g; 0,009 mol), de una forma similar
a la descrita en el Ejemplo 3.
Se obtuvieron de esta forma 3,8 g del
5-metil-N3-((1-(2-oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida,
y se convirtieron en el clorhidrato correspondiente mediante
disolución en acetato de etilo, añadiendo etanol clorhídrico y
recristalizando a partir de una mezcla 95/5 de acetato de
etilo/etanol, para obtener 2,7 g del producto deseado.
\newpage
Temperatura de fusión: 252ºC
Análisis elemental para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}.HCl
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,50-1,72 (m, 2H);
1,80-2,00 (m, 3H); 2,43 (s, 3H);
2,96-3,64 (m, 6H); 4,13 (s, 2H); 7,12 (t, J=7 Hz,
1H); 7,24 (dd J=9;1,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J=7 Hz, 2H); 7,50 (d, J=9
Hz, 1H); 7,62 (d, J=7 Hz, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,46 (t, J=6 Hz, 1H);
9,86 (s ancho, 1H); 10,52 (s, 1H); 13,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=CH_{3},
R2=i-C_{3}H_{7}, R3=R4=R5=R6=R7=R8=H,
X=C(O)NH)
Una suspensión al 60% de hidruro sódico en
aceite mineral (17,1 g; 0,43 mol) se añadió a una suspensión de
5-metil-1H-indazol-3-ácido
carboxílico (30 g; 0,17 moles), preparada en dimetilformamida (450
ml), según se describe en J. Heterocyclic Chem. 1964, Vol
1(5) 239-241, calentándose la mezcla reactiva
a 70ºC. Después de 30 minutos, se añadió bromuro de isopropilo (48
ml, 0,51 mol).
La mezcla reactiva se agitó durante 6 horas a
70ºC. Después de enfriamiento, se añadió agua. La mezcla reactiva se
transfirió a un embudo de separación y se extrajo con éter
dietílico. La fase orgánica se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico y el disolvente se eliminó finalmente mediante
evaporación bajo presión reducida.
Se obtuvieron de esta forma 20 g de un aceite,
purificándose mediante cromatografía flash, eluyendo con una mezcla
7/3 de hexano/acetato de etilo, para procurar 12 g del producto
deseado.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 1,47 (d, J=6 Hz, 6H); 1,64 (d, J=7 Hz, 6H); 2,50 (d,
J=1 Hz, 3H); 4,92 (septeto, J=7 Hz, 1H); 5,39 (septeto, J=6 Hz, 1H);
7,23 (dd, J=9;1 Hz, 1H); 7,40 (d, J=9 Hz, 1H); 7,95 (quinteto, J=1
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Durante 3 horas, se sometió a reflujo una
suspensión del producto preparado según el Ejemplo 9a) (8 g, 0,03
mol) en 1M NaOH (42 ml). Se vertió entonces en agua, se acidificó
con 2M HCl y se extrajo con diclorometano. Después de evaporar el
disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 7 g del producto
deseado.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 1,61 (d, J=7 Hz, 6H); 2,44 (s, 3H); 4,88 (septeto, J=7
Hz, 1H); 7,19 (d, J=9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H);
9,32 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto preparado según el Ejemplo 9a) (12,2
g; 0,056 mol) se trató con cloro en una forma similar a la que se
describe en el Ejemplo 4a).
Se obtuvieron de esta forma 13,3 g del producto
deseado, utilizándose sin una ulterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto preparado tal como se ha descrito en
el Ejemplo 1b) (3 g; 0,012 mol) se añadió a una suspensión del
producto preparado según el Ejemplo 9c) (2,9 g; 0,012 mol) en
tolueno (60 ml).
La mezcla reactiva se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas, eliminándose entonces el disolvente
mediante evaporación bajo presión reducida. Se tomó una muestra del
sólido así obtenido en 2N NaOH y diclorometano y la mezcla se
transfirió entonces a un embudo de separación. Se separó la fase
orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
entonces mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo así
obtenido (4 g) se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo
con una mezcla 97/3 de cloroformo/metanol. El producto obtenido se
convirtió al clorhidrato correspondiente mediante disolución en
acetato de etilo, añadiendo etanol clorhídrico y cristalizando a
partir del etanol absoluto, para obtener 2,3 g del producto
deseado.
Temperatura de fusión: 241ºC (dec)
Análisis elemental para
C_{26}H_{33}N_{5}O_{2}.HCl
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,59 (d, J=7 Hz, 6H);
1,78-2,25 (m, 5H); 2,47 (s, 3H);
3,06-3,27 (m, 2H); 3,41 (t, J=6 Hz, 2H);
3,56-3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 2H); 4,83 (septeto, J=7
Hz, 1H); 7,06-7,39 (m, 6H); 7,76 (d, J=8 Hz, 2H);
8,12 (s, 1H); 10,91 (s, H); 11,79 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H,
R2=i-C_{3}H_{7}
R_{3}=4-N(CH_{3})_{2},
X=C(O)NH)
El producto preparado según el Ejemplo 1a) (25
g; 0,12 mol) se hizo reaccionar con
N1-(4-(dimetilamino)fenil)-2-cloroetanamida
(25,5 g; 0,12 mol), de una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1b).
Se obtuvieron 36 g de un residuo oleoso,
purificándose mediante cromatografía flash, eluyendo con una mezcla
10/4/1 de cloroformo/metanol/amoniaco acuoso, para proporcionar 25 g
del producto deseado.
Análisis elemental para
C_{16}H_{26}N_{4}O
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}+D2O): 1,18-1,50 (m,
2H); 1,55-1,78 (m, 3H); 2,15-2,35
(m, 2H); 2,80-3,10 (m, 10H); 3,34 (s, 2H); 6,67 (d,
J=9 Hz, 2H); 7,39 (d, J=9 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la descrita en el Ejemplo 2,
el producto preparado según el Ejemplo 10a) (6,4 g; 0,022 mol) se
hizo reaccionar con cloruro de
1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxilo
(4,9 g; 0,022 mol), convirtiéndose el producto reactivo en el
clorhidrato correspondiente.
Se obtuvieron de esta forma 4,2 g del producto
deseado.
Temperatura de fusión: 203ºC
Análisis elemental para
C_{26}H_{36}N_{6}O_{2}.2HCl.H_{2}O
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 1,61 (d, J=7 Hz, 6H); 1,78-2,30 (m,
5H); 3,16 (s, 6H); 3,00-3,90 (m, 6H); 4,31 (s, 2H);
4,90 (septeto, J=7 Hz, 1H); 7,25 (t, J=8 Hz, 1H);
7,35-7,46 (m, 2H); 7,49 (d, J=9 Hz, 1H); 7,70 (d,
J=9 Hz, 2H); 7,86 (d, J=9 Hz, 2H); 8,30 (d, J=8 Hz, 1H); 10,65 (s
ancho, 2H); 11,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=R5=R6=R7=R8=H,
R2=i-C_{3}H_{7} R3=2-CH_{3},
R4= 6-CH_{3},
X=C(O)NH)
El producto preparado según el Ejemplo 1a) (32
g; 0,16 mol) se hizo reaccionar con
N1-(2,6-dimetilfenil)-2-cloroetanamida
(31,6 g; 0,16 mol), de una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1b).
Se obtuvieron así 54 g de un residuo, y se
cristalizaron a partir del acetato de etilo para obtener 45 g del
producto deseado, que se convirtió al clorhidrato correspondiente
disolviéndolo en acetato de etilo, añadiendo etanol clorhídrico y
recristalizando a partir del etanol al 95º para obtener 40 g del
producto deseado.
Análisis elemental para
C_{16}H_{25}N_{3}O.2HCl
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,43-1,71 (m, 2H);
1,73-2,06 (m, 3H); 2,18 (s, 6H); 2,71 (s, 2H);
3,05-3,66 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 7,10 (s, 3H); 8,35
(s ancho, 3H); 10,19 (s ancho, 1H); 10,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de
1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxilo
(11,3 g; 0,051 mol), preparado tal como se describe en la patente
EP-A-0 975 623, se añadió en
porciones a una suspensión del producto, preparada según el Ejemplo
11a) como base (14,1 g; 0,051 mol) en tolueno (200 ml).
La mezcla reactiva se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas, eliminándose entonces el disolvente
mediante evaporación bajo presión reducida. Se tomó una muestra del
sólido así obtenido en 1N NaOH y diclorometano y la mezcla se
transfirió entonces a un embudo de separación. Se separó la fase
orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
entonces mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo así
obtenido (20 g) se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo
con acetato de etilo. El producto obtenido se convirtió al oxalato
correspondiente mediante disolución en acetato de etilo, añadiendo
una cantidad estequiométrica de ácido oxálico y cristalizando a
partir de etanol al 95º, para obtener 7,8 g del producto
deseado.
Temperatura de fusión: 214ºC (dec)
Análisis elemental para
C_{27}H_{35}N_{5}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,54 (d, J=7 Hz, 6H);
1,42-1,64 (m, 2H); 1,72-1,92 (m,
3H); 2,15 (s, 6H); 2,78 (t, J=12 Hz, 2H); 3,17-3,40
(m, 4H); 3,81 (s, 2H); 5,08 (septeto, J=7 Hz, 1H); 6,20 (s ancho,
2H); 7,09 (s, 3H); 7,20-7,30 (m, 1H);
7,38-7,48 (m, 1H); 7,79 (d, J=9 Hz, 1H); 8,17 (d,
J=8 Hz, 1H); 8,31 (t, J=6 Hz, 1H); 9,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto I: R1=R4=R5=R6=R7=R8=H,
R2=i-C_{3}H_{7}, R3=4-NH_{2}
X=C(O)NH)
Una solución del producto preparado según el
Ejemplo 7b) (1,4 g, 0,003 mol) en alcohol absoluto (50 ml), se
hidrogenó sobre Pd-C al 10% (90 mg) con 40 psi
durante 3 horas. La mezcla se filtró entonces y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El producto así obtenido se
convirtió al diclorhidrato correspondiente mediante disolución en
acetato de etilo, añadiendo etanol clorhídrico y cristalizando a
partir de una mezcla 95/5 de acetato de etilo/etanol, para procurar
0,7 g del producto deseado.
Temperatura de fusión: 252ºC (dec)
Análisis elemental para
C_{25}H_{32}N_{6}O_{2}.2HCl.H_{2}O
^{1}H-RMN (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,55 (d, J=7 Hz, 6H);
1,40-2,09 (m, 5H); 2,96-3,71 (m,
6H); 4,16 (s, 2H); 5,00 (septeto, J=7 Hz, 1H);
7,20-7,38 (m, 3H) 7,30-7,48 (m, 1H);
7,70 (d, J=9 Hz, 2H); 7,79 (d, J=9 Hz, 2H); 8,17 (d, J=8 Hz, 1H);
8,37 (t, J=6 Hz, 1H); 10,03 (s ancho, 4H); 11,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A la llegada, se utilizaron ratas CD macho que
pesaban 150-200 gramos.
Mediante un analgesímetro, se seleccionaron las
ratas con un umbral de respuesta a un estímulo mecánico nociceptivo
del orden de 150 a 180 g. Aplicando un aumento gradual en la presión
sobre la región dorsal de la pata delantera izquierda del animal, el
instrumento hace posible registrar la respuesta nocifensiva, que se
expresa en gramos, que corresponde al momento en el que el animal
retrae la pata [Randall LO y Selitto J.J. "A method for the
measurement of analgesic activity in inflamed tissue". Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther. 1957; 111: 409-419].
La hiperalgesia se indujo mediante inyección
unilateral de 150 \mul de "Adyuvante Completo de Freund"
(CFA) en la superficie de la pata izquierda del animal [Andrew D.
Greenspan JD. "Mechanical and heat sensibilization of cutaneous
nociceptors after peripheral inflammation in the rat" J.
Neurophysiol. 1999, 82 (5): 2649-2656; Hargreaves K,
Dubner R, Brown R, Flores C, Joris J A : "A new and sensitive
method for measuring thermal nociception in cutaneous
hyperalgesia". Pain 1988; 32:77-88.
Los compuestos de prueba se ensayaron (dosis:
10^{-5} mol/kg)llevando a cabo el ensayo 23 horas después
de la inyección de CFA.
Una hora después del tratamiento, el umbral al
dolor medido en los animales control se comparó con el de los
animales tratados con el producto del ensayo. Los animales de
control se trataron con el mismo vehículo (agua) utilizado para la
administración de los productos del ensayo. Los resultados se
muestran en la Tabla 1.
El umbral al dolor de los animales normales de
peso/edad equivalente = 155 \pm 2,1 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron a la llegada, ratas CD macho con
un peso de 240-300 g.
El síndrome diabético se indujo mediante una
única inyección intraperitoneal (ip) de 80 mg/kg de estreptozotocina
disuelta en solución fisiológica estéril [Courteix c. Eschalier A,
Lavarenne J. "Streptozotocin-induced diabetic
rats: behavioural evidence for a model of chronic pain". Pain,
1993; 53:81-88; Bannon AW, Decker MW, Kirn DJ,
Campbell JE, Arneric SP. ``ABT-594, a novel
cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and
diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998;
801:158-63]
Por lo menos tres semanas después de la
inyección de la estreptozotocina, se seleccionaron ratas con un
nivel de glicemia \geq 300 mg/dl y con un umbral de respuesta a un
estímulo nociceptivo mecánico \leq 120 g. Los niveles de glicemia
se midieron mediante un reflectómetro, utilizando tiras reactivas
impregnadas con glucosa oxidasa. El umbral al dolor se midió
utilizando un analgesímetro. Aplicando un aumento gradual en la
presión sobre el área dorsal de la pata izquierda del animal, el
instrumento hace posible registrar la respuesta nocifensiva, que se
expresa en gramos, que corresponde al momento en el que el animal
retrae la pata.
Dos horas después del tratamiento, el umbral al
dolor medido en los animales de control se comparó con el medido en
los animales tratados con el producto de ensayo (dosis: 10^{-5}
mol/kg).
Los animales de control se trataron con el mismo
vehículo (agua) utilizado para administrar los productos del ensayo.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El umbral al dolor de los animales normales de
peso/edad equivalente = 240 \pm 8,7 g
Claims (39)
1. Indazolamida de fórmula l:
en la
que
X es un grupo NHC(O) o
C(O)NH,
R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un
grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo,
aminosulfonilmetilo, alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, o alcoxilo C_{1-3}.
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, o un grupo aril
(C_{1-3}) alquilo, en los cuales los grupos
anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
átomos de halógeno, alquilo C_{1-3} y alcoxilo
C_{1-3},
R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos,
son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro,
hidroxilo, alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
alcoxilo C_{1-3} alquilamino
di(C_{1-3}), grupo acetilamino u
O-(C_{1-3}) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos,
formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos
de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre
N, S y O,
R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, son H o metilo; y
sus sales ácidas de adición con ácidos minerales
y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque R1 es H, metilo o metoxilo.
3. Indazolamida según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque R2 es H, metilo o isopropilo.
4. Indazolamida según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R3 es H, metilo,
hidroxilo, amino o dimetilamino.
5. Indazolamida según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R4 es H, metilo
o hidroxilo.
6. Indazolamida según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R5, R6, R7 y R8
son H.
7. Indazolamida según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es una sal de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y seleccionada de
entre el grupo constituido por ácido oxálico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
metansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico.
8. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
9. Sal clorhidrato del compuesto según la
reivindicación 8 anterior.
10. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
11. Sal tosilato del compuesto según la
reivindicación 10 anterior.
\newpage
12. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1-bencil-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
13. Sal clorhidrato del compuesto según la
reivindicación 12 anterior.
14. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-Oxo-2-((4-((fenilmetil)oxi)fenil)amino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
15. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-((4-Hidroxifenil)amino-2-oxoetil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
16. Sal clorhidrato del compuesto según la
reivindicación 15 anterior.
17. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-Oxo-2-((4-nitrofenil)amino)etil-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
18. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es
N3-((1-(2-Oxo-2-((4-aminofenil)amino)etil-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
19. Sal diclorhidrato del compuesto según la
reivindicación 18 anterior.
20. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es una
5-Metil-N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
21. Sal clorhidrato del compuesto según la
reivindicación 20 anterior.
22. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es una
5-Metil-N3-((1-(2-Oxo-2-(fenilamino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil)-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
23. Sal clorhidrato del compuesto según la
reivindicación 22 anterior.
24. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es una
N3-((1-(2-Oxo-2-((4-(dimetilamino)fenil)amino)etil)-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
25. Sal diclorhidrato del compuesto según la
reivindicación 24 anterior.
26. Indazolamida según la reivindicación 1,
caracterizada porque es una
N3-((1-(2-Oxo-2-((2,6-dimetilfenil)amino)etil-4-piperidil)metil)-1-(1-metiletil-1H-indazol-3-carboxamida
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
27. Sal oxalato del compuesto según la
reivindicación 26 anterior.
28. Procedimiento para preparar una indazolamida
de fórmula l:
en la
que
X es un grupo NHC(O) o
C(O)NH,
R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un
grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo,
aminosulfonilmetilo, alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, o alcoxilo C_{1-3},
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, o un grupo aril
(C_{1-3}) alquilo, en los cuales los grupos
anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
átomos de halógeno, alquilo C_{1-3} y alcoxilo
C_{1-3},
R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos,
son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro,
hidroxilo, alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
alcoxilo C_{1-3} alquilamino di
(C_{1-3}), grupo acetilamino u
O-(C_{1-3}) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos,
formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos
de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre
N, S y O,
R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, son H o metilo;
y sus sales ácidas de adición con ácidos
minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables,
caracterizado porque comprende las etapas
siguientes:
a) condensar una amina de fórmula (II)
en la
que
X, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 poseen idénticos
significados que los proporcionados anteriormente, con un derivado
del ácido indazolcarboxílico de fórmula (IIIa)
en la
que
R1 y R2 tienen los significados proporcionados
anteriormente, e
Y es un átomo de bromo o de cloro, o un grupo OR
u OC(O)R, en el que R es un grupo alquilo con una
cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono,
o de fórmula (IIIb)
en la
que
R1 tiene el significado proporcionado
anteriormente,
para obtener la indazolamida de fórmula (I),
y
\vskip1.000000\baselineskip
b) opcionalmente, formando una sal ácida de
adición de la indazolamida de fórmula (I) con un ácido mineral u
orgánico farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Procedimiento según la reivindicación 28,
caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula
(IIIa) en la que Y es cloro, o con un compuesto de fórmula (IIIb),
en presencia de un diluyente adecuado para una temperatura
comprendida entre 0 y 140ºC durante un periodo de tiempo de entre
0,5 y 20 horas.
30. Procedimiento según la reivindicación 29,
caracterizado porque la temperatura de reacción está
comprendida entre 15 y 40ºC.
31. Procedimiento según la reivindicación 29,
caracterizado porque el tiempo de reacción está comprendido
entre 1 y 14 horas.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 31, caracterizado porque el diluyente
es aprótico.
33. Procedimiento según la reivindicación 32,
caracterizado porque el diluyente es un diluyente apolar
aprótico.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 33, caracterizado porque cuando Y es
cloro o bromo, la etapa anteriormente mencionada a) se lleva a cabo
en presencia de un aceptor ácido mineral u orgánico.
35. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):
en la
que
X es un grupo NHC(O) o
C(O)NH,
R1 es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un
grupo aminocarbonilo, acetilamino, sulfonilmetilo,
aminosulfonilmetilo, alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, o alcoxilo C_{1-3},
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, o un grupo aril
(C_{1-3}) alquilo, en los cuales los grupos
anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por
átomos de halógeno, alquilo C_{1-3} y alcoxilo
C_{1-3},
R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos,
son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro,
hidroxilo, alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
alcoxilo C_{1-3}, alquilamino di
(C_{1-3}), grupo acetilamino u
O-(C_{1-3}) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos,
formando un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos
de dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre
N, S y O,
R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, son H o metilo;
o de su sal ácida de adición con un ácido
farmacéuticamente aceptable, y
por lo menos un principio activo inerte
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Intermediario de fórmula (II)
en la
que
X es un grupo NHC(O) o
C(O)NH,
R3 y R4, que pueden ser idénticos o distintos,
son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro,
hidroxilo, alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
alcoxilo C_{1-3}, alquilamino di
(C_{1-3}), grupo acetilamino u
O-(C_{1-3}) alquilfenilo, o R3 y R4, juntos,
forman un anillo con entre 5 y 7 elementos, en el cual uno o dos de
dichos elementos puede ser un heteroátomo seleccionado de entre N, S
y O,
R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, son H o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Intermediario según la reivindicación 36,
caracterizado porque R3 es H, metilo, hidroxilo, benziloxilo,
nitro, amino o dimetilamino.
38. Intermediario según la reivindicación 36,
caracterizado porque R4 es H o metilo.
39. Intermediario según la reivindicación 36,
caracterizado porque R5, R6, R7 y R8 son H.
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