CN1882593B - 稠合的五环聚醚 - Google Patents

稠合的五环聚醚 Download PDF

Info

Publication number
CN1882593B
CN1882593B CN2004800341180A CN200480034118A CN1882593B CN 1882593 B CN1882593 B CN 1882593B CN 2004800341180 A CN2004800341180 A CN 2004800341180A CN 200480034118 A CN200480034118 A CN 200480034118A CN 1882593 B CN1882593 B CN 1882593B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
treatment
alkyl
significant quantity
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800341180A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1882593A (zh
Inventor
D·G·巴登
W·M·亚伯拉罕
A·J·布尔德莱斯
S·迈克利泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of North Carolina System
Original Assignee
University of North Carolina System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of North Carolina System filed Critical University of North Carolina System
Publication of CN1882593A publication Critical patent/CN1882593A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1882593B publication Critical patent/CN1882593B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了结构式(I)的多环聚醚化合物和含有这样的化合物的药物组合物。其中R、OR1和R2如说明书所定义。本发明还公开了调节细胞中粘液清除率的方法和治疗粘液清除率降低或粘液纤毛功能障碍的方法。
Figure B04834118020060529A000011

Description

稠合的五环聚醚
本申请要求2003年9月19日提交的美国临时专利申请60/504,669的优先权。 
发明领域
本发明涉及多环聚醚化合物、含有该化合物的药物组合物和使用该化合物和药物组合物治疗疾病的方法。更具体地说，本发明涉及从海洋甲藻(marine dinoflagellate)K.brevis中分离的天然多环聚醚化合物“brevenal”，及其衍生物。本发明还涉及治疗双鞭甲藻神经毒素中毒和西加毒素(ciguatoxin)中毒、以及特征为粘液清除率降低和粘液纤毛功能障碍的疾病的药物组合物和方法，包括该化合物和药物组合物。
背景技术
粘液清除率降低是例如囊性纤维化、慢性阻塞性气道疾病(也称为慢性阻塞性肺病(COPD))和哮喘之类的疾病的病理学特性。受损的粘液清除率也能够导致肺部感染和气道梗阻的发病率增大。特别是，囊性纤维化的特征在于气道上皮细胞的功能异常。囊性纤维化(或“CF”)是由编码存在于沿着肺和其它器官的导气道的上皮细胞表面上的Na+/Cl-转运蛋白的有缺陷的基因引起的。在该基因中识别出数百种变异，所有的变异均导致上皮细胞的钠和氯化物的有缺陷的输送。囊性纤维化(CF)是高加索人中最常见的常染色体隐性遗传疾病，这种遗传疾病在美国引起早产儿死亡。其由第七染色体中编码囊性纤维化跨膜传信道调节因子(CFTR)的变异引起。CFTR编码顶膜上皮蛋白，该蛋白起到cCAMP-调节的氯化物通道和上皮钠通道调节剂的作用。在CF患者中观察到的CFTR的缺陷或缺乏可以视为纤毛超微结构、钠离子和氯离子迁移、以及经过气道上皮细胞的水迁移的变化。这些变化可导致粘液增厚和粘液纤毛清除率降低，从而导致气道感染。这 显示正常肺组织中的CFTR可以通过向下调节钠离子经过气道上皮的传导率和降低进入细胞的水迁移来调节ENaC，从而导致更少的粘性粘液和更快速的粘液纤毛清除率。
CF目前的治疗方法集中于几种不同的疗法，但迄今为止最有效的治疗方法是改变粘液粘度和治疗在增厚粘液捕获细菌时出现的肺部感染的化合物。增加粘液纤毛清除率的疗法通常有两种不同的策略目标。第一种是使用例如阿米洛利及其衍生物的钠通道阻塞剂来调节进入顶端上皮细胞的钠吸收。通过降低钠吸收，进入上皮细胞的流体迁移受到限制，并且表面液体体积规格化。
第二种策略是采用以嘌呤能受体(purinergic receptor)(即UTP和INS37217)为靶的化合物，该化合物激活气道上皮细胞中氯化物的分泌，这种氯化物的分泌依次降低钠吸收和增加表面液体体积。嘌呤能受体也被认为调节粘蛋白分泌，并且被认为涉及纤毛搏动的激活。通过增加纤毛摆动频率，粘液迁移增加，这将更快速地从肺中清除细菌和其它粒子。
这些观察结果显示，钠通道的激活能够导致粘液清除率和支气管收缩方面的缺陷，这两者均与包括CF在内的气道疾病相关。
如果电压门控钠通道的激活引起肺疾病，则电压门控钠通道的有效调节能够用于与粘液纤毛功能障碍相关的气道病状，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺感染(例如，肺炎、假单胞菌属)和囊性纤维化。因此，存在对能够调节经过上皮细胞顶膜的水迁移的活化剂的需要，这些化合物将用于调节粘液清除率，以及治疗或预防与粘液纤毛功能障碍相关的病症或疾病。
已知佛罗里达红潮对海洋生物和人类两者均具有不利影响。这些浪潮与大规模的鱼类死亡、海洋哺乳动物死亡率、甚至和人类疾病有关。由红潮引起的人类疾病包括通过接触或吸入而导致的呼吸刺激和由消耗曝露或污染的海鲜而引起的神经中毒性蛤贝中毒(NSP)(Purkerson-Parker等，Chemistry and Biology，2000，7：385-393；Baden，D.G.等，Toxicon，1982；20(5)：929-932；Baden，D.G.等，Int.Rev.Cytol.，1983；82：99-150)。NSP的症状包括恶心、呕吐、腹泻和支气管收缩(Purkerson-Parker等，2000)。红潮有机体中的病原体被分离和识别为 双鞭甲藻神经毒素(brevetoxin)。
西加鱼中毒(ciguatera fish poisoning)(CFP)是一种由亚热带和热带海洋鱼类的消费而引起的人类中毒，这些海洋鱼类通过其饮食累积天然毒素。这些毒素已知源自低纬度西加毒(ciguatera)特有区域中常见的几种甲藻(藻类)种类。西加鱼中毒最常涉及的海洋鱼类包括石斑鱼(grouper)、梭鱼、笛鲷鱼(snapper)、狗鱼(jack)、鲭鱼和鳞鲀(triggerfish)。许多其它种类的暖水鱼类可以含有西加毒素。有毒的鱼的出现是零星的，并不是所有特定种类或来自特定地点的鱼都是有毒的。
中毒的初始体征发生在毒鱼消费之后六小时内，典型地包括胃肠病症(例如，恶心、呕吐和腹泻)、神经学病症(例如，加剧的感觉错乱、关节疼痛、肌肉疼痛、头痛、温度感觉颠倒和对温度极限非常敏感、眩晕和肌肉无力)、以及心血管病症(例如，心律不齐、心动过缓或心动过速和低血压)的组合。限定在这些常见种类中的症状根据毒鱼的地理来源而改变。CFP的诊断不能令人满意，其通常基于患者症状和最近的饮食史。
西加鱼毒通常是自限制的，中毒的体征通常在从发作开始的几天之内消退。然而，已知在重症的情况下神经学症状会持续几周到几个月。在几个单独的病例中，神经学症状持续了几年，并且在其它病例中恢复的患者在恢复后的几个月到几年经历了神经学症状的复发。这样的复发最经常与饮食习惯的变化或酒精的消费相关。因呼吸道和心血管衰竭而导致的死亡的发生率低。
目前对西加鱼毒的治疗远不能令人满意。通常使用甘露醇静脉给药，但是通常仅仅在曝露的最初48-72小时中使用才会有效。慢性CFP的治疗通常是针对症状的。
CFP和NFP被认为是在被称为位点5(site5)的电压门控钠通道上的普通受体位点处经由结合(binding)来诱导的。在位点5处通过双鞭甲藻神经毒素或西加毒素的结合导致在正常休止电位下钠离子的大量流入。
因此，存在对这样一种活化剂的需要：该活化剂能够充当用于结合双鞭甲藻神经毒素或西加毒素到电压门控钠通道的拮抗剂，该拮抗 剂用于减轻受NSP和CFP侵袭的人的神经学和胃肠效果。
发明内容
我们已经发现一种具有作为双鞭甲藻神经毒素拮抗剂的活性的稠合的五环聚醚化合物。这种化合物，Brevenal，是从例如K.brevis及其它红潮有机体的天然源中纯化分离的。因此，在一个方面，本发明提供可以由以下结构式表示的化合物Brevenal：
在一个宽的方面，本发明提供结构式I的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12烷基酯、C1-C12烷基酰胺、C4-C12 烯基酯、C1-C12烷基芳基酯、C4-C12烯基芳基酯、C4-C12烯基酰胺、C1-C12烷氧基、甲酰基C1-C12烷基、甲酰基C2-C12烯基、烷酰基C1-C12烷基、烷酰基C2-C12烯基、羧基C1-C12烷基、羧基C2-C12 烯基，其中烷基和烯基任选地被由1-6个选自C3-C12环烷基、C3-C12 杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C2-C6 烯基、OH、核苷、核苷酸、嘌呤、嘧啶、芳族酯、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤或嘧啶的取代基所取代；
OR1是OH或-O(CO)CH3；和
R2是-CH＝CHCH＝CH2、-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基 任选地在每个可取代的位置由如下基团所取代：该基团独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、-CO2H、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6 烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；或
其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酰胺、水合物或其组合。
本发明的化合物具有作为双鞭甲藻神经毒素拮抗剂的活性，因此可用于治疗双鞭甲藻神经毒素和西加毒素中毒。
本发明还提供结构式I的化合物，其中
R是
Figure S04834118020060529D000052
或
其中，
Hal是氯、氟、碘或溴；
R3选自H、OH、NH2、卤素和NO2，和
Y选自CH、N、O和S。
本发明还涉及含有结构式I的化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物与药学可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂或稀释剂的结合的药物组合物。
本发明的化合物也可充当被称为双鞭甲藻神经毒素和西加毒素的化合物类别的拮抗剂。
本发明进一步涉及在对象中调节粘液清除速度和治疗与粘液清除率降低和粘液纤毛功能障碍相关的病症或疾病的方法，包括对对象给予结构式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
本发明还提供治疗双鞭甲藻神经毒素和西加毒素中毒的方法，包括对对象给予有效治疗双鞭甲藻神经毒素和西加毒素中毒量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。这种治疗双鞭甲藻神经毒素和西加毒素中毒的方法可有助于预防、治疗与双鞭甲藻神经毒素和西加毒素中毒相关的病症或疾病状态、降低其严重性或延迟其发作或发展。
附图概述
图1说明绵羊中brevenal浓度(3、10和100pg/mL)对PbTx-3诱导的气道狭窄的影响。
图2说明绵羊中brevenal浓度(3、10和100pg/mL)对PbTx-2诱导的气道狭窄的影响。
图3说明绵羊中brevenal(10pg/mL)对半-双鞭甲藻神经毒素诱导的气道狭窄的影响。
图4说明绵羊中β-萘甲酰基-PbTx-3和brevenal(100pg/mL)对PbTx-3诱导的气管粘液速度(TMV)的降低的影响。
图5说明绵羊中PbTx-3和PbTx-2(总共：10pg/mL)对气管粘液速度(TMV)的影响。
具体实施方式
定义
除非另外定义，本文所使用的所有科学和技术术语均具有与本发 明所属领域技术人员通常理解相同的意义。
本文所提及的所有专利和出版物均为所有目的在此并入作为参考。
“治疗有效”量定义为有效降低或减少所治疗的疾病的至少一种症状或降低或延迟该疾病的一种或多种临床标记或症状的发作的量。
除非上下文中另外明确指出，用于本说明书和所附权利要求的单数形式“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数的指代对象。因此，例如含有“一种化合物”的组合物的指代对象包括两种或多种化合物的混合物。还应当注意，除非上下文中另外明确指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义来使用。
本发明的“烷基”和“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。要理解在其中取代基(例如烷基、烷氧基或烯基)的烷基链短于或长于6个碳的情况下，其应当如第二个“C”中所表示的那样，例如“C1-C10”表示最多10个碳。
本发明中的术语“卤素”表示氟、溴、氯和碘。
“烯基”和“C2-Cn烯基”表示含有2-n个碳原子和1-4个双键的直链和支链的烃基，包括例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯-3-基、1-戊烯-3-基、1-己烯-5-基、(3E，5E)-4，5-二甲基-3，5-癸二烯等。
本文使用的术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的饱和碳环基团。环烷基可以是单环体系或多环稠合体系。这样的基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环烷基是未取代的，或者如所特别指出的那样，在一个或多个可取代的位置由各种基团取代。例如，这样的环烷基可以任选地由例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
“芳基”表示含有单环(例如，苯基)、多环(例如，联苯)或其中至少一个是芳环的多个稠合的环(例如，1，2，3，4-四氢化萘基、萘基) 的芳族碳环基团，其任选地是单、二或三取代的。本发明优选的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。本文的芳基是未取代的，或者如所特别指出的那样，在一个或多个可取代的位置由各种基团所取代。优选的芳基任选地由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。优选的芳基是苯基和萘基，二者任选如上所述地取代。
“杂芳基”表示5元、6元或7元环的一个或多个芳环体系，其包括含有至少一个和至多四个选自氮、氧或硫的杂原子的9-11个原子的稠环体系。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、萘啶基、邻二氮杂萘基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁唑基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基(benzothiopyranyl)、香豆素基、异香豆素基、色酮基、苯并二氢呋喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二氢吲哚酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁 唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。更优选的杂芳基包括噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。本文的杂芳基是未取代的，或者如所特别指出的那样，在一个或多个可取代的位置由各种基团所取代。优选的杂芳基任选地由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”表示4元、5元、6元或7元环的一个或多个碳环体系，其包括含有至少一个和至多四个选自氮、氧或硫的杂原子的9-11个原子的稠环体系。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。更优选的杂环基团包括1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基。本文的杂环基团是未取代的，或者如所特别指出的那样，在一个或多个可取代的位置由各种基团所取代。优选的杂环基团任选地由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O所取代。
本文所使用的术语“芳基酯”包括芳氧基羰基和芳基羰氧基基团。
本文所使用的术语“烷基酯”包括烷氧基羰基和烷基羰氧基基团。
本文所使用的烷基羰基具有与烷酰基相同的意义。
本文所使用的术语“烷基酰胺”包括烷基氨基羰基、二烷基羰基和烷酰基氨基。
本文所使用的术语“烯基酰胺”包括烯基氨基羰基、二烯基羰基和烯基羰基氨基。
本文所使用的术语“烯基酯”包括烯氧基羰基和烯基羰氧基。
本文所使用的术语烷基芳基酯表示烷氧基羰基和烷酰基氧基，其中烷基部分带有芳基或杂芳基。
本文所使用的术语烯基芳基酯表示烯氧基羰基和烯基羰氧基，其中烯基部分带有芳基或杂芳基。
短语“调节粘液清除率”包括“控制、促进和/或影响粘液清除率。”
本文所使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括化合物或含有该化合物的药物组合物的预防性给药(“预防”)以及降低或消除本文所提及的疾病或病症的治疗。预防性给药意图用于预防病症或预防病症的复发，并且可用于治疗处于具有或患有一种或多种本文所提及的病症的风险中的对象。因此，当本发明的活性成分进行预防性给药或在疾病状态发作之后给予本发明的活性成分时，本文所使用的术语“治疗”或其衍生预期部分或完全地抑制所述疾病状态。“预防”表示对哺乳动物给予活性成分以该保护哺乳动物免患本文所列出的任何病症及其它病症。
本文所使用的术语“对象”包括包含哺乳动物和鱼类在内的动物。优选该术语表示例如人类、牛和马的哺乳动物，更优选表示人类和例如猫、狗、和马的家养动物，最优选表示人类。
在一个方面，本发明涉及结构式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S04834118020060529D000101
其中
R是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12烷基酯、C1-C12烷基酰胺、C4-C12 烯基酯、C1-C12烷基芳基酯、C4-C12烯基芳基酯、C4-C12烯基酰胺、C1-C12烷氧基、甲酰基C1-C12烷基、甲酰基C2-C12烯基、烷酰基C1-C12烷基、烷酰基C2-C12烯基、羧基C1-C12烷基、羧基C2-C12 烯基，其中烷基和烯基任选地由1-6个选自C3-C12环烷基、C3-C12 杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C2-C6 烯基、OH、核苷、核苷酸、嘌呤、嘧啶、芳族酯、芳基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤或嘧啶的取代基所取代；
OR1是OH或-O(CO)CH3；
R2是-CH＝CHCH＝CH2、-CH2-苯基、或-CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地在每个可取代的位置由如下的1、2或3个基团所取代：
该基团独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、卤素、-CO2H、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在另一个宽的方面，R1和R2如上所定义，R是烷基、卤素、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基或杂环基。
在又一个方面，R是C6-C12烷基、C6-C12烷基酯、C6-C12烷基酰胺、C6-C12烷基苯基酯、C1-C6烷氧基、甲酰基C6-C12烷基、烷酰基C6-C12 烷基、羧基C6-C12烷基，其中烷基部分任选地由1-4个选自C3-C6环烷基、C5-C6杂环基、penyl、萘基、吡啶基、嘧啶基(pyrmidyl)、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、卤素、C2-C6烯基、OH、核苷、核苷酸、嘌呤、嘧啶、苯基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤和嘧啶，其中R上的每个环状取代基均任选地进一步由至多5个基团所取代，该基团独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、CO2H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、或C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在仍然另一方面，R是C6-C12烯基、C6-C12烯基酯、C6-C12烯基苯基酯、C6-C12烯基酰胺、甲酰基C6-C12烯基、烷酰基C6-C12烷基、烷酰基C6-C12烯基、羧基C6-C12烷基、羧基C6-C12烯基，其中烯基任选 地由1-4个选自C3-C6环烷基、C5-C6杂环基、penyl、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C2-C6烯基、OH、核苷、核苷酸、嘌呤、嘧啶、苯基酯、环烷基酯、环烯基酯、嘌呤和嘧啶，其中R上的每个环状取代基任选地进一步由至多5个基团取代，该基团独立地是C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基C1-C6 烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、CO2H、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)或C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在仍然又一个方面，OR1是OH。
在仍然又一个方面，R2是-CH＝CHCH＝CH2、-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由1、2或3个基团所取代，该基团独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、卤素、-CO2H、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6 烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在另一方面，R是由1、2或3个基团取代的C6-C12烯基，该基团独立地是C1-C4烷氧基、卤素、-CHO、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-或OH。
在又一个方面，R是由1、2或3个基团取代的C8-C12烯基，该基团独立地是C1-C4烷氧基、卤素、-CHO、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-或OH。
在仍然又一个方面，R是由1、2或3个基团取代的C9-C10烯基，该基团独立地是C1-C4烷氧基、卤素、-CHO、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-或OH。在一个方面，当R由两个C1-C4烷氧基取代时，其是相同的。仍然更优选地，当这两个C1-C4烷氧基相同时，其连接到相同的碳上，从而形成缩醛。
在仍然又一个方面，R是 
Figure S04834118020060529D000121
在仍然又一个方面，R是 
在仍然又一个方面，R是 
在仍然又一个方面，R是 
Figure S04834118020060529D000132
在本方面的另一个实施方式中，化合物具有结构式(I)，其中R是
Figure S04834118020060529D000133
其中，
Hal是氯、氟、碘或溴；
R3选自H、OH、NH2、卤素和NO2，和
Y选自CH、N、O和S。
在另一方面，R2是-CH＝CHCH＝CH2。
在优选实施方式中，结构式(I)的化合物中的R2是顺式构型的-CH＝CHCH＝CH2。
在优选的实施方式中，结构式(I)的化合物中的R2是顺式构型的-CH＝CHCH＝CH2，并且R是含有二烯的C2-C12烯基。
在更优选的实施方式中，结构式(I)的化合物中的R2是顺式构型的-CH＝CHCH＝CH2，并且R是反式构型的含有二烯的C2-C12烯基。
在另一个实施方式中，结构式(I)的化合物中的R2是反式构型的CH＝CHCH＝CH2，并且R是反式构型的含有二烯的C8-C12烯基。
在另一个实施方式中，R2是-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地由1、2或3个基团取代，该基团独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、-CO2H、C1-C6烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在另一个实施方式中，R2是-CH＝CHCH＝CH2。在仍然另一个实施方式中，R2是 在仍然另一个实施方式中，R2是 
Figure S04834118020060529D000142
在仍然另一个实施方式中，R是 
Figure S04834118020060529D000143
Figure S04834118020060529D000144
或 
Figure S04834118020060529D000145
并且R2是 
Figure S04834118020060529D000146
或 
Figure S04834118020060529D000148
在另一个实施方式中，R和R2如上所定义，并且R1是H。
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000149
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000151
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000152
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000154
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000155
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000161
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000162
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000163
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000164
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000165
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000172
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000182
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000183
在本优选实施方式的一个方面，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000191
在本优选实施方式的一个方面中，结构式(I)的化合物是：
在另一个优选实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000193
在本优选实施方式的一个方面，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000194
在另一个优选的实施方式中，结构式(I)的化合物是：
Figure S04834118020060529D000195
结构式(I)的化合物可以具有不对称中心，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物存在和作为单个非对映体或旋光对映体存在。所有的异构体形式均包含在本发明的范围内。
在优选方面，本发明的化合物基于brevenal核心(core)，即，结构式(I)的化合物中的每一个立体中心均具有与brevenal中立体中心相同的构型。
在另一方面，本发明涉及含有结构式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物和药学可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂或稀释剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供调节粘液清除率的方法，包括对对象给予或使细胞接触有效调节对象或细胞中粘液清除率的量的本发明的化合物、盐、溶剂化物或水合物，或者含有本发明的化合物、盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
本文所使用的粘液清除率降低或粘液纤毛功能障碍通常由气管粘液迁移(TMV)来测量，气管粘液迁移是整个肺清除率的代用标记。
在另一方面，本发明提供治疗涉及粘液清除率降低或者与粘液清除率降低相关的病症或疾病的方法，包括对对象给予有效治疗病症或疾病的量的本发明的化合物，或者含有本发明的化合物或药学可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂化物或其混合物的药物组合物。这种治疗与粘液清除率降低相关的病症或疾病的方法可有助于预防、治疗与粘液清除率降低的病症和疾病状态、降低其严重性或者延迟其发作或发展。这样的病症或疾病包括但不限于慢性阻塞性气道疾病(也称为慢性阻塞性肺疾病(COPD))；哮喘；囊性纤维化；支气管收缩和包括肺部感染的其它肺部疾病，例如但不限于肺炎、假单胞菌属和支气管炎；以及囊性纤维化。
在一个实施方式中，治疗方法可用于治疗慢性阻塞性肺疾病，例如肺气肿、肺纤维化和/或吸烟者的咳嗽。
在一个实施方式中，治疗方法可用于治疗哮喘。
在一个实施方式中，治疗方法可用于治疗肺部疾病(pulmonarydisease)。
在一个实施方式中，治疗方法可用于治疗肺部感染，该肺部感染 包括但不限于肺炎或假单胞菌属(Pseudomonas)。
在一个实施方式中，治疗方法可用于治疗双鞭甲藻神经毒素或西加毒素中毒及其症状。
在优选的实施方式中，治疗方法可用于疾病是囊性纤维化的情况。
在另一方面，本发明提供治疗涉及与粘液清除率降低或粘液纤毛功能障碍有关的病症或疾病的症状的方法，包括对需要这样的治疗的对象给予治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在本方面的实施方式中，本发明的方法可用于治疗与粘膜相关的疾病，包括这样的疾病：涉及胰腺、肠、肾脏、输卵管和/或输精管的疾病。
在本方面的另一个实施方式中，该方法可任选地包括，结构式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物与有效量的已知可用于治疗与粘液清除率降低相关的病症或疾病的化合物的组合。本发明的方法可任选地包括另外的治疗方式，例如支持疗法或佐剂疗法。
在本发明方法的一个实施方式中，对象是动物。更优选动物是哺乳动物。进一步优选哺乳动物是人类。
在另一个实施方式中，动物是伴侣动物(companion aminal)，例如马、狗或猫。
适于该方法的本发明的化合物的治疗有效量通常为大约0.1pg/天至大约1000mg/天。治疗有效量将会根据各种参数变化，该参数包括，例如，具体的治疗用途和对象/患者的物理特性，这是在本领域技术人员认识范围内的。
在优选方面，口服给药的治疗有效量是大约1mg/天至大约1000mg/天。在另一方面，大约1mg/天至大约500mg/天。在又一个方面，大约1mg/天至大约100mg/天。在仍然另一个方面，大约0.1mg/天至大约10mg/天。
在另一方面，治疗有效量以每剂大约1mg至大约500mg的剂量给予。
在仍然另一方面，治疗有效量包括每剂大约1mg至大约100mg的剂量。
吸入给药的优选剂量是大约0.1pg至大约1μg/天。
注射给药(即胃肠外给药)的优选剂量是大约100ng至大约1mg/天。
本发明还包括结构式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制造具有以下用途的药物的用途，该药物用于治疗需要这种治疗的具有NSP和/或CFP以及与那些中毒相关的症状的对象、或预防需要这种治疗的对象显现NSP和/或CFP以及与那些中毒相关的症状。
在一个方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是哮喘的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是肺部疾病的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是肺部感染的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是囊性纤维化的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是慢性支气管炎。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是卡塔格纳综合征(Karteneger’s syndrome)的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是支气管扩张的情况。
在另一方面，结构式(I)的化合物的这种用途可以用于疾病或病症是由吸入气体、织物粒子、砂粒或其它工业粒子或烟尘引起或加重的工业相关疾病。粒子和砂粒的具体例子包括，例如，氧化铁、二氧化硅、滑石、碳、石墨、纤维、木尘、细粒粉尘、有机溶剂和污染物气体。
在仍然另一方面，结构式(I)的化合物和含有结构式(I)的药物组合物可以用于其中疾病或病症来自于吸入细菌或例如真菌粒子的其它致病粒子的情况。因此，本发明还包括清除例如含有例如炭疽的细 菌或真菌颗粒的致病粒子的方法。
本发明还包括含有多个容器的容器试剂盒(container kit)，每个容器均包括一个或多个单位剂量的结构式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方式中，该容器试剂盒包括适用于口服输送的每个容器，并且包括片剂、凝胶或胶囊或吸入剂。
在一个实施方式中，该容器试剂盒包括适用于胃肠外输送的每个容器，并且包括长效产品、注射器、安瓿剂或小瓶。
在一个实施方式中，该容器试剂盒包括适用于局部输送的每个容器，并且包括贴剂、医疗垫、软膏或乳膏。
当与适当的酸或碱反应时，结构式(I)的化合物可形成盐。药学可接受的盐通常比相应的结构式(I)的化合物更优选，因为其经常产生通常水溶性更好、稳定和/或更具结晶性的化合物。药学可接受的盐是任意保持母体化合物的活性并且不会对所给药的对象(在上下文中其被给药)赋予任何有害或不被希望的效果的盐。药学可接受的盐包括无机酸和有机酸的酸加成盐。优选的药学可接受的盐包括例如Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19描述的那些盐。这样的盐可以由无机酸和有机酸形成。其代表性的例子包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨磺酸、磷酸和硝酸。对于其它可接受的盐，参见Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。
该化合物的水合物和溶剂化物以及其多晶型物也是本发明化合物的形式，并且可以根据制药领域技术人员已知的技术形成。本发明进一步包括本发明化合物的配合物，特别是有机金属配合物。当适当地使用本领域已知的方法时可以制备配合物。
本发明的方法
本发明的化合物、含有所述化合物的药学制剂及其药学可接受的盐可用于治疗患有与粘液清除率降低相关的疾病或病症的对象，优选 该对象是哺乳动物，更优选人类，还可用于帮助预防或延迟这样的疾病或病症的发作。本发明的化合物和制剂特别有益于治疗、预防或者减缓慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺部疾病、肺部感染和囊性纤维化的进展。当治疗或预防与粘液清除率降低相关的疾病和病症以及相关症状时，本发明的化合物可以根据对对象最好的方式而单独或结合使用。
关于这些疾病和病症，术语“治疗”表示本发明的化合物可用于现在患有病症或疾病的对象，优选人类对象/患者。本发明的化合物不一定治愈患有疾病的对象，但是将延迟或减缓疾病的进展或者预防疾病的进一步进展，因此为个体提供更多的生存时间。
术语“预防”表示如果将本发明的化合物给予现在未患有疾病或具有疾病症状、但是通常将显现疾病或处于疾病的高风险中那些对象，则其将不会显现疾病。此外，“预防”也包括延迟由于年龄、家族史、遗传或染色体变异、和/或由于一种或多种疾病生物学标记的存在而最终将会显现疾病或者将处于疾病风险中的个体的疾病显现。通过延迟疾病的发作，本发明的化合物可使个体在正常情况下将会患有疾病的时期内免于患病，或者在进行了本发明化合物的给药直到个体最终患病的时间内降低疾病或其部分效果的发展速度。预防还包括对那些被认为具有疾病遗传因素的个体给予本发明的化合物。
在一个优选方面，本发明的化合物用于减缓疾病症状的进展。
在另一个优选的方面，本发明的化合物用于防止疾病症状的进一步进展。
在治疗或预防上述疾病中，本发明的化合物以治疗有效量给药。治疗有效量将根据所使用的具体化合物、所治疗的对象的物理特性和给药途径而变化，正如本领域技术人员已知的那样。
在治疗显示出诊断的以上病症的对象中，医师可以根据需要立即给予本发明的化合物和不确定地持续给药。
剂型和数量
本发明的化合物可以通过吸入、口服、胃肠外、(IV，IM，depo-IM，SQ和depo SQ)、舌下、鼻内、鞘内、局部、阴道或直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适用于输送本发明的化合物。
提供含有治疗有效量的本发明化合物的组合物。该化合物优选配制成合适的药学制剂，例如用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂，或者用于胃肠外给药的无菌溶液或悬浮体中。通常上述化合物使用本领域公知的技术和过程配制成药物组合物。
大约1pg至大约100mg本发明的化合物或化合物的混合物或生理学可接受的盐或酯与生理学可接受的赋形物(vehicle)、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等以制药用途可接受的单位剂型混合。那些组合物或制剂中活性物质的量使得可以获得在所示范围内的合适剂量。组合物优选配置为单位剂型，每剂含有大约0.1pg至大约100mg活性成分，优选大约0.1pg至大约10mg，更优选大约0.1pg至大约10pg，或者大约1pg至大约10mg。术语“单位剂型”表示适合作为用于人类对象和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有计算的预定数量的活性物质与合适的药学赋形剂相结合以产生所需的疗效。
为制备本发明的药学可接受的组合物，一种或多种本发明的化合物与合适的药学可接受的载体相混合。经过化合物的混合或加入，所获混合物可以是溶液、悬浮体、乳液等。脂质体悬浮体也可以适合作为药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。获得的混合物的形式与许多因素有关，包括预期给药模式和该化合物在所选择的载体或赋形物中的溶解度。有效浓度足以减少或改善至少一种疾病、病症(disorder)或病症(conditions)症状，并且可以根据经验确定。
适用于本文所提供的化合物的给药的药学载体或赋形物包括本领域技术人员已知的适用于特定给药模式的任何这样的载体。此外，还可以将活性材料与不损害所需作用的其它活性材料、或者补充所需作用或具有另一种作用的材料相混合。该化合物可以配置为组合物中唯一的药学活性成分，或者可以与其它活性成分相结合。
在化合物的溶解度不足的情况下，可以使用增溶方法。这样的方法是已知的，包括但不限于使用例如二甲亚砜(DMSO)的助溶剂、使用例如 
Figure S04834118020060529D000251
的表面活性剂和溶解在碳酸氢钠水溶液中。该化合物的衍生物，例如盐或药物前体也可用于配制有效的药物组合物。
化合物的浓度可有效地输送给药剂量，该给药剂量减轻或改善给予该化合物的病症的至少一种症状。典型地，组合物配置为单剂给药。
本发明的化合物可以使用保护其免于被身体快速消除的载体来配置，例如缓释制剂或糖衣。这样的载体包括控制释放制剂，例如但不限于微胶囊(microencapsulated)输送体系。活性化合物在药学可接受的载体中的量足以在不存在不被希望的副作用的情况下对治疗对象施加治疗有用的效果。治疗有效浓度可以通过在用于所治疗的病症的已知体外和体内模型体系中检测该化合物来经验地确定。
本发明的化合物和组合物可以包装在多剂量容器或单剂量容器中。包装好的化合物和组合物可以在试剂盒中提供，例如该试剂盒包括可以为使用而组装的组件部分。例如，冻干形式的化合物抑制剂和合适的稀释剂可以作为在使用前进行组合的单独组分来提供。试剂盒可以包括化合物抑制剂和用于共同给药的第二治疗剂。抑制剂和第二治疗剂可以作为单独的组件部分来提供。试剂盒可以包括多个容器，每个容器容纳一个或多个单位剂量的本发明化合物。容器优选适用于所需的给药模式，包括但不限于用于口服给药的片剂、凝胶胶囊、持续释放胶囊等；用于胃肠外给药的长效产品、预填充注射器、安瓿剂、小瓶等；以及用于局部给药的贴剂、医疗垫、乳膏等。
活性化合物在药物组合物中的浓度与给药途径，化合物的分布、代谢和排泄速率，以及服药日程和给药量，还有本领域技术人员已知的其它因素有关。
活性成分可以一次给药，或者可以分成许多较小剂量在一定时间间隔下给药。要理解，精确的剂量和治疗持续时间是所治疗的疾病的函数，其可以使用已知的测试方式或者通过从体内或体外测试数据的外推来经验地确定。要注意，浓度和剂量值也可以根据所减缓的病症的严重性而变化。要进一步理解对于任何特定的对象，具体的剂量方案应当根据个体需求和给药或监督组合物给药的人们的专业判断而随时间进行调节，本文所列出的浓度范围仅仅是示例，并不代表限制所要求保护的组合物的范围或实施。
如果希望口服给药，化合物应当在保护其免受胃的酸性环境影响的组合物中提供。例如，组合物可以配置在肠溶衣中，该肠溶衣在胃 中保护其完整性并且在肠中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或其它这样的成分结合以配制组合物。
口服组合物通常含有惰性稀释剂或可食用载体，其可以压缩成片剂或包装在凝胶胶囊中。对于口服治疗给药的目的来说，活性化合物或多种活性化合物可以与赋形剂混合，并且以片剂、胶囊或锭剂的形式使用。可以含有药学可相容的粘合剂和佐剂材料作为组合物的部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何具有相似性质的下述成分或化合物：粘合剂，例如但不限于西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁；助流剂(gildant)，例如但不限于胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；以及增香剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或水果香料。
当剂量单位形式是胶囊时，除以上类型的材料以外，其可以含有例如脂肪油的液体载体。此外，剂量单位形式可以含有各种改变剂量单位的物理形式的其它材料，例如糖和其它肠内吸收剂的包衣。该化合物还可以作为酏剂、悬浮体、糖浆、干胶片(wafer)、咀嚼胶(chewinggum)等的组分来给药。除活性化合物以外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂、以及香料。
活性物质还可以与不会损害所需作用的其它药学可接受的活性剂或者补充所需作用的物质混合或掺和。
用于胃肠外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮体可以含有任何如下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发的油、天然植物油(例如芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等)、或者例如油酸乙酯等的合成脂肪赋形物、聚乙二醇，甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节紧张度(tonicity)的药剂，例如氯化钠和葡萄糖。胃肠外制剂可以包装在安瓿瓶，一次性注射器，或者用玻璃、塑料或其它合适材料制成的多剂量小瓶中。根据需要，可以加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
在静脉给药的情况下，合适的载体包括生理盐水，磷酸盐缓冲盐 水(PBS)和含有例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物的增稠剂和增溶剂的溶液。含有组织定向的脂质体的脂质体悬浮体也可以适合作为作为药学可接受的载体。这些可以根据已知的方法来制备，例如，如美国专利4,522,811所述的方法。
活性化合物可以与保护该化合物对抗从身体中快速消除的载体(例如缓释制剂或包衣)来制备。这样的载体包括控制释放制剂，例如但不限于埋植剂和微胶囊输送体系；以及可生物降解的生物相容聚合物，例如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酯(polyorthoester)、聚乳酸等。制备这样的制剂的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以通过吸入(经口或经鼻)、口服、胃肠外(IV、IM、depo-IM、SQ和depo-SQ)、舌下、鞘内、局部或直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适用于本发明化合物的输送。
本发明的化合物可以肠内或胃肠外给药。当口服给药时，本发明的化合物可以以口服给药的常用剂型给药，正如本领域技术人员所公知的那样。这些剂型包括片剂和胶囊的常用固体单位剂型，以及例如溶液、悬浮体和酏剂的液体记性。当使用固体剂型时，优选持续释放类型以便使得本发明的化合物每天仅需要给药一次或两次。
口服剂型对对象每天给药1、2、3或4次或者根据需要给药更多次。优选本发明的化合物每天给药三次或更少次，更优选一次或两次。因此，优选本发明的化合物以口服剂型给药。优选无论使用什么口服剂型，该剂型均设计为保护本发明的化合物免受胃的酸性环境的影响。肠溶片剂是本领域技术人员公知的。此外，各自包衣(coat)以免受胃的酸性环境影响的小球填充的胶囊也是本领域技术人员公知的。
如上所述，根据是否存在不对称碳原子，本发明的化合物可以作为异构体混合物、作为外消旋化合物或作为纯异构体的形式存在。
化合物的盐优选是结构式I的化合物的药学可接受的盐或无毒盐。为分离纯化的目的，也可以使用药学不可接受的盐。
实施例
实施例1
化合物的合成
Brevenal的分离
Brevenal可以从例如K.brevis或其它红潮有机体来分离纯化。合适的纯化方法是本领域所公知的。参见，例如，Baden等，1981，Toxicon19：455-463；Poli等，Molecular Pharmacology，1986，30：129-135。如下过程是代表性的。
使用氯仿将Brevenal从K.brevis培养物中提取出来(Provasoli-Guillard National Center for Culture of Marine Phytoplankton，West Boothbay Harbor，ME)。收集氯仿层，干燥，然后在石油醚和甲醇水溶液之间分配以除去颜料和细胞脂质碎屑。将甲醇水溶液层(90％)在真空下干燥，然后使用硅胶柱分离组分(流动相CHCl3∶甲醇∶乙酸；100∶10∶1 v/v)。Brevenal和双鞭甲藻神经毒素从二氧化硅柱上共同洗脱；收集并合并含有这些材料的部分(fraction)。使用乙腈∶水流动相(80∶20 v/v)，使用低压C18基质柱从双鞭甲藻神经毒素和brevenal中分离剩余的颜料，从而产生“澄清的”提取物。用90∶10的甲醇∶水的电泳缓冲液(running buffer)在合适的泵速(例如，3-4mL/min)下，将澄清的提取物施加到例如Varian C18反相柱(0.8×25cm)HPLC柱。洗脱峰的检测可以通过本领域已知的任何方法进行，例如215nm下的紫外检测。将所关注的峰分离并在合适的电泳缓冲液(例如99％的甲醇∶1％的水)中施加到另一个柱子，例如疏水相互作用(HI)柱(例如，Phenomenex C18苯基-己基柱0.8×25cm)。将含有所关注的化合物的部分汇集在一起，并且通过任何已知的方法(例如结晶、溶剂蒸发(Roto-Vap))分离。
Brevenal的结构使用多种光谱方法来确定，包括NMR、质谱和FT-IR。通过高分辨质谱测量的brevenal的精确质量(exact mass)是656.4043。主要结构和立体特异性结构使用1-D和2-D NMR光谱在四种不同的溶剂中阐明。
各种合成方法可用于制备本发明的化合物；brevenal是合适的起始物料。合适的方法是本领域已知的。Brevenal可以以其自身用作起始物 料，或者可以首先将其保护或转化成对应的醇或羧酸用于随后的加工。从这样的起始物料来制备本发明的化合物的代表性合成过程在例如Mende，T.J.等，Tetr.Lett.，1990；31(37)：5307-5310；Trainer，VL.等，Molec.Pharm.，1991；40(6)：988-994；Keck，G.E.等，Tetrahedron Lett.，1987，28：139-142；Alvarez，E.等，Chem.Rev.，1995，95：1953-1980；Rein等，1994：(a)J.Org Chem.，59：2107-2113；(b)J.Org.Chem..59：2101-2106中公开。这些参考文献中的每一篇均在此全文引入作为参考。本领域技术人员将会认识到可以对特定的过程进行少量修改以实现本发明的化合物。
实施例1
α-阿米洛利衍生物
阿米洛利(N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺(chloropyrazine-carboxamide))以带电形式存在于如下所示的生理条件下。
Figure S04834118020060529D000301
Brevenal的阿米洛利官能化：
在brevenal侧链上引入胍部分如下进行。在叔丁醇/2-甲基-2-丁烯的溶剂混合物中用亚氯酸钠和磷酸二氢钠处理brevenal，以生成酸brevenal衍生物2(方案2)。在DMF中用CDI处理2，随后加入胍(游离碱)或碳酸胍以提供胍化合物3。
Figure DEST_PATH_G200480034118001D00011
方案2：brevenal的α，β不饱和醛侧链上胍的引入
苯戊基(benzamyl)胍brevenal的制备：
基本遵循与合成3相同的过程进行合成，只是加入苯戊基胍代替胍(方案2)。或者，可以将Brevenal转化成对应的盐酸盐以进行对胍衍生物的转化。
实施例2
β-萘甲酰基衍生物
β-萘甲酰基brevenal如下制备。将羰二咪唑和2-萘甲酸在苯中的溶液加入到brevenol中，并且回流过夜以得到β-萘甲酰基brevenal5(方案3)。
Figure S04834118020060529D000321
方案3：β-萘甲酰基衍生物的合成
将Brevenal用硼氢化钠和氯化铈在DMF/甲醇的混合物中处理。在醚萃取之后，将粗提取物在HPLC上纯化以得到具有良好收率的brevenol。或者，可以先将Brevenal转化成对应的羧酸，随后与适当的醇反应以提供酯。
实施例3
芳族Brevenal
A.羟苄基部分的引入是通过溴化苯基镁和brevenal之间的格氏反应而实现的(方案4)。萃取，随后纯化以得到brevenal6的麻黄素加合物。
方案4：brevenal的麻黄素模型的合成
B.一步合成可用于制备几种苯属化合物。使用Wittig反应和市售的正膦，可以制备各种含有苯基的衍生物。因此，用碱处理正膦7a-7f，随后加入brevenal以提供对应的炔属化合物8a-bf(方案5)。化合物可以用HPLC进一步纯化。
方案5：苯属衍生物的合成
实施例4
苯并咪唑酮衍生物
合成由brevenol活化为甲磺酸酯中间体开始，随后由碘化物取代甲磺酸酯以得到碘代-brevenal衍生物9(方案6)。然后用氢化钠在DMF中处理市售的1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，随后加入碘代brevenal9，在萃取和纯化之后，得到苯并咪唑酮-brevenal衍生物10。
Figure S04834118020060529D000351
方案6：brevenal的苯并咪唑酮模型的合成
实施例5
Brevenal的核苷模型
用二环己基碳二酰亚胺在DMF中处理ATP或UTP以生成然后会被添加到brevenol的反应性部分。反应混合物在回流下加热和萃取。纯化粗提取物以得到核苷酸衍生物11和12(方案7)。
Figure S04834118020060529D000361
方案7：UTP-Brevenal和ATP-Brevenal的合成
实施例6
气道力学试验方案
气道力学的测量——将未镇静(undated)的绵羊以伏卧位限制在手推车中，固定其头部。用2％的利多卡因溶液进行鼻道局部麻醉之后，将气囊导管通过一个鼻孔送入下食道。用柔性光纤气管镜通过另一个鼻孔给动物插上箍边气管内导管。用食管气囊导管(填充有1ml空气)估算胸膜腔压力，该导管位于距离胃食管连接部5-10cm处。在该位置，末端呼气胸膜腔压力范围在-2和-5cm H2O之间。一旦放置气囊，将其固定以便在试验的持续时间内保持其位置。气管中的侧压用侧孔导管(内部尺寸，2.5mm)来测量，该侧孔导管通过气管内导管前进， 并且位于气管内插管的末梢至尖端。经肺动脉压(transpulmonarypressure)，气管压力和胸膜腔压力之间的差值，用差压变送器导管系统测量，该系统不显示压力和流量之间的相移直到达到9Hz的频率。对于肺阻力(RL)的测量，将气管内插管的近端连接到呼吸速率计(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)。流量和经肺动脉压的信号记录在连接到计算机上的示波器记录仪上，该计算机用于通过等体积技术(iso-volume technique)从经肺动脉压、呼吸体积(通过数字积分获得)和流量来在线计算RL。5-10次呼吸的分析用于RL的测定(Abraham等，1994)。
气溶胶输送系统——所有的气溶胶均使用一次性医疗喷雾器( Puritan Bennett，Lenexa，KS)生成，该喷雾器提供质量中位直径为3.2μm的气溶胶(几何SD为1.9)，该气溶胶的质量中位直径由Andersen级联冲击取样器测定。将喷雾器连接到由电磁阀和压缩空气源(20psi)组成的测量剂量装置系统。将喷雾器的输出导引入塑料孓形片，其一端连接到Harvard呼吸器的吸气端口。在呼吸器的吸气循环开始时将电磁阀启动一秒。将气溶胶在500ml的潮气量和20次呼吸/分钟的速率下输送(Abraham等，1994)。
气道响应性——为评价气道响应性，我们通过在吸入缓冲液之后和在增加浓度的卡巴胆碱(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0％w/v缓冲盐水)的10次呼吸的每次连续给药之后立即测量RL来制作卡巴胆碱的累积剂量响应曲线。当RL增加到盐水后值(post-saline value)的400％时或在给子了最高的卡巴胆碱浓度之后，中断激发试验。通过用剂量响应曲线内插法来测定的RL增大了400％的呼吸单位(BU)中的累积卡巴胆碱剂量来估算气道响应性。一个呼吸单位(BU)定义为包含1％wt/vol的卡巴胆碱的气溶胶溶液的1次呼吸(Abraham等，1994)。
鼻通气阻力——鼻通气阻力(NAR)用修改的掩蔽鼻腔测压技术测量。将绵羊的头部放入连接面板的有机玻璃罩，该面板包含呼吸速率计以测量流量和两个导管端口以测量在鼻和口压力之间的压差(Abraham等，1998)。
气管粘液速度——在用2％的利多卡因溶液进行鼻道局部麻醉之后，用直径缩短6cm的气管内插管7.5cm由鼻插管。将管子的套囊就 放置在声带以下(由荧光透视法证实)以使得气管表面积的最大曝露。TMV由X线摄影技术体内测量。将10-20个不透过放射线的特氟隆/三氧化二铋盘(直径为1-mm，厚度为0.8-mm，重量为1.8mg)经由气管内插管吹入气管。在来自便携式图象增强器单元的录像带上记录单个盘的头向-轴向速度。测量每个盘在1-min观察期间的运动距离来计算单个盘速度。对于每次试验，计算所有单个盘速度的平均值。给绵羊带上含有长度已知的含有不透过放射线的参考标记的垫圈戴上，并且用作标准物以校正荧光透视法单元中固有的放大效应(O′Riordan等，1997)。
统计学分析——如果数据正常分布，则使用参数统计学；如果数据不符合正常分布，则使用无参数统计学。基础统计学实验包括方差分析(ANOVA)，即，单向ANOVA或双向ANOVA与多点分析的重复实验，和适当的单点分析的未配对或配对t-检验。这些检验的无参数对应检验是：a)Mann-Whitney检验，其是未配对t-检验的对应检验；b)Wilcoxon′s符号秩检验，配对t-检验的对应检验；c)对于相关样品的Friedman方差分析，即随机区组设计；d)Quade检验，也是随机区组设计，但是用于小区组(n≤4)；e)Kruskal-Wallis检验，用于不相关样品的ANOVA；和f)物参数配对比较，类似于参数Newman-Kuels配对检验。在适用的情况下，线性回归分析由最小平方差法进行，并且对用Spearman’sρtest的测试其关联性。对于所有的研究，在两尾分析上接受p＜0.05的显著度(Conover，1980)。
实施例7
鱼生物测定
雄性食蚊鱼(n＝104)用于此测定。将鱼单个放入含有20mL水的50mL烧杯中。将测试化合物(PbTx-2和brevenal)溶解在EtOH中，浓度为0.1mg/mL，并且向鱼中加入总量为200μL的EtOH。对照鱼接受200μL的EtOH。将鱼曝露于单独的毒素(1μg/mL水)、单独的brevenal(1或2μg/mL水)、或brevenal(1.0μg/mL水)和毒素(1.0μg/mL水)两者(其中brevenal在毒素之前3min加入)中。在加入不同的化合物之后，监测鱼24h.或直到死亡时间。使用双 向Student氏t测验测定明显的差异。
曝露于PbTx-2的鱼仅仅在在大约7.5min.内死亡，而曝露在对照物或者1或2μg/ml的brevenal中的鱼在24h之后仍未死亡。Brevenal有效地保护鱼免受相等浓度的PbTx-2，延长寿命约2.5倍(鱼在曝露之后大约17min死亡)。这显示brevenal在作为双鞭甲藻神经毒素拮抗剂活性有效的浓度下不是毒性的。
实施例8
竞争性鼠脑突触体测定如Poli等，1986中所述的那样进行。数据显示当加入大约1000x氚标记的PbTx-2的浓度的化合物时，氚标记的双鞭甲藻神经毒素PbTx-2被brevenal和二-O-Me brevenal有效地取代了(～80％)。每个的近似EC50是：PbTx-2，3.53nM(Ki＝1.76nM)；brevenal，3.69uM(Ki＝1.86μM)；二-O-Me brevenal，1.35μM(Ki＝0.68M)。
本发明已经参考各种具体的和优选的实施方式和技术进行描述。然而，应当理解可以进行许多变化和改变，同时保持在本发明的精神和范围内。

Claims (23)

1.结构式如下的化合物或其药学可接受的盐：
其中
R是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C4-C12烯基酯、C1-C12烷氧基、甲酰基C1-C12烷基、甲酰基C2-C12烯基、羧基C1-C12烷基、羧基C2-C12烯基、
其中所述烷基和烯基任选地由1-6个选自芳基、杂芳基、C1-C6烷基、OH或核苷的取代基所取代；
OR1是OH或-O(CO)CH3；
R2是-CH＝CHCH＝CH2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是
Figure FA20191781200480034118001C00013
Figure FA20191781200480034118001C00021
其中
R3选自H、OH、NH2、卤素和NO2，和
Y选自CH和N，
其中当R为时，R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FA20191781200480034118001C00041
Figure FA20191781200480034118001C00051
4.药物组合物，其含有至少一种权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、以及至少一种药学可接受的载体、赋形剂、溶剂、佐剂、稀释剂或其混合物。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单位剂型。
6.权利要求5所述的单位剂型的药物组合物，其中所述结构式I的化合物的存在量为1pg至100mg。
7.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗粘液纤毛功能障碍的药物中的应用。
8.治疗有效量的权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗粘液纤毛功能障碍的药物中的应用。
9.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防与粘液清除率降低相关的疾病的药物中的应用。
10.治疗有效量的权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与粘液清除率降低相关的疾病的药物中的应用。
11.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗与粘液清除率降低相关的疾病的药物中的应用。
12.治疗有效量的权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗与粘液清除率降低相关的疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述治疗有效量的给药剂量是每天0.1pg至100mg。
14.根据权利要求12所述的应用，其中所述治疗有效量包括每天0.1mg至10mg的剂量。
15.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗患有慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺部疾病、肺部感染或囊性纤维化或者处于这些疾病的风险之中的对象的药物中的应用。
16.治疗有效量的权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗患有慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺部疾病、肺部感染或囊性纤维化或者处于这些疾病的风险之中的对象的药物中的应用。
17.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于调节细胞中粘液清除率的药物中的应用。
18.治疗有效量的权利要求4所述的药物组合物在制备用于调节细胞中粘液清除率的药物中的应用。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R是
Figure FA20191781200480034118001C00081
或且R2是
Figure FA20191781200480034118001C00083
或
Figure FA20191781200480034118001C00084
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是H。
21.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗工业病的药物中的应用。
22.根据权利要求21所述的应用，其中所述工业病由吸入气体、织物粒子、砂粒或其它工业粒子或烟尘而引起或加重。
23.治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由吸入细菌或其它致病粒子而导致的疾病或病症的药物中的应用。
CN2004800341180A 2003-09-19 2004-09-20 稠合的五环聚醚 Expired - Fee Related CN1882593B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50466903P 2003-09-19 2003-09-19
US60/504,669 2003-09-19
PCT/US2004/030535 WO2005028481A2 (en) 2003-09-19 2004-09-20 Fused pentacyclic polyethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1882593A CN1882593A (zh) 2006-12-20
CN1882593B true CN1882593B (zh) 2011-07-06

Family

ID=34375532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800341180A Expired - Fee Related CN1882593B (zh) 2003-09-19 2004-09-20 稠合的五环聚醚

Country Status (16)

Country Link
US (5) US7202271B2 (zh)
EP (1) EP1664056B1 (zh)
JP (1) JP4742040B2 (zh)
CN (1) CN1882593B (zh)
AT (1) ATE459628T1 (zh)
AU (1) AU2004274480B2 (zh)
CA (1) CA2539588C (zh)
DE (1) DE602004025826D1 (zh)
DK (1) DK1664056T3 (zh)
EA (1) EA200600599A1 (zh)
ES (1) ES2338429T3 (zh)
IL (1) IL174368A (zh)
NZ (1) NZ546290A (zh)
PT (1) PT1664056E (zh)
SI (1) SI1664056T1 (zh)
WO (1) WO2005028481A2 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004022308D1 (de) * 2003-09-19 2009-09-10 Univ North Carolina At Wilming Polyetherbrevetoxinderivate als behandlung für zystische fibrose, mukoziliäre dysfunction und lungenkrankheiten
ES2338429T3 (es) * 2003-09-19 2010-05-07 University Of North Carolina At Wilmington Polieteres pentaciclicos condensados.
FR2948567B1 (fr) 2009-07-31 2017-11-03 Inst De Rech Pour Le Dev Utilisation de l'acide rosmarinique et de ses derives pour traiter la ciguatera
US20120077778A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN113801128A (zh) * 2020-06-12 2021-12-17 南开大学 一步法制备具有反式稠合多聚环醚骨架结构的聚醚的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JP2003055400A (ja) * 2001-08-16 2003-02-26 Japan Science & Technology Corp 抗シガトキシンモノクローナル抗体
DE602004022308D1 (de) 2003-09-19 2009-09-10 Univ North Carolina At Wilming Polyetherbrevetoxinderivate als behandlung für zystische fibrose, mukoziliäre dysfunction und lungenkrankheiten
WO2005027903A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Univesity Of North Carolina At Polyether brevetoxin derivatives as a treatment for neurotoxic shellfish poisoning and ciguatera fish poisoning
ES2338429T3 (es) * 2003-09-19 2010-05-07 University Of North Carolina At Wilmington Polieteres pentaciclicos condensados.

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
craig D et al.novel mechanistic targets for the treatment of sub-acuteandchronic bronchtis.current pharmaceutical design7 3.2001,7(3),199-212.
craig D et al.novel mechanistic targets for the treatment of sub-acuteandchronic bronchtis.current pharmaceutical design7 3.2001,7(3),199-212. *
tongzhu liu et al.synthetic studies on the HIJK-ring fragment of ciguatoxin.tetrahedron56 30.2000,56(30),5391-5404.
tongzhu liu et al.synthetic studies on the HIJK-ring fragment of ciguatoxin.tetrahedron56 30.2000,56(30),5391-5404. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE459628T1 (de) 2010-03-15
US20100099643A1 (en) 2010-04-22
US20120122810A1 (en) 2012-05-17
US20050148539A1 (en) 2005-07-07
AU2004274480B2 (en) 2012-03-01
AU2004274480A1 (en) 2005-03-31
NZ546290A (en) 2009-09-25
DE602004025826D1 (de) 2010-04-15
WO2005028481A3 (en) 2005-06-16
WO2005028481A2 (en) 2005-03-31
CA2539588C (en) 2013-07-30
CN1882593A (zh) 2006-12-20
US20070179116A1 (en) 2007-08-02
US8609628B2 (en) 2013-12-17
US7202271B2 (en) 2007-04-10
ES2338429T3 (es) 2010-05-07
WO2005028481A8 (en) 2006-06-01
EP1664056A2 (en) 2006-06-07
US20140107060A1 (en) 2014-04-17
EP1664056B1 (en) 2010-03-03
US9133232B2 (en) 2015-09-15
SI1664056T1 (sl) 2010-07-30
IL174368A0 (en) 2006-08-01
EA200600599A1 (ru) 2006-08-25
JP2007505924A (ja) 2007-03-15
IL174368A (en) 2015-09-24
US7638500B2 (en) 2009-12-29
PT1664056E (pt) 2010-06-04
JP4742040B2 (ja) 2011-08-10
CA2539588A1 (en) 2005-03-31
DK1664056T3 (da) 2010-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9957247B2 (en) SecA inhibitors and methods of making and using thereof
JP6012076B2 (ja) インフルエンザ治療剤
CN101143192B (zh) 治疗性天麻萃取物
CN103906749B (zh) 原小檗碱类生物碱衍生物及其抗溃疡性结肠炎的用途
TWI579277B (zh) 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物
JP5843344B2 (ja) 大環状抗生物質化合物並びにその製造及び使用の方法
CN102369204A (zh) 3-脱氮瓶菌素衍生物
US9133232B2 (en) Fused pentacyclic polyethers
JP6923861B2 (ja) ジカフェオイルスペルミジン誘導体グリコシド及びその使用
CN106699751A (zh) 一种新型化合物xqh‑3‑7及其在抗变形链球菌及抑制其生物膜形成中的应用
CN101505599A (zh) 5(s)-(2′-羟基乙氧基)-20(s)-喜树碱及其制备和治疗癌症的应用
CN100558731C (zh) 治疗囊性纤维化、粘液纤毛功能障碍和肺部疾病用的聚醚双鞭甲藻毒素衍生物
WO2022125614A1 (en) Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
KR101349113B1 (ko) 노루궁뎅이 버섯에서 추출된 특정물질을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법
CN109553558B (zh) 一种含硒化合物及其抗肿瘤用途
CN114377111A (zh) 一种化痰止咳的药物组合物
KR101666247B1 (ko) 신규한 피라노피란디온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 알레르기성 염증 반응 유래 질환 치료용 약학 조성물
CN112480104A (zh) 硝唑尼特衍生物及其医药用途
MXPA06003086A (en) Fused pentacyclic polyethers
KR20100063970A (ko) 베타락톤계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및이를 유효성분으로 함유하는 항비만용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110706

Termination date: 20200920