ES2339783T3 - Liquidos que contienen particulas vitreas suspendidas. - Google Patents
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Abstract
Una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en un líquido en el que al menos un componente comprende un éter fluorado.
Description
Líquidos que contienen partículas vítreas
suspendidas.
La presente invención versa acerca de una
formulación que comprende un ingrediente activo preservado en
partículas de sustancias vítreas o amorfas suspendidas en un
líquido.
Es bien conocido que el azúcar vítreo tiene una
capacidad para preservar ciertos materiales orgánicos, biológicos,
botánicos y proteínicos y hay una cantidad considerable de
bibliografía dedicada a propuestas teóricas para utilizar esta
propiedad del azúcar vítreo para conservar productos farmacéuticos,
en particular vacunas. Se ha demostrado que otras sustancias
vítreas tienen un efecto conservante similar.
Debido a que el procedimiento aceptado más
habitualmente para la administración de vacunas es mediante
inyección se ha propuesto, por ejemplo en la memoria de la patente
WO 02/32402 (Roser) suspender partículas vítreas solubles en agua,
que contiene la vacuna, en un líquido (un perfluorocarbono como
perfulorodecalina) para crear una formulación inyectable. Se
propusieron los perfluorocarbonos porque son muy estables y se
conoce que son seguros para usos farmacéuticos y médicos. También
se propuso en la memoria de la patente PCT WO 02/32402 aumentar la
densidad de la sustancia vítrea al añadir fosfato cálcico (densidad
aproximada de 2,7 a 2,8) al azúcar vítreo (densidad aproximada de
1,5) para producir partículas adaptadas al valor de densidad de 1,97
del líquido en el que estaban suspendidas; manteniéndolas de ese
modo en suspensión.
Se puede encontrar un ejemplo adicional en el
documento WO 01/37804, que da a conocer una formulación para el
almacenamiento y la administración de material bioactivo, en el que
se conserva la formulación en espuma o partículas vítreas amorfas y
está suspendido en un líquido no acuoso hidrófobo no tóxico.
Preferentemente, este líquido es fluorodecalina o cremafor EL. El
documento US 2002/188281 da a conocer agentes bioactivos en una
forma para una administración a al menos una porción de los
conductos pulmonares de aire de un paciente que incluye la
estabilización de los agentes bioactivos en partículas amorfas
vítreas que están suspendidas en un vehículo líquido de
fluorocarbono, que preferentemente no es un éter fluorado sino
perfluorooctilbromuro, diclorofluorooctano o
perfluorooctiletano.
Las anteriores técnicas muestran mucha promesa,
pero la estabilidad completa de los perfluorocarbonos significa que
son persistentes en la troposfera y, si se utilizan en grandes
cantidades podrían contribuir realmente al calentamiento global.
Además, las partículas hidrófilas de microesfera vítrea muestran una
ligera tendencia a agregarse en perfluorocarbonos, que son
sumamente hidrófobos.
Conforme a la presente invención se proporciona
una formulación que comprende un ingrediente activo conservado en
partículas vítreas o amorfas, estando suspendidas las partículas en
un líquido en el que al menos un componente comprende un éter
fluorado.
Preferentemente, se consideran los éteres
fluorados ideales los hidrofluoroéteres o los hidrofluoropoliéteres
y en consecuencia se proporciona una formulación que comprende un
ingrediente activo conservado en partículas vítreas o amorfas,
estando suspendidas las partículas en un líquido que comprende un
hidrofluoroéter o hidrofluoropoliéter.
Los inventores han descubierto que cuando se
añaden partículas vítreas mezcladas a un hidrofluoroéter o
hidrofluoropoliéter, se dispersan fácilmente de manera asombrosa
para formar una suspensión lechosa con poca o ninguna señal de
aglutinación de las partículas vítreas ni siquiera después de que la
suspensión se hubiese dejado durante algún tiempo.
Los inventores han desarrollado ahora la teoría
de que las partículas vítreas tienen una superficie hidrófila
mientras que los perfluorocarbonos, utilizados anteriormente, son
sumamente hidrófobos. Por esta razón, se cree que en los
experimentos anteriores con perfluorocarbonos las partículas vítreas
tenían una tendencia a aglutinarse entre sí porque son repelidas
por la naturaleza hidrófoba del perfluorocarbono. Los éteres
fluorados, se comportan algo más como un detergente, facilitando la
dispersión de las partículas.
En la actualidad se administra un número de
éteres fluorados como agentes anestésicos mediante inhalación
durante procedimientos quirúrgicos. Las cantidades relativamente
grandes (de hasta 200 g) que se utilizan durante los procedimientos
quirúrgicos indican la baja toxicidad del grupo.
Además, sus densidades están adaptadas
idealmente a las densidades de las sustancias vítreas utilizadas en
las formulaciones descritas anteriormente. Por ejemplo, con
referencia a las designaciones de 3M Limited:
HFE 7500 tiene una densidad de 1,61,
HFE 7200 tiene una densidad de 1,43, y
HFE 7100 tiene una densidad de 1,52.
Estos valores son, similares de forma
coincidente con la densidad del azúcar vítreo, que es de
aproximadamente 1,5.
Un beneficio adicional de utilizar la invención
es que los éteres fluorados, mientras que son muy estables en
condiciones normales, son inestables cuando están expuestos a
radiación ultravioleta intensa como se da en la actualidad en la
estratosfera. Esto evita un problema asociado con los
perfluorocarbonos que se conoce que contribuyen al efecto
"invernadero" perjudicial cuando se liberan en la atmósfera
después de su uso.
Aún otra ventaja de la invención es que los
éteres fluorados son relativamente económicos y están disponibles
fácilmente con un grado elevado de pureza, mayor del 98%. Esto es
comparable a los PFC para los que un ejemplo típico puede tener una
pureza únicamente de aproximadamente el 55%.
Debido a que los éteres fluorados están tan bien
adaptados a las sustancias vítreas, ha sido posible adoptar un
nuevo enfoque en la adaptación de densidades. Anteriormente, se
formulaba la sustancia vítrea mediante el uso de aditivos, para
adaptar su densidad a la del PFC líquido. Sin embargo, ahora no es
necesario restringir la selección de la sustancia vítrea conforme a
la necesidad de conseguir la densidad correcta. La invención hace
posible seleccionar la composición ideal de ingrediente
activo/sustancia vítrea; y luego mezclar un éter fluorado
posiblemente con la adición de pequeñas cantidades de PFC o de otros
líquidos, de forma que se adapta la densidad del líquido a la
densidad de las partículas. Incluso se hace factible tomar
composiciones preparadas de ingrediente activo conservado en una
sustancia vítrea; para molerlas en partículas y luego suspenderlas
en un líquido adaptado a la densidad de las partículas.
Las densidades de las partículas y del líquido
no tienen que ser idénticas. Sin embargo, deberían ser lo
suficientemente cercanas para que el movimiento browniano u otras
influencias termodinámicas mantengan las partículas en
suspensión.
Debido a que se ha descubierto que las
partículas se dispersan de forma tan efectiva en éteres fluorados y
en otros líquidos a los que se ha hecho referencia anteriormente, la
necesidad de hacer las partículas tan pequeñas como sea posible, de
forma que mantengan una suspensión, ya no es tan aguda como lo era
antes. Las técnicas especialistas de secado modificado por
pulverización, que los inventores creían anteriormente que eran
necesarias para conseguir un tamaño pequeño de partículas, son ahora
innecesarias aunque el procedimiento estándar comercial de secado
por pulverización sigue siendo una técnica posible para hacer las
partículas. Sin embargo, ahora también serían factibles los
procedimientos alternativos como el secado por congelación o la
trituración. Solo es necesario que las partículas sean lo
suficientemente pequeñas para permitir el paso a través de una
jeringa hipodérmica.
Se contempla que la invención será empleada
normalmente para la formulación de vacunas, de proteínas
terapéuticas o de otras medicaciones para su inyección a través de
la piel de un paciente. Sin embargo, pueden ser posibles otros usos
para la invención, por ejemplo para líquidos medicinales que son
administrados oralmente o inhalados después de su pulverización.
También es posible que pueda haber usos no medicinales para la
invención que es generalmente aplicable a cualquier situación en la
que se desee conservar un material biológicamente activo en un
sólido vítreo y en la que hay una necesidad de que se presente la
composición en forma líquida.
Se describirá ahora una forma de llevar a cabo
la invención.
Se obtuvo una vacuna estéril líquida a granel
contra la hepatitis B con adyuvante de hidróxido de aluminio de
Panacea Biotech, de Delhi. Esta se mezcló con una suspensión
coloidal estéril de fosfato cálcico y una disolución de rafinosa en
las proporciones correctas para dar una única dosis para adultos de
10 \mug de vacuna en 50 miligramos de sólidos totales. Se calculó
la proporción de fosfato cálcico a rafinosa para dar partículas de
sustancia vítrea sólida con una densidad adaptada a la del
hidrofluoroéter HFE 7500 de 1,61 kg/L. Mientras que se agitaba esta
suspensión constantemente por medio de un agitador magnético, se
bombeó a través de dos boquillas de fluido a una tasa de 2 ml por
minuto con un flujo de gas por la boquilla de 2,5 kg/h. Se secaron
las gotitas resultantes en la cámara de un micropulverizador GEA
Niro SD con un flujo de aire calentado de 30 kg por hora. Se
mantuvo la temperatura de salida a 90ºC al regular la temperatura de
entrada manteniendo constante el caudal de alimentación. Se recogió
producto en una botella estéril y se transfirió a un aspirador de
flujo laminar con un flujo de aire de clase 100. Se añadió HFE 7500
estéril a una tasa de 1 ml por 100 mg de polvo y se agitó en un
baño ultrasónico con barrido de frecuencia durante 10 min para
dispersar completamente las microesferas. Se dispensó el líquido en
el aspirador de flujo en volúmenes de 0,6 ml en viales estériles de
2 ml de suero, tapados con tapones de neopreno y sellados con
tapones de aluminio. Se utilizaron los viales de vacunas para
realizar un estudio de la estabilidad in vitro de la vacuna a
distintas temperaturas de almacenamiento.
Claims (12)
1. Una formulación que comprende un ingrediente
activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando
suspendidas las partículas en un líquido en el que al menos un
componente comprende un éter fluorado.
2. Una formulación conforme a la Reivindicación
1, en la que el éter fluorado es un hidrofluoroéter o un
hidrofluoropoliéter.
3. Una formulación conforme a la Reivindicación
1 o 2, en la que las partículas contienen un azúcar vítreo o una
sustancia vítrea que es una mezcla de azúcar, carboxilato metálico,
aminoácido y/o fosfato cálcico o cualquier combinación de
estos.
4. Una formulación conforme a cualquier
reivindicación precedente, en la que las partículas tienen una
densidad que está adaptada a la densidad del líquido lo bastante
como para que las partículas permanezcan en suspensión bajo
condiciones normales.
5. Una formulación conforme a cualquier
reivindicación precedente, en la que el líquido contiene distintos
componentes especificados en la reivindicación 1 mezclados en
proporciones para dar una densidad requerida.
6. Una formulación conforme a cualquier
reivindicación precedente, en la que el líquido contiene un
perfluorocarbono mezclado con uno o más componentes especificados
en la reivindicación 1.
7. Una formulación conforme a cualquier
reivindicación precedente, en la que el ingrediente activo es una
vacuna.
8. Una formulación conforme a cualquier
reivindicación precedente, en la que las partículas están fabricadas
mediante secado por pulverización.
9. Una formulación conforme a una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 7, en la que las partículas están
fabricadas mediante secado por congelación.
10. Una formulación conforme a una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 7, en la que las partículas están
fabricadas mediante molienda.
11. Un procedimiento para fabricar una
formulación conforme a la Reivindicación 5 o 6, que incluye la etapa
de seleccionar líquidos para dar las propiedades requeridas de
adaptación de la densidad y mezclarlos con las partículas.
12. Una formulación que comprende un ingrediente
activo conservado en partículas vítreas o amorfas, estando
suspendidas las partículas en un líquido que comprende un
hidrofluoroéter.
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