ES2338429T3 - Polieteres pentaciclicos condensados. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, ésteres de alquilo C1-C12, alquil C1-C12 amidas, ésteres de alquenilo C9-C12, ésteres de alquilarilo C1-C12, ésteres de alquenilarilo C4-C12, alquenil C9-C12 amidas, alcoxi C1-C12, formilalquilo C1-C12, formilalquenilo C2-C12, alcanoilalquilo C1-C12, alcanoilalquenilo C2-C12, carboxialquilo C1-C12, carboxialquenilo C2-C12, en los que los grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con 1-6 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, alquenilo C2-C6, OH, nucleósidos, nucleótidos, purinas, pirimidinas, ésteres aromáticos, ésteres de arilo, ésteres de cicloalquilo, ésteres de cicloalquenilo, purinas o pirimidinas; OR1 es OH u -O(CO)CH3; R2 es -CH=CHCH=CH2, -CH2-fenilo o -CH2-piridilo, en los que los grupos fenilo y piridilo está opcionalmente sustituidos en cada posición sustituible con un grupo que es de modo independiente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, -CO2H, alcoxi C1-C6-carbonilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6) o -C(O)N(alquil C1-C6)(alquilo C1-C6) o sus sales, solvatos, ésteres, amidas, hidratos farmacéuticamente aceptables, o sus combinaciones.
Description
Poliéteres pentacíclicos condensados.
La invención se refiere a compuestos de poliéter
policíclicos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos, y al uso de los compuestos para la preparación de un
medicamento y de composiciones farmacéuticas para tratar
enfermedades. Más específicamente, la invención se refiere a un
compuesto poliéter policíclico natural, "brevenal", aislado
del dinoflagelado marino K. brevis, y sus derivados. También
se refiere a composiciones farmacéuticas y al uso de los compuestos
para la preparación de medicamentos para tratar el envenenamiento
con brevetoxina y ciguatoxina y enfermedades que se caracterizan por
reducción de la depuración de moco y la disfunción
mucociliar.
mucociliar.
La reducción de la depuración de moco es una
característica patológica de enfermedades tales como la fibrosis
quística; enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias
(también conocida como enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC)) y asma. La alteración de la depuración del moco también
puede contribuir al aumento de la incidencia de enfermedades
pulmonares y obstrucción de las vías respiratorias. En particular,
la fibrosis quística se caracteriza por el funcionamiento anormal
de las células epiteliales respiratorias. La fibrosis quística (o
"CF") es causada por un gen defectuoso que codifica un
transportador de Na^{+}/Cl^{-} presente en la superficie de las
células epiteliales que revisten las vías respiratorias conductoras
del pulmón y otros órganos. Se han identificado cientos de
mutaciones en este gen, todas las cuales producen un transporte
defectuoso de sodio y cloruro por las células epiteliales. La
fibrosis quística (CF) es la enfermedad genética recesiva
autosómica más común en los caucásicos que causa muerte prematura en
los Estados Unidos. Es causada por mutaciones en el cromosoma 7,
que codifica para el regulador de la conductancia transmembrana de
la fibrosis quística (CFTR). El CFTR codifica una proteína
epitelial de la membrana apical que actúa como canal de cloruro
regulado por AMPc y como regulador del canal de sodio epitelial.
Los defectos o ausencia del CFTR observados en los pacientes con CF
se pueden observar como cambios en la ultraestructura de las cilias,
en el transporte de iones sodio y cloruro, y en el transporte de
agua a través de las células epiteliales respiratorias. Estos
cambios pueden producir espesamiento de la mucosidad y reducción de
la depuración mucociliar que lleva a infecciones de las vías
respiratorias. Esto sugiere que el CFTR en tejido pulmonar normal
puede regular el ENaC regulando por disminución su conductancia de
iones sodio a través del epitelio de las vías respiratorias y
reduciendo el transporte de agua hacia el interior de la célula, lo
que origina una mucosidad menos viscosa y una depuración mucociliar
más rápida.
El tratamiento actual para la CF se ha centrado
en varias terapias diferentes pero el tratamiento más efectivo
hasta la fecha es el uso de compuestos que cambian la viscosidad de
la mucosidad y tratar las infecciones pulmonares que surgen cuando
las bacterias quedan atrapadas en la mucosidad espesa. Las terapias
para aumentar la depuración mucociliar generalmente apuntan a dos
estrategias diferentes. La primera es regular la absorción de sodio
en las células epiteliales apicales usando bloqueantes de los
canales de sodio tales como amilorida y sus derivados. Al reducir
la absorción de sodio, se limita el transporte de fluido hacia el
interior de las células epiteliales y se normaliza el volumen de
líquido superficial.
La segunda estrategia es utilizar compuestos
dirigidos a los receptores purinérgicos (es decir, UTP e INS37217),
que activan la secreción de cloruro en las células epiteliales
respiratorias, lo que a su vez disminuye la absorción de sodio y
aumenta el volumen del líquido superficial. También se considera que
los receptores purinérgicos regulan la secreción de mucinas y
participan en la activación del batido ciliar. Al aumentar la
frecuencia de batido ciliar, podría aumentar el transporte de moco,
lo que podría eliminar las bacterias y otras partículas de los
pulmones más rápidamente.
Estas observaciones indican que la activación de
los canales de sodio puede llevar a defectos en la depuración de
moco y la broncoconstricción, las cuales se asocian, ambas, con
enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen la CF.
Si la activación de los canales de sodio
dependientes del voltaje contribuye a las enfermedades pulmonares,
entonces la modulación efectiva de los canales de sodio dependientes
del voltaje puede ser útil para aliviar las patologías de las vías
respiratorias asociadas con la disfunción mucociliar, tales como
asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, infección
pulmonar (por ejemplo, neumonía, Pseudomonas), y fibrosis
quística. En consecuencia, se necesitan agentes activos que puedan
modular el transporte de agua a través de las membranas apicales de
las células epiteliales, estos compuestos podrían ser útiles para la
regulación de la depuración del moco, así como el tratamiento o
prevención de afecciones o enfermedades asociadas con la disfunción
mucociliar.
Las mareas rojas de Florida son conocidas por
tener efectos adversos sobre la vida marina y los seres humanos.
Estas mareas se han vinculado con gran mortalidad de peces,
mortalidad de mamíferos marinos e incluso enfermedades humanas. Las
enfermedades humanas causadas por las mareas rojas incluyen
irritación respiratoria a través del contacto o inhalación y
envenenamiento por mariscos neurotóxicos (NSP) a partir del consumo
de mariscos expuestos o contaminados
(Purkerson-Parker, et al., Chemistry and
Biology, 2000,7: 385-393; Baden, D.G., et
al., Toxicon, 1982; 20(5):929-932; Baden,
D.G., et al., Int. Rev. Cytol., 1983;
82:99-150). Los síntomas del NSP incluyen náuseas,
vómitos, diarrea, y broncoconstricción
(Purkerson-Parker, et al. 2000). El agente
causante de los organismos de la marea roja ha sido aislado e
identificado como brevetoxina.
El envenenamiento por pescado con ciguatera
(CFP) es una forma de intoxicación humana por el consumo peces
marinos subtropicales y tropicales que han acumulado toxinas
naturales a través de su dieta. Se sabe que las toxinas se originan
en varias especies dinoflageladas (algas) que son comunes en las
regiones endémicas de ciguatera en las latitudes inferiores. Los
peces marinos más comúnmente implicados en el envenenamiento por
pescado con ciguatera incluyen meros, barracudas, pargos, lucios,
caballa y pez ballesta. Muchas otras especies de peces de agua
cálida pueden contener toxinas de ciguatera. La aparición de peces
tóxicos es esporádica, y no todos los peces de una especie
determinada o de una localidad determinada serán tóxicos.
Los signos iniciales de envenenamiento aparecen
dentro de las seis horas posteriores al consumo de pescado tóxico y
normalmente incluyen una combinación de trastornos
gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea),
neurológicos (por ejemplo, parestesia intensificada, artralgia,
mialgia, cefalea, inversión sensorial de temperatura y sensibilidad
aguda a temperaturas extremas, vértigo y debilidad muscular) y
cardiovasculares (por ejemplo, arritmia, bradicardia o taquicardia
y reducción de la presión arterial). Los síntomas definidos dentro
de estas categorías generales varían con el origen geográfico de los
peces tóxicos. El diagnóstico de CFP continúa siendo poco
satisfactorio y se basa normalmente en antecedentes dietarios
recientes.
El envenenamiento por ciguatera usualmente es
autolimitado, y los signos de la intoxicación a menudo remiten en
varios días desde el comienzo. Sin embargo, en casos severos se sabe
que los síntomas neurológicos persisten desde semanas a meses. En
pocos casos aislados los síntomas neurológicos han persistido
durante varios años, y en otros casos los pacientes recuperados han
experimentado recurrencia de los síntomas neurológicos meses a años
después de la recuperación. Dichas recaídas están con mayor
frecuencia asociadas con cambios en los hábitos dietarios o con el
consumo de alcohol. Existe una baja incidencia de muerte resultante
de insuficiencia respiratoria y cardio-
vascular.
vascular.
Los tratamientos actuales para el envenenamiento
por pescado con ciguatera distan de ser satisfactorios. Normalmente
se usa la administración de manitol pero usualmente es sólo eficaz
si se usa en las primeras 48 - 72 horas de exposición. El
tratamiento del CFP crónico es usualmente sintomático.
Se considera que CFP y NSP son inducidos por
medio de la unión a un sitio receptor común en los canales de sodio
dependientes del voltaje conocido como sitio 5. La unión de
brevetoxinas o ciguatoxina en el sitio 5 produce el influjo masivo
de iones sodio a potenciales de reposo normales.
En consecuencia, se necesitan agentes activos
que pueden actuar como antagonistas para la unión de las
brevetoxinas o la ciguatoxina a los canales de sodio dependientes
del voltaje, que sean de utilidad para aliviar los efectos
neurológicos y gastrointestinales en las personas afectadas por NSP
y CFP.
Hemos descubierto un compuesto poliéter
pentacíclico condensado que tiene actividad como antagonista de
brevetoxinas. Este compuesto, Brevenal, se aísla de fuentes nativas
purificadas, tales como K. brevis y otros organismos de la
marea roja. En consecuencia, en un aspecto, la invención proporciona
el compuesto Brevenal que puede representarse por la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un aspecto amplio, la invención proporciona
compuestos de Fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
donde
R es alquilo C_{1}-C_{12},
alquenilo C_{1}-C_{12}, ésteres de alquilo
C_{1}-C_{12}, alquilamidas
C_{1}-C_{12}, ésteres de alquenilo
C_{4}-C_{12}, ésteres de alquilarilo
C_{1}-C_{12}, ésteres de alquenilarilo
C_{4}-C_{12}, alquenilamidas
C_{4}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, formilalquilo
C_{1}-C_{12}, formilalquenilo
C_{2}-C_{12}, alcanoilalquilo
C_{1}-C_{12}, alcanoilalquenilo
C_{2}-C_{12}, carboxialquilo
C_{1}-C_{12}, carboxialquenilo
C_{2}-C_{12}, en los que los grupos alquilo y
alquenilo están opcionalmente sustituidos con 1-6
grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
cicloalquilo C_{3}-C_{12} opcionalmente
sustituido, heterociclilo C_{3}-C_{12}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, nucleósidos, nucleótidos,
purinas, pirimidinas, ésteres aromáticos, ésteres de arilo, ésteres
de cicloalquilo, ésteres de cicloalquenilo, purinas o
pirimidinas;
OR_{1} es OH u -O(CO)CH_{3};
y
R_{2} es -CH=CHCH=CH_{2},
-CH_{2}-fenilo o
-CH_{2}-piridilo, en los que los grupos fenilo y
piridilo están opcionalmente sustituidos en cada posición
sustituible con un grupo que es de modo independiente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi,
hidroxialquilo, halógeno, -CO_{2}H, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
-C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o
-C(O)N(alquil
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o sus sales, solvatos, ésteres,
amidas, hidratos farmacéuticamente aceptables, o sus
combinaciones.
Los compuestos de la invención tienen actividad
como antagonistas de brevetoxinas y por ende son útiles para tratar
el envenenamiento con brevetoxinas y ciguatoxina.
La presente invención también proporciona
compuestos de Fórmula I en los que
R es
en los
que
Hal es cloro, fluoro, yodo o bromo;
R_{3} se selecciona de H, OH, NH_{2},
halógeno y NO_{2}, e
Y se selecciona de CH, N, O y S.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprender un compuesto de fórmula I, o una de
sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en
combinación con un vehículo, excipiente, disolvente, adyuvante o
diluyente farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención también pueden
actuar como antagonistas para la clase de compuestos conocidos como
brevetoxinas y ciguatoxina.
La invención además se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I o una de sus sales, solvatos o hidratos
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para regular la velocidad de depuración del moco y tratar
afecciones o enfermedades asociadas con la reducción de la
depuración del moco y la disfunción mucociliar en un individuo.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de la invención o una de sus sales, solvatos o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para tratar
el envenenamiento con brevetoxinas o ciguatoxina, para la
preparación de un medicamento para el envenenamiento con
brevetoxinas o ciguatoxina. Este uso para tratar el envenenamiento
con brevetoxinas o ciguatoxina puede ayudar a prevenir, tratar,
reducir la gravedad, o retrasar el inicio o progresión de síntomas
y estados de enfermedad asociados con el envenenamiento con
brevetoxinas o ciguatoxina.
La Figura 1 ilustra el efecto de las
concentraciones de brevenal (3, 10 y 100 pg/ml) sobre la
constricción de las vías respiratorias inducida por
PbTx-3 en ovejas.
La Figura 2 ilustra el efecto de las
concentraciones de brevenal (3, 10 y 100 pg/ml) sobre la
constricción de las vías respiratorias inducida por
PbTx-2 en ovejas.
La Figura 3 ilustra el efecto de brevenal (10
pg/ml) sobre la constricción de las vías respiratorias inducida por
hemi-brevetoxina en ovejas.
La Figura 4 ilustra el efecto de
\beta-naftoil-PbTx-3
y brevenal (100 pg/ml) sobre la reducción de la velocidad del moco
traqueal (TMV) inducida por PbTx-3 en ovejas.
La Figura 5 ilustra el efecto de
PbTx-3 y PbTx-2 (CONC. 10 pg/ml)
sobre la velocidad del moco traqueal (TMV) en ovejas.
A menos que se defina de otro modo, todos los
términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el
mismo significado entendido comúnmente por los expertos en la
técnica a la cual pertenece la presente invención.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas
en la presente se incorporan a la presente como referencia para
todos los fines.
Una cantidad "terapéuticamente efectiva" se
define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos
un síntoma de la enfermedad tratada o reducir o retrasar el inicio
de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria descriptiva y
las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un",
"una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que
el contenido establezca claramente lo contrario. Así, por ejemplo,
la referencia a una composición que contiene "un compuesto"
incluye una mezcla de dos o más compuestos. Cabe mencionar también
que el término "o" se emplea generalmente en un sentido que
incluye "y/o" a menos que el contenido establezca claramente
lo contrario.
Por "alquilo" y "alquilo
C_{1}-C_{6}" en la presente invención se
entiende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen
1-6 átomos de carbono, tales como, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
2-hexilo, 3-hexilo y
3-metilpentilo. Se entiende que en casos en los que
una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo de un grupo
alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6
carbonos, así se indicará en el segundo "C" como, por ejemplo,
"C_{1}-C_{10}" indica un máximo de 10
carbonos.
Por el término "halógeno" en la presente
invención se entiende flúor, bromo, cloro y yodo.
"Alquenilo" y "alquenilo
C_{2}-C_{n}" significa grupos hidrocarbonados
lineales y ramificados que tienen de 2 a n átomos de carbono y de
uno a cuatro dobles enlaces e incluye, por ejemplo, etenilo,
propenilo,
1-but-3-enilo,
1-pent-3-enilo,
1-hex-5-enilo,
(3E,5E)-4,5-dimetildeca-3,5-dieno
y similares.
Como se usa en la presente, el término
"cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos saturados que
tienen tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser un
sistema monocíclico o policíclico condensado. Los ejemplos de tales
grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo de la presente están no
sustituidos o, como se especifica, sustituidos en una o más
posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales
grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por
ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
monoalquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6} aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}), monoalquilamino
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o dialquilamino
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Por "arilo" se entiende un grupo
carbocíclico aromático que tiene un anillo único (por ejemplo,
fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o anillos
condensados múltiples en el que al menos uno es aromático (por
ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), que
está opcionalmente mono-, di- o trisustituido. Los grupos arilo
preferidos de la presente invención son fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, indanilo,
indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo.
Los grupos arilo de la presente son no sustituidos o, según se
especifique, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con
diversos grupos. Los grupos arilo preferidos están opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, di
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}) o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}). Los grupos arilo preferidos son
fenilo y naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido como se describió anteriormente.
Por "heteroarilo" se entiende uno o más
sistemas anulares aromáticos de 5, 6, o 7 miembros anulares que
incluye sistemas anulares condensados de 9-11
átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos
heteroarilo preferidos de la presente invención incluyen piridinilo,
pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo,
piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo,
cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo,
isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo,
isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo,
isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo,
benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo,
benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo,
pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo,
dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo,
dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo,
cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo,
piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo,
dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo,
hidroiso-quinolinonilo, dihidrocumarinilo,
dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo,
benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido,
piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil
N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil
N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil
N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido,
indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil N-óxido,
bencimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido,
tiadiazolil N-óxido, triazolil N-óxido, tetrazolil N-óxido, S-óxido
de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de
benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo más preferidos incluyen
oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y
pirazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente son no sustituidos
o, según se especifique, sustituidos en una o más posiciones
sustituibles con diversos grupos. Los grupos heteroarilo preferidos
están opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino, mono
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}) o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}).
Por "heterociclo",
"heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se entiende uno o
más sistemas anulares carbocíclicos de anillos de 4, 5, 6, o 7
miembros que incluyen sistemas anulares condensados de
9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta
cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los heterociclos preferidos de la presente invención incluyen
morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo,
S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo,
homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,
1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-ona,
tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo,
homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de
homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo,
dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo,
dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de
tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo
y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterocíclicos más
preferidos incluyen
1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo,
pirimidina-2,4(1H,3H)-dionilo,
piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo. Los grupos heterociclo
de la presente son no sustituidos o, según se especifique,
sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos
grupos. Los grupos heterociclo preferidos están opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,
amino,
monoalquil(C_{1}-C_{6})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}) u =O.
Como se usa en la presente, el término
"ariléster" abarca los grupos ariloxicarbonilo y
arilcarboniloxi.
Como se usa en la presente, el término
"alquiléster" abarca los grupos alquiloxicarbonilo y
alquilcarboniloxi. Como se usa en la presente, alquilcarbonilo
tiene el mismo significado que alcanoílo.
Como se usa en la presente, el término
"alquilamida" abarca grupos alquilaminocarbonilo, grupos
dialquilcarbonilo y grupos alcanoilamino.
Como se usa en la presente, el término
"alquenilamida" abarca grupos alquenilaminocarbonilo, grupos
dialquenilcarbonilo y grupos alquenilcarbonilamino.
Como se usa en la presente, el término
"alqueniléster" abarca grupos alqueniloxicarbonilo y
alquenilcarboniloxi.
El término alquilariléster como se usa en la
presente se refiere a grupos alquiloxicarbonilo y alcanoiloxi en
los que la porción alquilo porta un grupo arilo o heteroarilo.
El término alquenilariléster como se usa en la
presente se refiere a grupos alqueniloxicarbonilo y
alquenilcarboniloxi en los que la porción alquenilo porta un grupo
arilo o heteroarilo.
La frase "regular la depuración de
mucosidad" abarca "controlar, promover y/o influir sobre la
depuración de mucosidad".
Como se usa en la presente, los términos
"tratamiento" y "tratar" abarcan la administración
profiláctica del compuesto o una composición farmacéutica que
comprende el compuesto ("profilaxis") así como la terapia de
recuperación para reducir o eliminar una enfermedad o trastorno
mencionado en la presente. La administración profiláctica está
destinada a prevenir trastornos o prevenir la recurrencia de
trastornos y se puede usar para tratar a un individuo que está en
riesgo de padecer o sufrir uno o más de los trastornos mencionados
en la presente. En consecuencia, como se usa en la presente, el
término "tratamiento", o uno de sus derivados, contempla la
inhibición parcial o completa del estado de enfermedad indicado,
cuando se administra un ingrediente activo de la invención en forma
profiláctica o después del inicio del estado de enfermedad para el
que se administra dicho ingrediente activo de la invención.
"Profilaxis" se refiere a la administración del(de los)
ingrediente(s) activo(s) a un mamífero para proteger
al mamífero de cualquiera de los trastornos expuestos en la
presente, así como de otros.
Como se usa en la presente, el término
"individuo" abarca animales, que incluyen mamíferos y peces.
Con preferencia el término se refiere a mamíferos tales como seres
humanos, ganado vacuno y caballos, con más preferencia a seres
humanos y animales domésticos tales como gatos, perros y caballos, y
con máxima preferencia a los seres humanos.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula
(I):
en la
que
R es alquilo C_{1}-C_{12},
alquenilo C_{1}-C_{12}, ésteres de alquilo
C_{1}-C_{12}, alquil
C_{1}-C_{12} amidas, ésteres de alquenilo
C_{4}-C_{12}, ésteres de alquilarilo
C_{1}-C_{12}, ésteres de alquenilarilo
C_{4}-C_{12}, alquenil
C_{4}-C_{12} amidas, alcoxi
C_{1}-C_{12}, formilalquilo
C_{1}-C_{12}, formilalquenilo
C_{2}-C_{12}, alcanoilalquilo
C_{1}-C_{12}, alcanoilalquenilo
C_{2}-C_{12}, carboxialquilo
C_{1}-C_{12}, carboxialquenilo
C_{2}-C_{12}, en el que los grupos alquilo y
alquenilo están opcionalmente sustituidos con 1-6
grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
cicloalquilo C_{3}-C_{12} opcionalmente
sustituido, heterociclilo C_{3}-C_{12}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, nucleósidos, nucleótidos,
purinas, pirimidinas, ésteres aromáticos, ésteres de arilo, ésteres
de cicloalquilo, ésteres de cicloalquenilo, purinas o
pirimidinas;
OR_{1} es OH u -O(CO)CH_{3};
y
R_{2} es -CH=CHCH=CH_{2},
-CH_{2}-fenilo o
-CH_{2}-piridilo, en los que los grupos fenilo y
piridilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos que
son independientemente alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, -CO_{2}H, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo,
-C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
En otro aspecto general, R_{1} y R_{2} son
como se definieron anteriormente y R es alquilo, halógeno,
alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo,
heterocicloalquilo o heterociclilo.
En aun otro aspecto, R es alquilo
C_{6}-C_{12}, ésteres de alquilo
C_{6}-C_{12}, alquil
C_{6}-C_{12} amidas, ésteres de alquilfenilo
C_{6}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, formilalquilo
C_{6}-C_{12}, alcanoilalquilo
C_{6}-C_{12}, carboxialquilo
C_{6}-C_{12}, en el que las porciones alquilo
están opcionalmente sustituidas con 1-4 grupos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterociclilo
C_{5}-C_{6}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo,
quinolinilo, indolilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, nucleósidos, nucleótidos,
purinas, pirimidinas, ésteres de fenilo, ésteres de cicloalquilo,
ésteres de cicloalquenilo, purinas y pirimidinas, en los que cada
uno de los sustituyentes cíclicos de R también está opcionalmente
sustituido con hasta 5 grupos que son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, CO_{2}H,
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o C(O)N(alquil
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
En aun otro aspecto, R es alquenilo
C_{6}-C_{12}, ésteres de alquenilo
C_{6}-C_{12}, ésteres de alquenilfenilo
C_{6}-C_{12}, alquenil
C_{6}-C_{12} amidas, formilalquenilo
C_{6}-C_{12}, alcanoilalquilo
C_{6}-C_{12}, alcanoilalquenilo
C_{6}-C_{12}, carboxialquilo
C_{6}-C_{12}, carboxialquenilo
C_{6}-C_{12}, en los que los grupos alquenilo
están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterociclilo
C_{5}-C_{6}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo,
quinolinilo, indolilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, nucleósidos, nucleótidos,
purinas, pirimidinas, ésteres de fenilo, ésteres de cicloalquilo,
ésteres de cicloalquenilo, purinas y pirimidinas, en los que cada
uno de los sustituyentes cíclicos en R también está opcionalmente
sustituido con hasta 5 grupos que son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}, CO_{2}H,
C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}), o
C(O)N(alquil
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
En aun otro aspecto, OR_{1} es OH.
En otro aspecto más, R_{2} es
-CH=CHCH=CH_{2}, -CH_{2}-fenilo, o
-CH_{2}-piridilo, en los que los grupos fenilo y
piridilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos que
son independientemente alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, -CO_{2}H, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo,
-C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{6}) (alquilo
C_{1}-C_{6}).
En otro aspecto, R es alquenilo
C_{6}-C_{12} sustituido con 1, 2, o 3 grupos que
son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4},
halógeno, -CHO, -OCH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-
u OH.
En aun otro aspecto, R es alquenilo
C_{8}-C_{12} sustituido con 1, 2, o 3 grupos que
son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4},
halógeno, -CHO, -OCH_{2}CH_{2}O-,
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O- u OH.
En aun otro aspecto más, R es alquenilo
C_{9}-C_{10} sustituido con 1, 2 o 3 grupos que
son independientemente alcoxi C_{1}-C_{4},
-CHO, -OCH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O- u OH. En un
aspecto, cuando R está sustituido con dos grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, ellos son iguales. Aun con más
preferencia, cuando los dos grupos alcoxi
C_{1}-C_{4} son iguales, estos se unen al mismo
carbono, formando de este modo un acetal.
En aun otro aspecto, R es
\vskip1.000000\baselineskip
En aun otro aspecto, R es 500
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En aun otro aspecto, R es 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, R es 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de este aspecto, el
compuesto es de Fórmula (I), en la que R es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
Hal es cloro, fluoro, yodo o bromo;
R_{3} se selecciona de H, OH, NH_{2},
halógeno y NO_{2}, e
Y se selecciona de CH, N, O y S.
En otro aspecto, R_{2} es
-CH=CHCH=CH_{2}.
En una realización preferida, R_{2} en el
compuesto de Fórmula (I) es -CH=CHCH=CH_{2} en
conformación cis.
En una realización preferida, R_{2} en el
compuesto de fórmula (I) es -CH=CHCH=CH_{2}
en conformación cis, y R es un alquenilo
C_{1}-C_{12} que comprende un dieno.
En una realización más preferida, R_{2} en el
compuesto de Fórmula (I) es -CH=CHCH=CH_{2} en
conformación cis, y R es un alquenilo
C_{2}-C_{12} que comprende un dieno, en
conformación trans.
En otra realización, R_{2} en el compuesto de
fórmula (I) es CH=CHCH=CH_{2} en conformación trans, y R es
alquenilo C_{2}-C_{12} que comprende un dieno,
en conformación trans.
En otra realización, R_{2} es
-CH_{2}-fenilo o
-CH_{2}-piridilo, en los que los grupos fenilo y
piridilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos que son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, halógeno,
-CO_{2}H, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
-C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
En otra realización, R_{2} es
-CH=CHCH=CH_{2}. En aun otra realización R_{2} es
9 En aún otra realización, R_{2} es
10
\newpage
En aun otra realización
R es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es 110 En otra
realización R y R_{2} son como se definieron anteriormente y
R_{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\newpage
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\newpage
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\newpage
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
En un aspecto de esta realización preferida, el
compuesto de fórmula (I) es:
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
En un aspecto de esta realización preferida, el
compuesto de fórmula (I) es:
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de esta realización preferida, el
compuesto de fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula (I) es:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) pueden tener
centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas racémicas
y como diastereómeros individuales o enantiómeros. Todas las formas
isoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente
invención.
En un aspecto preferido, los compuestos de la
invención se basan en el núcleo de brevenal, es decir, cada
estereocentro de los compuestos de fórmula (I) tiene la misma
configuración que los estereocentros del brevenal.
En otro aspecto, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo, excipiente, disolvente, adyuvante o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto, sal, solvato o hidrato de la invención para la
preparación de un medicamento para regular la depuración de moco, o
una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal,
solvato o hidrato de la invención, en una cantidad efectiva para
regular la depuración de moco en el individuo o célula.
Como se usa en la presente, las disminuciones de
la depuración de moco o la disfunción mucociliar en general se
miden a través del transporte de moco traqueal (TMV), un marcador
sustituto de la depuración pulmonar global.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la invención para la preparación de un
medicamento para tratar afecciones o enfermedades relacionadas, o
asociadas con, la reducción de la depuración de moco, o una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención
o una sal, hidrato, éster, amida, solvato farmacéuticamente
aceptable o sus mezclas, en una cantidad efectiva para tratar las
afecciones o enfermedades. Este uso para tratar afecciones o
enfermedades asociadas con la reducción de la depuración de moco
puede ayudar a prevenir, tratar, reducir la gravedad o retrasar el
inicio o progresión de los síntomas o estados de enfermedad
asociados con la reducción de la depuración de moco. Tales
afecciones o enfermedades incluyen los ejemplos no limitantes de
enfermedad respiratoria obstructiva crónica (también conocida como
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)); asma; fibrosis
quística, broncoconstricción y otras enfermedades pulmonares que
incluyen infecciones pulmonares, tales como los ejemplos no
limitantes de neumonía, Pseudomonas y bronquitis; y fibrosis
quística.
En una realización, el uso para tratamiento se
puede emplear para tratar enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas, tales como enfisema, fibrosis pulmonar y/o tos del
fumador.
En una realización, el uso para tratamiento se
puede emplear para tratar el asma.
En una realización, el uso para tratamiento se
puede emplear para tratar una enfermedad pulmonar.
En una realización, el uso para tratamiento se
puede emplear para tratar una infección pulmonar, que incluye, pero
sin limitación, neumonía o Pseudomonas.
En una realización, el uso para tratamiento se
puede emplear para tratar envenenamiento por brevetoxinas o
ciguatoxina, y sus síntomas.
En una realización preferida, el uso para el
tratamiento de la fibrosis quística.
En otro aspecto, la invención proporciona usos
para tratar los síntomas relacionados con las afecciones o
enfermedades asociadas con la reducción de la depuración de moco o
la disfunción mucociliar, que comprende administrar a un individuo
que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la invención, o una de sus sales, hidratos o
solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de este aspecto, los usos de
la invención son para tratar enfermedades asociadas con membranas
mucosas, que incluyen enfermedades tales que involucran al páncreas,
intestinos, riñones, trompa de Falopio y/o vasos deferentes.
En otra realización de este aspecto, el uso
puede comprender opcionalmente, en combinación con un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o hidratos
farmacéuticamente aceptables, el uso de una cantidad efectiva de un
compuesto conocido por su utilidad para el tratamiento de afecciones
o enfermedades asociadas con la reducción de la depuración de moco.
Los usos de la invención opcionalmente pueden comprender un régimen
terapéutico adicional tal como una terapia de soporte o
adyuvante.
En una realización de los usos de la invención,
el individuo es un animal. Más preferiblemente, el animal es un
mamífero. Aún más preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
En otra realización, el animal es un animal de
compañía, tal como, por ejemplo, un caballo, perro o gato.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de la invención adecuadas para los usos son generalmente
de aproximadamente 0,1 pg/día a aproximadamente 1000 mg/día. Las
cantidades terapéuticamente efectivas variarán de acuerdo con
diversos parámetros que incluyen, por ejemplo, el uso terapéutico
particular y las características físicas del individuo/paciente, y
están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
En un aspecto preferido, la cantidad
terapéuticamente efectiva para administración oral es de
aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. En otro
aspecto, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día.
En aun otro aspecto, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente
100 mg/día. En aun otro aspecto, de aproximadamente 0,1 mg/día a
aproximadamente 10 mg/día.
En otro aspecto, la cantidad terapéuticamente
efectiva se administra en una dosis de entre aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg por dosis.
En aun otro aspecto, la cantidad
terapéuticamente efectiva comprende una dosis entre aproximadamente
1 mg a aproximadamente 100 mg por dosis.
Las dosis preferidas para la administración por
inhalación son de aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 1 \mug
por día.
Las dosis preferidas para la administración por
inyección, es decir, administración parenteral, son de
aproximadamente 100 ng a aproximadamente 1 mg por día.
La presente invención también incluye el uso de
un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la fabricación de un medicamento para usar en el
tratamiento de un individuo que padece, o para prevenir que un
sujeto desarrolle, NSP y/o CFP y los síntomas asociados con esos
envenenamientos, y que necesita tal tratamiento.
En un aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es el
asma.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es una
enfermedad pulmonar.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es una
infección pulmonar.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es
fibrosis quística.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es
bronquitis crónica.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es el
síndrome de Karteneger.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es
bronquiectasia.
En otro aspecto, este uso de un compuesto de
fórmula (I) se puede emplear cuando la enfermedad o afección es una
enfermedad relacionada con la industria, causada o agravada por
gases inhalados, partículas de productos textiles, polvo u otras
partículas o vapores industriales. Los ejemplos específicos de
partículas y polvo incluyen, por ejemplo, óxidos de hierro, sílice,
talco, carbón, grafito, fibras, aserrín, polvo de granos,
disolventes orgánicos y gases contaminantes.
En aun otro aspecto, los compuestos de formula
(I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden la fórmula (I)
se pueden emplear cuando la enfermedad o afección proviene de la
inhalación de partículas bacterianas u otras patogénicas, por
ejemplo partículas fúngicas. En consecuencia, la invención también
abarca métodos para eliminar partículas patogénicas, tales como
partículas que comprenden bacterias, por ejemplo partículas de
ántrax u
hongos.
hongos.
La presente invención también incluye un kit de
recipientes que incluye una pluralidad de recipientes, incluyendo
cada recipiente una o más dosis unitarias de un compuesto de fórmula
(I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, este kit de recipientes
incluye cada recipiente adaptado para administración oral e incluye
un comprimido, gel, o cápsula o inhalador.
En una realización, este kit de recipientes
incluye cada recipiente adaptado para administración parenteral e
incluye un producto de depósito, jeringa, ampolla o vial.
En una realización, este kit de recipientes
incluye cada recipiente adaptado para administración tópica e
incluye un parche, medipad, ungüento o crema.
Los compuestos de formula (I) pueden formar
sales cuando reaccionan con ácidos o bases apropiados. En general
se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables respecto de los
correspondientes compuestos de fórmula (I) ya que estas con
frecuencia producen compuestos que son usualmente más hidrosolubles,
estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente
aceptables son cualquier sal que retiene la actividad del compuesto
original y no imparte ningún efecto perjudicial o no deseable al
individuo al que se administra y en el contexto en que se
administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
adición de ácidos de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las
sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales tales
como las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci.,
1977, 66, 1-19. Tales sales se pueden formar a
partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Sus ejemplos
representativos incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalícilico, metansulfónico,
etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico,
glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencensulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Para otras sales
aceptables, véase Int. J. Pharm., 33, 201-217
(1986).
(1986).
Los hidratos y solvatos de los compuestos junto
con sus polimorfos también son formas de los compuestos de la
invención y se pueden formar de acuerdo con técnicas conocidas para
los expertos en la técnica farmacéutica. La invención además
incluye complejos, en particular complejos organometálicos, de los
compuestos de la invención. Los complejos se pueden preparar, según
sea necesario, usando procesos conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención, formulaciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar a un individuo,
con preferencia un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que
padece de una enfermedad o afección asociada con reducción de la
depuración de moco, y son útiles para ayudar a prevenir o retrasar
el inicio de tal enfermedad o afección. Los compuestos y las
formulaciones de la invención son particularmente útiles para
tratar, prevenir o retardar el avance de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, asma, enfermedad pulmonar, infección pulmonar y
fibrosis quística. Cuando se trata o previene una enfermedad y
afección asociada con la reducción de la depuración de moco, y los
síntomas asociados, los compuestos de la invención se pueden usar de
modo individual o en combinación, como sea mejor para el
individuo.
Con respecto a estas enfermedades y afecciones,
el término "tratamiento" significa que los compuestos de la
invención se pueden usar en individuos, preferentemente
individuos/pacientes humanos, con una afección o enfermedad
existente. Los compuestos de la invención no curarán necesariamente
al individuo que padece la enfermedad pero retrasará o hará más
lento el avance o prevendrá la progresión posterior de la
enfermedad, brindando de este modo al individuo una vida más
útil.
El término "prevenir" significa que si los
compuestos de la invención se administran a los que no padecen
actualmente la enfermedad, o el(los) síntoma(s) de la
afección, pero que normalmente desarrollarían la enfermedad o
tendrían mayor riesgo para la enfermedad, ellos no desarrollarán la
enfermedad. Además, "prevenir" también incluye retrasar el
desarrollo de la enfermedad en un individuo que finalmente
desarrollará la enfermedad o podría tener el riesgo de la
enfermedad debido a la edad, antecedentes familiares, anormalidades
genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más
marcadores biológicos de la enfermedad. Al retrasar el inicio de la
enfermedad, los compuestos de la invención pueden evitar que el
individuo contraiga la enfermedad durante el período en que el
individuo normalmente hubiera contraído la enfermedad o reducir la
velocidad de desarrollo de la enfermedad o algunos de sus efectos
pero para la administración de los compuestos de la invención hasta
el momento en que el individuo finalmente contrae la enfermedad.
Prevenir también incluye la administración de los compuestos de la
invención a aquellos individuos que se cree tienen predisposición a
la enfermedad.
En un aspecto preferido, los compuestos de la
invención son útiles para retardar el avance de los síntomas de
enfermedad.
En otro aspecto preferido, los compuestos de la
invención son útiles para prevenir el avance posterior de los
síntomas de la enfermedad.
En el tratamiento o prevención de las
enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se
administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad
terapéuticamente efectiva variará de acuerdo con el compuesto
particular usado, las características físicas del individuo tratado,
y la vía de administración, como es conocido por los expertos en la
técnica.
Al tratar a un individuo que exhibe cualquiera
de las enfermedades anteriores diagnosticadas, un médico puede
administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar
la administración en forma indefinida, según sea necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por vía inhalatoria, oral, parenteral, (IV, IM,
depo-IM, SC y depo-SC), sublingual,
intranasal, intratecal, tópica, vaginal o rectal. Las formas de
dosificación conocidas por los expertos en la técnica son adecuadas
para la administración de los compuestos de la invención.
Se proporcionan composiciones que contienen
cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la
invención. Los compuestos preferentemente se formulan en
preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos, cápsulas o
elixires para la administración oral o en soluciones o suspensiones
estériles para administración parenteral. Normalmente los
compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones
farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Aproximadamente 1 pg a aproximadamente 100 mg de
un compuesto o mezcla de compuestos de la invención o una sal o
éster fisiológicamente aceptable se combina con un vehículo,
portador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante,
sabor, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de
dosificación unitaria requerida por la práctica farmacéutica
aceptada. La cantidad de sustancia activa de estas composiciones o
preparaciones es tal que se obtiene una dosis adecuada en el
intervalo indicado. Las composiciones se formulan preferentemente
en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de
aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 100 mg, preferentemente
aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 10 mg, más preferentemente
aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 10 pg, o aproximadamente 1
pg a aproximadamente 10 mg, del ingrediente activo. La frase
"forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para
individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de material activo calculado para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéutico adecuado.
Para preparar composiciones farmacéuticamente
aceptables de la invención, uno o más compuestos de la invención se
mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Después de la mezcla o la adición del(de los)
compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una solución,
suspensión, emulsión o similares. Las suspensiones liposómicas
también pueden ser adecuadas como vehículos farmacéuticamente
aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. La forma de la mezcla
resultante depende de numerosos factores, que incluyen el modo de
administración deseado y la solubilidad del compuesto en el
portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es
suficiente para reducir o mejorar al menos un síntoma de la
enfermedad, trastorno o afección tratada y se puede determinar
empíricamente.
Los portadores o vehículos farmacéuticos
adecuados para la administración de los compuestos provistos en la
presente incluyen cualquier portador conocido por los expertos en la
técnica que sea adecuado para el modo de administración particular.
Además, los principios activos también se pueden mezclar con otros
principios activos que no alteren la acción deseada, o con
materiales que suplementan la acción deseada, o tienen otra acción.
Los compuestos se pueden formular como único ingrediente
farmacéuticamente activo en la composición o se pueden combinar con
otros ingredientes activos.
Cuando los compuestos exhiben solubilidad
insuficiente, se pueden usar procedimientos para solubilizarlos.
Tales procedimientos son conocidos e incluyen, pero sin limitación,
utilizar codisolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO), usar
tensioactivos tales como Tween®, y la disolución en bicarbonato de
sodio acuoso. También se pueden usar derivados de los compuestos,
tales como sales o profármacos, en la formulación de composiciones
farmacéuticas efectivas.
La concentración del compuesto es efectiva para
la aplicación de una cantidad después de la administración que
reduce o mejora al menos un síntoma del trastorno para el que se
administra el compuesto. Normalmente, las composiciones se formulan
para la administración de dosis únicas.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar con vehículos que los protegen contra la eliminación rápida
del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación
programada. Dichos vehículos incluyen formulaciones de liberación
controlada, tales como, sin limitación, sistemas de liberación
microencapsulada. El compuesto activo se incluye en el vehículo
farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer
un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios
no deseables en el individuo tratado. La concentración
terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente
ensayando los compuestos en sistemas conocidos de modelos in
vitro e in vivo para el trastorno tratado.
Los compuestos y composiciones de la invención
pueden estar contenidos en recipientes de dosis múltiples o
individuales. Los compuestos y composiciones contenidos se pueden
proporcionar en kits, por ejemplo, que incluyen partes componentes
que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un inhibidor del
compuesto en forma liofilizada y un diluyente adecuado se pueden
proporcionar como componentes separados para su combinación antes
del uso. Un kit puede incluir un inhibidor del compuesto y un
segundo agente terapéutico para la coadministración. El inhibidor y
el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes
componentes separadas. Un kit puede incluir una pluralidad de
recipientes, conteniendo cada recipiente una o más dosis unitarias
de un compuesto de la invención. Los recipientes preferentemente se
adaptan para el modo deseado de administración, que incluye, sin
limitación, comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas de liberación
sostenida y similares para administración oral; productos de
depósito, jeringas pre-llenadas, ampollas, viales y
similares para administración parenteral; y parches, medipads,
cremas y similares para administración tópica.
La concentración del compuesto activo en la
composición del fármaco dependerá de la vía de administración y de
las velocidades de distribución, metabolismo y excreción del
compuesto, así como el esquema de dosis y la cantidad administrada,
junto con otros factores conocidos por los expertos en la
técnica.
El ingrediente activo se puede administrar de
una vez o se puede dividir en numerosas dosis más pequeñas
administradas a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis
precisa y la duración del tratamiento es función de la enfermedad
tratada y se puede determinar empíricamente usando protocolos de
ensayo conocidos o por extrapolación de los datos de ensayos in
vivo o in vitro. Cabe mencionar que las concentraciones y
los valores de dosis también pueden variar con la gravedad de la
afección que será aliviada. Se entiende además que para cualquier
individuo particular, los esquemas de dosis específicos se deben
ajustar respecto del tiempo de acuerdo con las necesidades
individuales y el criterio profesional de la persona que administra
o supervisa la administración de las composiciones, y que los
intervalos de concentración expuestos en la presente son sólo
ejemplos y no están destinados a limitar el alcance o la práctica
de las composiciones reivindicadas.
\newpage
Si se desea administración oral, el compuesto se
debe proporcionar en una composición que lo proteja del ambiente
ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en
una cubierta entérica que mantenga su integridad en el estómago y
libere el compuesto activo en el intestino. La composición también
se puede formular en combinación con un antiácido u otro
ingrediente semejante.
Las composiciones orales generalmente incluirán
un diluyente inerte o un vehículo comestible y se pueden compactar
para dar comprimidos o encerrar en cápsulas de gelatina. A los fines
de la administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos
activos se pueden incorporar con excipientes y usarse en forma de
comprimidos, cápsulas o comprimidos para disolución oral. Se pueden
incluir agentes aglutinantes y materiales adyuvantes
farmacéuticamente compatibles como parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos
para disolución oral y similares pueden contener alguno de los
siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un
aglutinante tal como, sin limitación, goma de tragacanto, acacia,
almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como celulosa
microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal
como, sin limitación, ácido algínico y almidón de maíz; un
lubricante tal como, sin limitación, estearato de magnesio; un
deslizante, tal como, sin limitación, dióxido de silicio coloidal;
un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente
saborizante tal como menta, salicilato de metilo o
saborizante
frutal.
frutal.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una
cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un
vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de
dosificación unitarias pueden contener otros materiales diversos,
que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los
compuestos también se pueden administrar como componentes de un
elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un
jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa
como agente edulcorante y determinados conservantes, pigmentos y
colorantes, y sabores.
Los materiales activos también se pueden mezclar
o combinar con otros agentes activos farmacéuticamente aceptables
que no alteren la acción deseada, o con materiales que suplementen
la acción deseada.
Las soluciones o suspensiones usadas para
aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden
incluir alguno de los siguientes componentes: un diluyente estéril
tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un
aceite vegetal natural tal como aceite de sésamo, aceite de coco,
aceite de maní, aceite de semilla de algodón y similares, o un
vehículo graso sintético tal como oleato de etilo y similares,
polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente
sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y
metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito
de sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilendiamino-tetraacético (EDTA); tampones tales
como acetatos, citratos y fosfatos y agentes para el ajuste de la
tonicidad tales como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones
parenterales se pueden cargar en ampollas, jeringas desechables o
viales de dosis múltiples hechos de vidrio, plástico u otro
material adecuado. Se pueden incorporar tampones, conservantes,
antioxidantes y similares, según sea necesario.
Cuando se administra por vía intravenosa, los
vehículos adecuados incluyen solución fisiológica, solución salina
tamponada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes
espesantes y solubilizantes tales como glucosa, polietilenglicol,
polipropilenglicol y sus mezclas. Las suspensiones liposómicas que
incluyen liposomas dirigidos a tejidos también pueden ser adecuados
como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden
preparar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se
describe en la Patente Estadounidense No. 4.522.811.
Los compuestos activos se pueden preparar con
vehículos que protegen al compuesto contra la eliminación rápida
del cuerpo, tales como formulaciones de liberación programada o
recubrimientos. Tales vehículos incluyen formulaciones de
liberación controlada, tales como, sin limitación, implantes y
sistemas de administración microencapsulados, y polímeros
biocompatibles y biodegradables, tales como colágeno, copolímero de
etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido
poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y similares. Los
métodos de preparación de estas formulaciones son conocidos por los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por inhalación (sea oral o intranasal), por vía oral,
parenteral (IV, IM, depo-IM, SC, y
depo-SC), sublingual, intratecal, tópica o rectal.
Las formas de dosificación conocidas por los expertos en la técnica
son adecuadas para la administración de los compuestos de la
invención.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por vía entérica o parenteral. Cuando se administra en
forma oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en
formas de dosificación usuales para la administración oral como es
bien conocido por los expertos en la técnica. Estas formas de
dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas
usuales de los comprimidos y las cápsulas así como las formas de
dosificación líquida tales como soluciones, suspensiones y elixires.
Cuando se usan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que
sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de
la invención se deban administrar sólo una o dos veces por día.
Las formas de dosificación orales se administran
al individuo 1, 2, 3, o 4, o más veces por día, o según sea
necesario. Se prefiere que los compuestos de la invención se
administren tres o menos veces, más preferentemente una o dos veces
por día. En consecuencia, se prefiere que los compuestos de la
invención se administren en forma de dosificación oral. Se prefiere
que cualquiera que sea la forma de dosificación oral usada, se
diseñe de modo de proteger los compuestos de la invención del
ambiente ácido del estómago. Los comprimidos con recubrimiento
entérico son bien conocidos por los expertos en la técnica. Además,
las cápsulas llenas con pequeñas esferas, cada una recubierta para
protegerse de la acidez estomacal, también son bien conocidas por
los expertos en la técnica.
Como se indicó anteriormente, dependiendo de si
hay presentes átomos de carbono asimétricos, los compuestos de la
invención pueden estar presentes como mezclas de isómeros, como
racematos o en forma de isómeros puros.
Las sales de los compuestos son preferentemente
las sales farmacéuticamente aceptables o no tóxicas de los
compuestos de fórmula I. A los fines de aislamiento y purificación
también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
El brevenal se puede aislar y purificar a partir
de fuentes nativas, tales como K. brevis, o otros organismos
de marea roja. Las metodologías de purificación adecuadas son bien
conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Baden et al,
1981, Toxicon 19:455-463; Poll et al.,
Molecular Pharmacology, 1986 30:129-135. El
siguiente procedimiento es representativo.
El brevenal se extrae de cultivos de K.
brevis (Provasoli - Guillard National Center for Culture of
Marine Phytoplankton, West Boothbay Harbor, ME) usando cloroformo.
Se recolectan las fases clorofórmicas, se secan y reparten entre
éter de petróleo y metanol acuoso para extraer los pigmentos y
desechos de lípidos celulares. La fase
acuosa-metanólica (90%) se seca al vacío y los
componentes se separan usando una columna de gel de sílice (fase
móvil CHCl_{3}:metanol:ácido acético; 100:10:1 v/v). El brevenal y
las brevetoxinas coeluyen de la columna de sílice; se recolectan
las fracciones que contienen estos materiales y se combinan. Se usa
una columna de matriz de C18 de baja presión para separar los
pigmentos remanentes de las brevetoxinas y el brevenal usando una
fase móvil de acetonitrilo:agua (80:20 v/v), lo que origina un
extracto "clarificado". El extracto clarificado se aplica a
una columna de HPLC, tal como una columna de fase reversa de C18
Varian (0,8 x 25 cm) con un tampón de corrida de metanol:agua 90:10
con una velocidad de bombeo apropiada (por ejemplo,
3-4 ml/min). La detección de los picos del eluato se
puede realizar por cualquier método conocido en la técnica, tal
como detección de UV a 215 nm. Los picos de interés se aíslan y
aplican a otra columna, tal como una columna de interacción
hidrófoba (HI) (por ejemplo, columna de fenilhexilo C18 Phenomenex
0,8 x 25 cm) en un tampón de corrida apropiado (por ejemplo, 99% de
MeOH:1% de H_{2}O). Las fracciones que contienen los compuestos
de interés se mezclan y los compuestos se aíslan por cualquier
método conocido tal como cristalización o evaporación de disolvente
(Roto-Vap).
La estructura del brevenal se determinó usando
una cantidad de procedimientos espectroscópicos que incluyen RMN,
espectroscopía de masa y FT-IR. La masa exacta del
brevenal determinada por espectroscopía de masa de alta resolución
es 656,4043. La estructura primaria y estereoespecífica se dilucidó
usando espectroscopía de RMN 1-D y
2-D en cuatro disolventes diferentes.
Se pueden usar varias metodologías diferentes
para obtener los compuestos de la invención; el brevenal es un
material de partida adecuado. Se conocen metodologías adecuadas en
la técnica. El brevenal se puede usar como material de partida como
tal o se puede proteger primero o convertir al alcohol o ácido
carboxílico correspondiente para el procesamiento posterior. Los
procedimientos de síntesis representativos para preparar los
compuestos de la invención a partir de tales materiales iniciales
se describen en, por ejemplo, Mende, T.J., et al., Tetr.
Lett., 1990; 31(37):5307-5310; Trainer, V.L.,
et al., Malec. Pharm., 1991;
40(6):988-994; Keck, G.E., et al.,
Tetrahedron Lett., 1987, 28:139-142; Alvarez, E.,
et al., Chem. Rev., 1995, 95:1953-1980; Rein,
et al., 1994: (a) J. Org Chem., 59:2107-2113;
(b) J. Org. Chem. 59:2101-2106. Cada una de estas
referencias se incorpora a la presente como referencia en su
totalidad. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden
realizar modificaciones menores a los procedimientos particulares
para obtener los compuestos de la invención.
\newpage
La amilorida
(N-amidino-3,5-diamino-6-cloropirazincarboxamida)
existe en forma cargada en condiciones fisiológicas como se muestra
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La introducción de un resto de guanidina en la
cadena lateral del brevenal se realiza de la siguiente forma. El
brevenal se trata con clorito de sodio y dihidrogenofosfato de sodio
en una mezcla de los disolventes
terc-butanol/2-metil-2-buteno
para producir el derivado de brevenal ácido 2 (esquema 2). El
tratamiento de 2 con CDI en DMF seguido de adición de guanidina
(base libre) o carbonato de guanidina proporciona el compuesto de
guanidina 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Introducción de guanidina en la
cadena lateral de aldehído \alpha,\beta no saturado del
brevenal
La síntesis se realiza siguiendo esencialmente
el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 3 con la
adición de benzamil guanidina en vez de guanidina (esquema 2). En
forma alternativa, el brevenal se puede convertir en el cloruro de
ácido correspondiente para efectuar la conversión a los derivados de
guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
El \beta-naftoíl brevenal se
prepara de la siguiente manera. Una solución de carbonildiimidazol y
ácido 2-naftoico en benceno se añade al brevenol y
se somete a reflujo toda la noche para dar
\beta-naftoíl brevenal 5 (esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Síntesis del
\beta-naftoíl
derivado
El brevenal se trata con borohidruro de sodio y
cloruro de cerio en una mezcla de DMF/metanol. Después de una
extracción en éter, el extracto bruto se purifica por HPLC para dar
brevenol con buen rendimiento. De modo alternativo, el brevenal se
puede convertir primero en el correspondiente ácido carboxílico y se
hace reaccionar posteriormente con un alcohol apropiado para dar un
éster.
\vskip1.000000\baselineskip
A. La introducción del resto hidroxibencilo se
logra a través de una reacción de Grignard entre bromuro de
fenilmagnesio y brevenal (esquema 4). La extracción seguida por
purificación proporciona un aducto de efedrina del brevenal 6.
\newpage
\global\parskip0.800000\baselineskip
Esquema
4
Síntesis de un modelo de
efedrina de
brevenal
B. Se puede usar una síntesis de un paso para
preparar varios compuestos bencénicos. Usando una reacción de
Wittig y fosforanos disponibles en el comercio, se pueden obtener
varios derivados que involucran un grupo fenilo. En consecuencia,
el tratamiento de los fosforanos 7a-7f con base
seguida de la adición de brevenal suministra los corres-
pondientes compuestos etilénicos 8a-8f (esquema 5). Los compuestos se pueden purificar adicionalmente por HPLC.
pondientes compuestos etilénicos 8a-8f (esquema 5). Los compuestos se pueden purificar adicionalmente por HPLC.
Esquema
5
Síntesis de derivados
bencénicos
La síntesis comienza por la activación del
brevenol a un mesilato intermediario seguido por el desplazamiento
del mesilato por yoduro para dar el derivado
yodo-brevenal 9 (esquema 6). El posterior
tratamiento de la
1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona
disponible en el comercio con hidruro de sodio en DMF seguido por la
adición del yodo-brevenal 9 suministra, después de
la extracción y purificación, el derivado
bencimidazolona-brevenal 10.
Esquema
6
Síntesis de un modelo de
bencimidazolona de
brevenal
Se tratan ATP o UTP con diciclohexilcarbodiimida
en DMF para generar el resto reactivo que luego se adiciona al
brevenol. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se extrae.
La purificación del extracto bruto suministra los derivados
nucleotídicos 11 y 12 (esquema 7).
Esquema
7
Síntesis de UTP- y
ATP-brevenal
Medición de mecánica respiratoria -
Ovejas no sedadas se retienen en un carro en posición boca abajo con
sus cabezas inmovilizadas. Después de la anestesia tópica de los
conductos nasales con solución 2% de lidocaína, se hace avanzar un
catéter de balón a través de una fosa nasal hasta el esófago
inferior. Los animales se intuban con un tubo endotraqueal con
manguito a través de la otra fosa nasal usando un broncoscospio de
fibra óptica flexible. La presión pleural se estima con el catéter
de balón esofágico (cargado con un ml de aire) que se ubica a
5-10 cm de la unión gastroesofágica. En esta
posición la presión pleural espiratoria final varía entre -2 y -5
cm H_{2}O. Una vez que se coloca el balón, se sujeta de modo que
se mantiene en posición durante el experimento. La presión lateral
en la tráquea se mide con un catéter con orificio lateral (dimensión
interna, 2,5 mm) que se hace avanzar a través de esta y se ubica en
forma distal a la punta del tubo endotraqueal. Se mide la presión
transpulmonar, la diferencia entre la presión traqueal y pleural,
con un sistema de catéter transductor de presión diferencial que no
muestra desplazamiento de fase entre la presión y el flujo hasta
una frecuencia de 9 Hz. Para la medición de la resistencia pulmonar
(R_{L}), el extremo proximal del tubo endotraqueal se conecta a
un neumotacógrafo (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Las
señales de flujo y de la presión transpulmonar se registran en un
registrador de osciloscopio que está conectado a un ordenador para
el cálculo en línea de R_{L} a partir de la presión transpulmonar,
el volumen respiratorio (obtenido por integración digital) y el
flujo por la técnica de iso-volumen. El análisis de
5-10 respiraciones se usa para la determinación de
R_{L} (Abraham et al., 1994).
Sistemas de Administración en Aerosol -
Todos los aerosoles se generan usando un nebulizador médico
desechable (Raindropº, Puritan Bennett, Lenexa, KS) que proporciona
un aerosol con un diámetro aerodinámico medio de masa de 3,2 \mum
(SD geométrica 1,9) determinado por un impactador de cascada de
Andersen. El nebulizador se conecta a un sistema de dosímetro, que
consiste en una válvula solenoide y una fuente de aire comprimido
(137,8 kPa). La salida del nebulizador se dirigió a un tubo en T de
plástico, un extremo del cual se conecta al puerto inspiratorio de
un respirador de Harvard. La válvula solenoide se activa durante un
segundo en el comienzo del ciclo inspiratorio del respirador. Los
aerosoles se administraron con un volumen de corriente de 500 ml y
a un ritmo de 20 respiraciones por minuto (Abraham et al.,
1994).
Respuesta de las vías respiratorias -
Para evaluar la respuesta de las vías respiratorias, realizamos
curvas de dosis-respuesta acumulativas al carbacol
midiendo la R_{L} inmediatamente después de la inhalación del
tampón y después de cada administración consecutiva de 10
inspiraciones de concentraciones crecientes de carbacol (0,25, 0,5,
1,0, 2,0 y 4,0% p/v en solución salina tamponada). La prueba de
provocación se interrumpe cuando la R_{L} aumenta por encima del
400% del valor pos-salina o después que se ha
administrado la máxima concentración de carbacol. La respuesta de
las vías respiratorias se estima determinando la dosis de carbacol
acumulativa en unidades de aspiración (BU) que aumentan la R_{L}
en 400% (PC400) por interpolación de la curva de
dosis-respuesta. Una unidad de aspiración (BU) se
define como 1 aspiración de una solución de aerosol que contiene 1%
p/v de carbacol (Abraham et al.,
1994).
1994).
Resistencia Respiratoria Nasal - La
resistencia respiratoria nasal (NAR) se mide con una técnica de
rinomanometría con máscara modificada. La cabeza de la oveja se
coloca en una campana de plexiglás con acoplamientos para una placa
frontal que contiene un neumotacógrafo para medir el flujo y dos
puertos de catéter para medir la presión diferencial entre la
presión nasal y bucal (Abraham et al., 1998).
Velocidad del Moco Traqueal - Las ovejas
se intuban por vía nasal con un tubo endotraqueal de 7,5 cm de
diámetro acortado a 6 cm, después de la anestesia tópica de los
conductos nasales con solución 2% de lidocaína. El manguito del
tubo se coloca exactamente debajo de las cuerdas vocales (verificado
por fluoroscopía) a fin de permitir la máxima exposición del área
de superficie traqueal. Se mide la TMV in vivo por una
técnica roentgenográfica. Entre 10 y 20 discos radioopacos de
Teflon/trióxido de bismuto, de 1 mm de diámetro, 0,8 mm de espesor
y 1,8 mg de peso, se insuflan en la tráquea por medio del tubo
endotraqueal. Las velocidades hacia adelante-axial
de los discos individuales se registran en la videograbadora de una
unidad intensificadora de imagen portátil. Las velocidades de los
discos individuales se calculan midiendo la distancia recorrida por
cada disco durante un período de observación de 1 minuto. Para cada
corrida, se calcula el valor medio de todas las velocidades
individuales. Un collar que contiene marcadores de referencia
radioopacos de longitud conocida es usado por la oveja, y se emplea
como estándar para corregir los efectos de magnificación inherentes
de la unidad de fluoroscopía (O'Riordan et al., 1997).
Análisis Estadístico - Si los datos se
distribuyen normalmente, entonces se usan parámetros estadísticos;
si los datos no se ajustan a una distribución normal, se usa
estadística no paramétrica. Las pruebas estadísticas básicas
incluyen análisis de varianza (ANOVA), es decir ANOVA de una vía o
ANOVA de dos vías con medidas repetidas para análisis multipunto, y
prueba t no apareada o apareada para el análisis de punto único
apropiado. Las homólogas no paramétricas de estas pruebas son: a)
la prueba de Mann-Whitney, que es la homóloga de la
prueba t no apareada; b) prueba de rangos con firma de Wilcoxon, la
homóloga de la prueba t apareada; c) análisis de varianza de
Friedman para muestras relacionadas, es decir diseño de bloque
aleatorizado; d) la prueba de Quade, también una prueba de diseño
en bloque aleatorizado pero para usar con bloques pequeños (n<4);
e) la prueba de Kruskal-Wallis, ANOVA para muestras
no relacionadas; y f) una comparación de pares no paramétricos,
análoga a la prueba de pares paramétricos de
Newman-Kuels.
\newpage
Cuando corresponda, se realiza el análisis de
regresión lineal por el procedimiento de cuadrados mínimos, y se
analizarán las correlaciones con la prueba rho de Spearman. En
todos los estudios, se acepta una significación con p<0,05 en un
análisis de dos colas (Conover, 1980).
Se usaron peces mosquito machos (n = 104) en
este ensayo. Los peces se colocaron en forma individual en vasos de
precipitados de 50 ml que contenían 20 ml de agua. Los compuestos de
ensayo (PbTx-2 y brevenal) se disolvieron en EtOH a
una concentración de 0,1 mg/ml y se añadieron a los peces en un
total de 200 \mul de EtOH. El pez control recibió 200 \mul de
EtOH. Los peces se expusieron a la toxina sola (1 \mug/ml de
agua), brevenal solo (1 o 2 \mug/ml de agua), o brevenal (1,0
\mug/ml de agua) y toxina (1,0 \mug/ml de agua), añadiéndose el
brevenal 3 minutos antes de la toxina. Después de la adición de los
diferentes compuestos se controlaron durante 24 horas o hasta el
momento de la muerte. Se determinaron diferencias significativas
usando una prueba de Student de dos vías.
Los peces expuestos a PbTx-2
sólo murieron dentro de aproximadamente 7,5 min., mientras que los
peces expuestos al control o al brevenal a la dosis de 1 o 2
\mug/ml no murieron después de 24 horas. El brevenal protegió
eficazmente a los peces desde una concentración igual de
PbTx-2, prolongando la vida en \sim2,5 veces (los
peces murieron aproximadamente 17 minutos después de la
exposición). Esto sugiere que el brevenal no es tóxico a las
concentraciones efectivas para la actividad antagonista de la
brevetoxina.
Se realizaron ensayos competitivos de
sinaptosoma de cerebro de rata como se describe en Poll et
al., 1986. Los datos muestran que la brevetoxina
PbTx-2 tritiada fue efectivamente desplazada
(\sim80%) por el brevenal y el
di-O-Me brevenal cuando los
compuestos se añadieron a aproximadamente 1000 veces la
concentración de la PbTx-2 tritiada. Las EC_{50}
aproximadas para cada uno son: 3,53 nM (K_{i} = 1,76 nM) para
PbTx-2; 3,69 \muM (K_{i} = 1,86 \muM) para
brevenal; 1,35 \muM (K_{i} = 0,68 AM) para
di-O-Me brevenal.
La invención se ha descrito con referencia a
varias realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin
embargo, se debe entender que se pueden realizar muchas variaciones
y modificaciones mientras que permanezcan dentro de las
reivindicaciones.
Claims (18)
1. Un compuesto de la Fórmula:
en la
que
R es alquilo C_{1}-C_{12},
alquenilo C_{2}-C_{12}, ésteres de alquilo
C_{1}-C_{12}, alquil
C_{1}-C_{12} amidas, ésteres de alquenilo
C_{9}-C_{12}, ésteres de alquilarilo
C_{1}-C_{12}, ésteres de alquenilarilo
C_{4}-C_{12}, alquenil
C_{9}-C_{12} amidas, alcoxi
C_{1}-C_{12}, formilalquilo
C_{1}-C_{12}, formilalquenilo
C_{2}-C_{12}, alcanoilalquilo
C_{1}-C_{12}, alcanoilalquenilo
C_{2}-C_{12}, carboxialquilo
C_{1}-C_{12}, carboxialquenilo
C_{2}-C_{12}, en los que los grupos alquilo y
alquenilo están opcionalmente sustituidos con 1-6
grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
cicloalquilo C_{3}-C_{12} opcionalmente
sustituido, heterociclilo C_{3}-C_{12}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{6}, OH, nucleósidos, nucleótidos,
purinas, pirimidinas, ésteres aromáticos, ésteres de arilo, ésteres
de cicloalquilo, ésteres de cicloalquenilo, purinas o
pirimidinas;
OR_{1} es OH u
-O(CO)CH_{3};
R_{2} es -CH=CHCH=CH_{2},
-CH_{2}-fenilo o
-CH_{2}-piridilo, en los que los grupos fenilo y
piridilo está opcionalmente sustituidos en cada posición sustituible
con un grupo que es de modo independiente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi,
hidroxialquilo, halógeno, -CO_{2}H, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
-C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) o
-C(O)N(alquil
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o sus sales, solvatos, ésteres,
amidas, hidratos farmacéuticamente aceptables, o sus
combinaciones.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R es
en el
que
Hal es cloro, fluoro, yodo o bromo;
R_{3} se selecciona de H, OH, NH_{2},
halógeno y NO_{2}, e
Y se selecciona de CH, N, O y S.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste
en:
4. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto, sal, solvato, hidrato, éster, amida o isómero
farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, y
al menos un vehículo, excipiente, disolvente,
adyuvante, diluyente farmacéuticamente aceptable o mezclas de los
mismos.
5. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica está en
forma de dosificación unitaria y la forma de dosificación comprende
de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de
la reivindicación 1.
6. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para tratar la
disfunción mucociliar en un individuo.
7. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para tratar,
prevenir o tratar y prevenir enfermedades asociadas con la reducción
de la depuración de moco en un mamífero.
8. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades asociadas con la reducción de la depuración de moco en
un mamífero.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la cantidad terapéuticamente efectiva se administra en una
dosis entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 100 mg por
día.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende una dosis
entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10 mg por día.
11. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para tratar a un
individuo que padece, o tiene riesgo aumentado de desarrollar
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad pulmonar,
infección pulmonar o fibrosis quística.
12. Uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para regular la
depuración de moco en una célula.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que R_{1} es H.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R_{2} es
-CH=CHCH=CH_{2}.
16. Uso de una cantidad farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para tratar una
enfermedad industrial.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
el que la enfermedad industrial está causada o agravada por la
inhalación de gases, partículas de productos textiles, polvo u otras
partículas o vapores industriales.
18. Uso de una cantidad farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales,
solvatos, hidratos, ésteres, amidas o isómeros farmacéuticamente
aceptables para la preparación de un medicamento para tratar una
enfermedad o afección que resulta de la inhalación de partículas
bacterianas u otras partículas patogénicas.
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