ES2341767T3 - Quimioterapia de combinacion con clorotoxina. - Google Patents
Quimioterapia de combinacion con clorotoxina. Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación que comprende (i) clorotoxina o un derivado de clorotoxina y (ii) temozolomida, para el uso en el tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata, en la que la clorotoxina comprende la secuencia expuesta en SEQ ID Nº: 1, y en la que el derivado de clorotoxina comprende la secuencia TTX1X2X3MX4X5K (SEQ ID Nº: 13), en la que (i) X1 es un aminoácido ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico; (ii) X2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola, histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina; (iii) X3 es un aminoácido de tipo amida seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina; (iv) X4 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y (v) X5 es un aminoácido básico seleccionado del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.
Description
Quimioterapia de combinación con
clorotoxina.
La presente invención se refiere en general al
campo de la fisiología celular y de la oncología. Más
específicamente, la presente invención se refiere a un método nuevo
para tratar trastornos proliferativos de las células, tales como
cánceres, con dosis de clorotoxina y/o derivados de la misma en
combinación con un agente quimioterápico.
Los tumores que se originan en el tejido
cerebral se conocen como tumores cerebrales primarios, a diferencia
de los tumores cerebrales secundarios que se desarrollan cuando un
cáncer metastatiza en el cerebro. Los tumores cerebrales primarios
se clasifican por el tipo de tejido en el que comienzan. Los tumores
cerebrales más habituales son los gliomas, que comienzan en el
tejido glial (de apoyo). Los astrocitomas son un tipo de gliomas que
surgen de células pequeñas con forma de estrella denominadas
astrocitos. Pueden crecer en cualquier parte del cerebro o de la
médula espinal, pero la mayoría de las veces surgen en el cerebro de
adultos y en el tronco encefálico, el cerebro y el cerebelo de
niños. Un astrocitoma de grado III se denomina a veces astrocitoma
anaplásico, mientras un astrocitoma de grado IV se denomina
habitualmente glioblastoma multiforme. Los gliomas del tronco
encefálico se dan en la parte inferior, en forma de tronco, del
cerebro. Los tumores en esta área generalmente no se pueden
extirpar. La mayoría de gliomas del tronco encefálico son
astrocitomas de gran malignidad. Los ependimomas son un tipo de
gliomas que se desarrollan normalmente en la membrana interna de los
ventrículos, y se pueden dar también en la médula espinal. Aunque
estos tumores se pueden desarrollar a cualquier edad, son más
habituales en la infancia y la adolescencia. Los oligodendrogliomas
surgen en las células que producen mielina, la cubierta lipídica
que protege los nervios. Estos tumores infrecuentes surgen
normalmente en el cerebro, crecen lentamente, normalmente no se
extienden al tejido cerebral circundante y se dan más a menudo en
adultos de mediana edad, aunque se han hallado en personas de todas
las edades.
Existen otros tipos de tumores cerebrales que no
se originan en el tejido glial. Se pensaba que los meduloblastomas
se desarrollaban a partir de las células gliales. Sin embargo, las
investigaciones recientes indican que estos tumores se desarrollan
a partir de células nerviosas primitivas (en desarrollo) que
normalmente no siguen existiendo en el organismo tras el
nacimiento. Por esta razón, los meduloblastomas se denominan a veces
tumores neuroectodérmicos primitivos. La mayoría de meduloblastomas
surgen en el cerebelo, sin embargo, se pueden dar también en otras
áreas. Los meningiomas crecen a partir de las meninges, y
normalmente son benignos. Debido a que estos tumores crecen muy
lentamente, el cerebro puede ser capaz de ajustarse a su presencia,
y por lo tanto estos tumores a menudo crecen hasta ser bastante
grandes antes de que provoquen síntomas. Los schwannomas son
tumores benignos que comienzan en las células de Schwann, que
producen la mielina que protege el nervio acústico. Los neuromas
acústicos son un tipo de schwannoma, y se dan principalmente en
adultos. Los craneofaringiomas se desarrollan en la región de la
hipófisis cercana al hipotálamo y normalmente son benignos, sin
embargo, a veces se consideran malignos debido a que pueden
presionar o dañar el hipotálamo y afectar a funciones vitales. Los
tumores de las células germinales surgen de células sexuales
primitivas (en desarrollo) o células germinales. El tipo más
frecuente de tumor de células germinales en el cerebro es el
germinoma. Los tumores de la región pineal se dan en o alrededor de
la glándula pineal, un pequeño órgano cercano al centro del cerebro.
El tumor puede ser de crecimiento lento (pineocitoma) o de
crecimiento rápido (pineoblastoma). La región pineal es muy difícil
de alcanzar, y a menudo estos tumores no se pueden
extirpar.
extirpar.
Los tumores neuroectodérmicos primitivos se
hallan tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.
Los tumores neuroectodérmicos primitivos hallados solamente en el
sistema nervioso periférico se denominan tumores neuroectodérmicos
primitivos periféricos. Los tumores neuroectodérmicos primitivos se
manifiestan preferentemente en niños, y tienen la capacidad de
desarrollarse en una diversidad de líneas neuronales, astrocíticas,
ependimarias, musculares y melánicas. El fundamento conceptual de la
agrupación de estos tumores se basa en que comparten células
progenitoras comunes, y en que comparten trasformaciones neoplásicas
similares que conducen a tumores de características morfológicas y
comportamientos biológicos similares. Sin embargo, sigue existiendo
controversia en la colocación de todos los tumores neuroectodérmicos
primitivos en las mismas categorías.
Los tumores neuroectodérmicos primitivos
supratentoriales incluyen los meduloblastomas cerebrales,
neuroblastomas cerebrales, ependimoblastomas y otros tumores
neuroectodérmicos primitivos, tales como los pineoblastomas. Los
tumores neuroblásticos periféricos de la glándula suprarrenal
(médula) y del sistema nervioso simpático son los tipos más
habituales de tumores de la infancia fuera del sistema nervioso
central. Los sitios primarios de estos tumores neuroectodérmicos
primitivos están en los ganglios simpáticos suprarrenales,
abdominales, torácicos, cervicales y pélvicos, pero incluyen otros
sitios primarios, tales como las órbitas, el riñón, el pulmón, la
piel, el ovario, el cordón espermático y la vejiga urinaria. Los
nombres específicos de estos tumores relacionados son
feocromocitomas, paragangliomas, neuroblastomas, ganglioneuromas,
ganglioneuroblastomas, neurofibromas, schwannomas, y tumores
malignos de las vainas de los nervios periféricos. Todos ellos
comparten un origen común en la cresta neural. Los meduloblastomas
son miembros de los tumores neuroectodérmicos primitivos que se
describen como tumores embrionarios de gran malignidad del sistema
nervioso central hallados en el cerebelo.
Actualmente, la cirugía es el tratamiento de
elección para los tumores del sistema nervioso central. La cirugía
proporciona un diagnóstico definido, alivia el volumen de la masa
del tumor y prolonga la supervivencia del paciente. El único
tratamiento adyuvante posquirúrgico que se sabe que funciona de
manera eficaz en los tumores del sistema nervioso central es la
radiación, y puede prolongar la supervivencia. El tratamiento con
radiación, sin embargo, tiene muchos efectos secundarios
indeseables. Puede dañar el tejido normal del paciente, lo que
incluye el tejido neuronal. La radiación puede provocar también
efectos secundarios graves (p.ej., náuseas, vómitos, alopecia).
El otro tratamiento adyuvante posquirúrgico
habitual para el cáncer, la quimioterapia, es relativamente ineficaz
contra los tumores neuroectodérmicos. Por ejemplo, la quimioterapia
contra los tumores neuroectodérmicos con agentes de nitrosourea no
es curativa. Se han estudiado y ensayado otros muchos agentes de
tratamiento para el cáncer, pero en general tienen un efecto mínimo
sobre la prolongación de la supervivencia, debido a que muchos
agentes no cruzan la barrera hematoencefálica. En vista de estas
opciones de tratamiento limitadas, el pronóstico actual para los
pacientes a los que se les diagnostican tumores neuroectodérmicos no
es favorable. El período medio de supervivencia para los pacientes
a los que se les diagnostican astrocitomas malignos con cirugía y
sin tratamiento adyuvante es de alrededor de catorce semanas. La
radioterapia tras la cirugía prolonga la media hasta alrededor de
treinta y seis semanas. El índice de supervivencia actual de dos
años para todas las formas de tratamiento es menor del diez por
ciento.
Otros tipos de tumores son también difíciles de
combatir mediante los tratamientos conocidos del cáncer. El cáncer
de pulmón mata a más americanos anualmente que las cuatro neoplasias
siguientes diagnosticadas con más frecuencia combinadas (Greenlee
et al. (2001) CA Cancer J. Clin. 51, 15-36).
Aproximadamente el ochenta por ciento de los tumores de pulmón
primarios son de la variedad no microcítica, lo que incluye los
carcinomas de células escamosas y los carcinomas macrocíticos, así
como los adenocarcinomas. La terapia de modalidad única se
considera apropiada para la mayoría de los casos de cáncer de pulmón
no microcítico en el estadio temprano y tardío. Los tumores en
estadio temprano son potencialmente curables con cirugía,
quimioterapia o radioterapia, y los pacientes en estadio tardío
reciben normalmente quimioterapia o cuidados sintomáticos. El
cáncer de pulmón no microcítico en estadio intermedio o localmente
avanzado, que comprende del veinticinco al treinta y cinco por
ciento de los casos, se trata generalmente con una terapia
multimodal.
El cáncer de mama también presenta dificultades
de tratamiento al usar los agentes conocidos. La incidencia del
cáncer de mama en los Estados Unidos ha estado aumentando alrededor
de un dos por ciento por año desde 1980, y la American Cancer
Society estimó que se diagnosticaron 192.000 casos de cáncer de mama
invasivo en 2001. El cáncer de mama se trata normalmente con
cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal o
combinaciones de los diversos métodos. Una razón importante para el
fracaso de la quimioterapia en el cáncer de mama es el desarrollo
de resistencia a los fármacos citotóxicos. La terapia de combinación
mediante el uso de fármacos con diferentes mecanismos de acción es
un método de tratamiento aceptado que previene el desarrollo de
resistencia por parte del tumor tratado. Los agentes
anti-angiogénicos son especialmente útiles en la
terapia de combinación, porque no son proclives al desarrollo de
resistencia, ya que no actúan sobre el tumor, sino sobre el tejido
normal del hospedador.
Se han desarrollado composiciones (véase la
patente de EE.UU. 5.905.027) y métodos (véase la patente de EE.UU.
6.028.174) para diagnosticar y tratar tumores neuroectodérmicos
(p.ej., gliomas y menangiomas) basándose en la capacidad de la
clorotoxina de unirse a las células tumorales de origen
neuroectodérmico (Soroceanu et al. (1998) Cancer Res. 58,
4871-4879; Ullrich et al. (1996) Neuroreport
7, 1020-1024; Ullrich et al. (1996) Am. J.
Physiol. 270, C1511-C1521). El diagnóstico de los
tumores neuroectodérmicos se lleva a cabo mediante la
identificación de clorotoxina marcada unida a las células tumorales,
mientras el tratamiento de los tumores neuroectodérmicos se lleva a
cabo seleccionando como objetivo los tumores con agentes citotóxicos
unidos a clorotoxina. La clorotoxina es una proteína de treinta y
seis aminoácidos procedente de manera natural del veneno del
escorpión leiurus quinquestriatus (DeBin et al. (1993)
Am. J. Physiol. 264, C361-369). La presente
invención amplía esta área de compuestos terapéuticos proporcionando
un método para tratar el cáncer mediante el uso de clorotoxina, en
combinación con otros agentes convencionales de tratamiento del
cáncer.
Soroceanu et al., Journal of
Neuroscience, 19(14):5942-5954, 1999 describe
que la clorotoxina y el tamoxifeno bloquean el canal de cloruro
específico de los gliomas e inhiben la invasión por gliomas en
ensayos de invasión con cortes de cerebro.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona una combinación que comprende (i) clorotoxina o un
derivado de clorotoxina y (ii) temozolomida, para el uso en el
tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata,
en la que la clorotoxina comprende la secuencia
expuesta en SEQ ID Nº: 1, y
en la que el derivado de clorotoxina comprende
la secuencia TTX_{1}X_{2}X_{3}MX_{4}X_{5}K (SEQ ID Nº:
13), en la que
(i) X_{1} es un aminoácido ácido seleccionado
del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;
(ii) X_{2} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido
aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola,
histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina,
fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;
(iii) X_{3} es un aminoácido de tipo amida
seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;
(iv) X_{4} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y
(v) X_{5} es un aminoácido básico seleccionado
del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de (i) clorotoxina o un derivado de clorotoxina y
(ii) temozolomida, para la fabricación de un medicamento para el uso
en el tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata,
en el que la clorotoxina comprende la secuencia
expuesta en SEQ ID Nº: 1, y
en el que el derivado de clorotoxina comprende
la secuencia TTX_{1}X_{2}X_{3}MX_{4}X_{5}K (SEQ ID Nº:
13), en la que
(i) X_{1} es un aminoácido ácido seleccionado
del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;
(ii) X_{2} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido
aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola,
histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina,
fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;
(iii) X_{3} es un aminoácido de tipo amida
seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;
(iv) X_{4} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y
(v) X_{5} es un aminoácido básico seleccionado
del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, se administra
clorotoxina o un derivado de clorotoxina antes de la administración
del agente quimioterápico, mientras en otras realizaciones se
administra de forma simultánea con el agente quimioterápico.
El cáncer se puede seleccionar de las neoplasias
del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma,
menangioma y adenoma hipofisario.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 representa el efecto de temodar en
combinación con clorotoxina in vitro. Se incubaron células de
glioma D54 con solución salina sola (control), temodar solo, temodar
más clorotoxina, o se pretrataron con clorotoxina veinticuatro horas
antes del tratamiento con temodar.
La Figura 2 representa el efecto de la
clorotoxina sobre la eficacia de temodar in vivo. Se trataron
ratones atímicos con tumores de glioma U251 establecidos en el
flanco con solución salina sola (control), temodar solo, o temodar
más clorotoxina.
La Figura 3 representa el efecto del
pretratamiento con clorotoxina sobre la eficacia de la hidroxiurea
in vivo. Se trataron ratones atímicos con tumores de glioma
D54 establecidos en el flanco con solución salina sola (control),
hidroxiurea sola, o clorotoxina más hidroxiurea.
La Figura 4 representa un ensayo de
citotoxicidad en el que se demuestra que las concentraciones bajas
de clorotoxina inhiben el crecimiento y la proliferación de las
células de glioblastoma.
La Figura 5 representa el efecto de una
incubación de cuatro días y la eliminación de la capacidad de la
clorotoxina de inhibir el crecimiento anormal de las células.
La Figura 6 representa un ensayo de
citotoxicidad en el que se demuestra que las concentraciones bajas
de clorotoxina inhiben el crecimiento y la proliferación de las
células de cáncer de próstata.
La Figura 7 representa un ensayo in vivo
de la capacidad de la clorotoxina de inhibir el crecimiento de las
células tumorales de glioblastoma en ratones atímicos.
La Figura 8 representa un ensayo in vivo
de la capacidad de la clorotoxina de incrementar la supervivencia de
ratones atímicos con tumores de glioblastoma intracraneales. La
suspensión del tratamiento intravenoso se indica mediante la
flecha.
La Figura 9 representa un ensayo in vivo
de la capacidad de la clorotoxina de inhibir el crecimiento de
tumores de glioblastoma en los flancos de ratones atímicos.
La Figura 10 representa una serie de péptidos
10-méricos solapantes derivados de la clorotoxina.
Los residuos de cisteína de SEQ ID Nº: 1 están sustituidos en los
10-meros con serina para evitar el entrecruzamiento
de los
péptidos.
péptidos.
La Figura 11 representa la unión de clorotoxina
y los péptidos 10-méricos 1-15.
La Figura 12 representa la unión de clorotoxina
y los péptidos 10-méricos 16-27, 1,
5 y 10.
La Figura 13 representa la unión del péptido 21,
el 9-mero central nativo, y cada péptido
9-mérico sustituido con alaninas, a las células U251
y PC3.
La Figura 14 representa la unión de toxinas
cortas de escorpión en células de cáncer de próstata PC3
humanas.
La Figura 15 representa el efecto del péptido 21
sobre la proliferación de las células D54MG, que se estudió
añadiendo dosis crecientes del péptido 21 a las células y midiendo
después la absorción de ^{3}H-timidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a la quimioterapia de
combinación, que implica temozolomida usada en combinación con
clorotoxina o un derivado de la misma. Se puede destruir una célula
cancerosa administrando primero a la célula cancerosa clorotoxina
en combinación con temozolomida. Se puede retrasar el crecimiento de
un tumor administrando clorotoxina al tumor de forma simultánea con
temozolomida. Se puede destruir una célula cancerosa, o se puede
retrasar el crecimiento de un tumor, administrando primero
clorotoxina (o un derivado de clorotoxina) y administrando
posteriormente temozolomida. La administración anterior o simultánea
de clorotoxina o un derivado de la misma puede tener también el
efecto de reducir la cantidad de temozolomida necesaria para un
tratamiento eficaz, reduciendo así los efectos secundarios graves
asociados a los agentes quimioterápicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención incluye una combinación para el
tratamiento del cáncer neuroectodérmico o de próstata en un
mamífero, que incluye un humano, que comprende una cantidad de
clorotoxina o un derivado de clorotoxina, en combinación con
temozolomida.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cáncer", a menos que se indique de otra manera, se
refiere a las enfermedades que se caracterizan por un crecimiento
y/o proliferación celular anormal e incontrolada.
En ciertos aspectos, la invención incluye una
población de moléculas conjugadas, y dichas moléculas conjugadas
comprenden al menos un péptido de clorotoxina o un derivado del
mismo y temozolomida, en el que el grado de conjugación de
clorotoxina y temozolomida es tal que el efecto de la temozolomida
en un mamífero que recibe el conjugado se puede incrementar en
comparación con las mezclas de temozolomida con clorotoxina, o
temozolomida sola. En otro aspecto, la invención incluye
composiciones que comprenden una población de moléculas conjugadas
en las que al menos un péptido de clorotoxina o un derivado del
mismo está conjugado con temozolomida, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "clorotoxina", a menos que se describa de otra manera,
se refiere al polipéptido de tamaño completo de treinta y seis
aminoácidos derivado de forma natural del veneno del escorpión
Leiurus quinquestriatus (DeBin et al. (1993) Am. J.
Physiol. 264, C361-369), que comprende la secuencia
de aminoácidos de la clorotoxina nativa tal como se expone en SEQ ID
Nº: 1. El término "clorotoxina" incluye los polipéptidos que
comprenden SEQ ID Nº: 1 que se han producido de manera sintética o
recombinante, tales como los descritos en la patente de EE.UU.
6.319.891.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "subunidad de clorotoxina" se refiere a un péptido que
comprende menos de treinta y seis aminoácidos contiguos de
clorotoxina, y que es capaz de unirse específicamente a las células
cancerosas.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "derivado de clorotoxina" se refiere a los derivados
tal como se definieron anteriormente.
La clorotoxina y los derivados peptídicos de la
misma se pueden preparar mediante el uso de métodos de síntesis
peptídica en fase sólida (o en fase de disolución) habituales, tal
como se conoce en la técnica. Además, se pueden sintetizar los
ácidos nucleicos que codifican estos péptidos mediante el uso de la
instrumentación disponible comercialmente de síntesis de
oligonucleótidos, y se pueden producir de manera recombinante
mediante el uso de sistemas de producción recombinante habituales.
La producción mediante el uso de la síntesis peptídica en fase
sólida es necesaria si se van a incluir aminoácidos que no están
codificados genéticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de la clorotoxina son polipéptidos
que comprenden la secuencia de aminoácidos
TTX_{1}X_{2}X_{3}MX_{4}X_{5}K (SEQ ID Nº: 13), que
corresponde a los residuos de aminoácidos 7-15 de
SEQ ID Nº: 1, en la que X_{1} es un aminoácido ácido seleccionado
del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico; X_{2}
es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina,
arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido
glutámico, glicocola, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
prolina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano,
tirosina y valina; X_{3} es un aminoácido de tipo amida
seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;
X_{4} es cualquier aminoácido, pero en una realización preferida
se selecciona del grupo que consiste en serina, treonina y alanina;
y X_{5} es un aminoácido básico seleccionado del grupo que
consiste en histidina, lisina y arginina. En una realización,
X_{1} es ácido aspártico, X_{2} es histidina o prolina, X_{3}
es glutamina, X_{4} es alanina y X_{5} es arginina o lisina.
Las toxinas polipeptídicas correspondientes de
otras especies de escorpiones exhiben una actividad similar o
relacionada con la clorotoxina. Para los fines de la memoria
descriptiva, "actividad similar o relacionada con la
clorotoxina" se define como la unión a células que exhiben un
crecimiento celular anormal, lo que incluye las células benignas
que exhiben un crecimiento anormal y las células cancerosas
malignas. Los ejemplos de tales toxinas polipeptídicas incluyen,
pero sin limitación, las toxinas que contienen uno o más de los
dominios de unión de clorotoxina expuestos en SEQ ID Nº: 8 o SEQ ID
Nº: 13, y cualquiera de las secuencias consenso expuestas en la
Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "toxina de escorpión relacionada" se refiere a
cualquiera de las toxinas o péptidos relacionados, tales como los
descritos en la Tabla 1, que exhiben una identidad de secuencia de
aminoácidos y/o de nucleótidos hacia la clorotoxina. Los ejemplos de
toxinas de escorpión relacionadas incluyen, pero sin limitación, la
neurotoxina CT de Mesobuthus martensii (registro de GenBank
AAD47373), Neurotoxina BmK 41-2 de Buthus
martensii karsch (registro de GenBank A59356),
Neurotoxina Bm12-b de Buthus martensii
(registro de GenBank AAK16444), Toxina Probable LQH 8/6 de
Leiurus quinquestriatus hebraeu (registro de GenBank
P55966), toxina Small de Mesobuthus tamulus sindicus
(registro de GenBank P15229).
La homología o identidad de secuencias a nivel
de la secuencia de nucleótidos o de aminoácidos se determina
mediante análisis de BLAST (Basic Local
Alignment Search Tool) usando el algoritmo
empleado por los programas blastp, blastn, blastx, tblastn y
tblastx (Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25,
3389-3402 y Karlin et al. (1990) Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 87, 2264-2268), que están
confeccionados para la búsqueda de similitud de secuencias. La
aproximación usada por el programa BLAST es considerar
primero los segmentos similares, con huecos (no contiguos) y sin
huecos (contiguos), entre una secuencia problema y una secuencia de
una base de datos, para determinar después la significación
estadística de todas las coincidencias que se identifican, y
finalmente resumir solamente aquellas coincidencias que satisfacen
un umbral preseleccionado de significación. Para una discusión de
temas básicos en la búsqueda por similitud en bases de datos de
secuencias, véase Altschul et al. (1994) Nature Genetics 6,
119-129. Los parámetros de búsqueda para los
histogramas, las descripciones, las alineaciones, el valor esperado
(es decir, el umbral de significación estadística para informar de
coincidencias con respecto a las secuencias de la base de datos),
el límite, la matriz y el filtro (baja complejidad) están en los
ajustes por defecto. La matriz de puntuación por defecto usada por
blastp, blastx, tblastn, y tblastx es la matriz BLOSUM62
(Henikoff et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89,
10915-10919), recomendada para las secuencias
problema con una longitud de más de ochenta y cinco nucleótidos o
aminoácidos.
Para blastn, la matriz de puntuación se
ajusta mediante las proporciones de M (es decir, la
puntuación de recompensa para un par de residuos coincidentes)
respecto de N (es decir, la puntuación de penalización para
los residuos no coincidentes), en la que los valores por defecto
para M y N son +5 y -4, respectivamente. Los cuatro
parámetros de blastn se ajustaron como sigue: Q=10
(penalización por creación de hueco); R=10 (penalización por
extensión de hueco); wink=1 (genera coincidencias de palabras en
cada posición wink^{gésima} a lo largo de la secuencia problema);
y gapw=16 (ajusta la anchura de la ventana dentro de la cual se
generan alineaciones con huecos). Los ajustes de los parámetros
equivalentes para Blastp fueron Q=9; R=2; wink=1; y gapw=32.
Una comparación mediante Bestfit entre secuencias,
disponible en el paquete informático GCG, versión 10.0, usa los
parámetros para ADN GAP=50 (penalización por creación de hueco) y
LEN=3 (penalización por extensión de hueco), y los ajustes
equivalentes en las comparaciones de proteínas son GAP=8 y
LEN=2.
En la presente memoria se describen las
variantes alélicas, las variantes por sustituciones conservativas,
y los miembros de la familia de péptidos de toxinas de escorpión,
que tienen una secuencia de aminoácidos de al menos alrededor de un
setenta y cinco por ciento, al menos alrededor de un ochenta y cinco
por ciento, al menos alrededor de un noventa por ciento de la
secuencia, al menos alrededor de un noventa y cinco por ciento, o
al menos alrededor de un noventa y nueve por ciento de identidad de
secuencias con la secuencia completa de la clorotoxina expuesta en
SEQ ID Nº: 1. La identidad u homología con respecto a tales
secuencias se define en la presente memoria como el porcentaje de
residuos de aminoácidos en la secuencia candidata que son idénticos
a los de los péptidos conocidos, tras la alineación de las
secuencias.
No se debe considerar que las proteínas de
fusión o las extensiones N-terminales o
C-terminales de la secuencia peptídica afecten a la
homología. Los ejemplos de tales extensiones incluyen, pero sin
limitación, las siguientes secuencias:
| HHHHHHMCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR | (SEQ ID Nº: 2), |
| YMCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR | (SEQ ID Nº: 3), |
| YSYMCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR | (SEQ ID Nº: 4). |
\vskip1.000000\baselineskip
Las variantes peptídicas contempladas incluyen
además, pero sin limitación, las siguientes secuencias:
| MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCFGPQCLCR | (SEQ ID Nº: 5), |
| RCKPCFTTDPQMSKKCADCCGGKGKGKCYGPQCLC | (SEQ ID Nº: 6), |
| RCSPCFTTDQQMTKKCYDCCGGKGKGKCYGPQCICAPY | (SEQ ID Nº: 7). |
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar por vía parenteral, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal.
Por ejemplo, se puede administrar un agente de manera local a un
tumor por medio de microinfusión. De manera alternativa, o
concurrente, la administración puede ser por vía oral. Por ejemplo,
la clorotoxina o un derivado de la misma se podría administrar de
manera local en el lugar del tumor, seguido por la administración
oral de al menos un agente quimioterápico. La administración previa
de clorotoxina puede tener el efecto de reducir la cantidad
necesaria de agente quimioterápico para proporcionar un tratamiento
eficaz, por lo que se reducen los efectos secundarios graves
asociados a los agentes quimioterápicos. La dosis administrada
dependerá de la edad, el estado de salud y el peso del receptor, el
tipo de tratamiento concurrente, si existe, la frecuencia del
tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.
Aunque las necesidades individuales varían, la
determinación de los intervalos óptimos de cantidades eficaces de
cada componente está dentro de la experiencia en la técnica. Las
dosis típicas comprenden 1,0 pg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de
peso corporal. Las dosis preferidas para la administración sistémica
comprenden 100,0 ng/kg de peso corporal a 10,0 mg/kg de peso
corporal. Las dosis preferidas para la administración directa a un
sitio por medio de microinfusión comprenden 1 ng/kg de peso corporal
a 1 mg/kg de peso corporal.
Además de clorotoxina y temozolomida, las
composiciones de la presente invención pueden contener vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y
agentes auxiliares, que facilitan el procesamiento de los
compuestos activos en preparaciones que se pueden usar
farmacéuticamente para administrarlos en el lugar de acción. Las
formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen
las disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma
hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles. Además, se pueden
administrar suspensiones de los compuestos activos en forma de
suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los disolventes o
vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo,
aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por
ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos. Las suspensiones acuosas
para inyección pueden contener sustancias que incrementan la
viscosidad de la suspensión e incluyen, por ejemplo, carboximetil
celulosa sódica, sorbitol y dextrano. Opcionalmente, la suspensión
puede contener también estabilizantes. Se pueden usar también
liposomas para encapsular el agente para la administración a la
célula.
La formulación farmacéutica para la
administración sistémica según la invención se puede formular para
la administración enteral, parenteral o tópica. De hecho, se pueden
usar simultáneamente los tres tipos de formulaciones para llevar a
cabo la administración sistémica del ingrediente activo.
Tal como se mencionó anteriormente, se puede
usar la administración tópica. Se puede emplear cualquier
formulación tópica habitual, tal como una solución, suspensión,
gel, pomada o bálsamo, y similares. La preparación de tales
formulaciones tópicas se describe en la técnica de las formulaciones
farmacéuticas, tal como se ejemplifica, por ejemplo, en Gennaro
et al. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing. Para la aplicación tópica, las composiciones se podrían
administrar también en forma de polvo o aerosol, en particular en
forma de aerosol. En ciertas realizaciones, las composiciones de
esta invención se pueden administrar mediante inhalación. Para la
terapia mediante inhalación, los ingredientes activos pueden estar
en una solución útil para la administración mediante inhaladores de
dosis medidas, o en una forma adecuada para un inhalador de polvo
seco. En otra realización, las composiciones son adecuadas para la
administración mediante lavado bronquial.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura o blanda,
píldoras, comprimidos, que incluyen comprimidos revestidos,
elixires, suspensiones, jarabes o inhalaciones, y formas de
liberación controlada de los mismos. En otra realización, la
composición farmacéutica comprende clorotoxina o derivados de la
misma en combinación con al menos una forma de liberación sostenida
del agente quimioterápico. En tales formulaciones, la clorotoxina o
los derivados de la misma se distribuirán por todo el organismo,
antes de la liberación de los agentes quimioterápicos, lo que
permite la unión de la clorotoxina a las células cancerosas antes
de la unión del agente quimioterápico a las células cancerosas. Tras
la liberación retardada del agente quimioterápico de tales
formulaciones, y la distribución posterior en el lugar de las
células cancerosas, el efecto del agente quimioterápico se puede
incrementar por la unión previa de la clorotoxina a las células
cancerosas. Tales formulaciones de liberación retardada pueden tener
el mismo efecto que la administración secuencial de clorotoxina
seguida de uno o más agentes quimioterápicos.
La combinación de la invención se puede
coadministrar junto con otros agentes quimioterápicos prescritos
generalmente para diversos tipos de cáncer según la práctica médica
oncológica generalmente aceptada. Las composiciones de esta
invención se pueden utilizar in vivo, de manera habitual en
mamíferos, tales como humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos,
perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. La invención es
especialmente útil en el tratamiento de sujetos humanos.
Sin una descripción adicional, se considera que
alguien de experiencia habitual en la técnica puede producir y
utilizar, mediante el uso de la descripción precedente y de los
ejemplos ilustrativos siguientes, los compuestos de la presente
invención. Los siguientes ejemplos de trabajo no se deben considerar
limitantes de ninguna manera del resto de la descripción.
Se optimizó un método de cultivo de tejidos para
analizar el efecto de diversos agentes quimioterápicos sobre
múltiples líneas de células cancerosas (véase la Tabla 1). Las
células se colocaron en placas de microtitulación de cultivo de
tejidos de 96 pocillos a una densidad de aproximadamente
1000-2000 células por pocillo, dependiendo de la
línea celular específica. Las células se dejaron adherir
veinticuatro horas en un incubador de cultivos celulares a 37ºC y
humidificado, con un 5% de dióxido de carbono. Para realizar una
curva de respuesta a dosis para cada fármaco con cada línea
celular, las células se trataron con concentraciones decrecientes de
un compuesto citotóxico específico durante dos a cinco días. Tras
el tratamiento, se cuantificó el efecto citotóxico del fármaco
mediante el uso del Cell Counting Kit-8
(CCK-8) (Dojindo Inc.) según las instrucciones del
fabricante. Brevemente, tras el período de tratamiento con el
fármaco citotóxico, las células se incubaron con el reactivo
CCK-8 y se incubaron a 37ºC durante una a cuatro
horas, dependiendo del tipo específico de células. Tras la
incubación, las placas se leyeron en un lector de microplacas a una
longitud de onda de 490 nm. Se calculó la CI_{50} de cada fármaco
a partir de una representación gráfica de dispersión
X-Y del logaritmo negativo de la concentración de
fármaco frente a la densidad óptica media (Tabla 2).
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\vskip1.000000\baselineskip
Para la medida del efecto farmacológico de la
clorotoxina sobre los agentes quimioterápicos, se empleó la
metodología de cultivo celular del Ejemplo 1 con las siguientes
modificaciones: en cada ensayo se usó una concentración de agente
quimioterápico próxima a la CI_{50}, pero normalmente justo por
debajo. Después se titularon diversas cantidades de clorotoxina en
combinación con una concentración de agente quimioterápico cercana
o por debajo de su CI_{50}, y se midió el efecto de la clorotoxina
sobre el efecto citotóxico del agente quimioterápico dos a tres
días tras la administración. La concentración de clorotoxina
empleada en este ensayo osciló de concentraciones micromolares a
nanomolares.
El efecto de la adición de clorotoxina en
combinación con Temodar sobre la proliferación de células
D54-MG se muestra en la Figura 1. El nivel de
Temodar usado en este experimento (0,050 mM) es alrededor de treinta
veces menor que la concentración necesaria para destruir estas
células y producir un valor de densidad óptica menor (véase la
Tabla 2). La clorotoxina (TM-601) sola no tuvo
efecto sobre el crecimiento celular. La clorotoxina, al añadirla a
la vez que Temodar, no produjo ningún efecto, pero al añadir
clorotoxina veinticuatro horas antes que Temodar, una concentración
de 0,050 mM de Temodar redujo la proliferación celular de manera
equivalente a un nivel observado normalmente con una concentración
treinta veces mayor de Temodar. Estos resultados demuestran que la
administración de clorotoxina, antes de la administración de
Temodar, sensibilizó las células cancerosas hacia el efecto de
Temodar.
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El propósito de este estudio fue determinar si
la hidroxiurea o el temodar, combinados con clorotoxina, fueron
suficientes para inhibir el crecimiento tumoral tal como indicaron
los estudios in vitro con líneas celulares de glioma. Otros
estudios indicaron que la clorotoxina, pre-incubada
con líneas de células cancerosas humanas, sensibilizó enormemente
las células hacia temodar, un agente quimioterápico que destruye
células tumorales. El tratamiento de combinación con clorotoxina
con hidroxiurea o temodar en ratones con tumores de glioma en el
flanco se comparó con el grupo de tratamiento de hidroxiurea o
temodar solo y solución salina sola. La dosificación de hidroxiurea
y temodar se basó en la dosis más baja (10 mg/kg de peso corporal)
usada en los estudios previos para determinar el aclaramiento del
cuerpo en el tratamiento del modelo de drepanocitosis en ratones
atímicos (Iyamu et al. (2001) Chemotherapy 47,
270-278).
Los ratones atímicos se marcaron mediante
crotales y se les asignó un número de identificación, y se les
inocularon cinco millones de células de glioma U251 en una mezcla
de 0,10 ml con un cinco por ciento de metil celulosa con anestesia
ligera, según los procedimientos de operación normalizados para las
inoculaciones de tumores en los flancos (Iyamu et al. (2001)
Chemotherapy 47, 270-278). Los tumores de los
flancos ya se habían desarrollado y establecido aproximadamente
treinta días tras la inoculación.
Los ratones con tumores en los flancos
establecidos se trataron cada uno con una inyección de 0,100 ml
(i.p.) de disoluciones esterilizadas que consistían en solución
salina, solución salina e hidroxiurea o temodar (13,2 mg/kg de peso
corporal), o solución salina, hidroxiurea o temodar (13,2 mg/kg) y
clorotoxina (0,080 mg/kg de peso corporal). El volumen tumoral se
calculó basándose en las medidas con el mismo equipo de calibres en
los días indicados, determinando la longitud \times grosor
\times altura del tumor de ratones sin anestesiar. Debido a que
cada animal tuvo tumores de tamaños diferentes al comienzo del
experimento, los datos se presentan en su forma final como el
porcentaje de cambio del crecimiento tumoral desde la fecha inicial
del protocolo de inyección. La significación estadística se
determinó según una prueba ANOVA unidireccional. A un nivel en el
cual el temodar solo tuvo un pequeño efecto sobre el crecimiento del
tumor xenoinjertado, el temodar combinado con la clorotoxina
disminuyó drásticamente el crecimiento del tumor (Figura 2).
Tal como se mencionó anteriormente, también se
determinó la eficacia de la hidroxiurea combinada con clorotoxina
en el mismo modelo de tumor en flanco de ratón, con la excepción de
que se usaron células de glioma D54 para establecer el tumor de
glioma en el flanco. Los ratones tratados con clorotoxina en
combinación con hidroxiurea tuvieron tumores de tamaños
significativamente más pequeños (p=0,01 en el día 29 y p=0,005 en el
día 32) que los ratones tratados con hidroxiurea sola o solución
salina sola, lo que indica que la clorotoxina en combinación con la
hidroxiurea redujo el crecimiento del tumor significativamente más
que la hidroxiurea sola (figura 3).
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El siguiente procedimiento ilustrativo se puede
utilizar cuando se llevan a cabo estudios de formación de imágenes
mediante PET sobre pacientes en una clínica. El paciente se somete a
ayuno durante al menos doce horas, permitiendo la ingestión de agua
a voluntad, y se preadministran 0,3-0,4 ml de
Acepromazina inyectados de manera intramuscular en el día del
experimento. Se inserta un catéter intravenoso de 5 cm y 1 mm en la
vena ulnar contralateral para la administración de clorotoxina
radiomarcada.
El paciente se coloca en la cámara de PET, y se
le administra una dosis marcadora de [^{15}O]H_{2}O a
través del catéter intravenoso. La imagen así obtenida se usa para
asegurar que el paciente está colocado correctamente para incluir
la imagen completa de las áreas deseadas, que incluyen el tumor.
Posteriormente, se administra clorotoxina radiomarcada con
[^{64}Cu] (<20 mCi) a través del catéter intravenoso. Tras la
adquisición de la imagen del radiomarcador total, se comienza una
infusión de la clorotoxina radiomarcada que se estudia a múltiples
niveles de dosificación (0,1, 1,0 o 10 mpk/día). Tras una infusión
durante dos horas, la clorotoxina radiomarcada con [^{64}Cu] se
inyecta de nuevo a través del catéter. De nuevo se adquieren las
imágenes durante hasta noventa minutos. Dentro de los diez minutos
tras la inyección del radiomarcador y al final de la sesión de
formación de imágenes, se obtienen muestras de sangre de 1,0 ml para
determinar la concentración plasmática de la clorotoxina
radiomarcada.
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Se colocaron células D54 de glioblastoma en
placas a una densidad de alrededor de 1000 células/pocillo en una
placa de 96 pocillos de fondo plano, y se incubaron en un 5% de
CO_{2} a 37ºC. Después de veinticuatro horas, se añadió
clorotoxina en diluciones limitantes 1:4 hasta una concentración
final de 20, 5, 1,25, 0,313, 0,078, 0,0195, 0,0049, 0,0012, 0,00031
ó 0,00008 nM. Las células de control recibieron vehículo solamente.
Veinticuatro horas tras el tratamiento, se cuantificó el efecto de
la clorotoxina mediante el uso del sustrato de enzimas
mitocondriales MTT con el Cell Counting Kit-8
(CCK-8) (Dojindo Inc.) según las instrucciones del
fabricante. Brevemente, tras el periodo de tratamiento con
clorotoxina, las células se incubaron con el reactivo
CCK-8. Tras la incubación, las placas se leyeron en
un lector de microplacas a una longitud de onda de 490 nm, y una
absorbancia mayor indicaba una viabilidad celular mayor. La Figura 4
demuestra que la incubación con clorotoxina inhibió la
proliferación de las células D54 a todas las concentraciones
ensayadas hasta 0,00120 nM, tal como se demuestra por el número
menor de células viables/pocillo frente al control de PBS.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron células de glioblastoma D54 en
placas a una densidad de alrededor de 1000 células/pocillo en una
placa de 96 pocillos de fondo plano, y se incubaron en un 5% de
CO_{2} a 37ºC. Después de veinticuatro horas, se añadió
clorotoxina en diluciones limitantes 1:4 hasta una concentración
final (en nM) de 20, 5, 1,25, 0,313, 0,078, 0,02, 0,0049, 0,0012,
0,0003 ó 0,00008. Las células de control recibieron vehículo
solamente. Tras veinticuatro horas, se lavaron la mitad de las
células para dejarlas exentas de clorotoxina, y el medio se
sustituyó con medio fresco. Las células en ambas condiciones, con
clorotoxina y sin clorotoxina, se incubaron durante cuatro días
adicionales. Tras la incubación, se cuantificó el efecto de la
clorotoxina mediante el uso del sustrato de enzimas mitocondriales
MTT con CCK-8 como en el Ejemplo 1. La Figura 5
demuestra que el tiempo de incubación largo permitió que las
células superasen el efecto de la clorotoxina con los días de
proliferación adicionales, y la clorotoxina no pareció inhibir la
proliferación celular en este caso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron células de cáncer de próstata PC3
en una placa a una densidad de alrededor de 1000 células/pocillo en
una placa de 96 pocillos de fondo plano, y se incubaron en un 5% de
CO_{2} a 37ºC. Después de veinticuatro horas, se añadió
clorotoxina en diluciones limitantes 1:2 hasta una concentración
final (nM) de 20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,625, 0,313, 0,156, 0,078, y
0,039. Las células de control recibieron vehículo de PBS solamente.
Veinticuatro horas tras el tratamiento, se cuantificó el efecto de
la clorotoxina mediante el uso del sustrato de enzimas
mitocondriales MTT con el CCK-8 como en el Ejemplo
1. La Figura 6 demuestra que la incubación con clorotoxina inhibió
la proliferación de las células D54 a todas las concentraciones
analizadas, tal como se demuestra mediante el número menor de
células viables/pocillo frente al control de PBS.
\vskip1.000000\baselineskip
Tres grupos de ocho ratones atímicos recibieron
una inyección subcutánea de 5 \times 10^{7} células de
glioblastoma humano D54 en su flanco derecho para producir
xenoinjertos en el flanco de glioma humano en estos ratones. Los
animales de los Grupos I y III recibieron 2,6 \mug de clorotoxina
(SEQ ID Nº: 1) en 100 \mul de solución salina tamponada con
fosfato de manera intravenosa a los 14, 21, 28, 35, 42 y 49 días
tras la inyección de D54. Los animales de los Grupos II y III
recibieron 2 Gy de irradiación de cuerpo completo con ^{60}Co a
los 15, 22, 29, 36, 43 y 50 días tras la inyección de D54. El tamaño
de los tumores se midió tres veces por semana, y se representa en la
Figura 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se establecieron xenoinjertos de glioma D54MG
intracraneales en ratones atímicos mediante la implantación de 1
\times 10^{6} células D54MG en el cerebro de cada sujeto. Se
comenzó un régimen de tratamiento 14 días tras la implantación con
inyecciones intravenosas en la vena de la cola dos veces por semana.
Al grupo de control de siete ratones se le administró vehículo de
solución salina solamente. A un segundo grupo de ratones, que
comprendía ocho animales, se le administró una dosis baja de
clorotoxina de 0,2 \mug/dosis, y a un tercer grupo de ratones,
que comprendía ocho animales, se le administró una dosis elevada de
clorotoxina de 2,5 \mug/dosis. Los animales se siguieron hasta la
muerte, y se representó el tiempo de supervivencia en un gráfico de
Kaplan-Meier, que indicaba la supervivencia media
(Figura 8). Estos resultados indican que el tratamiento con
clorotoxina sola prolonga sustancialmente la vida de un sujeto en un
modelo intracraneal, y que esta supervivencia incrementada puede
depender de la dosis. Es notable que la administración de
clorotoxina fuera intravenosa, lo que demuestra que la clorotoxina
cruza la barrera hematoencefálica para ejercer su efecto.
\vskip1.000000\baselineskip
En una investigación distinta, se establecieron
xenoinjertos de glioma D54MG periféricamente mediante la
implantación de 10 \times 10^{6} células D54MG en los flancos
de ratones atímicos. Los tumores fueron palpables a los 14 días,
con volúmenes de tumores individuales de aproximadamente 43
mm^{3}. De nuevo, el régimen de tratamiento comenzó 14 días tras
la implantación con inyecciones intravenosas en la vena de la cola
dos veces por semana. Al grupo de control de siete ratones se le
administró vehículo de solución salina solamente. A un segundo
grupo de ratones, que comprendía ocho animales, se le administró una
dosis baja de clorotoxina de 0,2 \mug/dosis. Se midió el tamaño
de los tumores en el momento de cada inyección, y se representó como
porcentaje del tamaño del tumor original (Figura 9). El tratamiento
intravenoso finalizó a los 42 días, y la medida de los tumores
continuó durante varias semanas. Estos resultados demuestran que la
dosis baja de clorotoxina sola puede disminuir drásticamente el
crecimiento tumoral en este modelo en flanco.
\newpage
Para identificar las secuencias del sitio de
unión central de la clorotoxina, se sintetizaron veintisiete
10-meros solapantes derivados de SEQ ID Nº: 1,
comenzando a partir del extremo C-terminal del
péptido tal como se indica en la Figura 10. Cada péptido tenía una
biotina unida en el extremo aminoterminal para facilitar la
detección, y cada residuo de cisteína se sustituyó por una serina
para evitar los entrecruzamientos.
La unión de los péptidos
10-méricos a células de cáncer de próstata PC3 in
vitro se midió incubando células PC3 cultivadas con péptidos
individuales. La unión se detectó y se cuantificó incubando las
células expuestas al péptido con HRP-avidina
mediante el uso de un equipo comercial según las instrucciones del
fabricante.
La Figura 11 demuestra que el péptido
10-mérico 4 de SEQ ID Nº: 1 no se une a PC3, lo que
indica que el residuo de lisina, que es el comienzo del péptido 5,
debe ser el comienzo del sitio de unión. Los péptidos
5-8 se unen, pero la unión se pierde en el péptido
9. Esto indica que el residuo de tirosina es otra clave, ya que
está presente en el péptido 8, pero se pierde en el péptido 9. Esto
indica que una primera región de unión de clorotoxina reside en la
secuencia 7-mérica KGRGKSY (SEQ ID Nº: 8), que
reside en los residuos de aminoácidos 23-29 de SEQ
ID Nº: 1, que son comunes para los péptidos 5-8.
La Figura 12 demuestra que el péptido 19 de SEQ
ID Nº: 1 no se une a las células PC3, pero el péptido 20 sí, lo que
indica que el residuo de treonina, que es el comienzo del péptido
20, puede ser el comienzo de un segundo sitio de unión, porque los
péptidos 20-24 se unen más intensamente. La unión
disminuye de nuevo en el péptido 25, lo que sugiere que el residuo
de arginina terminal del péptido 24 es otra clave, ya que está
presente en el péptido 24, pero se pierde en el péptido 25. Esto
indica que una segunda región de unión de clorotoxina reside en la
secuencia 9-mérica TDHQMAR (SEQ ID Nº: 9), que
reside en los residuos de aminoácidos 8-14 de SEQ
ID Nº: 1, que son comunes para los péptidos 20-24.
La unión en esta segunda secuencia central es más amplia, lo que
puede ser un reflejo de aminoácidos muy similares presentes en los
extremos de la región. Por ejemplo, hay dos residuos de treonina en
los péptidos 20 y 21, y hay una lisina en el extremo del péptido 22
junto al residuo de arginina.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la actividad in vivo de
estas regiones de unión identificadas, se usaron los péptidos
10-méricos 5 (residuos de aminoácidos
23-32), 12 (residuos de aminoácidos
16-25; como control negativo) y 21 (residuos de
aminoácidos 7-16) de SEQ ID Nº: 1 en un ensayo de
parálisis en cangrejo, ensayo que se usa habitualmente para
determinar la bioactividad de la clorotoxina (véase DeBin et
al. (1993) Am. J. Physiol. 264, C361-369). Los
péptidos 5 y 12 no consiguieron paralizar los cangrejos, mientras el
péptido 21 fue eficaz, lo que indica que el sitio que es
responsable del efecto paralizante de la clorotoxina es la región
definida por el péptido 21.
Además, se analizaron varios de los derivados de
clorotoxina en el ensayo con cangrejos y se compararon con la
clorotoxina (Tabla 4). Cada uno de estos derivados comprende los
aminoácidos de los extremos putativos, T y R en la secuencia que
corresponde al péptido 21.
La clorotoxina es un péptido de 36 aminoácidos
con 8 cisteínas, representadas más abajo en negrita, con las
secuencias del péptido número 8 (péptido de la región beta) y del
péptido número 21 (péptido de la región alfa) identificadas mediante
el uso de los 10-meros solapantes del Ejemplo 12
subrayadas a continuación:
| MCMPCF\underbar{TTDHQMARK\textbf{C}}DDCCGG\underbar{KGR\textbf{C}K\textbf{C}YGPQ}CLCR | (SEQ ID Nº: 1) |
Para confirmar e identificar las secuencias de
unión mínimas en los péptidos alfa y beta, se sintetizaron los
péptidos completos como un 10-mero con una biotina
en el extremo aminoterminal, así como secuencias más cortas que
reducen el tamaño del péptido en un aminoácido en el extremo
aminoterminal cada vez.
Para el péptido beta, se estudiaron y se
analizaron las secuencias del péptido 8 indicadas en la Tabla 5 para
la unión a células de glioma U251:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para el péptido alfa, se estudiaron y se
analizaron las secuencias del péptido 21 indicadas en la Tabla 6
para la unión a células de glioma U251:
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demostraron que el residuo de
treonina inicial del péptido de la región alfa es perjudicial para
la unión, pero que la segunda treonina es crucial para la unión.
También se descubrió que ninguno de los péptidos más pequeños exhibe
una unión tan intensa como el 9-mero del péptido
21a.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la contribución de cada residuo
a las propiedades de unión del péptido alfa, se sintetizaron
variantes de barrido de alaninas sustituyendo cada aminoácido del
péptido 9-mero TDHQMARKS (SEQ ID NO: 10) de manera
secuencial tal como se representa en la Tabla 7. El péptido 21, el
9-mero central nativo, y cada péptido
9-mero sustituido con alanina se sintetizaron con
una biotina en el extremo aminoterminal, y se estudió su unión
frente a células U251 y PC3 (Figura 13).
\vskip1.000000\baselineskip
El patrón de la unión para U251 y PC3 es, en
general, similar. La sustitución del residuo de ácido aspártico (D)
en la segunda posición del 9-mero incrementó la
unión del péptido a las células, y la sustitución del residuo Q de
la cuarta posición produjo un gran incremento de la unión del
péptido a las células. Por lo tanto, el péptido TAHAMARKS (SEQ ID
Nº: 11) debería ser más activo que el péptido original TDHQMARKS
(SEQ ID Nº: 10). Basándose en la unión del péptido TDHAMARKS, esta
unión puede ser igual o mayor que la de la propia clorotoxina.
Basándose en este hallazgo, se espera que una
variante peptídica de la clorotoxina de la siguiente secuencia pueda
tener una unión más intensa que el polipéptido de clorotoxina
nativa.
| MCMPCFTTAHAMARKCDDCCGGKGRCKCYGPQCLCR | (SEQ ID Nº: 12) |
\vskip1.000000\baselineskip
Para comparar la unión de las toxinas cortas de
escorpión, se sintetizaron las regiones homólogas al péptido 21 de
la toxina Small y de la toxina Probable LQH-8/6, y
se biotinilaron para el análisis en el ensayo de unión de
clorotoxina (véase la Tabla 8 para las secuencias de aminoácidos de
los péptidos).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra en la Figura 14, y de
acuerdo con los resultados previos, la clorotoxina exhibió una unión
significativa a células de cáncer de próstata PC3 humano (221,93%
de los niveles de fondo), y la unión del péptido 21 fue paralela a
la de la clorotoxina (232,50% de los niveles de fondo). Además, el
péptido 21 del péptido de la toxina Small (21ST) y el péptido 21 de
la toxina Probable LQH-8/6 (21LQ) mostraron niveles
de unión equivalentes a los de la clorotoxina de tamaño completo y
del péptido 21 de la clorotoxina (225,26% y 242,32%,
respectivamente). Además, un péptido negativo que contenía los
aminoácidos 26-35 de la clorotoxina (SEQ ID Nº: 1)
exhibió niveles de unión comparables al valor de fondo (110%). Se
obtuvieron resultados similares en las células de glioblastoma D54
(datos no mostrados).
Los resultados de este estudio que usa el ensayo
de unión de clorotoxina indican que la clorotoxina, el péptido de
la toxina Small, y la toxina Probable LQH-8/6 se
unen de manera similar a las células cancerosas humanas in
vitro. La Tabla 9 siguiente destaca los aminoácidos conservados
dentro del dominio de unión primario putativo (aminoácidos
7-16) de los tres péptidos de toxinas.
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este experimento fue determinar
si la proliferación de las células de Glioblastoma D54MG, medida
mediante la absorción de ^{3}H-timidina, se ve
afectada por el Péptido 21, un segmento de la secuencia completa de
clorotoxina. La secuencia del péptido 21 y su relación con la
clorotoxina se muestra en la siguiente secuencia:
| Clorotoxina: | MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR |
| Péptido 21: | TTDHQMARK (SEQ ID Nº: 82) |
\vskip1.000000\baselineskip
En otros informes se ha identificado que el
péptido 21 (SEQ ID Nº: 82) tiene una actividad biológica y de unión
comparable a la de la clorotoxina de tamaño completo.
Se colocaron células D54MG en una placa de 24
pocillos a 100.000 células/ml/pocillo usando cinco filas de cuatro
pocillos para cada concentración. Las células se dejaron adherir en
medios normales durante veinticuatro horas a 37ºC y un 5% de
dióxido de carbono. TM-701 se diluyó hasta una
disolución de reserva 1 nM y se añadió a cada fila a las
concentraciones de 0, 20, 80, 160 y 320 nM.
Las células y el péptido 21 se dejaron incubar
durante 24 horas a 37ºC y un 5% de dióxido de carbono. Tras
veinticuatro horas, las células se lavaron dos veces con PBS
caliente. Se añadieron medios normales de nuevo a las células a 1
ml/pocillo. Se añadió un \muCi de ^{3}H-timidina
a cada pocillo (1 \mul de 1 mCi/ml de
^{3}H-timidina a cada pocillo). La placa se incubó
durante dos horas a 37ºC. Se eliminaron los medios y la timidina, y
los pocillos se lavaron tres veces con solución salina tamponada con
fosfato helada. A cada pocillo se le añadió 1 ml de NaOH 0,3 N. La
placa se incubó en el incubador a 37ºC durante treinta minutos.
Cada pocillo de NaOH 0,3 N se recogió y se dispensó con una pipeta
de tres a cuatro veces y se extrajo de la placa, y la disolución se
colocó en viales de centelleo para la medición. Se añadió líquido de
centelleo en una cantidad de cuatro veces la cantidad de muestra a
los viales (4 ml). Cada vial se midió en el contador de centelleo
durante un minuto. Los resultados se muestran en la Tabla 10 y en la
Figura 15. Los datos demuestran que el péptido 21 se comporta de
manera similar a la clorotoxina, ya que la absorción de
^{3}H-timidina disminuye de una manera
dependiente de la dosis. Estos datos indican también que el péptido
21 tiene efecto sobre la síntesis de ADN en estas células.
<110> ALVAREZ, Vernon L.
\hskip1cmGONDA, Matthew A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Tratamiento de desórdenes
proliferativos de las células con clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 2006636-0018
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP03731504.1
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
31-05-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/406,033
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
27-08-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/384,171
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
31-05-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_miscelánea
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Variante de clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Variante de clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Variante de clorotoxina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_miscelánea
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Derivado de Clorotoxina: residuos de
aminoácidos 23-29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_miscelánea
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Derivado de Clorotoxina: residuos de
aminoácidos 8-14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido alfa de clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Variante del péptido alfa de
clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Variante peptídica de
clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Motivo para los derivados de
clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Variante
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = Asp o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Variante
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln,
Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr o
Val
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Variante
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = Asn o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Variante
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = Ser, Thr, o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Variante
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = His, Lys, o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mesobuthus tamulus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de la toxina
Small
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Lys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de la toxina
Probable LQH 8/6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)..(12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Ala o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mesobuthus martensii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(61)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier
aminoácido
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Escorpión
Chino
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)..(22)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Ile
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier
aminoácido
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mesobuthus martensii
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Escorpión
Chino
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)..(22)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Ile
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (26)..(26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27)..(27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Cys o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28)..(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Tyr o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29)..(29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)..(30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Pro o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gln o Leu
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mesobuthus eupeus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier
aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Insectotoxina
I5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Arg o Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23)..(26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier
aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mesobuthus eupeus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Insectotoxina
I5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Arg o Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23)..(24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (26)..(26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27)..(27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Phe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28)..(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Cys o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29)..(29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Tyr o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)..(30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Pro o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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15A
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<223> Xaa puede ser Arg o Ser
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<222> (16)..(16)
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)..(23)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier
aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28)..(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Tyr o Val
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Androctonus mauretanicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Neurotoxina
P2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gln o Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)..(12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Ala o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Arg o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)..(16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)..(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (26)..(26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Val
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27)..(27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Cys o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28)..(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Tyr o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29)..(29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)..(30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Pro o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gln o Leu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Toxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquier
aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Toxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met, Lys o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His, Pro, o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp, Ala, o Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Toxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pep8-Ctlx
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pep8-SCX1_BUTSI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pep8-AF079059_2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso del Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Ile
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso del Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Ile
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep8-NJ0361
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso del Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso del Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Gly
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep8-SCX1_BUTEU
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Cys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gly o Lys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\hskip1cm
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep8-SCX5_BUTEU
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep8-SCXP_ANDMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Tyr o Val
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Gly
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 8 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-SCX1-BUTSI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-SCX8_LEIQH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Ala o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-AF079059_2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-JN0361
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Arg o Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-SCX1_BUTEU
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Asp o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gln o Asp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Arg o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Lys o Gln
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-SCX5_BUTEU
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de
Pep21-SCXP_ANDMA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser His o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Gln o Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Met o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Ala o Glu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser Arg o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia consenso de Péptido 21 de
Clorotoxina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Derivado STP-1 de
Clorotoxina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencias de Péptido 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 8a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 8b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 8c
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 21b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 21c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido 21d
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 88
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 89
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 89
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 90
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 90
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 91
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 91
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 92
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 92
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 93
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de Péptido
21a-A9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 93
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 94
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mesobuthus tamulus
sindicus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Registro de GenBank No. P15229,
Toxina Small
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 94
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 95
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Leiurus quinquestriatus
hebraeu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Característica_miscelánea
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Registro de GenBank No. P55966,
Toxina probable
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 95
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
Claims (8)
1. Una combinación que comprende (i) clorotoxina
o un derivado de clorotoxina y (ii) temozolomida, para el uso en el
tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata,
en la que la clorotoxina comprende la secuencia
expuesta en SEQ ID Nº: 1, y
en la que el derivado de clorotoxina comprende
la secuencia TTX_{1}X_{2}X_{3}MX_{4}X_{5}K (SEQ ID Nº:
13), en la que
(i) X_{1} es un aminoácido ácido seleccionado
del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;
(ii) X_{2} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido
aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola,
histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina,
fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;
(iii) X_{3} es un aminoácido de tipo amida
seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;
(iv) X_{4} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y
(v) X_{5} es un aminoácido básico seleccionado
del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una combinación según la reivindicación 1, en
la que la clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a
administrar de manera simultánea con temozolomida.
3. Una combinación según la reivindicación 1, en
la que la clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a
administrar antes de la administración de temozolomida.
4. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el cáncer se selecciona de las
neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje
espinal, glioma, menangioma y adenoma hipofisario.
5. El uso de (i) clorotoxina o un derivado de
clorotoxina y (ii) temozolomida, para la fabricación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer
neuroectodérmico o de próstata,
en el que la clorotoxina comprende la secuencia
expuesta en SEQ ID Nº: 1, y
en el que el derivado de clorotoxina comprende
la secuencia TTX_{1}X_{2}X_{3}MX_{4}X_{5}K (SEQ ID Nº:
13), en la que
(i) X_{1} es un aminoácido ácido seleccionado
del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;
(ii) X_{2} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido
aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola,
histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina,
fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;
(iii) X_{3} es un aminoácido de tipo amida
seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;
(iv) X_{4} es un aminoácido seleccionado del
grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y
(v) X_{5} es un aminoácido básico seleccionado
del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de la reivindicación 5, en el que la
clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a administrar de
manera simultánea con temozolomida.
7. El uso de la reivindicación 5, en el que la
clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a administrar antes
de la administración de temozolomida.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
5 a 7, en el que el cáncer se selecciona de las neoplasias del
sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma,
menangioma y adenoma hipofisario.
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