PT1750668E - Líquidos contendo partículas de vidro em suspensão - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 750 668/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Líquidos contendo partículas de vidro em suspensão"
Este invento refere-se a uma formulação compreendendo um ingrediente activo conservado em partículas de uma substância vitrea ou amorfa suspensas num líquido. É bem conhecido que o vidro de açúcar tem uma capacidade para conservar certos materiais orgânicos, biológicos, botânicos e proteicos e existe uma quantidade considerável de literatura dedicada a propostas teóricas para utilização desta propriedade do vidro de açúcar para conservar produtos farmacêuticos, particularmente vacinas. Outras substâncias vítreas têm mostrado ter um efeito conservante similar.
Por o método mais geralmente aceite de administração de vacinas ser por injecção, foi proposto, e.g. no fascículo do pedido de patente WO 02/32402 (Roser), suspender partículas de vidro solúvel em água, contendo a vacina, num líquido (um perfluorocarboneto tal como perfluorodecalina) de modo a criar uma formulação injectável. Os perfluorocarbonetos foram propostos porque são muito estáveis e conhecidos como seguros para utilizações farmacêuticas e médicas. No fascículo do pedido de patente PCT WO 02/32402 foi também proposto aumentar a densidade do vidro, por adição de fosfato de cálcio (densidade de cerca de 2,7 a 2,8) ao vidro de açúcar (densidade de cerca de 1,5), de modo a produzir partículas ajustadas ao valor de densidade de 1,97 do líquido no qual se pretendiam suspender as partículas; mantendo estas por isso em suspensão.
Um exemplo adicional pode ser encontrado em WO 01/37804, que revela uma formulação para armazenamento e entrega de material bioactivo, onde a formulação é conservada em espuma ou partículas de vidro amorfo e é suspensa num líquido não aquoso, hidrofóbico, não tóxico. Este líquido é preferivelmente fluorodecalina ou Cremophor EL. Na patente US 2002/188281 revelam-se agentes bioactivos numa forma para administração a pelo menos uma porção das vias aéreas pulmonares de um paciente que inclui a estabilização dos agentes bioactivos em partículas de vidro amorfo que estão suspensas num veículo líquido de fluorocarboneto, que não é preferivelmente um éter fluorado mas brometo de perfluoro-octilo, diclorofluoro-octano ou perfluoro-octiletano. 2 ΕΡ 1 750 668/ΡΤ
As técnicas anteriores são muito promissoras, mas a estabilidade completa de perfluorocarbonetos significa que estes são persistentes na troposfera e, se utilizados em grandes quantidades, poderão realmente contribuir para o aquecimento global. Para além disso, partículas microsféricas de vidro hidrofílicas exibem uma ligeira tendência para se agregarem em perfluorocarbonetos, que são extremamente hidrofóbicos.
De acordo com este invento é proporcionada uma formulação compreendendo um ingrediente activo conservado em partículas vítreas ou amorfas, as partículas estando suspensas num líquido no qual pelo menos um componente compreende um éter fluorado.
Preferivelmente, os éteres fluorados, hidrofluoroéteres ou hidrofluoropoliéteres, são considerados ideais e por conseguinte é proporcionada uma formulação compreendendo um ingrediente activo conservado em partículas vítreas ou amorfas, as partículas estando suspensas num líquido compreendendo um hidrofluoroéter ou hidrofluoropoliéter.
Os inventores constataram que quando se adicionaram partículas de vidro misturadas, a um hidrofluoroéter ou hidrofluoropoliéter, estas foram dispersas de um modo surpreendentemente fácil para formar uma suspensão leitosa com poucos ou nenhuns sinais de aglomeração de partículas de vidro mesmo após a suspensão ter sido deixada em repouso durante algum tempo.
Os inventores desenvolveram agora a teoria de que as partículas de vidro têm uma superfície hidrofílica enquanto os perfluorocarbonetos anteriormente utilizados são extremamente hidrofóbicos. Por esta razão, nas experiências anteriores com perfluorocarbonetos, acredita-se agora que as partículas de vidro tinham uma tendência para se aglomerarem porque são repelidas pela natureza hidrofóbica do perfluorocarboneto. Éteres fluorados comportam-se um pouco mais como um detergente, facilitando a dispersão das partículas. Vários éteres fluorados estão actualmente a ser administrados como agentes anestésicos através de inalação durante procedimentos cirúrgicos. As quantidades 3 ΕΡ 1 750 668/ΡΤ relativamente grandes (até 200 g) que são utilizadas durante procedimentos cirúrgicos mostram a baixa toxicidade do grupo. idealmente formulações designações
Adicionalmente, as suas densidades são ajustadas às densidades de vidros utilizados nas acima descritos. Por exemplo, por referência às da 3M Limited: HFE 7500 tem uma densidade de 1,61, HFE 7200 tem uma densidade de 1,43, e HFE 7100 tem uma densidade de 1,52.
Estes valores são por coincidência similares à densidade de vidro de açúcar que é cerca de 1,5.
Um beneficio adicional da utilização do invento é que os éteres fluorados, embora sejam altamente estáveis em condições normais, são instáveis quando expostos a radiação ultravioleta forte tal como a que está presente na estratosfera. Isto evita um problema associado a perfluorocarbonetos que são conhecidos por contribuírem para o efeito de "estufa" prejudicial, quando libertados para a atmosfera após utilização.
Ainda outra vantagem do invento é que os éteres fluorados são relativamente pouco dispendiosos e estão facilmente disponíveis num grau de pureza elevado, superior a 98%. Isto é comparável com os PFC para os quais um exemplo típico poderá ter uma pureza de apenas cerca de 55%.
Porque os éteres fluorados estão tão bem adaptados aos vidros, tornou-se possível adoptar uma nova abordagem para ajuste da densidade. Anteriormente, o vidro era formulado, pela utilização de aditivos, para ajustar a sua densidade à do PFC líquido. Contudo, torna-se agora desnecessário restringir a selecção do vidro de acordo com a necessidade de conseguir a densidade correcta. O invento torna possível seleccionar a composição ideal de vidro/ingrediente activo; e depois misturar um éter fluorado, possivelmente com a adição de pequenas quantidades de PFC ou outros líquidos, de modo a ajustar a densidade do líquido à densidade das partículas. Torna-se mesmo praticável ter composições pré-fabricadas de ingrediente activo conservadas numa substância vítrea; moer esta em partículas e depois suspender estas num líquido ajustado à densidade das partículas. 4 ΕΡ 1 750 668/ΡΤ
As densidades das partículas e do líquido não têm de ser idênticas. Contudo, deverão ser suficientemente próximas tal que o movimento "browniano" ou outras influências termodinâmicas mantenham as partículas em suspensão.
Porque se constatou que as partículas se dispersam tão eficazmente em éteres fluorados e noutros líquidos acima referidos, a necessidade de tornar as partículas tão pequenas quanto possível, de modo a manter uma suspensão, não é agora tão aguda como anteriormente. Técnicas de secagem por pulverização modificadas especiais, que anteriormente os inventores pensavam serem necessárias de modo a conseguir um pequeno tamanho de partícula, são agora desnecessárias ainda que o processo de secagem por pulverização comercial padrão seja ainda uma técnica possível para produção das partículas. Contudo, serão agora também praticáveis métodos alternativos tais como liofilização ou moagem. Apenas é necessário que as partículas sejam suficientemente pequenas para permitir a passagem através de uma agulha hipodérmica.
Considera-se que o invento será normalmente utilizado para a formulação de vacinas, proteínas terapêuticas ou outras medicações, para injecção através da pele de um paciente. Contudo, podem ser possíveis outras utilizações para o invento, e.g. para líquidos medicinais que são administrados oralmente ou inalados após atomização. É também possível que possam existir utilizações não medicinais para o invento que é geralmente aplicável a qualquer situação onde é desejado conservar um material biologicamente activo num sólido vítreo e onde existe uma necessidade para apresentação da composição em forma líquida.
Será agora descrito um modo de realização do invento.
Vacina de hepatite B num volume líquido estéril com adjuvante de hidróxido de alumínio foi obtida na Panacea Biotech de Delhi. Misturou-se esta com suspensão coloidal de fosfato de cálcio e solução de rafinose estéreis nas proporções correctas para dar uma dose individual para adulto de 10 pg de vacina em 50 miligramas de sólidos totais. A proporção de fosfato de cálcio para rafinose foi calculada para dar partículas de vidro sólidas com uma densidade ajustada à do hidrofluoroéter HFE 7500 de 1,61 kg/L. Enquanto se ajustava constantemente com um agitador magnético, 5
ΕΡ 1 750 668/PT bombeou-se esta suspensão através de um bico de dois fluidos com um caudal de 2 ml por minuto com um fluxo de gás no bico de 2,5 kg/h. Secaram-se as goticulas resultantes na câmara de um pulverizador GEA Niro SD Micro com um fluxo de ar aguecido de 30 kg por hora. A temperatura de saida foi mantida a 90°C por regulação da temperatura de entrada mantendo o caudal de alimentação constante. Recolheu-se o produto num frasco esterilizado e transferiu-se para uma campânula de fluxo laminar com um fluxo de ar de classe 100. Adicionou-se HFE 7500 estéril com um caudal de 1 ml por 100 mg de pó e agitou-se num banho de ultra-sons com varrimento de freguência durante 10 min para dispersar totalmente as microsferas. Na campânula de fluxo, dispensou-se o liquido em volumes de 0,6 ml em frascos para injectáveis de 2 ml estéreis, taparam-se com rolhas de neopreno e selaram-se com tampas de alumínio. Utilizaram-se os frascos de vacina para preparar um estudo da estabilidade in vitro da vacina a várias temperaturas de armazenamento.
Lisboa, 2010-03-29
Claims (12)
- ΕΡ 1 750 668/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação que compreende um ingrediente activo conservado em partículas vítreas ou amorfas, estando as partículas suspensas num líquido no qual pelo menos um componente compreende um éter fluorado.
- 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, na qual o éter fluorado é um hidrofluoroéter ou hidrofluoropoliéter.
- 3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual as partículas contêm um vidro de açúcar ou um vidro que é uma mistura de açúcar, carboxilato de metal, aminoácido e/ou fosfato de cálcio ou qualquer combinação destes.
- 4. Formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual as partículas têm uma densidade que está ajustada à densidade do líquido de um modo suficientemente próximo tal que as partículas permanecerão em suspensão sob condições normais.
- 5. Formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual o líquido contém diferentes componentes especificados na reivindicação 1 misturados em proporções para dar uma densidade requerida.
- 6. Formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual o liquido contém um perfluorocarboneto misturado com um ou mais componentes especificados na reivindicação 1.
- 7. Formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual o ingrediente activo é uma vacina.
- 8. Formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente, na qual as partículas são produzidas por secagem por pulverização.
- 9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, por liofilização. na qual as partículas são produzidas
- 10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, por moagem. na qual as partículas são produzidas ΕΡ 1 750 668/ΡΤ 2/2
- 11. Processo de preparação de uma formulação de acordo com a reivindicação 5 ou 6, incluindo o passo de seleccionar liquidos para dar as propriedades de ajuste de densidade requeridas e misturar estes com as partículas.
- 12. Formulação que compreende um ingrediente activo conservado em partículas vítreas ou amorfas, estando as partículas suspensas num líquido que compreende um hidrofluoroéter. Lisboa, 2010-03-29
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