ES2342090T3 - Formulaciones farmaceuticas de agentes de apertura de canales de potasio dependientes de atp y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica de liberación retardada de un agente de apertura de canales KATP de **(Ver fórmula)** En la que las Fórmulas II y III: R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; R2a se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; R2b se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; X es una cadena de 1, 2 ó 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente de carbono, azufre y nitrógeno y cada átomo se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido; y el anillo B está saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o es aromático y en la que en las Fórmula IV y V: R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo; R2a se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R2b se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido; en las que dicha formulación farmacéutica de liberación retardada es adecuada para su administración oral.
Description
Formulaciones farmacéuticas de agentes de
apertura de canales de potasio dependientes de ATP y usos de los
mismos.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de agentes de apertura de canales de potasio
dependientes de ATP (K_{ATP}) y a su uso para el tratamiento de
diversas enfermedades y afecciones tales como la diabetes y la
obesidad.
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La siguiente descripción de los antecedentes de
la invención se proporciona simplemente como ayuda a la comprensión
de la invención y no se admite que describa o constituya técnica
anterior a la invención.
Los canales de potasio sensibles a ATP
(K_{ATP}) desempeñan papeles importantes en una diversidad de
tejidos por acoplamiento del metabolismo celular a la actividad
eléctrica. El canal K_{ATP} se ha identificado como un complejo
octamérico de dos proteínas no relacionadas que se ensamblan en una
estequiometría 4:4. La primera es una subunidad formadora de poros,
Kir6.x, que forma un canal de K^{+} rectificador hacia dentro; la
segunda es un transportador ABC (casete de unión a ATP), también
conocido como el receptor de sulfonilurea (SURx) (Babenko y col.,
Annu. Rev. Physiol., 60: 667-687 (1998)). La
subunidad formadora de poros Kir6.x es común para muchos tipos de
canales K_{ATP} y tiene dos supuestos dominios transmembrana
(identificados como TM1 y TM2), que están unidos mediante un bucle
de poro (H5). La subunidad que comprende el receptor SUR incluye
múltiples dominios transmembrana y dos plegamientos de unión a
nucleótidos.
De acuerdo con su localización tisular, los
canales K_{ATP} existen en diferentes isoformas o subespecies que
se obtienen como resultado del ensamblaje de las subunidades SUR y
Kir en múltiples combinaciones. La combinación de la subunidad SUR1
con la Kir6.2 (SUR1/Kir6.2) forma típicamente los canales K_{ATP}
de tipo células B pancreáticas y adipocitos, mientras que las
combinaciones SUR2A/Kir6.2 y SUR2B/Kir6.2 o Kir6.1 forman
típicamente los canales K_{ATP} tipo cardiaco y tipo muscular
liso, respectivamente (Babenko y col., Annu. Rev. Physiol., 60:
667-687 (1998)). También existen pruebas de que el
canal puede incluir subunidades Kir2.x. Esta clase de canales de
potasio se inhiben por ATP intracelular y se activan por nucleósidos
difosfato intracelulares. Dichos canales K_{ATP} relacionan el
estado metabólico de las células con el potencial de membrana
plasmática y de este modo desempeñan un papel clave en la
regulación de la actividad celular. En la mayoría de células
excitadoras, los canales K_{ATP} están cerrados en condiciones
fisiológicas normales y se abren cuando el tejido se ve
metabólicamente comprometido (por ejemplo, cuando disminuye la
proporción (ATP:ADP). Esto promueve el flujo de descarga de K+ y la
hiperpolarización celular, evitando de este modo que se abran los
canales de Ca2+ accionados por voltaje (VOC). (Prog Res Research,
(2001) 31: 77-80).
Los agentes de apertura de canales de potasio
(PCO o KCO) (también denominados activadores de canales o agonistas
de canales), son un grupo estructuralmente diverso de compuestos sin
ningún farmacóforo común aparente que relacione su capacidad para
antagonizar la inhibición de canales K_{ATP} por nucleótidos
intracelulares. El diazóxido es un PCO que estimula los canales
K_{ATP} en células \beta pancreáticas (véase Trube y col.,
Pfluegers Arch kEur J Physiol, 407, 493-99 (1986)).
El pinacidil y el cromakalim son PCO que activan los canales de
potasio sarcolémicos (véase Escande y col., Biochem Biophys Res
Commun, 154, 620-625 (1988); Babenko y col., J Biol
Chem, 275 (2), 717-720 (2000)). Se ha demostrado que
la sensibilidad a diazóxido reside en los dominios transmembrana
predichos 6 a 11 (TMD6-11) y el primer plegamiento
de unión a nucleótidos (NBF1) de la subunidad SUR1.
El diazóxido, que es un derivado no diurético de
la benzotiadiazina que tiene la fórmula 1,1-dióxido
de
7-cloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina
(fórmula empírica C_{8}H_{7}ClN_{2}O_{2}S), se comercializa
en tres formulaciones diferentes para tratar dos indicaciones
patológicas diferentes; 1) emergencias hipertensivas y 2) afecciones
de hipoglucemia hiperinsulinémica. Las emergencias hipertensivas se
tratan con Hyperstat IV, una formulación acuosa de diazóxido para
su uso intravenoso ajustada a un pH de 11,6 con hidróxido de sodio.
El Hyperstat IV se administra como una dosis en embolada en una
vena periférica para tratar la hipertensión maligna o una sobredosis
de sulfonilureas. En este uso, el diazóxido actúa abriendo los
canales de potasio del músculo liso vascular, estabilizando el
potencial de membrana en el nivel de reposo y evitando la
contracción del músculo liso vascular.
Las afecciones de hipoglucemia hiperinsulinémica
se tratan con Proglycem, una versión farmacéutica oral del
diazóxido útil para su administración a lactantes, niños y adultos.
Está disponible como una suspensión oral con sabor a menta
chocolate que incluye alcohol al 7,25%, sorbitol, aroma de crema de
chocolate, propilenglicol, silicato de magnesio y aluminio,
carboximetilcelulosa sódica, aroma de menta, benzoato sódico,
metilparabeno, ácido clorhídrico para ajustar el pH, poloxámero
188, propilparabeno y agua. El diazóxido también está disponible
como una cápsula con 50 ó 100 mg de diazóxido incluyendo lactosa y
estearato de magnesio.
Se han ensayado varias formulaciones
experimentales de diazóxido en seres humanos y animales. Éstas
incluyen una solución oral ensayada en estudios farmacodinámicos y
farmacocinéticos y una formulación de comprimidos en desarrollo
como antihipertensor, pero que nunca se ha comercializado (véase
Calesnick y col., J. Pharm. Sci. 54: 1277-1280
(1965); Reddy y col., AAPS Pharm Sci Tech 4 (4):
1-98, 9 (2003); Patente de Estados Unidos Nº
6.361.795).
Las formulaciones orales actuales de diazóxido
están autorizadas para su dosificación dos o tres veces al día a
intervalos de 8 ó 12 horas. La mayoría de los pacientes que reciben
diazóxido se dosifican tres veces al día. Las formulaciones
comerciales y experimentales de diazóxido están caracterizadas por
una liberación de fármaco rápida después de la ingestión,
completándose la liberación en aproximadamente 2 horas.
Las formulaciones orales actuales de diazóxido
en uso terapéutico dan como resultado una variedad de efectos
secundarios adversos incluyendo dispepsia, náuseas, diarrea,
retención de líquidos, edema, índices de excreción de sodio,
cloruro y ácido úrico reducidos, hiperglucemia, vómitos, dolor
abdominal, oclusión intestinal, taquicardia, palpitaciones y
cefalea (véase el prospecto actual del Proglycem). El tratamiento
oral con diazóxido se usa en individuos que padecen una enfermedad
grave que si no se trata da como resultado una morbilidad y
mortalidad significativas. Los efectos secundarios adversos de la
administración oral se toleran debido a que los beneficios del
tratamiento son importantes. El perfil de efectos secundarios
adversos del diazóxido oral limita la utilidad del fármaco en el
tratamiento de pacientes obesos a dosis dentro del intervalo
autorizado de 3 a 8 mg/kg al día.
Se ha informado del efecto del diazóxido en
modelos animales de diabetes y obesidad (por ejemplo, ratas Zucker
obesas y delgadas). Véase, por ejemplo, Alemzadeh y col.
(Endocrinology 133: 705-712 (1993), Alemzadeh y col.
(Metabolism 45: 334-341 (1996)), Alemzadeh y col.
(Endocrinology 140: 3197-3202 (1999)), Stanridge y
col. (FASEB J 14: 455-460 (2000)), Alemzadeh y col.
(Med Sci Monit 10 (3): BR53-60 (2004)), Alemzadeh y
Tushaus (Endocrinology 145 (12): 3476-3484 (2004)),
Aizawa y col. (J of Pharma Exp Ther 275 (1): 194-199
(1995)) y Surwit y col. (Endocrinology 141:
3630-3637 (2000)).
Se ha informado del efecto del diazóxido en
seres humanos con obesidad o diabetes. Véase, por ejemplo, Wigand y
Blackard (Diabetes 28 (4): 287-291 (1979);
evaluación del diazóxido sobre receptores de insulina), Ratzmann y
col. (Int J Obesity 7 (5): 453-458 (1983);
tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina en pacientes
moderadamente obesos), Marugo y col. (Boll Spec It Biol Sper 53:
1860-1866 (1977); tratamiento con dosis moderadas
de diazóxido sobre la pérdida de peso en pacientes obesos),
Alemzadeh y col. (J Clin Endocr Metab 83: 1911-1915
(1998); tratamiento con una dosis reducida de diazóxido sobre la
pérdida de peso en pacientes hiperinsulinémicos obesos), Guldstrand
y col. (Diabetes and Metabolism 28: 448-456 (2002);
diazóxido en pacientes diabéticos tipo II obesos), Ortqvist y col.
(Diabetes Care 27 (9): 2191-2197 (2004); función de
las células beta medida por el péptico C circulante en niños en la
aparición clínica de la diabetes tipo I), Bjork y col. (Diabetes
Care 21 (3): 427-430 (1998); efecto del diazóxido
sobre la secreción de insulina residual en pacientes adultos con
diabetes tipo I) y Qvigstad y col., (Diabetic Medicine 21:
73-76 (2004)).
La Patente de Estados Unidos Nº 5.284.845
describe un procedimiento para normalizar los niveles de glucosa e
insulina en sangre en un individuo que presenta niveles de glucosa e
insulina en sangre en ayunas normales y que presenta, en un ensayo
de tolerancia oral a la glucosa, niveles elevados de glucosa y al
menos una anomalía del nivel de insulina seleccionada del grupo
constituido por un pico de insulina retrasado, un pico de insulina
exagerado y un pico de insulina elevado secundario. De acuerdo con
esta referencia, el procedimiento incluye administrar diazóxido en
una cantidad de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,8 mg/kg de
peso corporal antes de cada comida en una cantidad eficaz para
normalizar los niveles de glucosa e insulina en sangre.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.197.765
describe la administración de diazóxido para el tratamiento del
síndrome X y las complicaciones resultantes, que incluyen
hiperlipidemia, hipertensión, obesidad central, hiperinsulinemia e
intolerancia alterada a la glucosa. De acuerdo con esta referencia,
el diazóxido interfiere con la función de los islotes pancreáticos
por eliminación de la secreción de insulina endógena, dando como
resultado un estado de deficiencia de insulina y altos niveles de
glucosa en sangre equivalentes a los de pacientes diabéticos que
dependen de la administración de insulina exógena para la
normalización de sus niveles de glucosa en sangre.
La Patente de Estados Unidos Nº 2.986.573
describe diazóxido y sales de metales alcalinos para el tratamiento
de la hipertensión.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.629.045
describe diazóxido para su administración tópica oftálmica.
El documento WO 98/10786 describe el uso de
diazóxido en el tratamiento del síndrome X incluyendo la obesidad
asociada con el mismo.
La Publicación de Patente de Estados Unidos Nº
2003/0035106 describe compuestos que contienen diazóxido para
reducir el consumo de alimentos que contienen grasa.
La Publicación de Patente de Estados Unidos Nº
2004/0204472 describe el uso de un inhibidor de la
Cox-2 más diazóxido en el tratamiento de la
obesidad.
La Publicación de Patente de Estados Unidos Nº
2002/0035106 describe el uso de agentes de apertura de canales
K_{ATP} incluyendo diazóxido y sales metálicas para reducir el
consumo de alimentos que contienen grasa.
En el presente documento se proporcionan
formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura de canales
K_{ATP} y su uso para el tratamiento de diversas enfermedades y
afecciones incluyendo la diabetes y la obesidad. Dichas
formulaciones están caracterizadas como biodisponibles. Un agente de
apertura de canales K_{ATP} como se usa en el presente documento
tiene una o más de cualquiera de las propias siguientes: (1)
apertura de canales de potasio SUR1/Kir6.2; (2) unión a la
subunidad SUR1 de los canales K_{ATP}; y (3) inhibición de la
liberación de insulina inducida por glucosa después de la
administración del compuesto in vivo. Preferentemente, los
agentes de apertura de canales K_{ATP} son agentes de apertura de
canales K_{ATP} con las tres propiedades. Los agentes de apertura
de canales K_{ATP}, como se han definido anteriormente, tienen
preferentemente la estructura de los compuestos de las Fórmulas II
a V expuestas a continuación.
Los agentes de apertura de canales K_{ATP}
definidos por las Fórmulas II son de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;
- R^{2a}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;
- X
- es una cadena de 1, 2 ó 3 átomos en la que cada átomo se selecciona independientemente de carbono, azufre y nitrógeno y cada átomo se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido;
en la que el anillo B está saturado,
monoinsaturado, poliinsaturado o es aromático;
y todos los bioequivalentes incluyendo sales,
profármacos e isómeros de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones particulares de la Fórmula II,
X es C(R^{a})C(R^{b}), donde R^{a} y
R^{b} se selecciona independientemente del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior, alcoxi
inferior sustituido, amino, sulfonilamino, aminosulfonilo,
sulfonilo y similares. En realizaciones adicionales, R^{a} y
R^{b} se seleccionan independientemente del grupo constituido por
hidroxilo, oxi sustituido, tiol sustituido, alquiltio, alquiltio
sustituido, sulfinilo, sulfonilo, sulfinilo sustituido, sulfonilo
sustituido, sulfonilamino sustituido, amino sustituido, amina
sustituida, alquilsulfinilo, alquilsufonilo, alquilsulfonilamino y
similares. En otra realización preferida, el anillo B no incluye
ningún heteroátomo.
Los agentes de apertura de canales K_{ATP}
definidos por las Fórmulas III son de la forma siguiente:
en la
que
- R^{1}
- se selecciona de grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;
- R^{2b}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;
- X
- es una cadena de 1, 2 ó 3 átomos en la que cada átomo se selecciona independientemente de carbono, azufre y nitrógeno y cada átomo se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido;
en la que el anillo B está saturado,
monoinsaturado, poliinsaturado o es aromático;
y todos los bioequivalentes incluyendo sales,
profármacos e isómeros de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones particulares de la Fórmula III,
X es C(R^{a})C(R^{b}), donde R^{a} y
R^{b} se selecciona independientemente del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior, alcoxi
inferior sustituido, amino, sulfonilamino, aminosulfonilo,
sulfonilo y similares. En realizaciones adicionales, R^{a} y
R^{b} se seleccionan independientemente del grupo constituido por
hidroxilo, oxi sustituido, tiol sustituido, alquiltio, alquiltio
sustituido, sulfinilo, sulfonilo, sulfinilo sustituido, sulfonilo
sustituido, sulfonilamino sustituido, amino sustituido, amina
sustituida, alquilsulfinilo, alquilsufonilo, alquilsulfonilamino y
similares. En otra realización preferida, el anillo B no incluye
ningún heteroátomo.
Los agentes de apertura de canales K_{ATP}
definidos por las Fórmulas IV son de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo;
- R^{2b}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
- R^{3}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior; alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;
- R^{4}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior; alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;
y todos los bioequivalentes incluyendo sales,
profármacos e isómeros de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones particulares de la Fórmula IV,
R^{1} es un alquilo inferior (preferentemente etilo o metilo);
R^{2b} es hidrógeno; y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente un halógeno.
En otra realización de la Fórmula IV; R^{1} es
metilo; R^{2b} es hidrógeno; R^{3} se elige del grupo
constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido; y R^{4} es cloro.
\newpage
Los agentes de apertura de canales K_{ATP}
definidos por las Fórmulas V son de la forma siguiente:
en la
que:
- R^{1}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo;
- R^{2a}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
- R^{3}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior; alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;
- R^{4}
- se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior; alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;
y todos los bioequivalentes incluyendo sales,
profármacos e isómeros de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones particulares de la Fórmula V,
R^{1} es un alquilo inferior (preferentemente etilo o metilo);
R^{2a} es hidrógeno; y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente un halógeno.
En otra realización de la Fórmula V; R^{1} es
metilo; R^{2a} es hidrógeno; R^{3} se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido; y R^{4} es cloro.
A menos que se indique otra cosa, debería
entenderse que las referencias en la presente solicitud a agentes
de apertura de canales K_{ATP} se refieren a agentes de apertura
de canales K_{ATP} que tienen una o más y preferentemente las
tres propiedades siguientes: (1) apertura de canales de potasio
SUR1/Kir6.2M; (2) unión a la subunidad SUR1 de canales K_{ATP}; y
(3) inhibición de la liberación de insulina inducida por glucosa
después de la administración del compuesto in vivo. Dichos
agentes de apertura de canales K_{ATP} tienen preferentemente la
estructura de cualquiera de los compuestos de Fórmula
II-V o, más preferentemente la Fórmula
II-V en la que el anillo B o su equivalente no
incluye ningún heteroátomo o, más preferentemente, cualquiera de
los compuestos de Fórmula II o III o, más preferentemente,
cualquiera de los compuestos de Fórmula II o III en los que el
anillo B o su equivalente no incluye ningún heteroátomo o, más
preferentemente, la estructura es diazóxido. También se contemplan
variantes estructurales o bioequivalentes de los compuestos de
cualquiera de las Fórmulas II-V tales como
derivados, sales, profármacos o isómeros. Otros agentes de apertura
de canales K_{ATP} que se contemplan para su uso en el presente
documento incluyen BPDZ62, BPDZ 73, NN414, BPDZ 154.
El análisis in vitro de la liberación de
insulina inducida por glucosa por medio de agentes de apertura de
canales K_{ATP} puede determinarse usando islotes de rata como se
proporciona por De Tullio y col., J. Med. Chem., 46:
3342-3353 (2003) o usando islotes humanos como se
proporciona por Björklund y col., Diabetes, 49:
1840-1848 (2000).
Se proporcionan en el presente documento
formulaciones, tales como formulaciones farmacéuticas de liberación
controlada, de agentes de apertura de canales K_{ATP} y
bioequivalentes de los mismos. En una realización, las
formulaciones de liberación controlada se formulan para
administración oral. Dichas formulaciones contienen en una sola
dosificación de administración entre 10 y 100 mg, entre 25 y 100 mg,
entre 100 y 200 mg, entre 200 y 300 mg, entre 300 y 500 mg o entre
500 y 2000 mg de los agentes de apertura de canales K_{ATP}. En
ciertas realizaciones, la dosificación de los agentes de apertura de
canales K_{ATP} contenidos en una formulación puede determinarse
basándose en el peso del paciente al que se le va a administrar, es
decir, la formulación puede contener en una sola dosificación de
administración entre 0,1 y 20 mg del agente de apertura de canales
K_{ATP} por kg del peso corporal del paciente, o entre 0,1 y 0,5
mg del agente de apertura de canales K_{ATP} por kg del peso
corporal del paciente; o entre 0,5 y 1 mg del agente de apertura de
canales K_{ATP} por kg del peso corporal del paciente; o entre 1
y 2 mg del agente de apertura de canales K_{ATP} por kg del peso
corporal del paciente, o entre 2 y 5 mg del agente de apertura de
canales K_{ATP} por kg del peso corporal del paciente, o entre 5
y 10 mg del agente de apertura de canales K_{ATP} por kg del peso
corporal del paciente, o entre 10 y 15 mg del agente de apertura de
canales K_{ATP} por kg del peso corporal del paciente, o entre 15
y 20 mg del agente de apertura de canales K_{ATP} por kg del peso
corporal del paciente.
También se proporcionan en el presente documento
formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen
agentes de apertura de canales K_{ATP} obtenidos por al menos uno
de los siguientes: (a) reducción del tamaño de partícula que
implica trituración, secado por pulverización u otras técnicas de
micronización, (b) uso de una sal farmacéutica del agente de
apertura de canales K_{ATP}, (c) uso de una resina de intercambio
iónico, (d) uso de complejos de inclusión, por ejemplo,
ciclodextrina, (e) compactación del agente de apertura de canales
K_{ATP} con un agente solubilizante incluyendo una hipromelosa de
baja viscosidad, metilcelulosa de baja viscosidad o excipiente que
funcione de forma similar o combinaciones de los mismos, (f)
asociación del agente de apertura de canales K_{ATP} con una sal
antes de la formulación, (g) uso de una dispersión sólida del
agente de apertura de canales K_{ATP}, (h) uso de un sistema
autoemulsionante, (i) adición de uno o más tensioactivos a la
formulación, (j) uso de nanopartículas o (k) combinaciones de estas
estrategias.
Se proporcionan además en el presente documento
formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen
agentes de apertura de canales K_{ATP} que incluyen al menos un
componente que inhibe sustancialmente la liberación del activador
de canales K_{ATP} de la formulación hasta después del tránsito
gástrico. Como se usa en el presente documento, la expresión
"inhibe sustancialmente" significa una liberación inferior al
15%, más preferentemente una liberación de al menos inferior al 10%,
o más preferentemente una liberación de al menos el 5% del fármaco
de la formulación durante el transporte gástrico. A liberación puede
medirse en un ensayo de disolución gástrica in vitro basado
en normas USP en un aparato de disolución calibrado. (Farmacopea de
los Estados Unidos, Capítulo 711 (2005)).
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas orales de agentes de apertura de canales K_{ATP} que
incluyen al menos un componente que inhibe sustancialmente la
liberación del agente de apertura de canales K_{ATP} de la
formulación hasta después del tránsito gástrico. La inhibición
sustancial de la liberación de fármaco durante el tránsito gástrico
se consigue por inclusión de un componente en la formulación
seleccionado del grupo constituido por: (a) un polímero o
copolímero sensible a pH aplicado como un recubrimiento por
compresión sobre un comprimido, (b) un polímero o copolímero
sensible a pH aplicado como una película fina sobre un comprimido,
(c) un polímero o copolímero sensible a pH aplicado como una
película fina a un sistema de encapsulación, (d) un polímero o
copolímero sensible a pH aplicado a micropartículas encapsuladas,
(e) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como un
recubrimiento por compresión sobre un comprimido, (f) un polímero o
copolímero no soluble en agua aplicado como una película fina sobre
un comprimido, (g) un polímero no soluble en agua aplicado como una
película fina a un sistema de encapsulación, (h) un polímero no
soluble en agua aplicado a micropartículas, (i) incorporación de la
formulación en un sistema de bomba osmótica, (j) uso de sistemas
controlados por resinas de intercambio iónico y (k) combinaciones de
estas estrategias, en las que el polímero o copolímero sensible a
pH es resistente a la degradación en condiciones ácidas.
También se proporcionan en el presente documento
formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de agentes de
apertura de canales K_{ATP} en las que la formulación incluye al
menos un componente que contribuye a la liberación sostenida de un
agente de apertura de canales K_{ATP} a lo largo de un periodo de
2-4 horas después de la administración, o a lo
largo de un periodo de 4-8 horas después de la
administración, o a lo largo de un periodo de más de
8-24 horas después de la administración. Estas
formulaciones se caracterizan por que tienen uno de los componentes
siguientes: (a) un recubrimiento polimérico sensible a pH, (b) un
recubrimiento de hidrogel, (c) un recubrimiento de película que
controla la velocidad de difusión del fármaco desde una matriz
recubierta, (d) una matriz erosionable que controla la velocidad de
liberación de fármaco, (e) bolitas, gránulos o micropartículas de
fármaco recubiertas de polímero que además pueden encapsularse o
comprimirse en un comprimido, (f) un sistema de bomba osmótica que
contiene el fármaco, (g) una forma de comprimido recubierto por
compresión del fármaco o (h) combinaciones de estas estrategias.
Como se usa en el presente documento, una matriz
erosionable es el núcleo de una formulación de comprimido que, tras
su exposición a un entorno acuoso, comienza un procedimiento de
disgregación que facilita la liberación del fármaco desde la
matriz. La velocidad de liberación de fármaco desde el comprimido se
controla tanto por la solubilidad del fármaco como por la velocidad
de disgregación de la matriz.
La formulaciones anteriores pueden comprender
además uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales
(distintos de los agentes de apertura de canales K_{ATP}) útiles
para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo
constituido por obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión,
depresión, colesterol elevado, retención de líquidos, otras
comorbilidades asociadas con la obesidad, lesión isquémica y de
reperfusión, epilepsia, esquizofrenia, manías u otras enfermedades
psicóticas.
Se proporciona además una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP} en la que la administración a un individuo obeso,
con sobrepeso o con tendencia a la obesidad da como resultado al
menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de
insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina
estimulada, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la
beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la hiperfagia durante
aproximadamente 24 horas.
Además, se proporciona una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP} en la que la administración a un individuo obeso,
con sobrepeso o con tendencia a la obesidad da como resultado al
menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de
insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina
estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d)
elevación de la beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la
hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
Se proporciona además aún una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP} que tras la administración a un individuo obeso,
con sobrepeso o con tendencia a la obesidad da como resultado al
menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de
insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina
estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d)
elevación de la beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la
hiperfagia durante aproximadamente 24 horas.
Se proporciona además una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP} que tras la administración a un individuo obeso,
con sobrepeso o con tendencia a la obesidad da como resultado al
menos uno de los siguientes: (a) inhibición de la secreción de
insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina
estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d)
elevación de la beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la
hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
En el presente documento se proporciona un
procedimiento de tratamiento de la hipoglucemia, comprendiendo el
procedimiento administrar por vía oral una formulación de liberación
controlada de un agente de apertura de canales K_{ATP}.
Se proporciona además en el presente documento
un procedimiento de tratamiento de comorbilidades asociadas con la
obesidad en un individuo obeso, con sobrepeso o con tendencia a la
obesidad comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de una forma farmacéutica oral sólida de un
agente de apertura de canales K_{ATP} o una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP}. En una realización preferida, la administración
no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez cada 24
horas.
Se proporciona además aún en el presente
documento un procedimiento para conseguir una pérdida de peso en un
individuo obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad,
comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de una forma farmacéutica oral sólida de un
agente de apertura de canales K_{ATP} o una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP}. En una realización preferida, la administración
no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
La dosificación diaria administrada es preferentemente de entre 50 y
180 mg. En ciertas realizaciones, el individuo obeso tiene un
índice de masa corporal superior a 30 kg/m^{2}, o superior a 35
kg/m^{2}, o superior a 40 kg/m^{2}, o superior a 50 kg/m^{2}
o superior a 60 kg/m^{2} en el momento en que comienza el
procedimiento.
También se proporciona un procedimiento de
mantenimiento de una pérdida de peso en un individuo obeso, con
sobrepeso o con tendencia a la obesidad, comprendiendo el
procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de
una forma farmacéutica oral sólida de un agente de apertura de
canales K_{ATP} o una formulación farmacéutica de liberación
controlada de un agente de apertura de canales K_{ATP}. Es
preferible mantener el peso en un individuo obeso una vez que se ha
producido cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar
el peso. En una realización preferida, la administración no es
superior a dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además un procedimiento de
elevación del gasto energético en un individuo con sobrepeso, obeso
o con tendencia a la obesidad, comprendiendo el procedimiento
administrar una cantidad eficaz de una forma farmacéutica oral
sólida de un agente de apertura de canales K_{ATP} o una
formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de
apertura de canales K_{ATP}. En una realización preferida, la
administración no es superior a dos veces cada 24 horas, o una vez
cada 24 horas. En ciertas realizaciones, el individuo tiene un
índice de masa corporal superior a 20 kg/m^{2}, o superior a 25
kg/m^{2}, o superior a 30 kg/m^{2}, o superior a 35 kg/m^{2},
o superior a 40 kg/m^{2}, o superior a 50 kg/m^{2} o superior a
60 kg/m^{2} en el momento en que comienza el procedimiento.
Se proporciona además un procedimiento de
elevación de la beta oxidación de grasas en un individuo con
sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad, comprendiendo el
procedimiento administrar una cantidad eficaz de una forma
farmacéutica oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} o una formulación farmacéutica de liberación controlada
de un agente de apertura de canales K_{ATP}. En una realización
preferida, la administración no es superior a dos veces cada 24
horas o una vez cada 24 horas. En ciertas realizaciones, el
individuo tiene un índice de masa corporal superior a 20
kg/m^{2}, o superior a 25 kg/m^{2}, o superior a 30 kg/m^{2},
o superior a 35 kg/m^{2}, o superior a 40 kg/m^{2}, o superior a
50 kg/m^{2} o superior a 60 kg/m^{2} en el momento en que
comienza el procedimiento.
Se proporciona además aún un procedimiento para
reducir la grasa visceral en un individuo con sobrepeso, obeso o
con tendencia a la obesidad, comprendiendo el procedimiento
administrar una cantidad eficaz de una forma farmacéutica oral
sólida de un agente de apertura de canales K_{ATP} o una
formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de
apertura de canales K_{ATP}. En una realización preferida, la
administración no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez
cada 24 horas.
Se proporciona además aún un procedimiento para
retrasar o prevenir la transición a diabetes de un individuo
prediabético que comprende administrar una cantidad eficaz de un
agente de apertura de canales K_{ATP} o una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP}. En una realización preferida, la administración
no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez cada 24
horas.
Además, se proporciona un procedimiento para
restaurar la tolerancia normal a la glucosa en un individuo
prediabético que comprende administrar una cantidad eficaz de un
agente de apertura de canales K_{ATP} o una formulación
farmacéutica de liberación controlada de un agente de apertura de
canales K_{ATP}. En una realización preferida, la administración
no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez cada 24
horas.
Se proporciona además un procedimiento para
restaurar la tolerancia normal a la glucosa en un individuo que
comprende administrar una cantidad eficaz de un agente de apertura
de canales K_{ATP} o una formulación farmacéutica de liberación
controlada de un agente de apertura de canales K_{ATP}. En una
realización preferida, la administración no es superior a dos veces
cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
Se proporciona además aún un procedimiento para
retrasar o prevenir la progresión de la diabetes en un individuo
diabético que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente
de apertura de canales K_{ATP} o una formulación farmacéutica de
liberación controlada de un agente de apertura de canales K_{ATP}.
En una realización preferida, la administración no es superior a
dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
También se proporciona un procedimiento para
prevenir o tratar el aumento de peso, la tolerancia alterada a la
glucosa o la dislipidemia asociadas con el uso de antipsicóticos
para tratar pacientes, que comprende la coadministración de una
cantidad eficaz de un agente de apertura de canales K_{ATP} o una
formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de
apertura de canales K_{ATP}. En una realización preferida, la
administración no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez
cada 24 horas.
Se proporciona además un procedimiento para
tratar la obesidad o la hiperfagia en un paciente con síndrome de
Prader-Willi, en un paciente con síndrome de
Froelich, en un paciente con síndrome de Cohen, en un paciente con
síndrome de Summit, en un paciente con síndrome de Alstrom, en un
paciente con síndrome de Borjeson o en un paciente con síndrome de
Bardet-Biedl, que comprende la administración de una
cantidad eficaz de un agente de apertura de canales K_{ATP} o una
formulación farmacéutica de liberación controlada de un agente de
apertura de canales K_{ATP}. En una realización preferida, la
administración no es superior a dos veces cada 24 horas o una vez
cada 24 horas.
Se proporciona además aún un procedimiento para
tratar la obesidad o un nivel elevado de triglicéridos en un
paciente que padece hiperlipoproteinemia tipo I, tipo II, tipo III o
tipo IV, que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente
de apertura de canales K_{ATP} o una formulación farmacéutica de
liberación controlada de un agente de apertura de canales
K_{ATP}. En una realización preferida, la administración no es
superior a dos veces cada 24 horas o una vez cada 24 horas.
También se proporciona un procedimiento para
reducir la incidencia de efectos adversos de la administración de
un agente de apertura de canales K_{ATP} en el tratamiento de
enfermedades de un sujeto, conseguido por cualquiera de los
siguientes: (a) uso de una forma farmacéutica que en la
administración reduzca la C_{máx} respecto a los productos de
cápsulas o suspensión oral de Proglycem actuales para reducir la
incidencia de los efectos secundarios adversos que están asociados
con niveles máximos de fármaco, (b) uso de una forma farmacéutica
que retrase la liberación hasta que se complete el tránsito gástrico
para reducir la incidencia de efectos secundarios adversos que
estén asociados con la liberación de fármaco en el estómago, (c)
inicio de la dosificación a niveles subterapéuticos y aumento de la
dosis diariamente de forma gradual hasta que se alcance la dosis
terapéutica, donde el número de etapas es de 2 a 10 para reducir la
incidencia de los efectos secundarios adversos que aparecen de
forma transitoria al inicio del tratamiento, (d) uso de la dosis
eficaz más baja para conseguir el efecto terapéutico deseado para
reducir la incidencia de efectos secundarios adversos que dependan
de la dosis o (e) optimización de la cadencia de administración de
la dosis durante del día y con respecto a las comidas.
Se proporciona además un procedimiento de
prevención del aumento de peso, la dislipidemia o la tolerancia
alterada de la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco
antipsicótico, comprendiendo el procedimiento administrar una
formulación farmacéutica de un agente de apertura de canales
K_{ATP}.
Se proporciona además aún un procedimiento de
tratamiento del aumento de peso, la dislipidemia o la tolerancia
alterada a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco
antipsicótico, comprendiendo el procedimiento administrar una
formulación farmacéutica de un agente de apertura de canales
K_{ATP}.
También se proporciona un procedimiento de
tratamiento de enfermedades caracterizadas por obesidad, hiperfagia,
dislipidemia o un gasto energético disminuido incluyendo (a)
síndrome de Prader Willi, (b) síndrome de Froelich, (c) síndrome de
Cohen, (d) síndrome de Summit, (e) síndrome de Alstrom, (f) síndrome
de Borjesen, (g) síndrome de Bardet-Biedl o (h)
hiperlipoproteinemia tipo I, II, III y IV, que comprende administrar
una formulación farmacéutica de un agente de apertura de canales
K_{ATP}.
Se proporciona además una formulación
farmacéutica de un agente de apertura de canales K_{ATP} que
comprende además un agente farmacéuticamente activo distinto del
agente de apertura de canales K_{ATP}. En esta formulación, el
otro agente farmacéuticamente activo es un agente útil para el
tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por
obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, colesterol
elevado, retención de líquidos u otras comorbilidades asociadas con
la obesidad, lesión isquémica y de reperfusión, epilepsia,
esquizofrenia, manías y otras afecciones psicóticas.
Las formulaciones que contienen los agentes de
apertura de canales K_{ATP} descritos en el presente documento
proporcionan una conformidad, eficacia y seguridad mejoradas, y para
las coformulaciones con otros agentes. Se incluyen coformulaciones
de agentes de apertura de canales K_{ATP} con uno o más agentes
farmacéuticamente activos adicionales que tienen actividades o
dianas complementarias o similares. Otros agentes farmacéuticos
activos que pueden combinarse con agentes de apertura de canales
K_{ATP} para tratar la obesidad o para mantener la pérdida de
peso en un individuo con tendencia a la obesidad incluyen, pero sin
limitación: sibutramina, orlistat, fentermina, rimonabant, un
diurético, un antiepiléptico u otros productos farmacéuticos activos
cuya utilidad terapéutica incluya la pérdida de peso. Es preferible
mantener el peso de un individuo obeso una vez que se ha producido
cierta pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar el peso.
Otros agentes farmacéuticamente activos que pueden combinarse con
agentes de apertura de canales K_{ATP} para tratar la diabetes
tipo II o la prediabetes incluyen la acarbosa, miglitol, metformina,
repaglinida, nateglinida, rosiglitizona, proglitizona, ramipril,
metaglidaseno o cualquier otro producto farmacéutico activo que
mejore la sensibilidad a la insulina o la utilización de la glucosa
o el control de la glucemia, en el que el modo de acción no sea una
secreción de insulina aumentada. Otro agente farmacéutico activo que
puede combinarse con los agentes de apertura de canales K_{ATP}
para tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad incluye un
fármaco usado para disminuir el nivel de colesterol, un fármaco
usado para disminuir la presión arterial, un fármaco
antiinflamatorio que no sea un inhibidor de la
cox-2, un fármaco que sea un antidepresivo, un
fármaco usado para tratar la incontinencia urinaria u otro fármaco
usado rutinariamente para tratar afecciones patológicas cuya
incidencia sea elevada en pacientes con sobrepeso u obesidad en
comparación con individuos de peso normal incluyendo, pero sin
limitación, fármacos para tratar la ateroesclerosis, la artrosis,
las hernias de disco, la degeneración de rodillas y caderas,
cánceres de próstata, mama, endometrio, cuello uterino, colon y
leucemia, hiperlipidemia, asma/enfermedad reactiva de las vías
respiratorias, cálculos biliares, ERGE, apnea obstructiva del
sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad, hernias ventrales
recurrentes, irregularidad menstrual e infertilidad.
En el presente contexto, la expresión
"terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" indica que
los materiales o la cantidad de materiales son eficaces para
prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o
afección médica y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que
se está tratando.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
indica que el material identificado no tiene propiedades que
provocarían que un médico razonablemente prudente evitara la
administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la
enfermedad o afecciones a tratar y la vía de administración
respectiva. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material
sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
Como se usa en el presente documento, el término
"composición" se refiere a una formulación adecuada para su
administración a un sujeto animal deseado con fines terapéuticos que
contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otros
términos, como se usan en el presente documento, se definen a
continuación.
Adipocito: Una célula de tejido conectivo animal
especializada para la síntesis y almacenamiento de grasa.
Agonista: Un compuesto químico que tiene
afinidad por y estimula la actividad fisiológica en receptores
celulares normalmente estimulados por sustancias de origen natural,
desencadenando una respuesta bioquímica. Un agonista de un receptor
también puede considerarse un activador del receptor.
Aproximadamente: Se usa en el presente documento
para referirse, en términos cuantitativos, a más o menos el
10%.
Tejido adiposo: Tejido compuesto principalmente
por adipocitos.
Adolescente: Una persona entre los 10 y los 19
años de edad.
Adiponectina: Una hormona proteica producida y
secretada exclusivamente por adipocitos que regula el metabolismo
de los lípidos y de la glucosa. La adiponectina influye en la
respuesta del cuerpo a la insulina. La adiponectina también tiene
efectos antiinflamatorios sobre las células que revisten las paredes
de los vasos sanguíneos.
Mejoría de los síntomas de un trastorno
particular por administración de una composición farmacéutica
particular: Se refiere a cualquier disminución, temporal o
permanente, de duración prolongada o transitoria que pueda
atribuirse o asociarse con la administración de la composición.
Análogo: Un compuesto que se parece a otro en su
estructura pero que difiere en al menos un átomo.
Antagonista: Una sustancia que tiende a anular
la acción de otra, como un fármaco que se une a un receptor celular
sin generar una respuesta biológica.
Placa ateroesclerótica: Una acumulación de
colesterol y material graso dentro de un vaso sanguíneo debido a
los efectos de la ateroesclerosis.
Cirugía bariátrica: Una variedad de
procedimientos quirúrgicos que están diseñados para ayudar al manejo
o al tratamiento de la obesidad y de enfermedades relacionadas.
Reposo de células beta: Situación temporal de
células beta en condiciones en las que exista un estrés metabólico
reducido debido a la supresión de la secreción de insulina.
Bilaminado: Un componente de una forma de
dosificación farmacéutica constituido por la laminación de dos
materiales diferentes.
Biodisponibilidad: Se refiere a la cantidad o al
grado de sustancia terapéuticamente activa que se libera del
producto farmacéutico y que se vuelve disponible en el cuerpo en el
sitio de acción farmacológica deseado. La cantidad o grado de
fármaco liberado puede establecerse mediante parámetros
farmacocinéticos tales como el área bajo la curva de concentración
de fármaco en sangre o plasma-tiempo (AUC) y la
concentración máxima en sangre o plasma (C_{máx}) del
fármaco.
Bioequivalente: Dos formulaciones de la misma
sustancia activa son bioequivalentes cuando no existen diferencias
significativas en la velocidad y el grado en el que la sustancia
activa se vuelve disponible en el sitio de acción farmacológica
cuando se administran a la misma dosis molar en condiciones
similares. La "formulación" de la presente definición puede
incluir la base libre de la sustancia activa o sales diferentes de
la sustancia activa. La bioequivalencia puede demostrarse por medio
de varios procedimientos in vivo e in vitro. Estos
procedimientos, en orden descendente de preferencia, incluyen
estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, clínicos e in
vitro. En particular, la bioequivalencia se demuestra usando
medidas farmacocinéticas tales como el área bajo la curva de
concentración de fármaco en sangre o
plasma-tiempo (AUC) y la concentración máxima en sangre o plasma (C_{máx}) del fármaco usando criterios estadísticos.
plasma-tiempo (AUC) y la concentración máxima en sangre o plasma (C_{máx}) del fármaco usando criterios estadísticos.
Receptor de canabinoides: Receptores en el
sistema endocanabinoide (EC) asociados con la ingestión de alimento
y la dependencia del tabaco. El bloqueo del receptor de canabinoides
puede reducir la dependencia del tabaco y las ansias de comida.
Combinación: Se refiere a cualquier asociación
entre, o entre dos o más artículos. La combinación puede ser de dos
o más artículos distintos, tales como dos composiciones o dos
grupos. Puede ser una mezcla de los mismos, tal como una sola
mezcla de los dos o más artículos, o cualquier variación de la
misma.
Composición: Se refiere a cualquier mezcla.
Puede ser una disolución, una suspensión, un líquido, un polvo, una
pasta, acuosa, no acuosa o cualquier combinación de las mismas.
Comprimido preparado por compresión: Un
comprimido formado ejerciendo presión en un volumen de matriz de
comprimido en un troquel.
Comprimido recubierto por compresión: Un
comprimido formado por adición de un recubrimiento por compresión a
un núcleo comprimido que contiene el producto farmacéutico
activo.
Derivado: Una sustancia química derivada de otra
sustancia por modificación o sustitución.
Dosificación diaria: La cantidad total de un
fármaco tomada en un periodo de 24 horas ya se tome como una dosis
individual o se tome en múltiples dosis.
Diazóxido: 1,1-dióxido de
7-cloro-3-metil-2-H-1,2,3-benzotiadiazina
con la fórmula empírica C8H7ClN2O2S y un peso molecular de
230,7.
Sistema de encapsulación: Un elemento
estructural que contiene fármaco en su interior tal como una cápsula
farmacéutica. Un gel en el que se incorpora fármaco también se
considera un sistema de encapsulación.
Cantidad equivalente: Una cantidad de un
derivado de un fármaco que en ensayos o tras la administración a un
sujeto produce un efecto equivalente al de una cantidad definida del
fármaco no derivatizado.
Ácido graso sintasa: La enzima central de un
complejo multienzimático que cataliza la formación de palmitato a
partir de acetilcoenzima A, manonilcoenzima A y NADPH.
Lipasa gástrica: Una enzima secretada en el
tracto gastrointestinal que cataliza la hidrólisis de triglicéridos
de la dieta.
Emoliente: Un componente inactivo de una
formulación farmacéutica que evita la aglutinación de la matriz
durante las etapas de procesamiento.
Hiperinsulinemia: Niveles de insulina en sangre
excesivamente elevados que se diferencian del hiperinsulimismo,
secreción excesiva de insulina por los islotes pancreáticos. La
hiperinsulinemia puede ser el resultado de una diversidad de
afecciones, tales como obesidad y gestación.
Hiperinsulinismo: Secreción excesiva de insulina
por los islotes pancreáticos.
Hiperlipidemia: Un término general para
concentraciones elevadas de cualquiera o de todos los lípidos en el
plasma, tales como colesterol, triglicéridos y lipoproteínas.
Hiperfagia: Ingestión de una cantidad de
alimento superior a la óptima.
Ingrediente de una composición farmacéutica: Se
refiere a uno o más materiales usados en la fabricación de una
composición farmacéutica. El ingrediente puede referirse a un
ingrediente activo (un agente) o a otros materiales en las
composiciones. Los ingredientes pueden incluir agua u otros
disolventes, sales, tampones, tensioactivos, agua, disolventes no
acuosos y aromatizantes.
Resistencia a la insulina: Una afección en la
que se disminuye la respuesta a la insulina de los tejidos del
cuerpo.
Lesión isquémica: Lesión en un tejido que se
produce como resultado de un estado de bajo nivel de oxígeno
habitualmente debido a la obstrucción del suministro sanguíneo
arterial o a un flujo sanguíneo inadecuado que conduce a hipoxia en
el tejido.
Cetoacidosis: Acidosis acompañada de la
acumulación de cuerpos cetónicos (cetosis) en el tejido y los
líquidos corporales, como en la acidosis diabética.
Kit: Se refiere a una combinación envasada. Una
combinación envasada puede incluir opcionalmente una etiqueta o
etiquetas, instrucciones y/o reactivos para su uso con la
combinación.
Kir: Subunidad formadora de poros del canal
K_{ATP}. También conocida como la subunidad rectificadora hacia
dentro del canal K_{ATP}. Típicamente existe como la subespecie
Kir6.x y poco frecuentemente como la subespecie Kir2.x.
Canal K_{ATP}: Un canal iónico de potasio
sensible ATP a través de la membrana celular formado por asociación
de 4 copias de un receptor de sulfonilureas y 4 copias de una
subunidad formadora de poros Kir. La generación de un efecto
agonista en el canal puede conducir a la hiperpolarización de la
membrana.
Leptina: Producto (16 kD) del locus ob
(obesidad). Se encuentra en el plasma de mamíferos y ejerce una
acción hormonal que reduce la ingestión de alimentos y aumenta el
gasto energético.
Lipogénesis: La generación de nuevos lípidos,
principalmente triacilglicéridos. Depende de la acción de múltiples
enzimas y moléculas de transporte diferentes.
Lipolisis: La degradación de la grasa por la
acción coordinada de múltiples enzimas.
Lipoproteína lipasa: Una enzima de la clase
hidrolasa que cataliza la reacción del triacilglicerol y el agua
para dar diacilglicerol y un anión de ácido graso. La enzima
hidroliza triacilgliceroles en quilomicrones, lipoproteínas de muy
baja densidad, lipoproteínas de baja densidad y
dialcilgliceroles.
Lubricante: Un componente inactivo de una
formulación farmacéutica que proporciona el flujo de materiales en
diversas etapas de procesamiento, particularmente en la preparación
de comprimidos.
Micropartícula: Un pequeño particulado formado
en el procedimiento de desarrollo de formulaciones farmacéuticas
que puede recubrirse antes de producirse la forma farmacéutica
final.
Obesidad: Un aumento en el peso corporal por
encima de las limitaciones de las necesidades esqueléticas y
físicas como resultado de una acumulación excesiva de grasa en el
cuerpo. Se define formalmente como tener un índice de masa corporal
superior a 30 kg/m^{2}.
Tendencia a la obesidad: Individuos que debido a
predisposición genética o a historia previa de obesidad están por
encima del riesgo promedio de volverse obesos.
Comorbilidades relacionadas con obesidad:
Cualquier enfermedad o afección de animales o seres humanos que
tenga una incidencia aumentada en individuos obesos o con sobrepeso.
Los ejemplos de dichas afecciones incluyen hipertensión,
prediabetes, diabetes tipo 2, artrosis y afecciones
cardiovasculares.
Liberación osmóticamente controlada: Una forma
de dosificación farmacéutica en la que la liberación del fármaco
activo se consigue principalmente por hidratación de un componente
hinchable de la formulación.
Sobrepeso: Un individuo cuyo peso está por
encima del ideal para su altura pero que no cumple los criterios
para su clasificación como obeso. En seres humanos, usando el Índice
de Masa Corporal (kg/m^{2}), los individuos con sobrepeso tienen
un IMC de entre 25 y 30.
Oxidación de grasas: Una serie de reacciones que
implican compuestos de acil-coenzima A, por las que
estos experimentan beta oxidación y escisión tioclástica, con
formación de acetilcoenzima A; la ruta principal del catabolismo de
ácidos grasos en tejido vivo.
Composición farmacéutica: Se refiere a una
composición que contiene un agente y uno o más ingredientes
distintos que se formulan para su administración a un sujeto. Un
agente se refiere a un ingrediente activo de una composición
farmacéutica. Típicamente, los ingredientes activos son activos para
el tratamiento de una enfermedad o afección. Por ejemplo, los
agentes que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas incluyen
agentes para tratar la obesidad o la diabetes. El agente
farmacéuticamente activo puede denominarse "un producto
farmacéutico activo".
Efecto farmacéutico: Se refiere a un efecto
observado tras la administración de un agente destinado al
tratamiento de una enfermedad o trastorno o para la mejoría de los
síntomas del mismo.
Farmacodinámica: Un efecto mediado por la acción
farmacológica.
Farmacocinética: Se refiere a la absorción,
distribución, metabolismo y eliminación del fármaco en el
cuerpo.
Polimorfo: Un compuesto que comparte la misma
estructura química pero una estructura cristalina diferente.
Preadipocito: Una célula progenitora para
adipocitos.
Prediabético: Una afección que precede al
diagnóstico de diabetes tipo II. La diabetes tipo II es una forma
de diabetes mellitus que se caracteriza por insensibilidad o
resistencia a la insulina.
Profármaco: Se refiere a un compuesto que,
cuando se metaboliza, produce el compuesto activo deseado.
Típicamente, el profármaco es inactivo o menos activo que el
compuesto activo, pero puede proporcionar una manipulación,
administración o propiedades metabólicas ventajosas. Por ejemplo,
algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante el
metabolismo, el grupo éster se escinde para dar el fármaco activo.
Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para dar el
compuesto activo o un compuesto que, tras una reacción química
adicional, produce el compuesto activo.
Administración prolongada (de forma prolongada):
Administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de un
fármaco durante 7 o más días. Típicamente, la administración
prolongada es durante al menos dos semanas, preferentemente al
menos un mes y, aún más preferentemente, al menos dos meses (es
decir, al menos 8 semanas).
Formulación de disolución rápida: Una
formulación farmacéutica que tras su administración oral puede
liberar sustancialmente todo el fármaco activo de la formulación en
10 minutos.
Formulación de liberación (sostenida) (o
"formulación de liberación sostenida"): Una formulación de
producto farmacéutico que, tras su administración a animales,
proporciona la liberación del producto farmacéutico activo a lo
largo de un periodo de tiempo alargado respecto al proporcionado por
formulaciones del mismo producto farmacéutico que dan como
resultado una captación rápida. Son expresiones similares liberación
extendida, liberación prolongada y liberación lenta. En todos los
casos, la preparación, por definición, tiene una velocidad de
liberación de sustancia activa reducida.
Formulación de liberación (retardada), (o
"formulación de liberación retardada"): Los productos de
liberación retardada son de liberación modificada, pero no de
liberación extendida. Implican la liberación de una cantidad o
cantidades específicas de fármaco cierto tiempo después de la
administración del fármaco, por ejemplo, productos con
recubrimiento entérico, y presentan un tiempo de retraso durante el
que no se produce o se produce poca absorción.
Formulación de liberación (controlada), (o
"formulación de liberación controlada"): Una formulación de
producto farmacéutico que puede incluir tanto un retraso de la
liberación del producto farmacéutico activo tras su administración
como el control de la liberación de la forma descrita para la
liberación sostenida.
Sal: El compuesto neutro, básico o ácido por
unión de un ácido o un radical ácido y una base o radical
básico.
Forma farmacéutica oral sólida: Formulaciones
farmacéuticas diseñadas para su administración oral incluyendo
cápsulas y comprimidos.
Sujeto: Se refiere a animales, incluyendo
mamíferos, tales como seres humanos.
Receptor de sulfonilureas: Un componente del
canal K_{ATP} responsable de la interacción con sulfonilurea,
otros antagonistas de canales K_{ATP}, diazóxido y otros agonistas
de canales K_{ATP}.
Comprimidos: Forma de dosificación farmacéutica
que se produce formando un volumen de una matriz que contiene
producto farmacéutico activo y excipientes en un tamaño y una forma
adecuados para su administración oral.
Termogénesis: El proceso fisiológico de
producción de calor en el cuerpo.
Concentración umbral: La concentración
circulante mínima de un fármaco necesaria para ejercer un cambio
metabólico, fisiológico o de composición específico en el cuerpo de
un ser humano o animal tratado.
Tratamiento: Se refiere a cualquier forma en la
que los síntomas de una afección, trastorno o enfermedad u otra
indicación se mejoran o se alteran beneficiosamente de otro
modo.
Triglicérido: Grasas de almacenamiento de tejido
adiposo animal y humano constituidas principalmente por ésteres de
glicerol de ácidos grasos saturados.
Diabetes tipo I: Una afección crónica en la que
el páncreas produce poca o ninguna insulina debido a que se han
destruido las células beta.
Proteína desacoplante: Una familia de proteínas
que permiten que se desarrolle la oxidación en las mitocondrias sin
la fosforilación concomitante habitual para producir ATP.
Grasa visceral: Tejidos adiposos humanos que se
encuentran principalmente por debajo de la grasa subcutánea y de la
capa muscular en el cuerpo.
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Se proporcionan en el presente documento
formulaciones farmacéuticas de agentes de apertura de canales
K_{ATP} particulares que cuando se administran a sujetos
consiguen nuevos resultados farmacodinámicos, farmacocinéticos,
terapéuticos, fisiológicos y metabólicos. Además, se proporcionan
formulaciones farmacéuticas, procedimientos de administración y
dosificación de agentes de apertura de canales K_{ATP}
particulares que consiguen resultados terapéuticos al tiempo que
reducen la incidencia de efectos adversos.
En particular, las formulaciones farmacéuticas
formuladas para administración oral presentan propiedades ventajosas
incluyendo: la facilitación de la uniformidad de las respuestas de
absorción, farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los pacientes
tratados, contribuyendo a la conformidad del paciente y mejorando el
perfil de seguridad del producto, tal como por reducción de la
frecuencia de efectos adversos graves. También se proporciona un
procedimiento de tratamiento de enfermedades metabólicas y otras
enfermedades en seres humanos y animales por administración de las
formulaciones.
Los compuestos de fórmulas II y III, fórmulas IV
y V y fórmulas VI y VII, tales como, por ejemplo, diazóxido (que se
muestra a continuación), pueden ser tautómeros por transferencia de
protones. Los tautómeros por transferencia de protones son isómeros
que difieren entre sí solamente en la localización de un átomo de
hidrógeno y un doble enlace. El átomo de hidrógeno y el doble
enlace cambian sus localizaciones entre un átomo de carbono y un
heteroátomo, tal como, por ejemplo, N. Por lo tanto, cuando el
sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, las dos estructuras
químicas isoméricas pueden usarse indistintamente.
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Los agentes de apertura de canales K_{ATP}
particulares que pueden usarse en las formulaciones de la invención
incluyen cualquiera de los que se incluyen en las fórmulas I a VII.
Dichos compuestos ejemplares incluyen diazóxido, BPDZ62, BPDZ 73,
NN414 y BPDZ 154 (véase, por ejemplo, Schou y col., Bioorg. Med.
Chem., 13, 141-155 (2005)). El compuesto BPDZ 154
también es un activador de canales K_{ATP} eficaz en pacientes con
hiperinsulinismo y en pacientes con insulinoma pancreático. La
síntesis de compuesto BPDZ se proporciona en Cosgrove y col., J.
Clin. Endocrinol. Metab., 87, 4860-4868 (2002).
Los análogos de diazóxido incluyen
1,1-dióxido de
3-isopropilamino-7-metoxi-4H-1,2,4,-benzotiadiazina,
que es un agente de apertura de canales Kir6.2/SUR1 selectivo
(véase, Dabrowski y col., Diabetes, 51, 1896-1906
(2002)). Se incluyen diazóxidos 2-alquil sustituidos
(véase, por ejemplo, Ouedraogo y col., Biol. Chem., 383,
1759-1768 (2002)); estos agentes de apertura de
canales muestran una actividad disminuida en la inhibición de la
liberación de insulina y una actividad aumentada en el tejido
muscular liso vascular. Además, generalmente los diazóxidos
2-alquil sustituidos no funcionan como activadores
de canales de potasio tradicionales, sino que en su lugar muestran
potencial como bloqueantes de Ca^{2+}.
Otros análogos de diazóxido incluyendo los
descritos en Schou y col., Bioorg. Med. Chem., 13,
141-155 (2005), se muestran a continuación.
R^{1}, R^{2} y R^{3}
son:
- a)
- H, Cl, NHCH(CH_{3})_{2}
- b)
- CF_{3}, H, NHCH(CH_{3})_{2}
- c)
- H, Cl, NHCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}
- d)
- H, Cl, NH-ciclobutilo
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen análogos de diazóxido que tienen
diferentes sustituyentes alquilo en la posición 3 de la molécula
(identificados como R3 mostrados a continuación) en Bertolino y
col., Receptors and Channels, 1, 267-278 (1993).
R^{3}, R^{6} y R^{7}
son:
- a)
- H, H, CH_{3}
- b)
- H, H, Cl
- c)
- CH_{3}, Cl, H
- d)
- CH_{2}Cl, H, Cl
- e)
- NH_{2}, H, H
- f)
- CH_{2}CH_{2}Cl, H, Cl
- g)
- nC_{4}H_{9}, H, Cl
- h)
- nC_{5}H_{11}, H, Cl
- i)
- nC_{7}H_{15}, H, Cl
- j)
- nC_{3}H_{7}, Cl, H
- k)
- nC_{4}H_{9}, Cl, H
- l)
- nC_{5}H_{11}, Cl, H
- m)
- nC_{7}H_{15}, Cl, H
- n)
- nC_{3}H_{7}, Cl, Cl
- o)
- nC_{4}H_{9}, Cl, Cl
- p)
- nC_{5}H_{11}, Cl, Cl
- q)
- nC_{7}H_{15}, Cl, Cl
- r)
- H, Cl, H.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de canales K_{ATP} de fórmulas
I-VII y compuestos relacionados puede medirse
mediante estudios del potencial de membrana como se describe en
Schou y col., Bioorg. Med. Chem., 13, 141-155 (2005)
y Dabrowski y col., Diabetes, 51, 1896-1906
(2002).
La medición de la inhibición de la liberación de
insulina estimulada por glucosa a partir de células \betaTC6 se
describe en Schou y col., Bioorg. Med. Chem., 13,
141-155 (2005). La capacidad de agentes de apertura
de canales K_{ATP} particulares para inhibir la liberación de
insulina a partir de islotes pancreáticos de rata incubados puede
realizarse como se describe por Ouedraogo y col., Biol. Chem., 383,
1759-1768 (2002).
La activación de canales K_{ATP} recombinantes
por agentes de apertura de canales K_{ATP} puede examinarse
controlando las corrientes macroscópicas de zonas de membrana con el
interior hacia fuera de oocitos de Xenopus que coexpresan
Kir6.2 y SUR1, SUR2A o SUR2B. Pueden prepararse membranas que
expresen SUR por procedimientos conocidos. Véase, por ejemplo,
Dabrowski y col., Diabetes, 51, 1896-1906
(2002).
Pueden usarse experimentos de unión para
determinar la capacidad de agentes de apertura de canales K_{ATP}
para unirse a SUR1, SUR2A y SUR2B. Véase, por ejemplo, Schwanstecher
y col., EMBO J., 17, 5529-5535 (1998).
La preparación de quimeras de SUR1 y SUR2A, como
se describe por Babenko y col., permite la comparación de perfiles
farmacológicos (es decir, sensibilidad a sulfonilo y capacidad de
respuesta a diazóxido u otros agentes de apertura de canales de
potasio) de los canales de potasio SUR1/Kir6.2 y SUR2A/Kir6.2.
Véase, Babenko y col., J. Biol. Chem., 275 (2),
717-720 (2000). La clonación de un receptor de
sulfonilureas y un canal K^{+} rectificador hacia dentro se
describe por Isomoto y col., J. Biol. Chem., 271 (40),
24321-24324 (1996); D'hahan y col., PNAS, 96 (21),
12162-12167 (1999).
Las diferencias entre los genes de SUR1 humana y
SUR2 humana se describen y se muestran en
Aguilar-Bryan y col., Physiological Review, 78 (1),
227-245 (1998).
Los términos "halo" y "halógeno" se
refieren a todos los halógenos, es decir, cloro (CI), flúor (F),
bromo (Br) o yodo (I).
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi"
se refieren al grupo -OH.
La expresión "oxi sustituido" se refiere al
grupo -OR; en el que R^{f} es alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo,
aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
heterociclilo o heterociclilo sustituido.
La expresión "tiol sustituido" se refiere
al grupo -SR, en el que R es alquilo, alquilo sustituido, acilo,
acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo
sustituido.
El término "alquilo" se refiere a un
radical derivado de alcano que contiene de 1 a 10, preferentemente
de 1 a 6 átomos de carbono. El término alquilo incluye alquilo de
cadena lineal, alquilo ramificado y cicloalquilo, tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y
similares. Los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
contienen 1-10, preferentemente de 1 a 6, más
preferentemente 1-4, aún más preferentemente
1-2 átomos de carbono. El grupo alquilo se une a
cualquier grupo disponible para producir un compuesto estable.
Un "alquilo sustituido" es un grupo alquilo
sustituido independientemente con 1 o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3
grupos o sustituyentes tales como halo, hidroxi, alcoxi
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido,
amido opcionalmente sustituido, amidino, urea opcionalmente
sustituida con alquilo, amino-sulfonilo
opcionalmente N-mono o
N,N-di-sustituido con alquilo,
alquilsulfonilamino, carboxilo, heterociclo, heterociclo sustituido,
nitro, ciano, tiol, sulfonilamino o similares unidos a cualquier
punto disponible para producir un compuesto estable. En particular,
"fluoro sustituido" se refiere a la sustitución por 1 o más,
por ejemplo 1, 2 ó 3 átomos de flúor. La expresión "opcionalmente
sustituido con flúor" se refiere a que esa sustitución, si está
presente es fluoro.
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de
carbono.
Un "alquilo inferior sustituido" es un
alquilo inferior que se sustituye con 1 o más, por ejemplo, 1, 2, ó
3 grupos o sustituyentes como se han definido anteriormente, unidos
a cualquier punto disponible para producir un compuesto
estable.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas de anillo de carbono no aromático monocíclico, bicíclico o
tricíclico, saturado o insaturado, de 3-8, más
preferentemente 3-6, miembros de anillo por anillo,
tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y
similares. El término "cicloalquileno" es un cicloalquilo
divalente.
El término "alcoxi" denota el grupo
-OR^{f}, en el que R^{f} es alquilo inferior.
La expresión "alcoxi sustituido" denota el
grupo -OR^{f}, en el que R^{f} es alquilo inferior
sustituido.
Los términos "alquiltio" o "tioalcoxi"
se refieren al grupo -S-R, en el que R es alquilo
inferior.
Las expresiones "alquiltio sustituido" o
"tioalcoxi sustituido" se refieren al grupo
-S-R, en el que R es alquilo inferior
sustituido.
El término "sulfinilo" denota el grupo
-S(O)-.
El término "sulfonilo" denota el grupo
-S(O)_{2}-.
La expresión "sulfinilo sustituido" denota
el grupo -S(O)-R, en el que R es alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido,
heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo,
heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo,
heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
La expresión "sulfonilo sustituido" denota
el grupo -S(O)_{2}-R, en el que R es
alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo
sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,
heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo,
heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
El término "sulfonialmino" denota el grupo
-NRS(O)_{2}- en el que R es hidrógeno o alquilo
inferior.
La expresión "sulfonilamino sustituido"
denota el grupo
-NR^{a}S(O)_{2}-R^{b}, en el que
R^{a} es hidrógeno o alquilo inferior y R^{b} es alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo,
heteroaralquilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido.
El término "amino" o "amina" denota el
grupo NH_{2}. Una "amina divalente" denota el grupo NH-. Una
"amina divalente sustituida" denota el grupo NR- en el que R
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo
sustituido, sulfonilo o sulfonilo sustituido.
La expresión "amino sustituido" o "amina
sustituida" denota el grupo -NR^{i}R^{j}, en el que R^{i} y
R^{j} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo
inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, sulfonilo,
sulfonilo sustituido o cicloalquilo con tal de que, sin embargo, al
menos uno de R^{i} y R^{j} no sea hidrógeno. El R^{i}R^{j}
en combinación con el nitrógeno puede formar un anillo
heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "alquilsulfinilo" denota el
grupo -S(O)R^{p}, en el que R^{p} es alquilo
opcionalmente sustituido.
El término "alquilsulfonilo" denota el
grupo -S(O)_{2}R^{p}, en el que R^{p} es alquilo
opcionalmente sustituido.
El término "alquilsulfonilamino" denota el
grupo -NR^{q}S(O)_{2}R^{p}, en el que R^{p} es
alquilo opcionalmente sustituido y R^{q} es hidrógeno o alquilo
inferior.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen
agentes de apertura de canales K_{ATP} incluyen la base libre del
fármaco o una sal del fármaco. Dichas sales pueden tener una o más
de las características siguientes: (1) estabilidad en solución
durante la síntesis y formulación, (2) estabilidad en un estado
sólido, (3) compatibilidad con excipientes usados en la fabricación
de formulaciones de comprimidos, (4) producción cuantitativa del
agente de apertura de canales K_{ATP} tras la exposición a
condiciones gástricas y duodenales simuladas o reales, (5)
liberación de agentes de apertura de canales K_{ATP} a partir de
partículas suficientemente pequeñas que se disuelven y absorben
fácilmente, (6) proporción, cuando se incorporan en una formulación
farmacéutica, de una absorción superior al 80% de la dosis
administrada, (7) no presentación de riesgo toxicológico elevado en
comparación con la base libre del agente de apertura de canales
K_{ATP}, (8) capacidad de formularse en formulaciones
farmacéuticas aceptables para tratar la obesidad y otras
enfermedades de seres humanos, (9) ser aceptables para la FDA como
base de producto farmacológico, (10) capacidad de recristalizarse
para mejorar la pureza, (11) capacidad de usarse para formar
cocristales de dos o más sales del agente de apertura de canales
K_{ATP}, (12) tenencia de una higroscopicidad limitada para
mejorar la estabilidad o (13) capacidad para variarse las
condiciones sintéticas y de cristalización de acuerdo con las que se
forma la sal dando como resultado que pueda controlarse la
formación de estructuras cristalinas diferentes (polimorfos) en la
síntesis de la
sal.
sal.
\newpage
Los agentes de apertura de canales K_{ATP}
pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las
cantidades y concentraciones a las que se administran. La
preparación de dichas sales puede facilitar el uso farmacológico por
alteración de las características físicas de un compuesto sin
impedir que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en
las propiedades físicas incluyen la disminución del punto de fusión
para facilitar la administración transmucosa y el aumento de la
solubilidad para facilitar la administración de dosis eficaces
inferiores del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácidos tales como las que contienen sulfato,
cloruro, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato,
acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato,
ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente
aceptables pueden obtenerse de ácidos tales como ácido clorhídrico,
ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico,
ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
ciclohexilsulfámico, ácido fumárico y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también
incluyen sales de adición de bases tales como las que contienen
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio, amonio, alquilamina y cinc, cuando están presentes grupos
ácidos funcionales tales como ácido carboxílico o fenol. Por
ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª ed., Mack
Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, pág. 1457, 1995. Dichas sales
pueden prepararse usando las bases correspondientes apropiadas.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, por disolución de la forma de base libre
de un compuesto en un disolvente adecuado, tal como agua o alcohol
acuoso en solución que contenga el ácido apropiado y después
aislarse por evaporación de la solución. En otro ejemplo, una sal se
prepara por reacción de la base libre y un ácido en un disolvente
orgánico.
La sal farmacéuticamente aceptable de los
diferentes compuestos puede estar presente como un complejo. Los
ejemplos de complejos incluyen complejo de
8-cloroteofilina (análogo a, por ejemplo, complejo
de dimenhidrinato:8-cloroteofilina de
difenhidramina (1:1); Dramanina) y diversos complejos de inclusión
de ciclodextrina.
Las sales de agentes de apertura de canales
K_{ATP}, y sales particulares de diazóxido, pueden incluir, pero
sin limitación, acetato, acetonida, acetilo, adipato, aspartato,
besilato, biacetato, bitartrato, bromuro, butóxido, butirato,
calcio, camsilato, caproato, carbonato, citrato, ciprionato,
decaroato, diacetato, dimegulumina, dinitrato, dipotasio,
dipropionato, disodio, disulfuro, edisilato, enantato, estolato,
etabonato, etilsuccinato, fumarato, furoato, gluceptato, gluconato,
hexacetonida, hipurato, hiclato, bromhidrato, clorhidrato,
isetionato, lactobionato, malato, maleato, meglumina, metilbromuro,
metilsulfato, metrizoato, nafato, napsilato, nitrato, oleato,
palmitato, pamoato, fenpropionato, fosfato, pivalato, polistirex,
poligalacturonato, probutato, propionato, sacarato, glicinato
sódico, fosfato sódico, succinato sódico, estato, succinato,
sulfato, sulfonato, sulfosalicilato, tartrato, tebutato,
terefalato, tereftalato, tosilato, triflutato, trihidrato,
trisilicato, trometamina, valerato o xinafolato.
Las formulaciones proporcionadas en el presente
documento presentan algunas o todas las características siguientes:
(1) son estables a temperaturas ambientes durante un mínimo de un
año; (2) facilitan la administración oral; (3) facilitan la
conformidad del paciente con la dosificación; (4) tras la
administración, facilitan uniformemente altos niveles de absorción
del producto farmacéutico activo; (5) tras la administración oral
una vez o dos veces al día permiten la liberación del agente de
apertura de canales K_{ATP} durante un intervalo de tiempo
sostenido de modo que la concentración circulante del agente de
apertura de canales K_{ATP} o sus metabolitos metabólicamente
activos no disminuya por debajo de una concentración
terapéuticamente eficaz; (6) consiguen estos resultados
independientemente del pH del tracto gastrointestinal de los
individuos tratados y (7) retrasan la liberación hasta que se
completa el tránsito gástrico o esté próximo a completarse.
Las formulaciones diseñadas para su
administración oral pueden proporcionarse, por ejemplo, como
cápsulas o comprimidos. Las formulaciones de cápsulas o comprimidos
incluyen varios componentes distintos. Uno es un componente para
mejorar la absorción del agente de apertura de canales K_{ATP}.
Otro mantiene la liberación del fármaco durante más de 2 horas. Un
tercero retrasa la liberación sustancial del fármaco hasta que se
completa el tránsito gástrico.
Las formulaciones descritas en el presente
documento presentan una solubilidad y una absorción mejoradas del
agente de apertura de canales K_{ATP} en comparación con
formulaciones previas de estos fármacos. Estas propiedades
ventajosas se consiguen mediante una o más de cualquiera de las
siguientes estrategias: (1) reducción del tamaño de partícula que
implica trituración, secado por pulverización u otras técnicas de
micronización, (2) uso de una sal farmacéutica del agente de
apertura de canales K_{ATP}, (3) uso de una resina de intercambio
iónico en la formulación, (4) uso de complejos de inclusión, por
ejemplo, usando una ciclodextrina, (5) compactación del agente de
apertura de canales K_{ATP} con un agente solubilizante incluyendo
una hipromelosa de baja viscosidad, metilcelulosa de baja
viscosidad o excipiente que funcione de forma similar y
combinaciones de los mismos, (6) asociación del agente de apertura
de canales K_{ATP} con una sal antes de la formulación, (7) uso
de una dispersión sólida del agente de apertura de canales
K_{ATP}, (8) uso de un sistema autoemulsionante, (9) adición de
uno o más tensioactivos a la formulación, (10) uso de nanopartículas
en la formulación u (11) combinaciones de estas estrategias.
Preferentemente, cuando el agente de apertura de canales K_{ATP}
es una sal de diazóxido, la sal no es una sal sódica.
La liberación de agentes de apertura de canales
K_{ATP} a lo largo de un periodo de tiempo sostenido
(2-24 horas) se consigue mediante el uso de una o
más estrategias incluyendo, pero sin limitación: (1) el uso de
recubrimientos poliméricos sensibles a pH, (2) el uso de un
hidrogel, (3) el uso de una película que controla la velocidad de
difusión del fármaco desde una matriz recubierta, (4) el uso de una
matriz erosionable que controla la velocidad de liberación de
fármaco, (5) el uso de bolitas, gránulos o micropartículas
recubiertas de polímero que además pueden encapsularse o
comprimirse en un comprimido, (6) el uso de un sistema de bomba
osmótica o (7) el uso de un comprimido recubierto por compresión u
(8) combinaciones de estas estrategias.
El retraso de la liberación de agentes de
apertura de canales K_{ATP} a partir de la formulación hasta que
se complete el tránsito gástrico se consigue en las formulaciones
proporcionadas en el presente documento por cualquiera de varios
mecanismos. Se usa un polímero o copolímero sensible a pH que cuando
se aplica alrededor de la matriz de fármaco funciona como una
barrera eficaz para la liberación de agente activo a un pH de 3,0 o
inferior, y es inestable a un pH de 5,5 y superior. Esto proporciona
el control de la liberación de compuesto activo en el estómago pero
permite rápidamente su liberación una vez que la forma farmacéutica
ha pasado al intestino delgado. Una alternativa a un polímero o
copolímero sensible a pH es un polímero o copolímero que no sea
soluble en agua. El grado de resistencia a su liberación en el
entorno gástrico puede controlarse por recubrimiento con una mezcla
del polímero no soluble en agua y uno soluble en agua. En esta
estrategia, ninguno de los polímeros o copolímeros mezclados es
sensible a pH. Un ejemplo de copolímero sensible a pH son los
copolímeros metacrílicos Eudragit, incluyendo Eudragit L100, S100 o
L100-55 sólidos, L30 D-55 o FS 30D
dispersiones, o las soluciones orgánicas L12,5 o S12,5.
Los polímeros que retrasan la liberación pueden
aplicarse a un comprimido por recubrimiento por pulverización (como
una película fina) o por recubrimiento por compresión. Si se usa una
cápsula, entonces el polímero o polímeros pueden aplicarse sobre la
superficie de la cápsula o aplicarse a micropartículas del fármaco
que después pueden encapsularse tal como en una cápsula o gel. Si
la cápsula está recubierta, entonces resistirá a la disgregación
hasta después del tránsito gástrico. Si las micropartículas están
recubiertas, entonces la cápsula puede disgregarse en el estómago
pero de poco a nada de fármaco se liberará hasta después de que las
micropartículas libres completen el tránsito gástrico. Por último,
puede usarse un sistema de bomba osmótica que usa, por ejemplo, un
hidrogel hinchable, para retrasar la liberación de fármaco en el
estómago. El hidrogel hinchable capta humedad después de la
administración. El hinchamiento del gel da como resultado el
desplazamiento del fármaco del sistema para su absorción. El
momento y la velocidad de liberación del fármaco dependen del gel
usado y la velocidad a la que la humedad alcanza el gel, que puede
controlarse por el tamaño de la abertura en el sistema a través de
la que entra el líquido. Véase el artículo en línea de Drug Delivery
Technologies Dong y col. "L-OROS® SOFTCAP^{TM}
for Controlled Release of Non-Aqueous Liquid
Formulations".
Por consiguiente, el retraso de la liberación de
agentes de apertura de canales K_{ATP} de las formulaciones de la
invención hasta después de completarse el tránsito gástrico se
consigue en las formulaciones proporcionadas en el presente
documento por cualquiera de varios mecanismos, incluyendo, pero sin
limitación: (a) un polímero o copolímero sensible a pH aplicado
como un recubrimiento por compresión sobre un comprimido, (b) un
polímero o copolímero sensible a pH aplicado como una película fina
sobre un comprimido, (c) un polímero o copolímero sensible a pH
aplicado como una película fina a un sistema de encapsulación, (d)
un polímero o copolímero sensible a pH aplicado a micropartículas
encapsuladas, (e) un polímero o copolímero no soluble en agua
aplicado como un recubrimiento por compresión sobre un comprimido,
(f) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como una
película fina sobre un comprimido, (g) un polímero no soluble en
agua aplicado como una película fina a un sistema de encapsulación,
(h) un polímero no soluble en agua aplicado a micropartículas, (i)
incorporación de la formulación en un sistema de bomba osmótica, (j)
uso de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico y (k)
combinaciones de estas estrategias, en las que el polímero o
copolímero sensible a pH es resistente a la degradación en
condiciones ácidas.
Se proporcionan formulaciones que están
diseñadas para su administración una vez al día (por 24 horas).
Éstas pueden contener entre 25 y 500 mg de agentes de apertura de
canales K_{ATP}. También se proporcionan formulaciones destinadas
a su administración dos veces al día (por 24 horas). Éstas pueden
contener entre 25 y 250 mg de agentes de apertura de canales
K_{ATP}.
Las formulaciones proporcionadas en el presente
documento presentan una seguridad mejorada del producto
farmacológico administrado. Esta mejora en la seguridad se produce
por al menos dos mecanismos. En primer lugar, el retraso de la
liberación del fármaco activo hasta que se complete el tránsito
gástrico puede reducir la incidencia de una variedad de efectos
secundarios adversos gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos,
dispepsia, dolor abdominal, diarrea y oclusión intestinal. En
segundo lugar, manteniendo la liberación del fármaco activo durante
de 2 o más horas a tantas como 24 horas, se reducen los niveles
máximos de fármaco respecto a los niveles máximos de fármaco
observados para la misma dosis administrada usando cualquier
formulación oral que no tenga una liberación sostenida o
controlada. Esta reducción de los niveles máximos de fármacos puede
contribuir a reducciones en los efectos adversos que estén
parcialmente o completamente determinadas por los niveles máximos
de fármaco. Estos efectos adversos incluyen retención de líquidos
con los índices de excreción de sodio, cloro y ácido úrico
reducidos asociados, edema, hiperglucemia y el potencial asociado de
progresión a cetoacidosis, cataratas y coma hiperosmótico no
cetósico, cefaleas, taquicardia y palpitaciones.
También se proporcionan en el presente documento
formulaciones de liberación controlada de agentes de apertura de
canales K_{ATP}, que tienen una característica de cada una de
A-D, como se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, una composición de liberación
controlada puede ser un comprimido que contenga
25-100 mg de un agente de apertura de canales
K_{ATP}, administrándose dicho comprimido una vez al día para
conseguir un tiempo de liberación controlada de 2-4
horas. Todas estas formulaciones pueden incluir además la
característica de retrasar sustancialmente la liberación de
producto farmacéutico activo hasta que se complete el tránsito
gástrico.
Además, cualquiera de las formulaciones
anteriores de la Tabla 1 puede incluir al menos una característica
que mejore la solubilidad o la absorción del agente de apertura de
canales K_{ATP}.
Las formulaciones de liberación controlada
proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto
activo (agente de apertura de canales K_{ATP}) y una matriz que
comprende un agente gelificante que se hincha tras contactar con un
líquido acuoso. El compuesto activo inmovilizado en el interior del
gel se libera lentamente en el cuerpo tras la disolución del gel.
El compuesto activo puede dispersarse uniformemente dentro de la
matriz o puede estar presente como núcleos aislados de fármaco en la
matriz. Por ejemplo, el fármaco puede formularse en pequeños
gránulos que se dispersan dentro de la matriz. Además, los gránulos
de fármaco también pueden incluir una matriz, proporcionando de
este modo una matriz primaria y secundaria como se describe en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.880.830 de Rhodes.
Preferentemente, el agente gelificante es un
material polimérico que puede incluir, por ejemplo, cualquier
polímero de liberación lenta soluble en agua o insoluble en agua
farmacéuticamente aceptable tal como goma xantana, gelatina, éteres
de celulosa, goma arábiga, goma de algarrobilla, goma guar, polímero
de carboxivinilo, agar, goma acacia, tragacanto, veegum, alginato
sódico o ácido algínico, polivinilopirrolidona, alcohol polivinílico
o polímeros formadores de películas tales como metil celulosa (MC),
carboximetil celulosa (CMC), hidroxipropil metilcelulosa,
hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC),
hidroxietil celulosa (HEC), etilcelulosa (EC), resinas acrílicas o
mezclas de las anteriores (véase, por ejemplo, la Patente de Estados
Unidos Nº 5.415.871).
El agente gelificante de la matriz también puede
ser una goma heterodispersa que comprende un componente
heteropolisacárido y un componente homopolisacárido que produce un
gel de formación rápida y rígido como se describe en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.399.359. La matriz también puede incluir un
agente reticulante tal como cationes metálicos monovalentes o
multivalentes para añadir además rigidez y disminuir la disolución
de la matriz, ralentizando por lo tanto adicionalmente la
liberación de fármaco. La cantidad de agente reticulante a añadir
puede determinarse usando procedimientos de rutina para el experto
en la materia.
La matriz de la composición de liberación
controlada también puede incluir uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables reconocidos por los expertos en la
materia, es decir, excipientes de formulación. Dichos excipientes
incluyen, por ejemplo, aglutinantes: polivinilpirrolidona, gelatina,
pasta de almidón, celulosa microcristalina; diluyentes (o cargas):
almidón, sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol,
cloruro sódico, dextrinas, fosfato cálcico, sulfato cálcico; y
lubricantes: ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato
cálcico, Precirol (marca comercial) y fluidificantes, por ejemplo,
talco o dióxido de silicio coloidal.
La matriz de la composición de la liberación
controlada puede incluir además un material hidrófobo que ralentice
la hidratación del agente gelificante sin alterar la naturaleza
hidrófila de la matriz, como se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.399.359. El polímero hidrófobo puede incluir, por
ejemplo, alquilcelulosa, tal como etilcelulosa, otros materiales
celulósicos hidrófobos, polímeros o copolímeros derivados de ésteres
de ácido acrílico o metacrílico, copolímeros de ésteres de ácido
acrílico y metacrílico, zeína, ceras, goma laca, aceites vegetales
hidrogenados, ceras y sustancias cerosas tales como cera de
carnaúba, cera blanco de ballena, cera de candelilla, manteca de
cacao, alcohol cetoesterílico, cera de abeja, ceresina, parafina,
alcohol miristílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico y ácido
esteárico y cualquier otro material hidrófobo farmacéuticamente
aceptable conocido por los expertos en la materia.
La cantidad de material hidrófobo incorporado en
la composición de liberación controlada es la que es eficaz para
ralentizar la hidratación del agente gelificante sin alterar la
matriz hidrófila formada tras la exposición a un líquido ambiental.
En ciertas realizaciones preferidas, el material hidrófobo se
incluye en la matriz en una cantidad de aproximadamente el 1 a
aproximadamente el 20 por ciento en peso y sustituye una cantidad
correspondiente del excipiente de formulación. Un disolvente para el
material hidrófobo puede ser un disolvente acuoso u orgánico o
mezclas de los mismos.
Son ejemplos de alquilcelulosas disponibles en
el mercado Aquacoat® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible
en FMC) y Surelease® (dispersión acuosa de etilcelulosa disponible
en Colorcon). Los ejemplos de polímeros acrílicos disponibles en el
mercado adecuados para su uso como el material hidrófobo incluyen
Eudragit® RS y RL (copolímeros de ésteres del ácido acrílico y
metacrílico que tienen un bajo contenido (por ejemplo, 1:20 ó 1:40)
de compuestos de amonio cuaternario).
La composición de liberación controlada también
puede recubrirse para retrasar el acceso de líquidos al compuesto
activo y/o retrasar la liberación de compuesto activo a través de
recubrimiento de película. El recubrimiento de película puede
proporcionar características de resistencia gástrica y solubilidad
entérica, resistiendo a la disolución rápida de la composición en
el tracto digestivo. Generalmente, el recubrimiento de película
representa aproximadamente el 5-15% en peso de la
composición de liberación controlada. Preferentemente, el núcleo en
peso representa aproximadamente el 90% de la composición,
proporcionándose el 10% restante por el recubrimiento. Dicho
recubrimiento puede ser un recubrimiento de película, como se conoce
bien en la técnica, e incluir geles, ceras, grasas, emulsionantes,
una combinación de grasas y emulsionantes, polímeros, almidón y
similares.
Los polímeros y copolímeros son útiles como
recubrimientos de película fina. Pueden usarse recubrimientos en
solución y recubrimientos en dispersión para recubrir el compuesto
activo, en solitario o combinados con una matriz. El recubrimiento
se aplica preferentemente al fármaco o a la combinación de fármaco y
matriz como un núcleo sólido de material como se conoce bien en la
técnica.
Una solución para recubrimiento puede incluir
polímeros en sistemas tanto de disolventes orgánicos como de
disolventes acuosos y, típicamente, incluye además uno o más
compuestos que actúan como plastificante. Los polímeros útiles para
las composiciones de recubrimiento incluyen, por ejemplo,
metilcelulosa (Methocel® A; Dow Chemical Co.),
hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de entre 1.000 y
4.000.000 (Methocel® E; Dow Chemical Co. o Pharmacoat®; Shin Etsu),
hidroxipropil celulosa con un peso molecular de entre 2.000 y
2.000.000, etilcelulosa, acetato de celulosa, triacetato de
celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftlalato de
celulosa, acetato trimelitato de celulosa (Eastman Kodak),
carboximetiletil celulosa (Duodcel®), ftalato de hidroxipropil
metilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa y, en general, derivados
celulósicos, copolímero de ácido olimetacrílico y ácido metacrílico
(Tipo A 1:1 Eudragit L100; Tipo B 1:2 Eudragit S100; y Tipo C 1:1
Eudragit L100-55, dispersión acuosa con un 30% de
sólidos, Eudragit L30D), éster
poli(met)acrílico:poli(etil acrilato, metil
metacrilato 2:1), Eudragit NE30D dispersión acuosa con un 30% de
sólidos, poliaminometacrilato Eudragit E100, copolímero de
poli(cloruro de trimetilamonioetil
metacrilato)amoniometacrilato, Eudragit RL30D y Eudragit
RS30D, polímeros de carboxivinilo, alcoholes polivinílicos, glucanos
escleroglucanos, mananos y xantanos.
Las dispersiones poliméricas acuosas incluyen
Eudragit L30D y RS/RL30D y NE30D, etilcelulosa de marca Aquacoat,
etilcelulosa de marca Surelease, etilcelulosa N-10F
de marca EC, acetato ftalato de celulosa de marca Aquateric,
poli(acetato ftalato de vinilo) de marca Coateric y acetato
succinato de hidroxipropil metilcelulosa de marca Aquacoat. La
mayoría de estas dispersiones son polvos de látex, pseudolátex o
medios en polvo micronizados.
Puede incluirse una agente plastificante en el
recubrimiento para mejorar la elasticidad y la estabilidad de la
película polimérica y para evitar cambios en la permeabilidad del
polímero durante un almacenamiento prolongado. Dichos cambios
pueden afectar a la velocidad de liberación de fármaco. Los agentes
plastificantes convencionales adecuados incluyen, por ejemplo,
dietil ftalato, triacetato de glicerol, monoglicéridos acetilados,
acetiltributilcitrato, acetiltrietil citrato, aceite de ricino,
ésteres de ácido cítrico, dibutil ftalato, dibutil sebacato,
dietiloxalato, dietil malato, dietilfumarato, dietilftalato,
dietilsuccinato, dietilmalonato, dietiltartarato, dimetilftalato,
glicerina, glicerol, gliceril triacetato, gliceriltributirato,
aceite mineral y alcoholes de lanolina, alcoholes de vaselina y
lanolina, ésteres de ácido ftálico, polietilenglicoles,
propilenglicol, aceite de colza, aceite de sésamo, triacetina,
tributil citrato, trietil citrato y trietil acetil citrato o una
mezcla de dos o más de cualquiera de los anteriores. Los
plastificantes que pueden usarse para recubrimientos acuosos
incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 400),
triacetina, polisorbato 80, trietil citrato, y dietil
d-tartrato.
Una solución de recubrimiento que comprende una
mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa acuosa (por
ejemplo, marca Aquacoat) como polímero y dibutil sebacato como
plastificante puede usarse para recubrir micropartículas. (Aquacoat
es una dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa y contiene
lauril sulfato sódico y alcohol cetílico). Preferentemente, el
plastificante representa aproximadamente el 1-2% de
la composición.
Además de los polímeros, la capa de
recubrimiento puede incluir un excipiente para contribuir a la
formulación de la solución de recubrimiento. Dichos excipientes
pueden incluir un lubricante o un agente humectante. Los
lubricantes adecuados como excipientes para el recubrimiento de
película incluyen, por ejemplo, talco, estearato cálcico, dióxido
de silicio coloidal, glicerina, estearato de magnesio, aceite
mineral, polietilenglicol y estearato de cinc, estearato de
aluminio o una mezcla de dos o más de cualquiera de los anteriores.
Los agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, lauril
sulfato sódico, goma acacia, cloruro de benzalconio, cera
emulsionante de cetamacrogol, alcohol cetoestearílico, alcohol
cetílico, colesterol, dietanolamina, docusato sódico, estearato
sódico, cera emulsionante, monoestearato de glicerilo, hidroxipropil
celulosa, alcoholes de lanonina, lecitina, aceite mineral,
onoetanolamina, poloxámero, éteres alquílicos de polioxietileno,
derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen sorbitán, estearatos de polioxietileno,
alginato de propilenglicol, ésteres de sorbitán, alcohol estearílico
y trietanolamina o una mezcla de dos o más de cualquiera de los
anteriores.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para el tratamiento de la obesidad (además del agente de
apertura de canales K_{ATP}). Los fármacos para el tratamiento de
la obesidad que pueden usarse incluyen, pero sin limitación,
sibutramina, clorhidrato (5-30 mg/unidad), orlistat
(50-360 mg/unidad), clorhidrato de fentermina o
complejo de resina (de 15 a 40 mg/unidad), zonisamida (de 100 a 600
mg/unidad), topiramato (de 64 a 400 mg/unidad), clorhidrato de
naltrexona (de 50 a 600 mg/unidad), rimonabant (de 5 a 20
mg/unidad), ADP356 (de 5 a 25 mg/unidad), ATL962 (de 20 a 400
mg/unidad) o AOD9604 (de 1 a 10 mg/unidad). Estas formulaciones se
usan preferentemente una vez al día. Para una dosificación de dos
veces al día, la cantidad de agente de apertura de canales K_{ATP}
es la mitad de la cantidad incluida en la formulación de una vez al
día y el fármaco para el tratamiento de la obesidad coformulado es
la mitad de la cantidad especificada. Los fármacos para el
tratamiento de la obesidad alternativos pueden incluir: agonistas
selectivos del receptor de serotonina 2c, antagonistas de dopamina,
antagonistas del receptor de canabinoides-1,
análogos de leptina, promotores del transporte de leptina y/o del
receptor de leptina, neuropéptido Y y antagonistas del péptido
relacionado con agutí, promotores de la transcripción regulados por
proopiomelanocortina y cocaína y anfetaminas, análogos de la hormona
estimulante de melanocitos, agonistas del receptor de melanocortina
4 y agentes que afectan al metabolismo/la actividad de la insulina
que incluyen inhibidores de la proteína tirosina
fosfatasa-1B, antagonistas del receptor activado por
proliferador de peroxisoma, bromocriptina de acción corta
(ergoset), agonistas de somatostaina (octreotida) y adiponectina,
agentes de rutas gastrointestinales-neuronales,
incluyendo los que aumentan la actividad de la colecistoquinia, los
que aumentan la actividad del péptido similar a glucagón 1
(extendina 4, liraglutida, inhibidores de la dipeptidil peptidasa
IV) y los que aumentan la actividad de la proteína
YY3-36 y los que disminuyen la actividad de la
grelina, así como análogos de amilina, agentes que pueden aumentar
el índice metabólico en reposo (estimulantes/agonistas
\beta-3 "selectivos", homólogos de proteína
desacoplante y agonistas de receptores tiroideos), antagonistas de
la hormona concentradora de melanina, análogos de fitostanol,
inhibidores de la amilasa, fragmentos de la hormona de crecimiento,
análogos sintéticos de sulfato de deshidroepiandrosterona,
antagonistas de la actividad de la
11-B-hidroxiesteroide deshidrogenasa
tipo 1 de adipocitos, agonistas de la hormona liberadora de
corticotropinas, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos,
inhibidores de la carboxipeptidasa, indanonas/indanoles,
aminoesteroles y otros inhibidores de la lipasa
gastrointestinal.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para el tratamiento de la diabetes (además del agente de
apertura de canales K_{ATP}). Los fármacos para el tratamiento de
la diabetes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación,
acarbosa (de 50 a 300 mg/unidad), miglitol (de 25 a 300 mg/unidad),
clorhidrato de metformina (de 300 a 2000 mg/unidad), repaglinida
(1-16 mg/unidad), nateglinida (de 200 a 400
mg/unidad), rosiglitizona (de 5 a 50 mg/unidad), metaglidaseno (de
100 a 400 mg/unidad) o cualquier fármaco que mejore la sensibilidad
a la insulina o que mejore la utilización y la captación de
glucosa. Estas formulaciones se usan preferentemente una vez al día.
Para una dosificación dos veces al día, la cantidad del agente de
apertura de canales K_{ATP} es la mitad de la cantidad incluida
en la formulación de una vez al día y del fármaco para el
tratamiento de la diabetes coformulado es la mitad de la cantidad
especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco de disminución del nivel de colesterol. Los fármacos de
disminución del nivel de colesterol que pueden usarse incluyen,
pero sin limitación, pravastatina o simvastatina o atorvastatina o
fluvastatina o rusvastatina o lovastatina (todos a de 10 a 80
mg/unidad). Estas formulaciones se usan preferentemente una vez al
día. Para una dosificación dos veces al día, la cantidad del agente
de apertura de canales K_{ATP} es preferentemente de 25 a 200
mg/unidad y del fármaco de disminución del nivel de colesterol
coformulado es la mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para el tratamiento de la depresión. Los fármacos para el
tratamiento de la depresión que pueden usarse incluyen, pero sin
limitación bromhidrato de citalopram (de 10 a 80 mg/unidad),
bromhidrato de escitalopram (de 5 a 40 mg/unidad), maleato de
fluvoxamina (de 25 a 300 mg/unidad), clorhidrato de paroxetina (de
12,5 a 75 mg/unidad), clorhidrato de fluoxetina (de 30 a 100
mg/unidad), clorhidrato de setralina (de 25 a 200 mg/unidad),
clorhidrato de amitriptilina (de 10 a 200 mg/unidad), clorhidrato de
desipramina (de 10 a 300 mg/unidad), clorhidrato de nortriptilina
(de 10 a 150 mg/unidad), clorhidrato de duloxetina (de 20 a 210
mg/unidad), clorhidrato de venlafaxina (de 37,5 a 150 mg/unidad),
sulfato de fenelzina (de 10 a 30 mg/unidad), clorhidrato de
bupropión (de 200 a 400 mg/unidad) o mirtazapina (de 7,5 a 90
mg/unidad). Estas formulaciones se usan preferentemente una vez al
día. Para una dosificación de dos veces al día, la cantidad del
agente de apertura de canales K_{ATP} es preferentemente la mitad
de la cantidad incluida en la formulación de una vez al día y del
fármaco para el tratamiento de la depresión coformulado es la mitad
de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para el tratamiento de la hipertensión. Los fármacos para el
tratamiento de la hipertensión que pueden usarse incluyen, pero sin
limitación, enalapril maleato (de 2,5 a 40 mg/unidad), captopril (de
2,5 a 150 mg/unidad), lisinopril (de 10 a 40 mg/unidad),
clorhidrato de benzaepril (de 10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de
quinapril (de 10 a 80 mg/unidad), peridopril erbumina (de 4 a 8
mg/unidad), ramipril (de 1,25 a 20 mg/unidad), trandolapril (de 1 a
8 mg/unidad), fosinopril sódico (de 10 a 80 mg/unidad), clorhidrato
de moexipril (de 5 a 20 mg/unidad), losartán potásico (de 25 a 200
mg/unidad), irbesartán (de 75 a 600 mg/unidad), valsartán (de 40 a
600 mg/unidad), candesartán cilexetilo (de 4 a 64 mg/unidad),
olmesartán medoxamilo (de 5 a 80 mg/unidad), telmisartán (de 20 a
160 mg/unidad), mesilato de eprosartán (de 75 a 600 mg/unidad),
atenolol (de 25 a 200 mg/unidad), clorhidrato de propranolol (de 10
a 180 mg/unidad), tartrato, succinato o fumarato de metoprolol
(todos a de 25 a 400 mg/unidad), nadolol (de 20 a 160 mg/unidad),
clorhidrato de betaxolol (de 10 a 40 mg/unidad), clorhidrato de
acebutolol (de 200 a 800 mg/unidad), pindolol (de 5 a 20 mg/unidad),
fumarato de bisoprolol (de 5 a 20 mg/unidad), nifedipina (de 15 a
100 mg/unidad), felodipina (de 2,5 a 20 mg/unidad), besilato de
amlodipina (de 2,5 a 20 mg/unidad), nicardipina (de 10 a 40
mg/unidad), nisoldipina (de 10 a 80 mg/unidad), clorhidrato de
terazosina (de 1 a 20 mg/unidad), mesilato de doxasoxina (de 4 a 16
mg/unidad), clorhidrato de prazosina (de 2,5 a 10 mg/unidad) o
clorhidrato de alfuzosina (de 10 a 20 mg/unidad). Estas
formulaciones se usan preferentemente una vez al día. Para una
dosificación dos veces al día, la cantidad del agente de apertura
de canales K_{ATP} es preferentemente la mitad de la incluida en
la formulación de una vez al día y del fármaco para el tratamiento
de la hipertensión coformulado es la mitad de la cantidad
especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
diurético para tratar el edema. Los diuréticos que pueden usarse
incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de amilorida (de 1 a 10
mg/unidad), espironolactona (de 10 a 100 mg/unidad), triamtereno (de
25 a 200 mg/unidad), bumetanida (de 0,5 a 4 mg/unidad), furosemida
(de 10 a 160 mg/unidad), ácido etacrínico o etacrinato sódico
(todos a de 10 a 50 mg/unidad), tosemida (de 5 a 100 mg/unidad),
clortalidona (de 10 a 200 mg/unidad), indapamida (de 1 a 5
mg/unidad), hidroclorotiazida (de 10 a 100 mg/unidad), clorotiazida
(de 50 a 500 mg/unidad), bendroflumetiazida (de 5 a 25 mg/unidad),
hidroflumetiazida (de 10 a 50 mg/unidad), miticlotiazida (de 1 a 5
mg/unidad) o politiazida (de 1 a 10 mg/unidad). Estas formulaciones
se usan preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos
veces al día, la cantidad del agente de apertura de canales
K_{ATP} es preferentemente la mitad de la cantidad incluida en la
formulación de una vez al día y del diurético coformulado es la
mitad de la cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para tratar la inflamación o el dolor. Los fármacos para
tratar la inflamación o el dolor que pueden usarse incluyen, pero
sin limitación, aspirina (de 100 a 1000 mg/unidad), clorhidrato de
tramadol (de 25 a 150 mg/unidad), gabapentina (de 100 a 800
mg/unidad), paracetamol (de 100 a 1000 mg/unidad), carbamazepina
(de 100 a 400 mg/unidad), ibuprofeno (de 100 a 1600 mg/unidad),
ketoprofeno (de 12 a 200 mg/unidad), fenprofeno sódico (de 100 a
600 mg/unidad), flurbiprofeno sódico o flurbiprofeno (ambos a de 50
a 200 mg/unidad) o combinaciones de cualquiera de estos con un
esteroide o una aspirina. Estas formulaciones se usan
preferentemente una vez al día. Para una dosificación dos veces al
día, la cantidad del agente de apertura de canales K_{ATP} es
preferentemente la mitad de la cantidad incluida en la formulación
de una vez al día y del diurético coformulado es la mitad de la
cantidad especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad,
incluyendo los especificados anteriormente para tratar la diabetes,
el colesterol, la depresión, la hipertensión y el edema o fármacos
para tratar la ateroesclerosis, la artrosis, las hernias de disco,
la degeneración de rodillas y caderas, cánceres de próstata, mama,
endometrio, cuello uterino, colon y leucemia, hiperlipidemia,
asma/enfermedad reactiva de las vías respiratorias, cálculos
biliares, ERGE, apnea obstructiva del sueño, síndrome de
hipoventilación por obesidad, hernias ventrales recurrentes,
irregularidad menstrual e infertilidad.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco antipsicótico usado para tratar la afección psicótica y para
tratar o prevenir el aumento de peso, la dislipidemia o la
tolerancia alterada a la glucosa en el individuo tratado. Los
fármacos para tratar diversas afecciones psicóticas que pueden
usarse incluyen, pero sin limitación, litio o una sal del mismo (de
250 a 2500 mg/unidad), carbamazepina o una sal de la misma (de 50 a
1200 mg/unidad), valproato, ácido valproico o divalproex (de 125 a
2500 mg/unidad), lamotrigina (de 12,5 a 200 mg/unidad), olanzapina
(de 5 a 20 mg/unidad), clozapina (de 12,5 a 450 mg/unidad) o
risperidona (de 0,25 a 4 mg/unidad). Estas coformulaciones se
destinan preferentemente a la administración una vez al día. Para
una dosificación dos veces al día, la cantidad del agente de
apertura de canales K_{ATP} es preferentemente la mitad de la
cantidad incluida en la formulación de una vez al día y del
antipsicótico coformulado es la mitad de la cantidad
especificada.
Las formulaciones de comprimidos o cápsulas
especificadas de la Tabla 1 pueden incluir la coformulación con un
fármaco para tratar o prevenir la lesión isquémica o de reperfusión.
Los fármacos para tratar o prevenir la lesión isquémica o de
repercusión que pueden usarse incluyen, pero sin limitación:
heparinas de bajo peso molecular (dalteparina, enoxaparina,
nadroparina, tinzaparina o danaparoid), ancrd, pentoxifilina,
nimodipina, flunarizina, ebseleno, tirilazad, clometiazol, un
antagonista de AMPA (GYKI 52466, NBQX, YM90K, zonampanel o MPQX),
SYM 2081, selfotel, Cerestat, CP-101.606,
dextrofano, dextrometorfano, MK-801, NPS 1502,
remacemida, ACEA 1021, GV150526, eliprodil ifenprodil, lubeluzol,
naloxona, nalfemeno citicolina,
acetil-1-carnitina, nifedipina,
resveratrol, un derivado de nitrona, clopidogrel, dabigatram,
prasugrel, troxoprodil, AGY-94806 o
KAI-9803.
Se proporcionan formulaciones que, administradas
una vez o dos veces al día a un sujeto obeso o con sobrepeso de
forma continua, dan como resultado una concentración circulante de
agente de apertura de canales K_{ATP} suficiente para inducir una
pérdida de peso. La pérdida de peso se produce por pérdida
preferente de grasa corporal. Puede producirse una pérdida de peso
adicional cuando la formulación se administra en combinación con
una dieta calórica
reducida.
reducida.
Se proporcionan formulaciones de agentes de
apertura de canales K_{ATP} administradas como una sola dosis a
un sujeto obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad que dan
como resultado la inhibición de la secreción de insulina en ayunas
o estimulada por glucosa durante aproximadamente 24 horas o durante
aproximadamente 18 horas.
Se proporcionan formulaciones de agentes de
apertura de canales K_{ATP} administrados como una sola dosis a
un sujeto obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad, que
dan como resultado la elevación del gasto energético durante
aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18 horas.
Se proporcionan formulaciones de agentes de
apertura de canales K_{ATP} administrados como una sola dosis a
un sujeto obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad, que
dan como resultado la elevación de la beta oxidación de grasas
durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18
horas.
Se proporcionan formulaciones de agentes de
apertura de canales K_{ATP} administrados como una sola dosis a
un sujeto hiperfágico obeso, con sobrepeso o con tendencia a la
obesidad que dan como resultado la inhibición de la hiperfagia
durante aproximadamente 24 horas o durante aproximadamente 18
horas.
Las formulaciones administradas una vez o dos
veces al día (por 24 horas) a un sujeto de forma continua dan como
resultado una concentración circulante de agente de apertura de
canales K_{ATP} suficiente para inducir el reposo de células beta
o una sensibilidad mejorada a la insulina, o ambos. Dichos reposo de
células beta y mejoras en la sensibilidad a la insulina pueden
contribuir a un tratamiento eficaz de la diabetes tipo I, de la
diabetes tipo II y de la prediabetes. Dicho reposo de células beta y
mejoras en la sensibilidad a la insulina pueden contribuir a una
restauración eficaz de la tolerancia normal a la glucosa en sujetos
diabéticos tipo II y prediabéticos.
Las diversas formulaciones farmacéuticas de
agentes de apertura de canales K_{ATP} tienen una diversidad de
aplicaciones, incluyendo, pero sin limitación: (1) tratamiento de la
obesidad; (2) prevención del aumento de peso en individuos que
tienen predisposición a la obesidad; (3) tratamiento de la
hiperinsulinemia o del hiperinsulinismo; (4) tratamiento de la
hipoglucemia; (5) tratamiento de la hiperlipidemia; (6) tratamiento
de la diabetes tipo II; (7) preservación de la función pancreática
en diabéticos tipo I; (8) tratamiento del síndrome metabólico (o
síndrome X); (9) prevención de la transición de prediabetes a
diabetes, (10) corrección de las deficiencias en la secreción de
insulina y la sensibilidad a la insulina que contribuyen a la
prediabetes y la diabetes tipo II, (11) tratamiento del síndrome
del ovario poliquístico, (12) prevención de la lesión isquémica o
de reperfusión, (13) tratamiento del aumento de peso, la
dislipidemia o la alteración de la tolerancia a la glucosa en
sujetos tratados con fármacos antipsicóticos, (14) prevención del
aumento de peso, la dislipidemia o la alteración de la tolerancia a
la glucosa en sujetos tratados con fármacos antipsicóticos y (15)
tratamiento de cualquier enfermedad en la que la hiperlipidemia, la
hiperinsulinemia, el hiperinsulinismo, la hiperlipidemia, la
hiperfagia o la obesidad sean factores que contribuyan a la gravedad
o a la progresión de la enfermedad, incluyendo, pero sin
limitación, síndrome de Prader Willi, síndrome de Froelich, síndrome
de Cohen, síndrome de Summit, síndrome de Alstrom, síndrome de
Borjesen, síndrome de Bardet-Biedl o
hiperlipoproteinemia tipo I, II, III y IV.
En una realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una dosificación oral sólida una vez cada 24 horas para inducir
una pérdida de peso. En realizaciones adicionales, el individuo (a)
no es un diabético tipo I, (b) no es un diabético tipo II, (c) no
padece una hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por
fármacos, (d) no tiene síndrome metabólico o (e) no padece
hipertensión maligna.
En una realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una dosificación oral sólida dos veces cada 24 horas para
inducir una pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el único
tratamiento para inducir una pérdida de peso. En realizaciones
adicionales, el individuo con sobrepeso u obeso (a) no tiene un
tumor secretor de insulina, (b) no padece síndrome de ovario
poliquístico, (c) no es un diabético tipo I, (d) no es un diabético
tipo II, (e) no tiene síndrome metabólico, (f) no padece una
hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos, (g) no ha
sido tratado para la esquizofrenia con haloperidol o (h) no padece
hipertensión maligna. En realizaciones adicionales, el adolescente
con sobrepeso u obeso (a) no ha sido diagnosticado como diabético
tipo I o tipo II, (b) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (c) no ha sido diagnosticado
que tenga síndrome metabólico.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una forma farmacéutica oral sólida tres veces cada 24 horas
para inducir una pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el
único tratamiento para inducir una pérdida de peso. En realizaciones
adicionales, el individuo con sobrepeso u obeso (a) no tiene un
tumor secretor de insulina, (b) no padece síndrome de ovario
poliquístico, (c) no es un diabético tipo I, (d) no es un diabético
tipo II, (e) no tiene síndrome metabólico o (f) no padece una
hipoglucemia crónica, recurrente o inducida por fármacos.
\newpage
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un adolescente con sobrepeso u
obeso como una forma farmacéutica oral sólida tres veces cada 24
para inducir una pérdida de peso. Este tratamiento puede ser el
único tratamiento para inducir una pérdida de peso. En realizaciones
adicionales, el adolescente con sobrepeso u obeso es (a) un
diabético tipo I o tipo II, (b) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (c) no tiene síndrome
metabólico.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} como una forma farmacéutica oral
sólida tres veces cada 24 horas para inducir una pérdida de peso en
un adulto con sobrepeso u obeso que (a) no está recibiendo al mismo
tiempo inyecciones de glucagón, triyodotiroxina o furosemida, (b) no
está siendo tratado para la esquizofrenia con haloperidol o (c) no
está experimentando una hipertensión maligna.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una forma farmacéutica oral sólida cuatro veces cada 24 horas
para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una forma farmacéutica oral sólida una, dos, tres o cuatro
veces cada 24 horas para inducir una pérdida de peso a una dosis
diaria de 50 a 275 mg. En una realización adicional, el individuo
con sobrepeso u obeso (a) no es un diabético tipo I, (b) no es un
diabético tipo II, (c) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome
metabólico.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una forma farmacéutica oral sólida una, dos, tres o cuatro
veces cada 24 horas para inducir una pérdida de peso a una dosis
diaria de 130 a 275 mg. En una realización adicional, el individuo
con sobrepeso u obeso (a) no es un diabético tipo I, (b) no es un
diabético tipo II, (c) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome
metabólico.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso o con
tendencia a la obesidad como una forma farmacéutica oral sólida una,
dos, tres o cuatro veces cada 24 horas para mantener una pérdida
peso, ya que es preferible mantener el peso en un individuo obeso
una vez que se ha producido cierta pérdida de peso cuando la
alternativa es recuperar el peso. En una realización adicional, la
dosis diaria administrada del agente de apertura de canales
K_{ATP} es de 50 a 275 mg.
En otras realizaciones, se administra un agente
de apertura de canales K_{ATP} como una forma farmacéutica oral
sólida a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la
obesidad para (a) elevar el gasto energético, (b) elevar la beta
oxidación de grasas o (c) reducir las concentraciones de
triglicéridos circulantes.
En otras realizaciones, se administra una
dosificación oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} de forma prolongada a un individuo que lo necesite para
inducir la pérdida del 25%, 50% o 75% de la grasa corporal
inicial.
En otra realización, se administra una
dosificación oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} de forma prolongada a un individuo que lo necesite para
inducir (a) la pérdida preferente de grasa corporal o (b) la
pérdida preferente de grasa corporal visceral.
En realizaciones adicionales, se administra una
dosificación oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} de forma prolongada una, dos o tres veces cada 24 horas a
dosis diarias de 50 a 275 mg a un individuo para (a) inducir la
pérdida del 25%, 50% o 75% de la grasa corporal inicial, (b) inducir
la pérdida preferente de grasa corporal o (c) inducir la pérdida
preferente de grasa visceral.
En otra realización, se administra una
dosificación oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} a un individuo para inducir la pérdida preferente de
grasa corporal y para inducir la reducción de los triglicéridos
circulantes.
En otra realización, se coadministra una
dosificación oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} con sibutramina, orlistat, rimonabant, un supresor del
apetito, un antidepresivo, un antiepiléptico, un diurético que no
sea furosemida, un fármaco que induzca pérdida de peso por un
mecanismo que sea distinto al de un agente de apertura de canales
K_{ATP}, un fármaco que induzca pérdida de peso por un mecanismo
que sea distinto al de un agente de apertura de canales K_{ATP}
pero que no sea metformina, furosemida o triyodotiroxina, o un
fármaco que disminuya la presión arterial, para inducir una pérdida
de peso y/o tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad en
un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad. En
realizaciones adicionales, el individuo con sobrepeso, obeso o con
tendencia a la obesidad (a) no es un diabético tipo I, (b) no es un
diabético tipo II, (c) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome
metabólico.
En otra realización, se coadministra una
dosificación oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} con un antidepresivo, un fármaco que disminuya la presión
arterial, un fármaco que disminuya los niveles de colesterol, un
fármaco que aumente la HDL, un antiinflamatorio que no sea un
inhibidor de la Cox-2, un fármaco que disminuye los
niveles de triglicéridos circulantes, a un individuo con sobrepeso,
obeso o con tendencia a la obesidad para inducir una pérdida de
peso y/o tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad. En
realizaciones adicionales, el individuo con sobrepeso, obeso o con
tendencia a la obesidad (a) no es un diabético tipo I, (b) no es un
diabético tipo II, (c) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome
metabólico.
En otra realización, una dosificación oral
sólida de un agente de apertura de canales K_{ATP} se coadministra
con un fármaco que disminuya la presión arterial, un fármaco que
disminuya los niveles de colesterol, un fármaco que aumente la HDL,
un antiinflamatorio que no sea un inhibidor de la
Cox-2, un fármaco que disminuya los niveles de
triglicéridos circulantes, para mantener el peso y/o tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad en un individuo con
sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad, ya que es preferible
mantener el peso en un individuo obeso una vez que se ha producido
cierta pérdida de peso, cuando la alternativa es recuperar el peso.
En realizaciones adicionales, el individuo con sobrepeso, obeso o
con tendencia a la obesidad (a) no es un diabético tipo I, (b) no
es un diabético tipo II, (c) no padece una hipoglucemia crónica,
recurrente o inducida por fármacos o (d) no tiene síndrome
metabólico.
En realizaciones adicionales, se usa una
formulación de comprimidos de un agente de apertura de canales
K_{ATP} para administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un
agente de apertura de canales K_{ATP} a un individuo obeso, con
sobrepeso o con tendencia a la obesidad que lo necesite para tratar
la obesidad, para (a) proporcionar el reposo de células beta, (b)
tratar la diabetes tipo I o tipo II o (c) prevenir la aparición de
diabetes.
En realizaciones adicionales, una forma
farmacéutica oral sólida o formulación de comprimidos de un agente
de apertura de canales K_{ATP} se coadministra con fentermina o un
derivado de la misma a un adulto o adolescente obeso para inducir
una pérdida de peso y/o tratar la obesidad y las comorbilidades
asociadas con la obesidad. En realizaciones adicionales, una forma
farmacéutica oral sólida o formulación de comprimidos de un agente
de apertura de canales K_{ATP} se coadministra con fentermina o un
derivado de la misma a un adulto o adolescente obeso para tratar el
síndrome metabólico en un paciente que lo necesite.
En realizaciones adicionales, se coadministra
una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de
apertura de canales K_{ATP} a dosis de 50 a 275 mg/día con
fentermina o un derivado de la misma a dosis diarias de 15 a 37,5
mg a un individuo con sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de
peso, para tratar el síndrome metabólico o para inducir una pérdida
de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad. En
otra realización, se coadministra una formulación de comprimidos con
fentermina o un derivado de la misma para tratar el síndrome
metabólico en un paciente.
En otra realización, se usa una formulación de
disolución rápida de un agente de apertura de canales K_{ATP}
para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz a un paciente
que lo necesite.
En realizaciones adicionales, se administra un
agente de apertura de canales K_{ATP} una vez cada 24 horas a
dosis de 125 a 275 mg a un individuo con sobrepeso u obeso que no es
un diabético tipo II y que no está siendo tratado para hipoglucemia
nocturna.
En realizaciones adicionales, se formula un
agente de apertura de canales K_{ATP} como un comprimido o cápsula
para su administración oral. El comprimido o cápsula pueden
coformularse con metformina. En otra realización, se formula un
agente de apertura de canales K_{ATP} como una suspensión oral y
la suspensión oral puede encapsularse además en otra
realización.
En otra realización, se formula una sal
farmacéutica de un agente de apertura de canales K_{ATP} como un
comprimido o cápsula para administración oral, o como una suspensión
oral o como una solución oral, o como una solución oral que está
encapsulada. Si el agente de apertura es diazóxido, preferentemente
la sal no es una sal sódica.
En otra realización, se coformula un agente de
apertura de canales K_{ATP} con hidroclorotiazida, clorotiazida,
ciclotiazida, benztiazida, meticlotiazida, bendroflumetiazida,
hidroflumetiazida, triclormetiazida o politiazida en una
formulación farmacéutica adecuada para su administración oral.
Tras la administración de las formulaciones
proporcionadas en el presente documento a seres humanos o animales,
se observan algunos o todos los efectos siguientes: (1) se reduce la
producción de lipoproteína lipasa por adipocitos; (2) lipolisis
aumentada por los adipocitos; (3) se reduce la expresión de ácido
graso sintasa por los adipocitos; (4) se reduce la actividad de la
gliceraldehído fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (5) se
sintetizan y se almacenan por los adipocitos pocos o ningún
triglicérido nuevo; (6) expresión aumentada de receptor
\beta_{3} adrenérgico (\beta_{3}AR) y mejora de la función
adrenérgica en los adipocitos; (7) secreción de insulina estimulada
por glucosa por células B pancreáticas reducida; (8) insulinemia
disminuida; (9) niveles de glucosa en sangre aumentados; (10)
expresión aumentada de Proteína Desacoplante 1 en adipocitos; (11)
termogénesis aumentada en tejido adiposo blanco y marrón; (12)
reducción de la concentración de triglicéridos en plasma; (13)
disminución de las concentraciones de leptina circulante; (14)
regulación positiva de receptores de insulina; (15) captación
aumentada de glucosa; (16) hiperplasia de adipocitos reducida; (17)
hipertrofia de adipocitos reducida; (18) índices de conversión de
preadipocitos en adipocitos reducidos; (19) índices de hiperfagia
reducidos; (20) protección aumentada del SNC, del corazón u otros
tejidos frente a una lesión isquémica o de reperfusión; (21)
sensibilidad aumentada a la insulina; (22) concentraciones de
insulina en LCR aumentadas; (23) concentraciones de adiponectina
circulante elevadas; (25) concentraciones de triglicéridos
circulantes reducidas; (26) aumento del reposo de células beta.
Las concentraciones umbrales de la presente
invención incluyen las concentraciones circulantes de agentes de
apertura de canales K_{ATP} que se obtienen como resultado de la
administración del fármaco como una formulación i. v., una
formulación oral de liberación inmediata, una formulación de
liberación controlada, una formulación transdérmica o una
formulación intranasal a un individuo con sobrepeso u obeso, que dan
como resultado (1) una supresión apreciable de los niveles de
insulina en ayunas, (2) una supresión de los niveles de insulina en
ayunas de al menos el 20% de la medición basal en el mismo individuo
antes del tratamiento con agentes de apertura de canales K_{ATP},
(3) una supresión de los niveles de insulina en ayunas de al menos
el 30% de la medición basal en el mismo individuo antes del
tratamiento con agentes de apertura de canales K_{ATP}, (4) una
supresión de los niveles de insulina en ayunas de al menos el 40% de
la medición basal en el mismo individuo antes del tratamiento con
agentes de apertura de canales K_{ATP}, (5) una supresión de los
niveles de insulina en ayunas de al menos el 50% de la medición
basal en el mismo individuo antes del tratamiento con agentes de
apertura de canales K_{ATP}, (6) una supresión de los niveles de
insulina en ayunas de al menos el 60% de la medición basal en el
mismo individuo antes del tratamiento con agentes de apertura de
canales K_{ATP}, (7) una supresión de los niveles de insulina en
ayunas de al menos el 70% de la medición basal en el mismo
individuo antes del tratamiento con agentes de apertura de canales
K_{ATP}, (8) una supresión de los niveles de insulina en ayunas
de al menos el 80% de la medición basal en el mismo individuo antes
del tratamiento con agentes de apertura de canales K_{ATP}, (9)
una pérdida de peso (10) la elevación del gasto energético en
reposo u (11) la elevación de la oxidación de grasa o ácidos grasos.
Los efectos umbrales de la presentación incluyen las
concentraciones circulantes de agentes de apertura de canales
K_{ATP} que se obtienen como resultado de la administración de una
formulación i. v. del fármaco, o una formulación oral de liberación
inmediata del fármaco, o una formulación de liberación controlada
del fármaco, o una formulación de liberación sostenida, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal del fármaco a
un individuo con tendencia a la obesidad, que dan como resultado (1)
la pérdida de peso y (2) el mantenimiento del peso. Los efectos
umbrales de la presente invención incluyen las concentraciones
circulantes de agentes de apertura de canales K_{ATP} que se
obtienen como resultado de la administración de una formulación i.
v. del fármaco, o una formulación oral de liberación inmediata del
fármaco, o una formulación de liberación controlada del fármaco, o
una formulación de liberación sostenida, o una formulación
transdérmica o una formulación intranasal del fármaco a un
individuo prediabético, que dan como resultado la prevención de la
transición a diabetes. Los efectos umbrales de la presente
invención incluyen las concentraciones circulantes de agentes de
apertura de canales K_{ATP} que se obtienen como resultado de la
administración de una formulación i. v. del fármaco, o una
formulación oral de liberación inmediata del fármaco, o una
formulación de liberación controlada del fármaco, o una formulación
de liberación sostenida, o una formulación transdérmica o una
formulación intranasal del fármaco a un individuo con diabetes tipo
1, que dan como resultado el reposo de células beta.
El modo de acción por el que se mantiene el peso
o se pierde peso que se produce como resultado de la administración
prolongada de agentes de apertura de canales K_{ATP} a individuos
con sobrepeso, obesos o con tendencia a la obesidad como se
proporciona en el presente documento incluye, pero sin limitación,
uno o más de (1) un gasto energético aumentado, (2) una oxidación
de grasas y ácidos grasos aumentada, (3) el aumento de la lipolisis
en tejido adiposo, (4) una captación aumentada de glucosa por los
tejidos, una sensibilidad aumentada a la insulina y (5) una
respuesta beta adrenérgica mejorada. El modo de acción por el que se
mantiene el peso o se pierde peso que se produce como resultado de
la administración prolongada de agentes de apertura de canales
K_{ATP} a individuos obesos o con tendencia a la obesidad como se
proporciona el presente documento también puede incluir la
supresión del apetito.
La administración prolongada de formaciones
farmacéuticas de agentes de apertura de canales K_{ATP} a seres
humanos o animales con sobrepeso u obesos da como resultado una
pérdida de peso sustancial y sostenida que incluye algunos o todos
los efectos siguientes: (1) pérdida preferente de grasa corporal;
(2) pérdida de más del 25% de la masa de grasa corporal inicial;
(3) pérdida de más del 50% de la masa de grasa corporal inicial;
(4) pérdida de más del 75% de la masa de grasa corporal inicial; (5)
aumento significativo en el gasto energético en reposo; (6) aumento
de la oxidación de grasas y ácidos grasos; (7) reducción de la
presión arterial; (8) se reduce la producción de lipoproteína
lipasa por los adipocitos; (9) lipolisis aumentada por los
adipocitos; (10) se reduce la expresión de ácido graso sintasa por
los adipocitos; (11) se reduce la actividad de la gliceraldehído
fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (12) se sintetizan y se
almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo;
(13) expresión aumentada de receptor \beta_{3} adrenérgico
(\beta_{3}AR) y mejora de la función adrenérgica en los
adipocitos; (14) secreción de insulina estimulada por glucosa por
células B pancreáticas reducida; (15) insulinemia disminuida; (16)
niveles de glucosa en sangre aumentados; (17) expresión aumentada
de Proteína Desacoplante 1 en adipocitos; (18) termogénesis
aumentada en tejido adiposo blanco y marrón; (19) reducción de la
concentración de triglicéridos en plasma; (20) disminución de las
concentraciones de leptina circulante; (21) regulación positiva de
receptores de insulina; (22) captación aumentada de glucosa; (23)
hiperplasia de adipocitos reducida; (24) hipertrofia de adipocitos
reducida; (25) índices de conversión de preadipocitos en adipocitos
reducidos; (26) índices de hiperfagia reducidos; (27) la pérdida
secuencial, primero del tejido adiposo metabólicamente más activo
(visceral), seguida de la pérdida de tejido adiposo metabólicamente
menos activo, (28) elevación de las concentraciones de adiponectina
circulante, (29) elevación de los niveles de insulina en líquido
cefalorraquídeo, (30) contenido aumentado de insulina y ARNm de
insulina en islotes o (31) eficacia metabólica de la insulina
aumentada.
La administración prolongada de formulaciones de
agentes de apertura de canales K_{ATP} a seres humanos o animales
con tendencia a la obesidad, incluyendo individuos que se han
sometido a diversos tipos de cirugía bariátrica, da como resultado
un mantenimiento sostenido del peso incluyendo algunos o todos los
efectos siguientes: (1) gasto energético en reposo aumentado; (2)
aumento de la oxidación de grasas y ácidos grasos; (3) reducción de
la presión arterial; (4) se reduce la producción de lipoproteína
lipasa por los adipocitos; (5) lipolisis aumentada por los
adipocitos; (6) se reduce la expresión de ácido graso sintasa por
los adipocitos; (7) se reduce la actividad de la gliceraldehído
fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (8) se sintetizan y se
almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo; (9)
expresión aumentada de receptor \beta_{3} adrenérgico
(\beta_{3}AR) y mejora de la función adrenérgica en los
adipocitos; (10) secreción de insulina estimulada por glucosa por
células B pancreáticas reducida; (11) insulinemia disminuida; (12)
niveles de glucosa en sangre aumentados; (13) expresión aumentada
de Proteína Desacoplante 1 en adipocitos; (14) termogénesis
aumentada en tejido adiposo blanco y marrón; (15) reducción de la
concentración de triglicéridos en plasma; (16) disminución de la
concentración de leptina circulante; (17) regulación positiva de
receptores de insulina; (18) captación aumentada de glucosa; (19)
hiperplasia de adipocitos reducida; (20) hipertrofia de adipocitos
reducida; (21) índices de conversión de preadipocitos en adipocitos
reducidos; y (22) índices de hiperfagia reducidos; (23)
concentración de adiponectina circulante elevada, (24) niveles de
insulina en líquido cefalorraquídeo elevados, (25) contenido
aumentado de insulina y ARNm de insulina en islotes o (26) eficacia
metabólica de la insulina
aumentada.
aumentada.
La administración inmediata o prolongada de
formulaciones de agentes de apertura de canales K_{ATP} a seres
humanos o animales prediabéticos o diabéticos tipo I da como
resultado la prevención de la insuficiencia de células beta, un
control mejorado de la glucemia y la prevención de la transición de
prediabetes a diabetes, incluyendo algunos o todos los efectos
siguientes: (1) aumento del gasto energético en reposo; (2) aumento
de la oxidación de grasas y ácidos grasos; (3) reducción de la
presión arterial; (4) se reduce la producción de lipoproteína
lipasa por los adipocitos; (5) lipolisis aumentada por los
adipocitos; (6) se reduce la expresión de ácido graso sintasa por
los adipocitos; (7) se reduce la actividad de la gliceraldehído
fosfato deshidrogenasa de los adipocitos; (8) se sintetizan y se
almacenan por los adipocitos pocos o ningún triglicérido nuevo; (9)
expresión aumentada de receptor \beta_{3} adrenérgico
(\beta_{3}AR) y mejora de la función adrenérgica en los
adipocitos; (10) secreción de insulina estimulada por glucosa por
células B pancreáticas reducida; (11) insulinemia disminuida; (12)
niveles de glucosa en sangre aumentados; (13) expresión aumentada de
Proteína Desacoplante 1 en adipocitos; (14) termogénesis aumentada
en tejido adiposo blanco y marrón; (15) reducción de la
concentración de triglicéridos en plasma; (16) disminución de las
concentraciones de leptina circulante; (17) regulación positiva de
receptores de insulina; (18) captación aumentada de glucosa; (19)
hiperplasia de adipocitos reducida; (20) hipertrofia de adipocitos
reducida; (21) índices de conversión de preadipocitos en adipocitos
reducidos; (22) índices de hiperfagia reducidos; (23)
concentraciones de adiponectina circulante elevadas, (24) niveles
de insulina en líquido cefalorraquídeo elevados, (25) contenido
aumentado de insulina y ARNm de insulina en islotes o (26) eficacia
metabólica de la insulina aumentada.
La administración inmediata o prolongada de
formulaciones de agentes de apertura de canales K_{ATP} a seres
humanos o animales que estén en riesgo de infarto de miocardio o
ictus o que se van a someter a un procedimiento quirúrgico que
restaure el flujo sanguíneo al corazón o al cerebro produce
resultados terapéuticos mejorados
post-quirúrgicamente, o después de que se produzca
un infarto de miocardio o un ictus, por mejora de la supervivencia
del tejido después de que se restaure el flujo sanguíneo, reducción
del aturdimiento del tejido y alteración de la naturaleza de las
respuestas inflamatorias.
Las formulaciones farmacéuticas que, como se
proporcionan en el presente documento, están diseñadas para usarse
en el tratamiento de la obesidad, la hiperlipidemia, la
hipertensión, el mantenimiento del peso, la diabetes tipo I, la
prediabetes, la diabetes tipo II o cualquier afección en la que la
pérdida de peso, la reducción de los triglicéridos circulantes o el
reposo de células beta contribuya a resultados terapéuticos,
proporcionan una variedad de cambios críticos en las respuestas
farmacodinámicas y farmacocinéticas a las dosis de receptores de
apertura de canales K_{ATP} administradas, incluyendo dichos
cambios uno o más de los siguientes: (1) prolongar el efecto
farmacodinámico de una dosis administrada hasta más de 24 horas
según se mide por la supresión de la secreción de insulina, (2)
proporcionar una captación importante del ingrediente farmacéutico
activo en el intestino delgado, (3) proporcionar una captación
sustancial del ingrediente farmacéutico activo en el intestino
grueso, (4) dar como resultado una Cmáx disminuida frente a los
productos de cápsulas o suspensión oral actuales para la misma
dosis administrada de ingrediente farmacéutico activo, (5)
proporcionar concentraciones circulantes de ingredientes
farmacéuticos activos no unidos por encima de las concentraciones
umbrales durante 24 o más horas a partir de una sola dosis
administrada y (6) proporcionar una absorción de fármaco más
uniforme por los individuos tratados en comparación con las
formulaciones de cápsulas existentes.
Las coformulaciones farmacéuticas de la presente
invención diseñadas para tratar una variedad de afecciones en seres
humanos y animales incluyen la combinación de agentes de apertura de
canales K_{ATP} con: (1) un diurético, (2) un fármaco que
disminuya la presión arterial, (3) un fármaco que suprima el
apetito, (4) un antagonista del receptor de canabinoides, (5) un
fármaco que suprima la acción de las lipasas gástricas, (6)
cualquier fármaco que se use para inducir una pérdida de peso, (7)
un fármaco que disminuya los niveles de colesterol, (8) un fármaco
que disminuya el colesterol unido a LDL, (9) un fármaco que mejore
la sensibilidad a la insulina, (10) un fármaco que mejore la
utilización o la captación de glucosa, (11) un fármaco que reduzca
la incidencia de placas ateroescleróticas, (12) un fármaco que
reduzca la inflamación, (13) un fármaco que sea antidepresivo, (14)
un fármaco que sea un antiepiléptico, (15) un fármaco que sea un
antipsicótico.
El tratamiento de seres humanos o animales de la
presente invención usando formulaciones farmacéuticas de agentes de
apertura de canales K_{ATP} da como resultado una incidencia
reducida de efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin
limitación, edema, retención de líquidos, índices de excreción de
sodio, cloruro y ácido úrico reducidos, hiperglucemia,
cetoacidosis, náuseas, vómitos, dispepsia, oclusión intestinal y
cefaleas. Estas reducciones en la frecuencia de efectos secundarios
adversos se consiguen mediante: (1) inicio de la dosificación de
individuos a dosis subterapéuticas y aumento de forma gradual de la
dosis diaria hasta que se alcance la dosis terapéutica, donde el
número de días durante los que se efectúa el aumento de la dosis es
de 2 a 10, (2) uso de la dosis eficaz más baja para conseguir el
efecto terapéutico deseado, (3) uso de una formulación farmacéutica
que retrase la liberación de agente activo hasta que se complete el
tránsito gástrico, (4) uso de una formulación farmacéutica que
retrase la liberación de agente activo hasta que se complete el
tránsito gástrico, (5) uso de una formulación farmacéutica que de
como resultado niveles de fármaco circulante máximos menores en
comparación con una formulación de cápsulas o suspensión oral de
liberación inmediata para la misma dosis administrada y (6)
optimización del momento de administración de la dosis dentro del
día y respecto a las comidas.
El tratamiento de pacientes que padecen síndrome
de Prader Willi, síndrome de Froelich, síndrome de Cohen, síndrome
de Summit, síndrome de Alstrom, síndrome de Borjesen, síndrome de
Bardet-Biedl e hiperliproteinemia tipo I, II, III y
IV con la presente invención usando formulaciones farmacéuticas de
agentes de apertura de canales K_{ATP} da como resultado algunos
o todos los resultados terapéuticos siguientes: (1) pérdida de
peso, (2) velocidades de aumento de peso reducidas, (3) inhibición
de la hiperfagia, (4) incidencia reducida de tolerancia alterada a
la glucosa, prediabetes o diabetes, (5) incidencia reducida de
insuficiencia cardiaca congestiva, (6) hipertensión reducida y (7)
índices reducidos de todas las causas de mortalidad.
El tratamiento de sujetos prediabéticos con la
presente invención usando formulaciones farmacéuticas de agentes de
apertura de canales K_{ATP} da como resultado algunos o todos los
resultados terapéuticos siguientes: (1) pérdida de peso, (2)
restauración de la tolerancia normal a la glucosa, (3) velocidades
retardadas de progresión a diabetes, (4) hipertensión reducida y
(5) índices reducidos de todas las causas de mortalidad.
El tratamiento de sujetos diabéticos con la
presente invención usando formulaciones farmacéuticas de agentes de
apertura de canales K_{ATP} da como resultado algunos o todos los
resultados terapéuticos siguientes: (1) pérdida de peso, (2)
restauración de la tolerancia normal a la glucosa, (3) velocidades
retardadas de progresión a diabetes, (4) mejoras en la tolerancia a
la glucosa, (5) hipertensión reducida y (6) índices reducidos de
todas las causas de mortalidad.
La coadministración de fármacos con las
formulaciones de agentes de apertura de canales K_{ATP} en el
tratamiento de enfermedades de sujetos humanos y animales con
sobrepeso, obesos o con tendencia a la obesidad implica la
coadministración de una formulación farmacéuticamente aceptable de
agentes de apertura de canales K_{ATP} con una formulación
aceptable de: (1) sibutramina, (2) orlistat, (3) rimonabant, (4) un
fármaco que sea un supresor del apetito, (5) cualquier fármaco
usado para inducir una pérdida de peso en un individuo obeso o con
sobrepeso, (6) un diurético que no sea tiazida, (7) un fármaco que
disminuya los niveles de colesterol, (8) un fármaco que aumente el
colesterol en HDL, (9) un fármaco que disminuya el colesterol en
LDL, (10) un fármaco que disminuya la presión arterial, (11) un
fármaco que sea un antidepresivo, (12) un fármaco que mejore la
sensibilidad a la insulina, (13) un fármaco que mejore la
utilización y la captación de glucosa, (14) un fármaco que sea un
antiepiléptico, (15) un fármaco que sea un antiinflamatorio o (16)
un fármaco que disminuya los niveles de triglicéridos
circulantes.
La coadministración de fármacos con
formulaciones de agentes de apertura de canales K_{ATP} en el
tratamiento o la prevención del aumento de peso, la dislipidemia o
la tolerancia alterada a la glucosa en sujetos tratados con
fármacos antipsicóticos implica la coadministración de una
formulación farmacéuticamente aceptable de agentes de apertura de
canales K_{ATP} con una formulación aceptable de: litio,
carbamazepina, ácido valproico y divalproex, y lamotrigina,
antidepresivos clasificados en general como inhibidores de la
monoamina oxidasa incluyendo isocarboxazid, sulfato de fenelzina y
sulfato de trianilcipromina, antidepresivos tricíclicos incluyendo
doxepina, clomipramina, amitriptilina, maproilina, desipromina,
nortriptilina, desipramina, doxepina, trimipramina, imipramina y
protriptilina, antidepresivos tetracíclicos incluyendo mianserina,
mirtazapina, maprotilina, oxaprotlina, delecuamina, levoprotlina,
triflucarbina, setiptilina, lortalalina, azipramina, maleato de
aptazapina y pirindol, y tranquilizantes principales y
antipsicóticos atípicos incluyendo paloproxidol, perfenazina,
tioridazina, risperidona, clozapina, olanzapina y clorpromazina.
En una realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar
y mantener la concentración umbral necesaria para reducir de forma
apreciable los niveles de insulina en ayunas durante un periodo
prologando. Preferentemente, la formulación de agente de apertura de
canales K_{ATP} reduce los niveles de insulina en ayunas al menos
el 20%, más preferentemente al menos el 30%, más preferentemente al
menos el 40%, más preferentemente al menos el 50%, más
preferentemente al menos el 60%, más preferentemente al menos el
70% y más preferentemente al menos el 80%. Los niveles de insulina
en ayunas se miden comúnmente usando el ensayo de tolerancia a la
glucosa (OGTT). Después de un ayuno de una noche, un paciente
ingiere una cantidad conocida de glucosa. Los niveles de glucosa
iniciales se determinan por medición de los niveles de glucosa
previos al ensayo en sangre y en orina. Se miden los niveles de
insulina en sangre mediante una extracción de sangre cada hora
después del consumo de glucosa, durante hasta tres horas. En un
ensayo de glucosa en ayunas, los individuos con valores de glucosa
en plasma superiores a 200 mg/dl a las 2 horas después de la carga
de glucosa indican una tolerancia alterada a la glucosa.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar
y mantener la concentración umbral necesaria para inducir una
pérdida de peso durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar
y mantener la concentración umbral necesaria para elevar el gasto
energético en reposo durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar
y mantener la concentración umbral necesaria para elevar la
oxidación de grasas y ácidos grasos durante un periodo
prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con tendencia a la
obesidad como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de
liberación inmediata, o una formulación de liberación controlada, o
una formulación transdérmica o una formulación intranasal para
alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para inducir
una pérdida de peso durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con tendencia a la
obesidad como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de
liberación inmediata, o una formulación de liberación controlada, o
una formulación transdérmica o una formulación intranasal para
alcanzar y mantener la concentración umbral necesaria para mantener
el peso durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar
y mantener una concentración de fármaco por encima de la
concentración umbral necesaria para inducir una pérdida de peso
durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal durante un
periodo de tiempo prolongado para reducir la grasa corporal más del
25%, más preferentemente al menos el 50% y más preferentemente al
menos el 75%.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal durante un
periodo de tiempo prolongado para reducir preferentemente los
depósitos de grasa visceral.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
como una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal durante un
periodo de tiempo prolongado para reducir los depósitos de grasa
visceral y otros depósitos de grasa.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo con sobrepeso u obeso
normoinsulinémico como una suspensión oral, o una cápsula o
comprimido de liberación inmediata, o una formulación de liberación
controlada, o una formulación transdérmica o una formulación
intranasal para alcanzar y mantener una concentración de fármaco
por encima de la concentración umbral necesaria para inducir una
pérdida de peso durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo prediabético como una
suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación inmediata,
o una formulación de liberación controlada, o una formulación
transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar y mantener
una concentración de fármaco por encima de la concentración umbral
necesaria para prevenir la transición a diabetes durante un periodo
prolongado.
En otra realización, se administra un agente de
apertura de canales K_{ATP} a un individuo diabético tipo 1 como
una suspensión oral, o una cápsula o comprimido de liberación
inmediata, o una formulación de liberación controlada, o una
formulación transdérmica o una formulación intranasal para alcanzar
y mantener una concentración de fármaco por encima de la
concentración umbral necesaria para inducir el reposo de células
beta durante un periodo prolongado.
En otra realización, se administra una sola
dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente
de apertura de canales K_{ATP} a un individuo que lo necesite, que
da como resultado una concentración circulante de fármaco activo
suficiente para disminuir la secreción de insulina durante 24 o más
horas.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
disminuir la secreción de insulina de forma continua.
En otra realización, se administra una sola
dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente
de apertura de canales K_{ATP} a un individuo que lo necesite, que
da como resultado una concentración circulante de fármaco activo
suficiente para elevar los ácidos grasos no esterificados en
circulación durante 24 o más horas.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
elevar los ácidos grasos no esterificados en circulación de forma
continua.
En otra realización, se administra una sola
dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente
de apertura de canales K_{ATP} a un individuo que lo necesite, que
da como resultado una concentración circulante de fármaco activo
suficiente para tratar la hipoglucemia en circulación durante 24 o
más horas.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
tratar la hipoglucemia de forma continua.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
inducir una pérdida de peso de forma continua.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
mantener el peso de forma continua, ya que es preferible mantener
el peso en un individuo obeso una vez que se ha producido cierta
pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar el peso.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
reducir los niveles de triglicéridos circulantes de forma
continua.
En otra realización, se administra una sola
dosis de una formulación farmacéuticamente aceptable de un agente
de apertura de canales K_{ATP} a un individuo que lo necesite, que
da como resultado una concentración circulante de fármaco activo
suficiente para reducir o prevenir la lesión isquémica o de
reperfusión en circulación durante 24 o más horas.
En otra realización, se administra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} durante un periodo prolongado a un individuo que
lo necesite, no más de una vez cada 24 horas, que da como resultado
una concentración circulante de fármaco activo suficiente para
reducir o prevenir la lesión isquémica o de reperfusión de forma
continua.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de diazóxido o sus derivados, que se administra a un
individuo que lo necesite diariamente, en la que se sabe que la
primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria se aumente
posteriormente de forma gradual hasta que se alcanza la dosis
terapéutica.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP}, que se
administra a un individuo que lo necesite diariamente, en la que el
ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se
completa el tránsito gástrico.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP}, que se
administra a un individuo que lo necesite diariamente, en la que el
ingrediente activo no se libera de la formulación hasta que se
completa el tránsito gástrico.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP}, que se
administra a un individuo que lo necesite diariamente, en la que la
concentración circulante máxima de ingrediente activo es inferior a
la que se obtendría por administración de la misma dosis usando una
formulación de cápsulas o suspensión oral.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP}, que se
administra a un individuo que lo necesite diariamente, en la que se
sabe que la primera dosis es subterapéutica y la dosis diaria se
aumenta posteriormente de forma gradual hasta que se alcanza la
dosis terapéutica, el ingrediente activo no se libera de la
formulación hasta que se completa el tránsito gástrico y en la que
la concentración circulante máxima de ingrediente activo es inferior
a la que se obtendría por administración de la misma dosis usando
una formulación de cápsulas o suspensión oral.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP} que se
administra a un individuo con sobrepeso u obeso que lo necesite
diariamente, en la que se sabe que la primera dosis es
subterapéutica y la dosis diaria se aumenta posteriormente de forma
gradual hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el ingrediente
activo no se libera de la formulación hasta que se completa el
tránsito gástrico, en la que la concentración circulante máxima de
ingrediente activo es inferior a la que se obtendría por
administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas
o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es inferior a 2,5
mg/kg/día.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP} que se
administra a un individuo con sobrepeso u obeso que lo necesite
diariamente, en la que se sabe que la primera dosis es
subterapéutica y la dosis diaria se aumenta posteriormente de forma
gradual hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el ingrediente
activo no se libera de la formulación hasta que se completa el
tránsito gástrico, en la que la concentración circulante máxima de
ingrediente activo es inferior a la que se obtendría por
administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas
o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es inferior a 1,75
mg/kg/día.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con sobrepeso u obeso se optimiza para la pérdida de peso
por administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de
un agente de apertura de canales K_{ATP} cada 24 horas, en la que
la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha
modificado para proporcionar una liberación de orden casi cero
durante al menos 12 horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con sobrepeso u obeso se optimiza para la pérdida de peso
por administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de
un agente de apertura de canales K_{ATP} cada 24 horas, en la que
la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha
modificado para proporcionar una liberación de orden casi cero
durante al menos 18 horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con sobrepeso u obeso se optimiza para la pérdida de peso
por administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de
un agente de apertura de canales K_{ATP} una vez cada 24 horas,
en la que la liberación del ingrediente activo de la formulación se
ha modificado para proporcionar una concentración de fármaco
creciente en circulación durante al menos 12 horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con sobrepeso u obeso se optimiza para la pérdida de peso
por administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de
un agente de apertura de canales K_{ATP} una vez cada 24 horas en
la que la liberación del ingrediente activo de la formulación se ha
modificado para proporcionar una concentración de fármaco creciente
en circulación durante al menos 18 horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con sobrepeso u obeso se optimiza para la pérdida de peso
por administración de una formulación farmacéuticamente aceptable de
un agente de apertura de canales K_{ATP} una vez cada 24 horas,
en la que la liberación del ingrediente activo de la formulación se
ha modificado para que coincida con el patrón de secreción de
insulina basal.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP} que se
administra a un individuo con tendencia a la obesidad que lo
necesite diariamente, en la que se sabe que la primera dosis es
subterapéutica y la dosis diaria se aumenta posteriormente de forma
gradual hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el ingrediente
activo no se libera de la formulación hasta que se completa el
tránsito gástrico, en la que la concentración circulante máxima de
ingrediente activo es inferior a la que se obtendría por
administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas
o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es inferior a
2,5 mg/kg/día.
2,5 mg/kg/día.
En otra realización, la frecuencia de efectos
adversos del tratamiento con un agente de apertura de canales
K_{ATP} se reduce usando una formulación farmacéuticamente
aceptable de un agente de apertura de canales K_{ATP} que se
administra a un individuo con tendencia a la obesidad que lo
necesite diariamente, en la que se sabe que la primera dosis es
subterapéutica y la dosis diaria se aumenta posteriormente de forma
gradual hasta que se alcanza la dosis terapéutica, el ingrediente
activo no se libera de la formulación hasta que se completa el
tránsito gástrico, en la que la concentración circulante máxima de
ingrediente activo es inferior a la que se obtendría por
administración de la misma dosis usando una formulación de cápsulas
o suspensión oral, y en la que la dosis máxima es inferior a 1,75
mg/kg/día.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con tendencia a la obesidad se optimiza para el
mantenimiento del peso por administración de una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} una vez cada 24 horas, en la que la liberación del
ingrediente activo de la formulación se ha modificado para
proporcionar una liberación de orden casi cero durante al menos 12
horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con tendencia a la obesidad se optimiza para el
mantenimiento del peso por administración de una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} una vez cada 24 horas, en la que la liberación del
ingrediente activo de la formulación se ha modificado para
proporcionar una liberación de orden casi cero durante al menos 18
horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con tendencia a la obesidad se optimiza para el
mantenimiento del peso por administración de una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} una vez cada 24 horas, en la que la liberación del
ingrediente activo de la formulación se ha modificado para
proporcionar una concentración de fármaco creciente en circulación
durante al menos 12 horas.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con tendencia a la obesidad se optimiza para el
mantenimiento del peso por administración de una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} una vez cada 24 horas, en la que la liberación del
ingrediente activo de la formulación se ha modificado para
proporcionar una concentración de fármaco creciente en circulación
durante al menos 18 horas.
En otra realización, el tratamiento de un
individuo con tendencia a la obesidad se optimiza para el
mantenimiento del peso por administración de una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} una vez cada 24 horas, en la que la liberación del
ingrediente activo de la formulación se ha modificado para que
coincida con el patrón de secreción de insulina basal.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con sibutramina a un individuo con
sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con orlistat a un individuo con sobrepeso
u obeso para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con rimonabant a un individuo con
sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un supresor del apetito a un
individuo con sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de
peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un antidepresivo a un individuo con
sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un antiepiléptico a un individuo con
sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un diurético que no sea tiazida a un
individuo con sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de
peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un fármaco que induce pérdida de peso
por un mecanismo distinto al del diazóxido a un individuo con
sobrepeso u obeso para inducir una pérdida de peso.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un fármaco que disminuye la presión
arterial a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la
obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, se coadministra una
formulación farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de
canales K_{ATP} con un fármaco que disminuya los niveles de
colesterol a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la
obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un fármaco que aumenta el colesterol
asociado con HDL a un individuo con sobrepeso, obeso o con
tendencia a la obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar
las comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un fármaco que mejora la sensibilidad
a la insulina a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a
la obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un antiinflamatorio a un individuo
con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad para inducir una
pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la
obesidad.
En otra realización, una formulación
farmacéuticamente aceptable de un agente de apertura de canales
K_{ATP} se coadministra con un fármaco que disminuye los niveles
de triglicéridos circulantes a un individuo con sobrepeso, obeso o
con tendencia a la obesidad para inducir una pérdida de peso y
tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con sibutramina en una formulación
farmacéuticamente aceptable que se administra a un individuo con
sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad para inducir una
pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la
obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con orlistat u otro agente activo
que suprima la acción de lipasas gástricas en una formulación
farmacéuticamente aceptable que se administra a un individuo con
sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad para inducir una
pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la
obesidad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un diurético que no sea tiazida
en una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a
un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad
para inducir una pérdida de peso y tratar las comorbilidades
asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un supresor del apetito en una
formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a un
individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad para
inducir una pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas
con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un antagonista del receptor de
canabinoides en una formulación farmacéuticamente aceptable que se
administra a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la
obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la
obesidad.
obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo
anticolesterolémico en una formulación farmacéuticamente aceptable
que se administra a un individuo con sobrepeso, obeso o con
tendencia a la obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar
las comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo antihipertensor
en una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a
un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad
para inducir una pérdida de peso y tratar las comorbilidades
asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente sensibilizante a la
insulina en una formulación farmacéuticamente aceptable que se
administra a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la
obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo
antiinflamatorio en una formulación farmacéuticamente aceptable que
se administra a un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a
la obesidad para inducir una pérdida de peso y tratar las
comorbilidades asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo antidepresivo
en una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a
un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad
para inducir una pérdida de peso y tratar las comorbilidades
asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo antiepiléptico
en una formulación farmacéuticamente aceptable que se administra a
un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad
para inducir una pérdida de peso y tratar las comorbilidades
asociadas con la obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo que reduce la
incidencia de placas ateroescleróticas en una formulación
farmacéuticamente aceptable que se administra a un individuo con
sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad para inducir una
pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la
obesidad.
En otra realización, los agentes de apertura de
canales K_{ATP} se coformulan con un agente activo que disminuya
las concentraciones circulantes de triglicéridos en una formulación
farmacéuticamente aceptable que se administra a un individuo con
sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad para inducir una
pérdida de peso y tratar las comorbilidades asociadas con la
obesidad.
La reducción de los triglicéridos circulantes en
un individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad se
consigue por administración de una cantidad eficaz de una forma
farmacéutica oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP}.
Puede usarse una forma farmacéutica oral sólida
de un agente de apertura de canales K_{ATP} para administrar una
dosis terapéuticamente eficaz de un agente de apertura de canales
K_{ATP} a un individuo con sobrepeso o tendencia a la obesidad
que lo necesite para mantener el peso, ya que es preferible mantener
el peso en un individuo obeso una vez que se ha producido cierta
pérdida de peso cuando la alternativa es recuperar el peso.
Puede conseguirse un procedimiento para inducir
una pérdida de más del 25% de la grasa corporal inicial en un
individuo con sobrepeso u obeso mediante la administración
prolongada de una forma farmacéutica oral sólida de un agente de
apertura de canales K_{ATP}.
Puede conseguirse un procedimiento para inducir
una pérdida de peso de más del 50% de la grasa corporal inicial en
un individuo con sobrepeso u obeso mediante la administración
prolongada de una forma farmacéutica oral sólida de un agente de
apertura de canales K_{ATP}.
Puede conseguirse un procedimiento para inducir
una pérdida de más del 75% de la grasa corporal inicial en un
individuo con sobrepeso u obeso mediante la administración
prolongada de una forma farmacéutica oral sólida de un agente de
apertura de canales K_{ATP}.
Puede conseguirse un procedimiento para inducir
una pérdida preferente de grasa visceral en un individuo con
sobrepeso u obeso mediante la administración prolongada de una forma
farmacéutica oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP}.
Puede conseguirse un procedimiento para inducir
una pérdida de grasa corporal y reducciones en los niveles de
triglicéridos circulantes en un individuo con sobrepeso u obeso
mediante la administración prolongada de una forma farmacéutica
oral sólida de un agente de apertura de canales K_{ATP}.
La invención se describirá ahora con referencia
a los ejemplos no limitantes siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla diazóxido o un derivado del mismo a
aproximadamente el 15-30% en peso con hidroxipropil
metilcelulosa a aproximadamente el 55-80% en peso,
etilcelulosa a aproximadamente el 3-10% p/vol y
estearato magnesio (como lubricante) y talco (como emoliente) cada
uno a menos del 3% en peso. La mezcla se usa para producir un
comprimido preparado por compresión como se describe en Reddy y
col., AAPS Pharm Sci Tech 4 (4): 1-9 (2003). El
comprimido puede recubrirse con una película fina como se analiza a
continuación para micropartículas.
Un comprimido que contiene 100 mg de diazóxido o
un derivado del mismo también contendrá aproximadamente 400 mg de
hidroxipropil celulosa y 10 mg de etilcelulosa. Un comprimido que
contenga 50 mg de diazóxido o un derivado del mismo también
contendrá aproximadamente 200 mg de hidroxipropil celulosa y 5 mg de
etilcelulosa. Un comprimido que contenga 25 mg de diazóxido o un
derivado del mismo también contendrá aproximadamente 100 mg de
hidroxipropil celulosa y 2,5 mg de etilcelulosa.
Se encapsula diazóxido o un derivado del mismo
en micropartículas de acuerdo con procedimientos bien conocidos
(véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.022.562). Se
forman micropartículas de entre 100 y 500 micrómetros de diámetro
que contienen diazóxido o un derivado, en solitario o en combinación
con uno o más excipientes adecuados, con ayuda de una granuladora y
después se tamizan para separar las micropartículas que tengan el
tamaño apropiado. Las micropartículas se recubren con una película
fina mediante secado por pulverización usando instrumentación
comercial (por ejemplo, máquina de recubrimiento por pulverización
Uniglatt). La película fina comprende etilcelulosa, acetato de
celulosa, polivinilpirrolidona y/o poliacrilamida. La solución de
recubrimiento para la película fina puede incluir un plastificante
que puede ser aceite de ricino, dietil ftalato, trietil citrato y
ácido salicílico. La solución de recubrimiento también puede incluir
un agente lubricante que puede ser estearato de magnesio, oleato
sódico o laurato de sorbitán polioxietilenado. La solución de
recubrimiento puede incluir además un excipiente tal como talco,
sílice coloidal o una mezcla de los dos añadida a del 1,5 al 3% en
peso para evitar la aglutinación de las partículas recubiertas de
película.
Antes de la mezcla, tanto el ingrediente activo
como la hidroxipropil metilceluosa (Dow Methocel K4M P) se pasan a
través de un tamiz de malla ASTM 80. Se forma una mezcla de 1 parte
de diazóxido o un derivado del mismo con 4 partes de hidroxipropil
metilcelulosa. Después de una mezcla minuciosa, se añade lentamente
un volumen suficiente de una solución etanólica de etilcelulosa
como agente de granulación. La cantidad de etilcelulosa por
comprimido en la formulación final es de aproximadamente 1/10 parte.
La masa resultante de la mezcla del agente de granulación se tamiza
a través de una malla 22/44. Los gránulos resultantes se secan a
40ºC durante 12 horas y después de eso se mantienen en un desecador
durante 12 horas a temperatura ambiente. Una vez secos, los
gránulos retenidos en la malla 44 se mezclan con finos al 15%
(gránulos que pasaron a través de la malla 44). Se añaden talco y
estearato de magnesio como emoliente y lubricante al 2% en peso cada
uno. Se añade también un colorante. Los comprimidos se comprimen
usando una máquina de compresión de comprimidos de un solo
troquel.
Se mezcla diazóxido o un derivado del mismo al
20-40% en peso con hidroxipropil metilcelulosa al
30% en peso (Dow Methocel K100LV P) y lactosa impalpable al
20-40% en peso. La mezcla se granula con adición de
agua. La mezcla granulada se muele en húmedo y después se seca 12
horas a 110ºC. La mezcla seca se muele en seco. Después de la
molienda, se añade resina de etilcelulosa al 25% en peso (Dow
Ethocel 10FP o Ethocel 100FP) seguido de estearato de magnesio al
0,5% en peso. También se añade un colorante. Los comprimidos se
comprimen usando una máquina de compresión de comprimidos de un
solo troquel (Dasbach y col, póster en AAPS Annual Meeting
10-14 Nov (2002)).
El comprimido de núcleo se formula mezclando 100
mg de diazóxido o un derivado del mismo con 10 mg de etilcelulosa
(Dow Ethocel 10FP), o mezclando 75 mg de diazóxido o un derivado del
mismo con 25 mg de lactosa y 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel
10FP), o mezclando 50 mg de diazóxido o un derivado del mismo con 50
mg de lactosa y 10 mg de etilcelulosa (Dow Ethocel 10FP). Los
comprimidos de núcleo se forman en una prensa automática con una
herramienta cóncava. El recubrimiento por compresión constituido por
400 mg de óxido de etileno (Union Carbide POLYOX WSR Coagulante) se
aplica y se comprime a 3000 psi (Dasbach y col., póster en AAPS
Annual Meeting 26-30 Oct (2003)).
Se formula diazóxido o un derivado del mismo
como un sistema de liberación osmóticamente regulado. En general,
dos componentes y un hidrogel expandible que dirige la liberación
del fármaco activo se ensamblan con diazóxido o un derivado del
mismo en una carcasa bilaminada semipermeable. Tras el ensamblaje se
taladra un orifico en la carcasa para facilitar la liberación de
agente activo tras la hidratación del hidrogel.
Una forma farmacéutica adaptada, diseñada y
conformada como un sistema de administración osmótica se fabrica de
la forma siguiente: en primer lugar, se proporciona una composición
de diazóxido o un derivado del mismo mezclándolo en una mezcla
homogénea de óxido de polietileno, diazóxido o un derivado del mismo
e hidroxipropil metilceluosa. Después, se añade lentamente un
volumen de etanol anhidro desnaturalizado que supone el 70% en peso
de la masa seca con mezcla continua durante 5 minutos. La
granulación húmeda recién preparada se tamiza a través de un tamiz
de malla 20, a través de un tamiz de malla 20, se seca a temperatura
ambiente durante 16 horas y se tamiza de nuevo a través de un tamiz
de malla 20. Por último, la granulación tamizada se mezcla con el
0,5% en peso de estearato de magnesio durante 5 minutos.
Se prepara una composición de hidrogel de la
forma siguiente: en primer lugar, el 69% en peso de óxido de
polietileno, el 25% en peso de cloruro sódico y el 1% en peso de
óxido férrico por separado se tamizan a través de un tamiz de malla
40. Después, todos los ingredientes tamizados se mezclan con el 5%
en peso de hidroxipropil metilcelulosa para producir una mezcla
homogénea. A continuación, se añade lentamente a la mezcla un
volumen de alcohol anhidro desnaturalizado equivalente al 50% de la
masa seca con mezcla continua durante 5 minutos. La granulación en
húmedo recién preparada se pasa a través de un tamiz de malla 20, se
deja secar a temperatura ambiente durante 16 horas y se pasa de
nuevo a través de un tamiz de malla 20. La granulación tamizada se
mezcla con el 0,5% en peso de estearato de magnesio 5 minutos (véase
la Patente de Estados Unidos Nº 6.361.795 por Kuczynski y col.).
La composición de diazóxido o un derivado del
mismo y la composición de hidrogel se comprimen en comprimidos
bilaminados. En primer lugar, la composición de diazóxido o un
derivado del mismo se añaden y se apisonan, después la composición
de hidrogel se añade y las láminas se presionan bajo una carga
hidrostática de 2 toneladas en una disposición laminada en
contacto.
Las disposiciones bilaminadas se recubren con
una pared semipermeable (es decir, película fina). La composición
formadora de pared comprende acetato de celulosa al 93% que tiene un
contenido de acetilo del 39,8%, y polietilenglicol al 7%. La
composición formadora de pared se pulveriza sobre y alrededor del
bilaminado.
Por último, se taladra una vía de salida a
través de la pared semipermeable para conectar la lámina de fármaco
de diazóxido o un derivado del mismo con el exterior del sistema de
dosificación. El disolvente residual se elimina por secado a 50ºC y
humedad al 50%. A continuación, los sistemas osmóticos se secan a
50ºC para eliminar el exceso de humedad (véase la Patente de
Estados Unidos Nº 6.361.795 por Kuczynski y col.).
Se prepara una sal clorhidrato de diazóxido por
disolución de un mol de diazóxido (230,7 g) en 500 ml de Et2O. Se
pasa HCl seco hacia la solución hasta que se aumenta el peso del
recipiente 36 g. Durante la adición del HCl, la sal HCl de
diazóxido precipita como un polvo. La sal se retira por filtración y
se lava con Et2O seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de diazóxido o derivados
preparados como se describe en el presente documento pueden
ensayarse para determinar su eficacia en un modelo animal de
obesidad como se describe por Surwit y col. (Endocrinology 141:
3630-3637 (2000)). En resumen, ratones macho B6 de 4
semanas de edad se alojan 5/jaula en una sala de temperatura
controlada (22ºC) con un ciclo de luz 12 h y oscuridad 12 h. Las
dietas experimentales de alto contenido en grasa (HF) y bajo
contenido en grasa (LF) contienen el 58% y el 11% de las calorías de
la grasa, respectivamente. Un grupo de ratones se alimentan con la
dieta HF durante las primeras 4 semanas del estudio; los 15 ratones
restantes se alimentan con la dieta LF. Los ratones asignados a la
dieta LF se mantienen con esta dieta durante todo el estudio como
grupo de referencia de ratones de control delgados. La semana 4,
todos los ratones alimentados con HF se reasignan a 2 grupos de
ratones. El primer grupo permanece con la dieta HF durante todo el
estudio como grupo de control obeso. Los 3 grupos de ratones
restantes se alimentan con la dieta HF y se les administra la
formulación de liberación controlada de diazóxido o derivado a
aproximadamente 150 mg de agente activo por kg al día como una sola
dosis administrada por sonda nasogástrica oral. Los animales se
pesan semanalmente y se mide el consumo de alimento por jaula dos
veces por semana hasta que las dietas se cambian la semana 4,
después de lo cual el peso corporal y la ingestión de alimento se
determinan diariamente. La eficacia del pienso (gramos de peso
corporal ganados por Cal consumidas) se calcula por jaula. Se
recogen muestras para el análisis de insulina, glucosa y leptina el
día 24 (4 días antes de que se cambien las dietas), el día 32 (4
días después del cambio) y dos veces por semana después de eso. En
todos los casos se retira el alimento 8 h antes de que se recojan
las muestras. Se analiza la glucosa por el procedimiento de la
glucosa oxidasa. Se determinan las concentraciones de insulina y
leptina mediante RIA con doble anticuerpo. El ensayo de insulina se
basa en un patrón de rata y el ensayo de leptina usa un patrón de
ratón. A la finalización del estudio, se recoge una muestra de
plasma posprandial y se analiza para determinar las concentraciones
de triglicéridos y ácidos grasos no esterificados. Después de 4
semanas de tratamiento con fármaco, se sacrifica un subconjunto de
10 animales de cada grupo. Se extirpa el tejido adiposo blanco
epididimal (EWAT), la grasa retroperitoneal (RP), las almohadillas
grasas de tejido adiposo marrón interescapular (IBAT) y el músculo
gastocnemio, se recortan y se pesan. El porcentaje de grasa corporal
se estima a partir del peso de la almohadilla grasa epididimal. Se
inyecta ip a un subconjunto de cinco animales de cada grupo glucosa
0,5 g/kg. A 30 min después de la inyección, se recoge una muestra
de plasma y se analiza para determinar el contenido de glucosa por
el procedimiento de la glucosa
oxidasa.
oxidasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de diazóxido o derivados
preparados como se describe en el presente documento pueden
ensayarse para determinar su eficacia en seres humanos obesos. El
estudio se realiza como se describe por Alemzadeh (Alemzadeh y
col., J Clin Endocr Metab 83: 1911-1915 (1998)). Los
sujetos están constituidos por adultos con obesidad de moderada a
mórbida con un índice de masa corporal (IMC) superior a o igual a 30
kg/m^{2}. Cada sujeto se somete a un examen físico completo en la
evaluación inicial, midiéndose el peso corporal en una báscula
electrónica convencional y la composición corporal mediante
DEXA.
Antes del inicio del estudio, todos los sujetos
se ponen a dieta hipocalórica durante un periodo de introducción de
1 semana. Esto está diseñado para excluir a los individuos que sea
poco probable que cumplan con la terapia y asegurar un peso
corporal estable antes del tratamiento. Se ensayan hasta 50
pacientes a cada dosificación de fármaco. La dosificación diaria se
ajusta a 100, 200 y 300 mg/día. La dosis diaria se divide en 2 dosis
para su administración. La dosis se administra como una, dos o tres
cápsulas o comprimidos de 50 mg en cada momento de administración.
A los pacientes individuales se les dosifica diariamente durante
hasta 12 meses. A los pacientes se les realiza una revisión
semanal, se les pesa y se les pregunta acerca de cualquier efecto
secundario o enfermedad concurrente.
Se obtiene una memoria dietética de veinticuatro
horas de cada paciente. Las memorias dietéticas se analizan usando
un programa informático convencional. Todos los pacientes se ponen a
dieta con una dieta hipocalórica y se les anima a practicar
ejercicio regular.
Antes de comenzar y después de la finalización
del estudio, se obtienen los siguientes ensayos de laboratorio:
presión arterial, glucosa en plasma en ayunas, insulina, colesterol,
triglicéridos, ácidos grasos libres (AAL) y glicohemoglobina y
medidas del índice de aparición y oxidación de ácidos grasos
derivados de plasma. Además, se obtienen los perfiles químicos
rutinarios y la glucosa en plasma en ayunas semanalmente para
identificar aquellos sujetos con pruebas de intolerancia a la
glucosa y/o anomalías de electrolitos. Se analiza la glucosa en
plasma mediante el procedimiento de la glucosa oxidasa.
Se determina la concentración de insulina
mediante RIA usando un kit de doble anticuerpo. Se miden las
concentraciones de colesterol y triglicéridos mediante un
procedimiento enzimático. Se determinan los AAL en plasma mediante
un procedimiento colorimétrico enzimático. Se evaluó el SI mediante
un ensayo de tolerancia a la glucosa iv (IVGTT) usando el modelo
mínimo modificado. Después de un ayuno de una noche, se administró
una dosis en embolada de glucosa iv (300 mg/kg), seguida (20
minutos después) de una dosis en embolada de insulina. Se obtuvo
sangre para determinación de la glucosa y de la insulina a partir
de la vena contralateral a -30, -15, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 19,
22, 25, 30, 40, 50, 70, 100, 140 y 180 minutos. Se calcula el SI y
la eficacia de la glucosa (SG) usando el programa informático de
modelo mínimo modificado de Bergman antes y después de la
finalización del estudio. Se determina la respuesta aguda de
insulina a la glucosa durante los primeros 19 min del IVGTT y se
determina la velocidad de desaparición de la glucosa (K_{g}) a
partir de los 8-19 min del IVGTT. Se mide la
composición corporal mediante la impedancia bioeléctrica antes de y
a la finalización del estudio. Se mide el gasto energético en
reposo (REE) mediante calorimetría indirecta después de un ayuno de
una noche de 12 h con sujetos tumbados en posición supina durante
un periodo de 30 min. Se recoge orina durante las 24 h
correspondientes para la medición del nitrógeno total y la
determinación del uso de sustrato antes y después del estudio.
Evaluación de una coadministración prolongada de
una forma farmacéutica oral sólida de diazóxido o un derivado del
mismo y fentermina en seres humanos con una obesidad de moderada a
mórbida y un índice de masa corporal (IMC) superior a o igual a 30
kg/m^{2}. Cada sujeto se somete a un examen físico completo en la
evaluación inicial, midiéndose el peso corporal en una báscula
electrónica convencional y determinándose la composición corporal
mediante DEXA.
Antes del inicio del estudio, todos los sujetos
se ponen a dieta con una dieta hipocalórica durante un periodo de
introducción de 1 semana. Esto está diseñado para excluir a los
individuos que sea poco probable que cumplan con la terapia y
asegurar un peso corporal estable antes del tratamiento. Se ensayan
hasta 100 pacientes. La dosificación diaria de diazóxido se ajusta
a 200 mg. La dosis diaria se divide en 2 dosis para su
administración. La dosis se administra como una cápsula de 100 mg o
un comprimido de 100 mg en cada momento de administración. A los
pacientes individuales se les dosifica diariamente durante hasta 12
meses. Se administra fentermina como una sola dosis diaria de 15
mg. A los pacientes se les realiza una revisión semanal, se les pesa
y se les pregunta acerca de cualquier efecto secundario o
enfermedad concurrente.
Todos los pacientes continúan con una dieta
hipocalórica y se les anima a practicar ejercicio regular. Antes de
comenzar, y después de la finalización del estudio, se obtienen
ensayos de laboratorio como se han descrito en el ejemplo
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo describe el uso de diazóxido en un
individuo prediabético para la prevención de la aparición de
diabetes. Los individuos incluidos en el estudio tienen todos un
riesgo elevado de desarrollar diabetes según se mide por uno de dos
procedimientos. En un ensayo de glucosa en ayunas tienen valores de
glucosa en plasma de entre 100 y 125 mg/dl, indicando una glucosa
en ayunas alterada, o en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa
tienen valores de glucosa en plasma de entre 140 y 199 mg/dl a las 2
horas después de la carga de glucosa, indicando que tienen una
tolerancia alterada a la glucosa. El tratamiento se inicia en
cualquier individuo que cumpla cualquiera de los criterios. Los
individuos tratados reciben 200 mg de diazóxido al día como una
cápsula o comprimido de 100 mg dos veces al día o como dos cápsulas
o comprimidos de 100 mg una vez al día. Los individuos tratados con
placebo reciben una cápsula o comprimido de placebo dos veces al día
o dos cápsulas o comprimidos de placebo una vez
al día.
al día.
El tratamiento se continúa durante un año,
midiéndose la OGTT o la glucosa en ayunas una vez al mes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produce una coformulación de liberación
sostenida de diazóxido HCl y metformina HCl formando una matriz de
comprimido preparada por compresión que incluye 750 mg de metformina
HCl y 100 mg de diazóxido HCl. Estos ingredientes activos se
mezclan con carboximetilcelulosa sódica (aproximadamente el 5%
(p/p)), hipromelosa (aproximadamente el 25% (p/p)) y estearato de
magnesio (<2% (p/p)). El comprimido preparado por compresión se
recubre además con una combinación de etilcelulosa (80% (p/p)) y
metil celulosa (20% (p/p)) como una película fina para controlar la
velocidad de hidratación y liberación de fármaco.
Se tratan pacientes diabéticos tipo II con la
forma farmacéutica oral por administración de dos comprimidos una
vez al día o un comprimido cada 12 horas. El tratamiento del
paciente con el fármaco se continúa hasta que se alcanza uno de los
dos criterios de valoración terapéuticos, o durante tanto tiempo
como el paciente obtenga un beneficio terapéutico de su
administración. Los dos criterios de valoración terapéuticos que
servirían como base para la decisión para interrumpir el
tratamiento incluyen que el paciente alcance un Índice de Masa
Corporal (IMC (kg/m^{2})) de entre 18 y 25 o el reestablecimiento
de una tolerancia normal a la glucosa en ausencia de tratamiento.
Al paciente se le controla periódicamente (a) la tolerancia a la
glucosa usando un ensayo de tolerancia oral a glucosa, (b) el
control de la glucemia usando un ensayo de glucosa en sangre
convencional, (c) un aumento o pérdida de peso, (d) la progresión de
complicaciones de la diabetes y (e) efectos adversos asociados con
el uso de estos ingredientes
activos.
activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inicia farmacoterapia para la esquizofrenia
para un paciente que cumpla los criterios DSM III-R
para la esquizofrenia. Al paciente se le administran 10 mg de
olanzapina (Zyprexa, Lilly) una vez al día. La terapia adyuvante
para el paciente con esquizofrenia incluye 250 mg equivalentes de
ácido valproico como divalproex sódico (Depakote, Abbott Labs). El
aumento de peso, la dislipidemia y la tolerancia alterada a la
glucosa y el síndrome metabólico son acontecimientos adversos de
alta frecuencia en pacientes tratados con esta combinación de
antipsicóticos. El aumento de peso, la dislipidemia, la tolerancia
alterada a la glucosa o el síndrome metabólico se tratan mediante
la coadministración de una dosis terapéuticamente eficaz de un
agente de apertura de canales K_{ATP}. El paciente se trata con
administración de 200 mg/día de diazóxido como una formulación de
comprimidos una vez al día. La administración de diazóxido continúa
hasta que el aumento de peso, la dislipidemia, la tolerancia
alterada a la glucosa o el síndrome metabólico se corrigen o hasta
que se interrumpe el tratamiento del paciente con olanzapina. La
dislipidemia se detecta por medición de las concentraciones
circulantes de colesterol total, en HDL y LDL, triglicéridos y
ácidos grasos no esterificados. La tolerancia alterada de la
glucosa se detecta mediante el uso de ensayos de tolerancia oral o
IV a la glucosa. El síndrome metabólico se detecta por medición de
sus factores de riesgo clave incluyendo obesidad central,
dislipidemia, tolerancia alterada de glucosa y concentraciones
circulantes de citocinas proinflamatorias clave.
Claims (33)
1. Una formulación farmacéutica de liberación
retardada de un agente de apertura de canales K_{ATP} de
En la que las Fórmulas II y III:
- R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;
- R^{2a} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;
- R^{2b} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;
- X es una cadena de 1, 2 ó 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente de carbono, azufre y nitrógeno y cada átomo se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido; y
- el anillo B está saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o es aromático y en la que en las Fórmula IV y V:
- R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo;
- R^{2a} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
- R^{2b} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;
en las que dicha formulación farmacéutica de
liberación retardada es adecuada para su administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La formulación de la reivindicación 1, que
esta formulada para su administración oral.
3. La formulación de la reivindicación 1 ó 2
para una sola administración que contiene entre 10 y 100 mg del
agente de apertura de canales K_{ATP}.
4. La formulación de la reivindicación 1 ó 2
para una sola administración que contiene entre 100 y 200 mg del
agente de apertura de canales K_{ATP}.
5. La formulación de la reivindicación 1 ó 2
para una sola administración que contiene entre 200 y 300 mg del
agente de apertura de canales K_{ATP}.
6. La formulación de la reivindicación 1 ó 2
para una sola administración que contiene entre 300 y 500 mg del
agente de apertura de canales K_{ATP}.
7. La formulación de la reivindicación 1 ó 2
para una sola administración que contiene entre 500 y 2000 mg del
agente de apertura de canales K_{ATP}.
8. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que el agente de
apertura de canales K_{ATP} es diazóxido.
9. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 obtenida por al menos uno de
los siguientes: (a) reducción del tamaño de partícula que implica
trituración, secado por pulverización u otras técnicas de
micronización, (b) el uso de una resina de intercambio iónico, (c)
el uso de complejos de inclusión, (d) compactación de un compuesto
de fórmula II, III, IV o V con un agente solubilizante incluyendo
una hipromelosa de baja viscosidad, metilcelulosa de baja
viscosidad o excipiente que funcione de forma similar o
combinaciones de los mismos, (e) asociación de un compuesto de
fórmula II, III, IV o V con una sal antes de la formulación, (f) el
uso de una dispersión sólida de un compuesto de fórmula II, III, IV
o V, (g) el uso de un sistema autoemulsionante, (h) la adición de
uno o más tensioactivos a la formulación o (i) el uso de
nanopartículas.
10. La formulación de la reivindicación 2, que
incluye al menos un componente que inhibe sustancialmente la
liberación del agente de apertura de canales K_{ATP} de la
formulación hasta después del tránsito gástrico.
11. La formulación de la reivindicación 10, en
la que el componente se selecciona del grupo constituido por: (a)
un polímero o copolímero sensible a pH aplicado como un
recubrimiento por compresión sobre un comprimido, (b) un polímero o
copolímero sensible a pH aplicado como una película fina sobre un
comprimido, (c) un polímero o copolímero sensible a pH aplicado
como una película fina a un sistema de encapsulación, (d) un
polímero o copolímero sensible a pH aplicado a micropartículas
encapsuladas, (e) un polímero o copolímero no soluble en agua
aplicado como un recubrimiento por compresión sobre un comprimido,
(f) un polímero o copolímero no soluble en agua aplicado como una
película fina sobre un comprimido, (g) un polímero no soluble en
agua aplicado como una película fina a un sistema de encapsulación,
(h) un polímero no soluble en agua aplicado a micropartículas, (i)
incorporación de la formulación en un sistema de bomba osmótica, (j)
uso de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico y (k)
combinaciones de dichos enfoques, en las que el polímero o
copolímero sensible a pH es resistente a la degradación en
condiciones ácidas.
12. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, que comprende además un
componente que contribuye a la liberación sostenida del agente de
apertura de canales K_{ATP} durante un periodo de
2-4 horas después de la administración.
13. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, que comprende además un
componente que contribuye a la liberación sostenida del agente de
apertura de canales K_{ATP} durante un periodo de
2-8 horas después de la administración.
14. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, que comprende además un
componente que contribuye a la liberación sostenida del agente de
apertura de canales K_{ATP} durante un periodo de
8-24 horas después de la administración.
15. La formulación de las reivindicaciones
12-14, en la que el componente es: (a) un
recubrimiento polimérico sensible a pH, (b) un hidrogel, (c) un
recubrimiento de película que controla la velocidad de difusión del
fármaco desde una matriz recubierta, (d) una matriz erosionable que
controla la velocidad de liberación de fármaco, (e) bolitas,
gránulos o micropartículas de fármaco recubiertas de polímero que
además pueden encapsularse o comprimirse formando un comprimido,
(f) un sistema de bomba osmótica que contiene el fármaco, (g) una
forma de comprimido recubierto por compresión del fármaco o (h)
combinaciones de las mismas.
16. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, que comprende además otro
agente farmacéuticamente activo.
17. La formulación de la reivindicación 16, en
la que el otro agente farmacéuticamente activo es un agente útil
para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo
constituido por obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión,
depresión, colesterol elevado, retención de líquidos u otras
comorbilidades asociadas con la obesidad, lesión isquémica y de
reperfusión o epilepsia, esquizofrenia, manías u otras afecciones
psicóticas.
18. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en la que la administración a
un individuo obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad da
como resultado al menos uno de los siguientes:
- (a)
- inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
19. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que la administración a
un individuo obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad da
como resultado al menos uno de los siguientes:
- (a)
- inhibición de la secreción de insulina en ayunas, (b) inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa, (c) elevación del gasto energético, (d) elevación de la beta oxidación de grasas o (e) inhibición de la hiperfagia durante aproximadamente 18 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Uso de la formulación de la reivindicación 1
ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico para inducir o
mantener la pérdida de peso en un sujeto obeso o con sobrepeso, o
mantener la pérdida de peso en un sujeto con tendencia a la
obesidad, que comprende administrar la formulación no más de dos
veces cada 24 horas.
21. El uso de la reivindicación 20, que
comprende administrar la formulación una vez cada 24 horas.
22. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de un producto
farmacéutico para inducir la pérdida de peso en un sujeto obeso o
con sobrepeso, que comprende administrar dosificaciones diarias de
la formulación farmacéutica, en el que las dosificaciones diarias de
la formulación de K_{ATP} están entre 50 y 180 mg.
23. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico
para tratar las comorbilidades asociadas con la obesidad en un
individuo obeso, con sobrepeso o con tendencia a la obesidad, que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la
formulación no más de dos veces cada 24 horas.
24. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico
para lograr una pérdida de peso en un individuo obeso, que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la
formulación no más de dos veces cada 24 horas.
25. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico
para elevar el gasto energético o la beta oxidación de grasas en un
individuo con sobrepeso, obeso o con tendencia a la obesidad, que
comprende administrar una cantidad eficaz de la formulación no más
de dos veces cada 24 horas.
26. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico
para prevenir la transición a diabetes de un individuo
prediabético, que comprende administrar una cantidad eficaz de la
formulación no más de dos veces cada 24 horas.
27. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico
para restaurar la tolerancia normal a la glucosa en un individuo
diabético o prediabético, que comprende administrar una cantidad
eficaz de la formulación.
28. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un producto farmacéutico
para retrasar o prevenir la progresión de la diabetes, que
comprende administrar una cantidad eficaz de la formulación no más
de dos veces cada 24 horas.
29. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 23-26 y 28, en el que dicha
administración es una vez cada 24 horas.
30. Uso de una formulación farmacéutica de la
reivindicación 1 ó 2 y un fármaco que se selecciona del grupo
constituido por sibutramina, orlistat, ribonamant, un diurético que
no sea tiazida, un fármaco que disminuya los niveles de colesterol,
un fármaco que aumente el colesterol en HDL, un fármaco que
disminuya el colesterol en LDL, un fármaco que disminuya la presión
arterial, un fármaco que sea un antidepresivo, un fármaco que
mejore la sensibilidad a la insulina, un fármaco que mejore la
utilización o la captación de la glucosa, un fármaco que sea un
antiepiléptico, un fármaco que sea un antiinflamatorio, un fármaco
que sea un supresor del apetito, un fármaco que disminuya los
triglicéridos circulantes y un fármaco que se use para inducir una
pérdida de peso en un individuo con sobrepeso u obeso para la
fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de la
obesidad o de las comorbilidades asociadas con la obesidad u otras
enfermedades o afecciones que impliquen canales K_{ATP}, que
comprende la coadministración de una cantidad eficaz de la forma
farmacéutica oral sólida de un agente de apertura de canales
K_{ATP} y el fármaco que se selecciona del grupo constituido por
sibutramina, orlistat, ribonamant, un diurético que no sea tiazida,
un fármaco que disminuya los niveles de colesterol, un fármaco que
aumente el colesterol en HDL, un fármaco que disminuya el colesterol
en LDL, un fármaco que disminuya la presión arterial, un fármaco
que sea un antidepresivo, un fármaco que mejore la sensibilidad a
la insulina, un fármaco que mejore la utilización o la captación de
la glucosa, un fármaco que sea un antiepiléptico, un fármaco que
sea un antiinflamatorio, un fármaco que sea un supresor del apetito,
un fármaco que disminuya los niveles de triglicéridos circulantes y
un fármaco que se use para inducir una pérdida de peso en un
individuo con sobrepeso u obeso.
31. Uso de una formulación farmacéutica que
comprende un agente de apertura de canales K_{ATP} para la
fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de
enfermedades o afecciones, que comprende reducir la incidencia de
efectos adversos de la administración de un agente de apertura de
canales K_{ATP} mediante el uso de una formulación farmacéutica
que retrase la liberación del agente de apertura de canales
K_{ATP} hasta que se complete el tránsito gástrico.
32. Uso de una formulación farmacéutica que
comprende un agente de apertura de canales K_{ATP} para la
fabricación de un producto farmacéutico de liberación retardada
para prevenir o tratar el aumento de peso, la dislipidemia o la
tolerancia alterada a la glucosa en un sujeto tratado con un fármaco
antipsicótico.
33. Uso de una formulación farmacéutica que
comprende un agente de apertura de canales K_{ATP} para la
fabricación de un producto farmacéutico de liberación retardada
para tratar enfermedades caracterizadas por obesidad,
hiperfagia, dislipidemia o un gasto energético disminuido incluyendo
(a) síndrome de Prader Willi, (b) síndrome de Froelich, (c)
síndrome de Cohen, (d) síndrome de Summit, (e) síndrome de Alstrom,
(f) síndrome de Borjesen, (g) síndrome de
Bardet-Biedl o (h) hiperlipoproteinemia tipo I, II,
III y IV.
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