ES2341076A1 - Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes de curacion de heridas. - Google Patents

Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes de curacion de heridas. Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo: **FIGURA** como principio(s) activo(s) en la fabricación de una composición farmacéutica para curar heridas.

Description

Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes de curación de heridas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la curación de heridas.
Antecedentes
El objetivo primario en el tratamiento de heridas es lograr el cierre de la herida. Las heridas cutáneas abiertas representan una categoría principal de heridas e incluyen heridas por quemaduras, úlceras neuropáticas, escaras de decúbito, úlceras por insuficiencia venosa y úlceras diabéticas. Las heridas cutáneas abiertas se curan de manera rutinaria mediante un proceso que comprende seis componentes principales: i) inflamación, ii) proliferación de fibroblastos, iii) proliferación de vasos sanguíneos, iv) síntesis de tejido conjuntivo, v) epitelización y vi) contracción de la herida. La curación de heridas resulta afectada cuando estos componentes, o bien individualmente o bien como un todo, no funcionan de manera apropiada. Numerosos factores pueden afectar a la curación de heridas, incluyendo la desnutrición, infección, agentes farmacológicos (por ejemplo, actinomicina y esferoides), diabetes y edad avanzada [Hunt y Goodson en Current Surgical Diagnosis & Treatment (Way; Appleton & Lange), págs. 86-98 (1988)].
Con respecto a la diabetes, se sabe que el retraso de la curación de heridas provoca una morbilidad sustancial en pacientes que padecen esa enfermedad. La diabetes mellitus es un trastorno crónico de la homeostasis y el metabolismo de la glucosa que daña muchos órganos. Es la octava causa destacada de muerte en los Estados Unidos (Harris et al., Diabetes 36:523 (1987)). Los pacientes que padecen diabetes, enfermedad vascular, neuropatía, infecciones y traumatismos recurrentes predisponen las extremidades, especialmente el pie, a cambios patológicos. Estos cambios patológicos pueden conducir en última instancia a ulceración crónica, que puede necesitar amputación.
Se han utilizado también varias modalidades farmacéuticas en un intento por mejorar la curación de heridas. Por ejemplo, algunos médicos han utilizado regímenes de tratamiento que implican sulfato de zinc. Sin embargo, la eficacia de estos regímenes se ha atribuido principalmente a su inversión de los efectos de niveles séricos de zinc por debajo de los normales (por ejemplo, disminución de la resistencia del huésped y actividad bactericida intracelular alterada) [Riley, Am. Fam. Physician 24:107 (1981)]. Aunque también se han asociado otras deficiencias en vitaminas y minerales con la disminución de la curación de heridas (por ejemplo, deficiencias de vitaminas A, C y D; y calcio, magnesio, cobre y hierro), no hay pruebas sólidas de que el aumento de los niveles séricos de estas sustancias por encima de sus niveles normales potencie realmente la curación de heridas. Por tanto, excepto en circunstancias muy limitadas, la estimulación de la curación de heridas con estos agentes ha tenido un éxito limitado.
Lo que se necesita es un medio seguro, eficaz e interactivo para potenciar la curación de heridas de todos los tipos y sin tener en cuenta el tipo de herida o la naturaleza de la población de pacientes a la que pertenece el sujeto.
También se ha demostrado que el óxido nítrico (NO) tiene un papel directo o indirecto en la fisiopatología de numerosas funciones corporales tanto en seres humanos como en mamíferos. Algunos de estos trastornos y funciones corporales incluyen pero no se limitan a (1) tensión y flujo sanguíneo en el sistema circulatorio del cuerpo, (2) hipertensión pulmonar, (3) asma, (4) respuesta inflamatoria, (5) infección, (6) cáncer, (7) angiogénesis, (8) neurotransmisión en el sistema nervioso, (9) diabetes y (10) disfunción sexual tal como erección del pene. A lo largo de los últimos años, se ha indicado que el NO desempeña un papel importante en la curación de heridas. (Soneja, A et al. Pharmacol. Reports 57:108-119 (2005)).
De manera convencional, las heridas se curan a través de un proceso de tres etapas. La primera etapa se denomina fase inflamatoria inicial. Esta fase se define por la agregación de plaquetas, desgranulación y fagocitosis.
La segunda etapa se denomina fase proliferativa. Esta fase se caracteriza por una expansión de células reparadoras. Las células reparadoras incluyen fibroblastos. Los fibroblastos son un elemento sintético principal en una herida, y son responsables de la producción y reorganización de proteínas estructurales (tales como colágeno) requeridas para la reparación del tejido. La angiogénesis y la migración endotelial también se inician en esta fase.
La tercera y última etapa se denomina fase de maduración. Esta fase es la fase más larga en el proceso de curación de heridas. En esta fase, el colágeno recién depositado (de los fibroblastos) y una matriz extracelular se reorganizan y dan como resultado el aumento de la resistencia de la herida y finalmente la formación de una cicatriz madura. (Ziche et al. J. Neurooncology 50:139-148 (2000)).
El NO está implicado tanto directa como indirectamente, como regulador, en cada una de estas etapas fisiológicas. (Garg et al. Journal of Clinical Invest 83:1774-1777 (1989), De Graaf et al Circulation 85:2284-90 (1992), Radomsky et al. Brit. J of Pharmacol 92: 181-187 (1987), Sitzges et al. Biochem Biophys Res Comm 1192:1198-1203 (1993), Lefer et al. Circulation 88:2337-2350 (1993), Loscalzo et al. Clin Appl Throm Haemost 2:7-10 (1996), Moro et al. Pnas 93:1480-1485 (1996)). De hecho, muchas células residentes en la herida tienen la capacidad de sintetizar o afectar a la síntesis de NO. Los ejemplos de células residentes en la herida incluyen y no se limitan a macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, células del músculo liso vascular, queratinocitos, linfocitos y fibroblastos. La carencia de NO y arginina en mamíferos da como resultado una disminución en (a) el metabolismo del NO, (b) la resistencia a la rotura de la herida, (c) la síntesis de colágeno, (d) la epitelización y (e) la contracción de la herida. (Seifter et al. Surgery 84: 224-230 (1978)). En estudios complementarios que usaron donadores de NO químicos y dieta rica en arginina, los resultados apuntan hacia un aumento en todos los factores anteriores, lo que da como resultado la estimulación y la aceleración de la curación de heridas. Schaffer et al. J. Surg Res 63:237-240 (1996).
El NO es también un factor conocido en la estimulación de la angiogénesis (desarrollo y reorganización de nuevos vasos sanguíneos dentro de un tejido lesionado), el aumento de la circulación al sitio lesionado, la estimulación de la síntesis de colágeno en fibroblastos y la mediación de la liberación de factores de crecimiento. Hay muchas situaciones en las que se retrasa o se inhibe la respuesta de curación de las heridas en pacientes con enfermedades sistémicas. Las enfermedades sistémicas incluyen y no se limitan a insuficiencia hepática, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad vascular periférica o en pacientes que toman fármacos como corticosteroides o agentes inmunosupresores que inhiben la curación, o procesos prolongados de curación en ancianos. En todos estos casos, el NO exógeno adicional potencia el proceso de curación. (Witte et al. Brit. J. Surg 89:1594-1601 (2002).
El queloide y las cicatrices hipertróficas son ejemplos de la patología de cicatrización que se caracterizan por una deposición de colágeno en exceso durante el proceso de curación de heridas. El mecanismo exacto de este trastorno no se entiende bien, pero se muestra que la expresión de NO y la producción de NO se reducen significativamente en fibroblastos derivados de cicatrices hipertróficas. Manteniendo altos niveles de NO en estas heridas, el NO exógeno puede ofrecer un tratamiento potencial.
Hay muchas situaciones en las que la respuesta de curación en una herida se retrasa o se inhibe en pacientes con enfermedades sistémicas. En todos estos casos, el NO exógeno adicional puede potenciar o acelerar potencialmente el proceso de curación de heridas. Una de estas áreas en las que el NO puede tener un enorme impacto terapéutico es pacientes con diabetes que se enfrentan a heridas no cicatrizantes complicadas. Tal como se mencionó anteriormente, se ha observado una deficiencia sistémica de NO derivado del endotelio en diabéticos, lo que sugiere que el NO desempeña un papel fundamental en la patogénesis de heridas no cicatrizantes crónicas. (Tas et al. Acta Vet. Brno 72:173-277 (2003)).
En microcirugía y cirugía de colgajo, la reperfusión en órganos y tejido isquémicos es un criterio critico en la supervivencia del tejido. Por tanto, la administración de NO exógeno, debido a sus efectos vasodilatadores y de angiogénesis, puede mantener potencialmente el tono vascular y proteger el colgajo cutáneo.
La infección secundaria en heridas crónicas y abiertas puede ralentizar o complicar gravemente el proceso de curación. Se ha documentado bien en la bibliografía el NO antimicrobiano. El óxido nítrico ha mostrado claramente efectos bactericidas y/o bacteriostáticos en al menos dos de los patógenos más comunes en heridas crónicas, concretamente Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus.
Se han identificado varias moléculas que producen NO en condiciones fisiológicas (donadores de NO) y se han evaluado tanto in vitro como in vivo. Las moléculas donadoras de NO ejercen efectos biológicos imitando los del NO e incluyen S-nitrosotioles (Diodati et al, (1993) Thromb. Haem. 70:654-8; Leter et al, (1993) Circulation 88:2337-50; DeMeyer et al, (1995) J. Cardiovasc. Pharmacol. 26:272-9), nitratos orgánicos (Ignarro et al, (1981) J. Pharmacol. Exp. Ther. 218:739-49) y complejos de NO con nucleófilos (Diodati et al, (1993) Thromb. Haem. 70:654-8; Diodati et al. (1993) J. Cardiovasc. Pharmacol. 22:287-92; Maragos et al, (1993) Cáncer Res. 53:564-8).
La mayoría de ellos han sido moléculas de bajo peso molecular que se administran de manera sistémica y tienen cortas semividas en condiciones fisiológicas, ejerciendo así sus efectos sobre numerosos tipos de tejido con un breve periodo de actividad. Además, se piensa a menudo en L-arginina como donador de NO, ya que la L-arginina es un sustrato de la NO sintasa y por tanto, la administración de L-arginina aumenta la producción de NO endógeno y provoca respuestas similares a las producidas por donadores de NO en la mayoría de los casos (Cooke et al., (1992) J. Clin. Invest. 90:1168-72).
Se han usado o evaluado derivados de disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita en diversos estudios relacionados con diferentes estados patológicos mediados por defectos en la ruta del NO, tales como trastornos cardiovasculares [documentos WO00/20420 y WO2005/037842]. A pesar de estos estudios, no se ha reconocido que estos compuestos puedan ser eficaces como agentes de curación de heridas.
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Breve descripción de la invención
Los inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), y especialmente 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, 5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida y 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida, tienen un efecto terapéutico potencial en la curación de heridas.
La nueva aplicación de estos compuestos se basa en los resultados obtenidos mediante experimentos in vivo en animales sometidos a la eliminación de piel para provocar una herida gruesa, en la que tras la administración de compuestos de fórmula (I), se observaron contracción de la herida y reepitelización de la herida. Estos resultados experimentales han señalado que los compuestos de fórmula (I) permiten una curación mejorada de las heridas así como un área de herida más reducida en comparación con otros medicamentos convencionales, tales como Centella asiatica.
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Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
1
en la que:
n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;
X es -S(O)_{m}-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;
R es hidrógeno o un residuo R^{a}, en el que R^{a} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
alquilo C_{1-6};
\quad
alquenilo C_{2-6};
\quad
cicloalquilo C_{3-8}, en el que se reemplaza opcionalmente un grupo CH_{2} por O, S, NH o NCH_{3};
\quad
cicloalquenilo C_{4-8};
\quad
fenilo;
\quad
piridilo;
\quad
tiofenilo;
\quad
nitrosilo;
\quad
S-cisteinilo;
\quad
S-glutationilo; y
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2 
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\quad
el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno;
y en el que R^{a} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno,
como principio(s) activo(s) en la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de heridas.
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En una realización particular, la herida es una úlcera del pie, úlcera venosa o de decúbito, heridas infecciosas adquiridas tras cirugía hospitalaria, queloides, cicatrización hipertrófica, quemaduras, colgajos cutáneos, falta de curación de heridas en ancianos, pacientes diabéticos o inmunocomprometidos. En una realización preferida, la herida es una lesión física en el cuerpo que consiste en una laceración o rotura de la piel o membrana mucosa.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente para su uso en la curación de heridas.
Finalmente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar heridas que comprende administrar a un paciente que necesita la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Descripción detallada de la invención
En la definición anterior de los compuestos de fórmula (I) usados en la presente invención, las siguientes expresiones tienen el significado indicado:
"Alquilo C_{1-6}" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc.
"Alquenilo C_{2-6}" tal como se usa en el presente documento se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono y al menos un doble enlace de estereoquímica o bien E o bien Z cuando sea aplicable, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.
"Cicloalquilo C_{3-8}" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alicíclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Opcionalmente, un grupo CH_{2} del radical cicloalquilo se reemplaza por O, S, NH o NCH_{3}, por ejemplo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina y tetrahidrotiofeno.
"Cicloalquenilo C_{4-8}" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo aliciclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
"Halógeno" tal como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, de los cuales se prefiere el bromo.
En una realización preferida, R representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} en el que opcionalmente se reemplaza un grupo CH_{2} del radical cicloalquilo por O, S, NH o NCH_{3}, cicloalquenilo C_{4-8}, nitrosilo o el grupo:
3
en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno.
Incluso en una realización más preferida, R representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o el grupo:
4
en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno.
Incluso es más preferible que R represente alquilo C_{1-6}.
Se prefiere además que en la fórmula (I) o bien uno o bien ambos de m y n sean 0.
Se prefiere especialmente que en los compuestos de fórmula (I), RXS(O)_{n}- y ONO_{2} estén en trans entre si con respecto al plano del anillo. El compuesto de fórmula (I) también incluye diastereoisómeros (R) y (S) según la fórmula (Ia) y (Ib):
5 
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Compuestos especialmente preferidos de fórmula (I) son:
6 
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7
8
Además, se prefiere especialmente usar 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, 5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida y 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida, incluso más preferiblemente 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida; un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos como principio activo para la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de heridas.
En una realización particular, la herida es una lesión física en el cuerpo que consiste en una laceración o rotura de la piel o membrana mucosa.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos usados en la invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en ^{15}N se encuentran dentro del alcance de esta invención.
La expresión "sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptables que, tras la administración al receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento.
Por ejemplo, se sintetizan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos usados en la invención a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales de álcalis orgánicos tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y aminoácidos básicos.
Derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, potenciando la administración del compuesto original a un compartimento biológico en relación con la especie original).
El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica producirían fácilmente tales derivados, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto dado que actúa y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al. "Text book of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
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Los compuestos usados en la presente invención pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos (por ejemplo, hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos usados en la invención están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se quiere decir, "entre otros", que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacológica son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida es superior al 95% del compuesto de fórmula (I) o de sus sales, solvatos o profármacos.
Los compuestos usados en la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales y/o dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros puros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) usados en la invención pueden obtenerse mediante procedimientos sintéticos disponibles. Algunos ejemplos de estos procedimientos se describen en el documento WO2005/037842 y en la bibliografía del mismo. El contenido de estos documentos se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
En una realización particular de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) usados en la curación de heridas, se formulan en una composición farmacéutica adecuada, en una cantidad terapéuticamente eficaz, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede administrarse en forma de diferentes preparaciones tópicas, por ejemplo disoluciones, suspensiones, cremas, pomadas o pastas, geles, preparaciones transdérmicas tales como parches o emplastos. La composición farmacéutica también puede prepararse para administración vaginal o rectal, por ejemplo supositorio o gel rectales.
Generalmente, una cantidad eficaz administrada de un compuesto usado en la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, de la gravedad del trastorno que está tratándose y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día.
Los compuestos usados en la presente invención también pueden administrarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Un ejemplo de un fármaco que puede usarse en combinación con los compuestos de fórmula (I) es Centella asiatica.
En una realización particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para la elaboración de una composición farmacéutica para curar heridas.
Ejemplos
Ejemplo 1
Materiales y métodos Animales
Se alojaron ratas Wistar macho proporcionadas por Janvier, España, que pesaban 150 - 200 g en nuestras instalaciones para animales en grupos de 3 animales, estando cada grupo en una instalación para animales convencional en la que se monitorizan y controlan la temperatura ambiental y la humedad relativa. El programa de iluminación en la instalación para animales es de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Las ratas se usaron tras un periodo de aclimatación de cinco días. Tras un periodo de cuarentena de una semana, se administró la dosis a los animales.
Preparación de hidrogeles
Se prepararon geles Symperonic F-127 que contenían compuestos de fórmula (I) mediante el método "frió". En resumen, se añadieron 1,63 g de Symperonic F-127 a 2,2 ml de agua agitada fría (5ºC). Se permitió que las disoluciones alcanzaran el equilibrio de disolución durante un periodo de 8 h. Se añadió la cantidad apropiada de compuesto de fórmula (I) a la disolución de hidrogel para homogeneización. Se preparó el hidrogel control mediante el mismo procedimiento sin la adición del compuesto activo. Se usaron los hidrogeles inmediatamente tras la preparación. La aplicación de disoluciones de F-127 liquidas frías sobre la piel conduce a una rápida gelificación.
Tratamientos
Se anestesiaron las ratas con pentobarbital sódico (40 mg/kg, i.p.) antes de la aplicación de los tratamientos para mantener al animal calmado para permitir la absorción de los productos.
Se afeitó la superficie dorsal y se practicó una herida de grosor completo (2x2 cm) sobre el lomo de cada rata eliminando la piel (epidermis y dermis) y exponiendo el panículo carnoso.
Se usaron grupos de 5 ratas para el tratamiento, y se aplicaron por vía tópica 0,5 g de hidrogel en una herida (2x2 cm) sobre el lomo de cada rata.
Se aplicaron los tratamientos desde el primer día hasta el cuarto día tras la formación de la herida. Tras la aplicación de hidrogel (con o sin compuesto activo), se cubrieron las heridas mediante parafilm y gasa, que se fijaron con cinta adhesiva. A partir del quinto día tras la formación de la herida, se dejaron las lesiones sin cubrir en todos los grupos. Los animales se alojaron en jaulas individuales con libre acceso al alimento y al agua.
Para evaluar la contracción de la herida y la reepitelización de la herida, se realizaron calcos de la lesión sobre una lámina transparente en el día de la lesión y 1, 3, 5, 7 días tras la formación de la herida.
Se estimaron el área de las heridas (cm^{2}) y el % de reepitelización mediante la diferencia entre el área de lesión total y el área de la herida todavía sin cubrir.
Con el fin de evaluar los posibles efectos circulatorios sistémicos durante la aplicación tópica de productos que contienen hidrogel, se midió la determinación incruenta de la tensión arterial media (mm Hg) y la frecuencia cardiaca (latidos/minuto) por medio de un manguito esfigmomanométrico (LE 5002, Letica, Panlab, SL) colocado en la cola de las ratas conscientes tras 30 min. de tratamiento.
Se sometieron a ensayo los siguientes compuestos:
Compuesto 1: 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida
Compuesto 2: 5-mononitrato de 2-acetiltioisomanida
Compuesto 3: 5'5'-dinitrato-2,2'-ditioisosorbida
Compuesto 4: 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida
Compuesto 5: 5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida
Compuesto 6: 5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida
Compuesto 7 (ejemplo comparativo): 5-mononitrato de isosorbida (IS-5MN)
Compuesto 8 (ejemplo comparativo): Centella asiática 
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Resultados
Se evaluó la eficacia de los tratamientos midiendo el área de la herida y el porcentaje de reepitelización frente al área total de la herida. Los resultados se facilitan en la tabla I.
TABLA I
10
Estos resultados experimentales han señalado que los compuestos de fórmula (I) permiten una curación mejorada y acelerada de las heridas así como un área de herida más reducida en comparación con otros medicamentos convencionales, tales como Centella asiatica o 5-mononitrato de isosorbida.
No se observó efecto sistémico de ningún compuesto tras medir la tensión arterial (mm Hg) y la frecuencia cardiaca (latidos/min) antes y durante 30 minutos tras la aplicación.

Claims (15)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal, un profármaco o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que:
n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;
X es -S(O)_{m}-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;
R es hidrógeno o un residuo R^{a}, en el que R^{a} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
alquilo C_{1-6};
\quad
alquenilo C_{2-6};
\quad
cicloalquilo C_{3-8};
\quad
cicloalquilo C_{3-8}, en el que se reemplaza un grupo CH_{2} por O, S, NH o NCH_{3};
\quad
cicloalquenilo C_{4-8};
\quad
fenilo;
\quad
piridilo;
\quad
tiofenilo;
\quad
nitrosilo;
\quad
S-cisteinilo;
\quad
S-glutationilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
12
\quad
en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno;
y en el que R^{a} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno,
como principio(s) activo(s) en la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de heridas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la herida es una úlcera del pie, úlcera venosa o de decúbito, heridas infecciosas adquiridas tras cirugía hospitalaria, queloides, cicatrización hipertrófica, quemaduras, colgajos cutáneos, heridas no cicatrizantes en ancianos, pacientes diabéticos o inmunocomprometidos.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que la herida es una lesión física en el cuerpo que consiste en una laceración o rotura de la piel o membrana mucosa.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de m y n es 0.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un enlace sencillo o -S-.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un grupo C=O.
7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} en el que se reemplaza opcionalmente un grupo CH_{2} del radical cicloalquilo por O, S, NH o NCH_{3}, cicloalquenilo C_{4-8}, nitrosilo o el grupo:
13
en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso según la reivindicación 7, en el que R es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o el grupo:
14
en el que R* se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} t cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxilo, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R es alquilo C_{1-6}.
10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
15 
\newpage
11. El uso según la reivindicación 1 ó 10, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida
5-mononitrato de 2-acetiltioisomanida
5'5'-dinitrato-2,2'ditioisosorbida
5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida
5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida
5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, 5-mononitrato de 2-[(R,S)-propilsulfinil]isosorbida y 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida.
13. Un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 12, para su uso en la curación de heridas.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que la herida es una úlcera del pie, úlcera venosa o de decúbito, heridas infecciosas adquiridas tras cirugía hospitalaria, queloides, cicatrización hipertrófica, quemaduras, colgajos cutáneos, heridas no cicatrizantes en ancianos, pacientes diabéticos o inmunocomprometidos.
15. El compuesto según la reivindicación 13, en el que la herida es una lesión física en el cuerpo que consiste en una laceración o rotura de la piel o membrana mucosa.
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