ES2337581T3 - Composicion para inhibir la proteasa del vih. - Google Patents

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alkenyl
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English (en)
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Charles A. Flentge
Hui-Ju Chen
David A. Degoey
William J. Flosi
David J. Grampovnik
Peggy P. Huang
Dale J. Kempf
Larry L. Klein
Allan C. Krueger
Darold L. Madigan
John T. Randolph
Minghua Sun
Ming C. Yeung
Chen Zhao
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Abbott Laboratories
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde: A es **(Ver fórmula)** X es O, S o NH; R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(=O)OH. -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R1 es ORa, -OSO2Ra, -OSO3Ra, -OPO3Ra, -OC(=O)C(H)(R1a)NRaRb o -OC(=O)C(H)(R1a)N(H)C(O)ORa; R1a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R1a está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Ra)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C(=O)ORa; R2 es H; R3 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaRb; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO2(alquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)alquilo y R3a; R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R3a está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO2(alquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)2 y -alquilC(=O)alquilo; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R4 está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR4a, -SR4a, -SOR4a, -SO2R4a, -NR4aR4b, -OC(=O)R4a, -C(=O)R4a, -C(=O)OR4a, -C(=O)NR4aR4b, -N(R4b)C(=O)R4a, -N(R4b)C(=O)OR4a, -N(R4b)SO2R4a, -N(R4b)C(=O)NR4aR4b, -N(R4b)SO2NR4aR4b, -alquilSR4a, -alquilSOR4a, -alquilSO2R4a, -alquilNR4aR4b, -alquilOC(=O)R4a, -alquilC(=O)R4a, -alquilC(=O)OR4a, -alquilC(=O)NR4aR4b, -alquilN(R4b)C(=O)R4a, -alquilN(R4b)C(=O)OR4a, -alquilN(R4b)SO2R4a, -alquilN(R4b)C(=O)NR4aR4b, -alquilN(R4b)SO2NR4aR4b, -N(H)C(=O)alquilN(H)C(=O)OR4a, -N(H)C(=O)alquilNR4aR4b, -C(R4b)=NOR4a, -C(NR4aR4b)=NOR4a y -C(R4b)=NOC(=O)alquilNR4aR4b; R4a y R4b, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R4a y R4b, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)2, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo y alcoxialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R7 está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -ORa, -OalquilC(=O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa y R7a; R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R7a está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)2; R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R10 está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC(=O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra,-alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H)=N(ORa), -C(alquil)=N(ORa), -C(H)=NNRaRb, -C(alquil)=NNRaRb, -C(H)(=NORa)NRaRb, -C(alquil)(=NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC(=O)Ra, -alquilC(=O)ORa, -alquilC(=O)NRaRb y R10a; R10a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R10a está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)2; Ra y Rb en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada Ra y Rb, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquil)a, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)2 y Rc; alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oa

Description

Composición para inhibir la proteasa del VIH.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a una composición y un método para inhibir la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una composición y un método para inhibir o tratar una infección por VIH, los procedimientos para elaborar los compuestos y los intermedios sintéticos empleados en los procedimientos.
Antecedentes de la invención
El genoma del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) codifica una proteasa que es responsable de la transformación proteolítica de uno o más precursores poliproteicos tales como los productos génicos pol y gag. La proteasa de VIH transforma el precursor gag en proteínas nucleares y también transforma el precursor pol en transcriptasa inversa y proteasa.
La correcta transformación de las poliproteínas precursoras por la proteasa de VIH es necesaria para el ensamblaje de viriones infecciosos. Por lo tanto, la inhibición de la proteasa de VIH proporciona una diana útil para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de la infección por VIH.
En los últimos años, los inhibidores de la proteasa de VIH se han convertido en una clase importante de agentes terapéuticos para la inhibición y el tratamiento de la infección por VIH en seres humanos. Los inhibidores de la proteasa de VIH son especialmente eficaces cuando se administran combinados con otras clases de agentes terapéuticos de VIH, especialmente inhibidores de transcriptasa inversa de VIH, en "cócteles" de agentes terapéuticos de
VIH.
En Drugs of the Future, vol. 26, núm. 3, 2001, páginas 224-231 se describe el inhibidor de la proteasa de VIH Forsamprenavir y sus farmacocinéticas y se discute el estatus de sus pruebas clínicas.
En el documento WO03/078438 se describen compuestos carbamato útiles para inhibir la proteasa de VIH y métodos para su fabricación.
En el documento WO94/05639 se describe una clase novedosa de sulfonamidas que son inhibidoras de la aspartil proteasa y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
El documento WO01/00635 describe compuestos antivirales que son derivados de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-(fosfonoxi)propilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo, composiciones farmacéuticas que los comprenden, procedimientos para su preparación y su uso en el tratamiento de las infecciones retrovirales.
En el documento WO99/33815 y el documento WO99/33792 se describen profármacos de una clase de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil proteasa y composiciones farmacéuticas que comprenden estos profármacos. El documento WO02/092595 se refiere a 2-amino-benzoxazolsulfonamidas, su uso como inhibidores de la proteasa aspártica, en particular como inhibidores de amplio espectro de la proteasa de VIH, los procedimientos para su preparación así como las composiciones farmacéuticas y kits diagnósticos que los comprenden.
En el documento WO95/06030 se describen compuestos de hidroxietilaminosulfonamida, composiciones que los comprenden y un método para inhibir proteasas retrovirales.
En el Journal of American Chemical Society, 119(21), 1997, páginas 4874-4881 se discuten estrategias de purificación de bancos de moléculas basadas en los principios de la reactividad molecular complementaria y el reconocimiento molecular utilizando como uno de los ejemplos la oxidación de Moffatt paralela de hidroxietilaminas.
En el documento WO02/06292 se describen ésteres fosfato de bis-aminoácido-sulfonamidas que contienen bencilaminas sustituidas y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Tales compuestos son útiles como inhibidores de la proteasa de VIH.
En el Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, Núm. 4, 1995, páginas 581-584 Vázquez et al describen inhibidores de proteasa de VIH-1 basados en el isóstero de (R)-(hidroxietil)sulfonamida.
El documento WO02/10124 describe formas salinas novedosas de un inhibidor conocido de la proteasa de VIH, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de utilización de estas formas salinas.
En el documento WO95/33464 se describe un método para el tratamiento de infecciones retrovirales de mamíferos, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), utilizando combinaciones de compuestos inhibidores de proteasas retrovirales.
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En los documentos US 6.150.556, US 5.914.332 y US 6.251.906 se describen compuestos inhibidores de proteasas retrovirales, composiciones que los comprenden y métodos para inhibir las proteasas retrovirales, tales como la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
En el momento actual, los inhibidores de la proteasa de VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir, y atazanavir han sido aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH. Existe la continua necesidad de inhibidores mejorados de la proteasa de VIH que sean muy potentes, que tengan menos efectos secundarios y que sean eficaces contra cepas de VIH resistentes.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:
A es
2
X es O, S o NH;
R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R_{1} es OR_{a}, -OSO_{2}R_{a}, -OSO_{3}R_{a}, -OPO_{3}R_{a}, -OC(=O)C(H)(R_{1a})NR_{a}R_{b} o -OC(=O)C(H)(R_{1a})N(H)C(O)OR_{a};
R_{1a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R_{1a} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NRR_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{a})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b} y -C(=O)OR_{a};
R_{2} es H;
R_{3} es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a} o -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH,
-alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)alquilo y R_{3a};
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R_{3a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R_{3a} está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquil
C(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y -alquilC(=O)alquilo;
R_{4} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R_{4} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR_{4a}, -SR_{4a}, -SOR_{4a}, -SO_{2}R_{4a},
-NR_{4a}R_{4b}, -OC(=O)R_{4a}, -C(=O)R_{4a}, -C(=O)OR_{4a}, -C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)OR_{4a}, -N(R_{4b})SO_{2}
R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -alquilSR_{4a}, -alquilSOR_{4a}, -alquilSO_{2}R_{4a}, -alquilNR_{4a}R_{4b}, -alquil
OC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)OR_{4a}, -alquilC(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -alquilN(R_{4b})
C(=O)OR_{4a}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -N(H)C(=O)alquilN(H)
C(=O)OR_{4a}, -N(H)C(=O)alquilNR_{4a}R_{4b}, -C(R_{4b})=NOR_{4a}, -C(NR_{4a}R_{4b})=NOR_{4a} y -C(R_{4b})=NOC(=O)alquilNR_{4a}R_{4b};
R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo; formilalquilo y alcoxialquilo;
R_{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR_{a},
-OalquilC(=O)NR_{e}R_{b}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a} y R_{7a};
R_{7a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
-alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil
N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y
-alquil-C(=O)N(alquilo)_{2}; R_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{10} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilOR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a}, -alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -C(H)=N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}), -C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquilC(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{10a};
R_{10a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{10a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{a} y R_{b} en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{a} y R_{b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c}; alternativamente, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2},
-alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c};
R_{c} es arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{c} está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C=O)Oalqui-
lo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2},
-alquil-N(H)(alquilo), -alquil-N(alquilo)_{2}, -alquil-N(H)C(=O)NH_{2}, -alquil-N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil-N(H)
C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquil-C(=O)OH, -alquil-C(=O)Oalquilo, -alquil-C(=O)NH_{2}, -alquil-C(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)_{2}; y
donde dicho profármaco tiene uno, dos o tres grupos hidroxi funcionalizados con R^{15} donde
R^{15} es
3
donde
R_{103} es C(R_{105})_{2}, O o -N(R_{105});
R_{104} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R_{105})_{2}, alquilo, alquenilo, y R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH_{2} que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
Z es CH_{2}, O, S, -N(R_{105}), o, cuando M está ausente, H;
Q es O o S;
W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;
M' es H, alquilo, alquenilo o R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO_{2}, o N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
R_{106} es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;
cada R_{105} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2}, y N(R_{105}); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -N(R_{105})C(O)R_{105}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, halo y -CF_{3};
q es 0 o 1;
m es 0 o 1; y
t es 0 o 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona los procedimientos para elaborar un compuesto de la presente invención y los intermedios empleados en los procedimientos.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de la proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de la entrada/fusión de VIH, un inhibidor de la integrasa de VIH y un inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende:
(1)
un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención;
(2)
un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(3)
(a)
uno, dos o tres inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, o
(b)
uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la entrada/fusión del VIH, o
(c)
uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la integrasa de VIH, o
(d)
uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores del comienzo del desarrollo/maduración del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona adicionalmente una composición que comprende
(1)
un compuesto de acuerdo con la presente invención; y
(2)
(a)
uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales, otros agentes antiinfecciosos o vacunas,
(b)
un antifúngico, o
(c)
un antibacteriano, o
(d)
un antineoplásico, o
(e)
un fármaco para tratar enfermedades neurológicas, o
(f)
un antiprotozoico, o
(g)
ritonavir combinado con o no combinado con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona adicionalmente un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables para inhibir la replicación de un virus VIH poniendo en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona adicionalmente una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inhibir la replicación de un virus VIH poniendo en contacto dicho virus con dichas composiciones farmacéuticas cualesquiera de la presente invención.
La presente invención también proporciona adicionalmente un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables para inhibir una proteasa de VIH poniendo en contacto dicha proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos de la presente invención, o sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona adicionalmente una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inhibir una proteasa de VIH poniendo en contacto dicha proteasa de VIH con dichas composiciones farmacéuticas cualesquiera de la presente invención.
La presente invención también proporciona un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite semejante tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos de la presente invención, o sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite semejante tratamiento dichas composiciones farmacéuticas cualesquiera de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Según se utiliza en la presente memoria los siguientes términos tienen los significados indicados:
Según se utiliza en la presente memoria, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" pueden incluir las referencias en plural a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario.
El término "grupo ácido carboxílico activado" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a haluros de ácido tales como cloruros de ácido y también hace referencia a derivados éster activados incluyendo, pero no limitados a, anhídridos derivados de ácido fórmico y acético, anhídridos derivados de haluros de alcoxicarbonilo tales como cloruro de isobutiloxicarbonilo y similares, anhídridos derivados de la reacción de ácido carboxílico con N,N'-carbonildiimidazol y similares, ésteres derivados de N-hidroxisuccinimida, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de N-hidroxibenzotriazol, ésteres derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida, ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenol, ésteres derivados de p-nitrofenol, ésteres derivados de fenol, ésteres derivados de pentaclorofenol, ésteres derivados de 8-hidroxiquinolina y similares.
El término "alcanoilo" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de alcanoilo incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, terc-butilcarbonilo y similares.
El término "alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen butilo, metilo, 1-metilpropilo, 2-metilbutilo, terc-butilo, isopropilo, y similares.
El término "alquilamino" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a -N(H)R^{90} donde R^{90} es alquilo.
El término "alquilaminocarbonilo" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un grupo alquilamino anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo de cadena lineal o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen alilo, propenilo, 3-metil-2-butenilo, y similares.
El término "alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-pentinilo, y similares.
El término "alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen terc-butoxi, metoxi, isopropoxi, y similares.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de los grupos alcoxicarbonilo incluyen terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, y similares.
El término "amino" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -NH_{2}.
El término "aminoalquilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo amino anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo como se ha definido en la presente memoria.
El término "arilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo fenilo, o un sistema anular fusionado hidrocarbonado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos tienen un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados tricíclicos se ilustran mediante un sistema anular fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo de la presente invención se pueden conectar al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -C(=O).
El término "ciano", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CN.
El término "cianoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ciano anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente insaturado no aromático, que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbomilenilo, y similares. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar no sustituidos o sustituidos.
El término "cicloalquenilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquenilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[3,1,1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptilo, adamantilo, y similares. Los grupos cicloalquilo grupos de la presente invención pueden estar no sustituidos o sustituidos.
El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "dialquilamino" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a -NR^{90}R^{91}, donde R^{90} y R^{91} son alquilos.
El término "dialquilaminocarbonilo" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un grupo dialquilamino como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "formilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo -C(O)H.
El término "formilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo formilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
Los términos "halo", y "halógeno", según se utilizan en la presente memoria, hacen referencia a F, Cl, Br, e I.
El término "haloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalcoxi" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término "heteroarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo de cinco o seis miembros aromático donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste en N, O, y S, y los átomos restantes son carbono. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos en los que un anillo heteroarílico está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, un grupo heterocíclico, como se ha definido en la presente memoria, o un grupo heteroarilo adicional. El término "heteroarilo" también incluye sistemas tricíclicos en los que el sistema bicíclico está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, un grupo heterocíclico, como se ha definido en la presente memoria, o un grupo heteroarilo adicional. Los grupos heteroarilo se conectan al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en los grupos. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzotiazolilo, furanilo (furilo), imidazolilo, 3H-[4,5-b]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, triazinilo, y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos. Además, los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternarizar u oxidar opcionalmente al N-oxido. Asimismo, los anillos que contienen nitrógeno se pueden proteger opcionalmente en el N.
El término "heteroarilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "heterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a anillos de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros saturados o parcialmente insaturados no aromáticos cíclicos que contienen al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. El término "heterociclo" también incluye sistemas bicíclicos en los que un anillo heterocíclico está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, o un grupo heterocíclico monocíclico adicional. El término "heterociclo" también incluye sistemas tricíclicos en los que un sistema bicíclico está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se ha definido en la presente memoria, o un grupo heterocíclico monocíclico adicional. Los grupos heterocíclicos de la invención están conectados al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen benzoxazinilo, 1,3-benzodioxol, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranoilo, hexahidrofurofuranilo, hexahidrofuropiranilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, y similares. Los grupos heterocíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos o sustituidos. Además, los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternarizar u oxidar opcionalmente al N-oxido. Asimismo, los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno se pueden proteger opcionalmente en el N.
El término "heterocicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, a hace referencia a un grupo heterocíclico anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -OH.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.
El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -NO_{2}.
El término "nitroalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo nitro.
El término "oxo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a =O.
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El término "tioalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.
El término "tioalcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo tioalcoxi como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
Se entiende que cada uno de los términos alcanoilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquinilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dialquilamino, dialquilamino-carbonilo, formilalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalquinilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, tioalcoxi y tioalcoxialquilo puede estar no sustituido o sustituido.
En una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I),
4
o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:
A es
5
X es O, S o NH;
R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R_{1} es OR_{a}, -OSO_{2}R_{a}, -OSO_{3}R_{a}, -OPO_{3}R_{a}, -OC(=O)C(H)(R_{1a})NR_{a}R_{b} o -OC(=O)C(H)(R_{1a})N(H)C(O)OR_{a};
R_{1a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R_{1a} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{a})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b} y -C(=O)OR_{a};
R_{2} es H;
R_{3} es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}Ra, -alquilNR_{a}R_{b}, -alilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a} o -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), - N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2},
-alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH,
-alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)alquilo y R_{3a};
R_{3a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R_{3a} está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquil
C(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y -alquilC(=O)alquilo;
R_{4} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R_{4} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR_{4a}, -SR_{4a}, -SOR_{4a}, -SO_{2}R_{4a},
-NR_{4a}R_{4b}, -OC(=O)R_{4a}, -C(=O)R_{4a}, -C(=O)OR_{4a}, -C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)OR_{4a}, -N(R_{4b})SO_{2}
R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -alquilSR_{4a}, -alquilSOR_{4a}, -alquilSO_{2}R_{4a}, -alquilNR_{4a}R_{4b}, -alquil
OC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)OR_{4a}, -alquilC(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)
OR_{4a}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -N(H)C(=O)alquilN(H)C(=O)
OR_{4a}, -N(H)C(=O)alquilNR_{4a}R_{4b}, -C(R_{4b})=NOR_{4a}, -C(NR_{4a}R_{4b})=NOR_{4a} y -C(R_{4b})=NOC(=O)alquilNR_{4a}R_{4b};
R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo y alcoxialquilo;
R_{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR_{a},
-OalquilC(=O)NR_{a}R_{b}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a} y R_{7a};
R_{7a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
-alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil
N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y
-alquil-C(=O)N(alquilo)_{2}; R_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{10} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilOR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a},-alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b},
-C(H)=N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}), -C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquilC(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{10a};
R_{10a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{10a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{a} y R_{b} en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{a} y R_{b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c}; alternativamente, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2},
-alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c};
R_{c} es arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{c} está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C=O)Oalqui-
lo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2},
-alquil-N(H)(alquilo), -alquil-N(alquilo)_{2}, -alquil-N(H)C(=O)NH_{2}, -alquil-N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil-N(H)
C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquil-C(=O)OH, -alquil-C(=O)Oalquilo, -alquil-C(=O)NH_{2}, -alquil-C(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)_{2}; y
donde dicho profármaco tiene uno, dos o tres grupos hidroxi funcionalizado con R^{15} donde
R^{15} es
6
donde
R_{103} es C(R_{105})_{2}, O o -N(R_{105});
R_{104} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo o dialquilaminocarbonilo,
cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R_{105})_{2}, alquilo, alquenilo, y R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH_{2} radical que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}-R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
Z es CH_{2}, O, S, -N(R_{105}), o, cuando M está ausente, H;
Q es O o S;
W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;
M' es H, alquilo, alquenilo o R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO_{2}, o N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
R_{106} es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;
cada R_{105} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2}, y N(R_{105}); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -N(R_{105})C(O)R_{105}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, halo y -CF_{3};
q es 0 o 1;
m es 0 o 1; y
t es 0 o 1.
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Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH y R_{2} es H.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H y X es O.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, y R_{3} es alquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a} o -alquilNR_{a}R_{b}.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo y R_{4} es arilo o heteroarilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo y R_{4} es fenilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo y R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, y R es fenilmetilo donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R es fenilmetilo y R_{7} es alquilo, donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R es fenilmetilo y R_{7} es alquilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R es fenilmetilo y R_{7} es alquilo C1, C2 alquilo. alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilo y R_{4} es arilo o heteroarilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilo y R_{4} es fenilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, y R_{7} es alquilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R_{7} es alquilo y R es fenilmetilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R_{7} es alquilo y R es fenilmetilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R_{7} es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5 y R es fenilmetilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
Los compuestos ilustrativos de la presente invención de fórmula (I) incluyen, pero no limitados a, los siguientes:
(2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-
metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanamida; y
(2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-[3-({2-[N-hidroxietanimidoil]piridin-4-il}metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-3-metilpentanamida; o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
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En una séptima realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII).
7
o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:
A
8
X es O, S o NH;
R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R_{1} es OR_{a}, -OSO_{2}R_{a}, -OSO_{3}R_{a}, -OPO_{3}R_{a}, -OC(=O)C(H)(R_{1a})NR_{a}R_{b} o -OC(=O)C(H)(R_{1a})N(H)C(O)OR_{a};
R_{1a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R_{1a} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{a})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b} y -C(=O)OR_{a};
R_{2} es H;
R_{3} es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a} o -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), - N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2},
-alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH,
-alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)alquilo y R_{3a};
R_{3a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R_{3a} está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)
NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y -alquilC(=O)alquilo;
R_{4} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R_{4} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR_{4a}, -SR_{4a}, -SOR_{4a}, -SO_{2}R_{4a},
-NR_{4a}R_{4b}, -OC(=O)R_{4a}, -C(=O)R_{4a}, -C(=O)OR_{4a}, -C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)OR_{4a}, -N(R_{4b})SO_{2}
R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -alquilSR_{4a}, -alquilSOR_{4a}, -alquilSO_{2}R_{4a}, -alquilNR_{4a}R_{4b}, -alquilO
C(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)OR_{4a}, -alquilC(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)
OR_{4a}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -N(H)C(=O)alquilN(H)C(=O)
OR_{4a}, -N(H)C(=O)alquilNR_{4a}R_{4b}, -C(R_{4b})=NOR_{4a}, -C(NR_{4a}R_{4b})=NOR_{4a} y -C(R_{4b})=NOC(=O)alquilNR_{4a}R_{4b};
R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo y alcoxialquilo;
R_{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR_{a},
-OalquilC(=O)NR_{a}R_{b}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a} y R_{7a};
R_{7a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)_{2};
R_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{10} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},
-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b},
-N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquil
OR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a},-alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -C(H)=N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}), -C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b},
-alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}
R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquilC(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{10a};
R_{10a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{10a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{a} y R_{b} en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{a} y R_{b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c}; alternativamente, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2},
-alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c};
R_{c} es arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{c} está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C=O)Oalqui-
lo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2},
-alquil-N(H)(alquilo), -alquil-N(alquilo)_{2}, -alquil-N(H)C(=O)NH_{2}, -alquil-N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquil-N(H)
C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquil-C(=O)OH, -alquil-C(=O)Oalquilo, -alquil-C(=O)NH_{2}, -alquil-C(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)_{2}; y
donde dicho profármaco tiene uno, dos o tres grupos hidroxi funcionalizado con R^{15} donde R^{15} es
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9 
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donde
R_{103} es C(R_{105})_{2}, O o -N(R_{105});
R_{104} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo o dialquilaminocarbonilo,
cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R_{105})_{2}, alquilo, alquenilo, y R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH_{2} radical que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2},
-SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
Z es CH_{2}, O, S, -N(R_{105}), o, cuando M está ausente, H;
Q es O o S;
W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;
M' es H, alquilo, alquenilo o R_{1o6}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO_{2}, o N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
R_{106} es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;
cada R_{105} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2}, y N(R_{105}); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -N(R_{105})C(O)R_{105}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, halo y -CF_{3};
q es 0 o 1;
m es 0 o 1; y
t es 0 o 1.
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Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH y R_{2} es H.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H y X es O.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O y R_{3} es alquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroaril-alquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a,} -alquilSO_{2}R_{a} o -alquilNR_{a}R_{b.}
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo y R_{4} es arilo o heteroarilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo y R_{4} es fenilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo y R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, y R es fenilmetilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NN_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R es fenilmetilo y R_{7} es alquilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es C3, alquilo, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R es fenilmetilo y R_{7} es alquilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, R es fenilmetilo y R_{7} es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En una octava realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una novena realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cinco o seis segundos inhibidores de la proteasa de VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis segundos inhibidores de la proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una décima realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de la transcriptasa inversa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (\pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-125, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una undécima realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de la entrada/fusión del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de la entrada/fusión del VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una duodécima realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de la integrasa de VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres o cuatro inhibidores de la integrasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una decimotercera realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores del comienzo del desarrollo/maduración del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, PA-457, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una decimocuarta realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, uno, dos o tres inhibidores de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (\pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-125, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una decimoquinta realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores de la entrada/fusión del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmulas (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, uno, dos o tres inhibidores de la entrada/fusión del VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una decimosexta realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores de la integrasa de VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o combinación de compuestos de fórmulas (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, uno, dos o tres inhibidores de la integrasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una decimoséptima realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores del comienzo del desarrollo/maduración del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de fórmulas (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, PA-457, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una decimoctava realización, la presente invención proporciona un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables para inhibir the replicación de un virus VIH poniendo en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o combinación de compuestos, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
En una decimonovena realización, la presente invención proporciona una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas antes para inhibir la replicación del VIH poniendo en contacto dicho virus con una cualquiera de dichas composiciones farmacéuticas.
En una vigésima realización, la presente invención proporciona un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite semejante tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o combinación de compuestos, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
En una vigésimo primera realización la presente invención proporciona una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas antes para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite semejante tratamiento uno cualquiera de dichas composiciones farmacéuticas.
En una vigésimo segunda realización la presente invención proporciona un compuesto o combinación de compuestos de fórmula (I) o (VII), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables para inhibir una proteasa de VIH poniendo en contacto dicha proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o combinación de compuestos, o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables.
En vigésimo tercera realización la presente invención proporciona una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas antes para inhibir una proteasa de VIH que comprende poner en contacto dicha proteasa con uno cualquiera de dichas composiciones farmacéuticas.
El término "grupo protector de N" o "N-protegido" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a los grupos en los que se pretende proteger el extremo N de un aminoácido o péptido o proteger un grupo amino de las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de N son descritos por T.H. Greene y P.G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{a} edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Los grupos protectores de N comprenden grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-), trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-) y similares; grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-), t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-) y similares; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxi-carbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxi-carbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-tiocarbonilo y similares; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; p-metoxifenilo y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de N preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y
benciloxicarbonilo (Cbz).
Según se utiliza en la presente memoria, los términos configuraciones "S" y "R" son los definidos por las Recomendaciones para la Sección E de la IUPAC 1974, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Como resultado, se pretende que todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención estén incluidos en la invención, incluyendo las mezclas racémicas, las mezclas de diastereómeros, así como los isómeros ópticos individuales, incluyendo, enantiómeros y diastereómeros sencillos de los compuestos de la invención sustancialmente libres de sus enantiómeros u otros diastereómeros. Mediante "sustancialmente libre" se quiere significar más de aproximadamente 80% libres de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% libres de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 95% libres de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, incluso mucho más preferiblemente más de aproximadamente 98% libres de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto y muy preferiblemente más de aproximadamente 99% libres de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto.
Por añadidura, también se pretende que los compuestos que comprenden los isómeros geométricos posibles de los enlaces dobles carbono-carbono y dobles carbono-nitrógeno estén incluidos en esta invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante uno cualquiera de diferentes métodos que están en el conocimiento de un experto normal en la técnica. Estos métodos incluyen síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de los enantiómeros de una mezcla enantiomérica en diastereómeros y después separación cromatográfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática y similares.
La síntesis estereoespecífica implica el uso de sustancias de partida quirales apropiadas y reacciones sintéticas que no causan racemización o inversión de la estereoquímica en los centros quirales.
Las mezclas diastereoméricas de los compuestos resultantes de una reacción sintética se pueden separar con frecuencia mediante técnicas cromatográficas que son bien conocidas por los expertos normales en la técnica.
La resolución cromatográfica de los enantiómeros se puede completar sobre resinas de cromatografía quiral. Las columnas cromatográficas que contienen resinas quirales son asequibles comercialmente. En la práctica, el racemato se coloca en disolución y se carga sobre la columna que contiene la fase estacionaria quiral. Después se separar los enantiómeros mediante HPLC.
La resolución de los enantiómeros también se puede completar convirtiendo los enantiómeros de la mezcla en diastereómeros mediante reacción con agentes auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar después mediante cromatografía en columna. Esta técnica es especialmente útil cuando los compuestos que se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o un enlace covalente con el agente auxiliar quiral. Los aminoácidos quiralmente puros, los ácidos carboxílicos orgánicos o los ácidos organosulfónicos son especialmente útiles como agentes auxiliares quirales. Una vez que se han separado los diastereómeros mediante cromatografía, se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el agente auxiliar quiral se puede recuperar y usar de nuevo.
Enzimas, tales como esterasas, fosfatasas y lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de los enantiómeros de una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, se puede preparar un derivado éster de un grupo carboxilo de los compuestos que se van a preparar. Algunas enzimas hidrolizarán selectivamente sólo uno de los enantiómeros en la mezcla. Después el ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar del éster no hidrolizado.
Además, se pretende que los solvatos y los hidratos de los compuestos de Formula (I) o (VII) estén incluidos en esta invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo A, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{10}, R_{a}, R_{b}, R_{c}, etc.) aparece más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de fórmula (I) o (VII), o cualquier otra fórmula de la presente memoria, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse con un grado aprovechable de pureza de una mezcla de reacción.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen pero no están limitadas a las siguientes: 4-acetamido-benzoato, acetato, adipato, alginato, carbonato, 4-clorobencenosulfonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colato, digluconato, ciclopentano-propionato, dicloroacetato, dodecilsulfato, etanodisulfonato, etanosulfonato, etilsuccinato, formiato, fumarato, galactarato, D-gluconato, D-glucuronato, glucoheptanoato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), 3-hidroxi-2-naftoato, 1-hidroxi-2-naftoato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, nicotinato, 1,5-naftalen-disulfonato, 2-naftalenosulfonato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, L-piroglutamato, sebacato, estearato, succinato, tartrato, tereftalato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, undecilenoato y valerato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como aluminio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio o cinc o con bases orgánicas tales como dietiletanolamina, dietanolamina, etileniamina, guanidina, meglumina, olamina (etanolamina), piperazina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, bencenoetanamina, adenina, citosina, dietilamina, glucosamina, guanina, nicotinamida, hidrabamina, tributilamina, deanol, epolamina o trietanolamina.
Las sales representativas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, hidrocloruro, metanosulfonato, sulfonato, fosfonato, isetionato y trifluoroacetato.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en forma de profármacos. Los ejemplos de tales profármacos incluyen compuestos donde uno, dos o tres grupos hidroxi del compuesto de esta invención están funcionalizados con R^{15} donde R^{15} es
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donde
R_{103} es C(R_{105})_{2}, O o -N(R_{105});
R_{104} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo,
cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R_{105})_{2}, alquilo, alquenilo, y R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH_{2} que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105},-S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
Z es CH_{2}, O, S, -N(R_{105}), o, cuando M está ausente, H;
Q es O o S;
W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;
M' es H, alquilo, alquenilo o R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO_{2}, o N(R_{105}); y
donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
R_{106} es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;
cada R_{105} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2}, y N(R_{105}); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -N(R_{105})C(O)R_{105}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, halo y -CF_{3};
q es 0 o 1;
m es 0 o 1; y
t es 0 o 1.
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Los ejemplos representativos de R^{15} de fórmula (VIII) o (IX) que se pueden utilizar para la funcionalización de los grupos hidroxi en el compuesto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:
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Los expertos en la técnica entenderán que el componente M o M' en las fórmulas mostradas en la presente memoria tendrán una asociación covalente, covalente/zwitteriónica, o iónica dependiendo cualquiera de Z o R_{103} de la elección real de M o M'. Cuando M o M' es hidrógeno, alquilo, alquenilo o R_{106}, M o M', están unidos covalentemente a -R_{103} o Z. Si M es un metal mono- o bivalente u otra especie cargada (es decir NH_{4}^{+}), existe una interacción iónica entre M y Z y el compuesto resultante es una sal.
Estos profármacos del compuesto de la presente invención sirven para incrementar la solubilidad de estos compuestos en el tracto gastrointestinal. Estos profármacos también sirven para aumentar la solubilidad para la administración intravenosa del compuesto. Estos profármacos se pueden preparar utilizando técnicas sintéticas convencionales. Un experto en la técnica estaría bien enterado de los reactivos sintéticos convencionales para convertir uno o más de los grupos hidroxi de los compuestos de la presente invención en un profármaco deseado, funcionalizado por los sustituyentes de fórmula (VIII) o (IX) como se ha definido antes.
Los profármacos de esta invención son metabolizados in vivo para proporcionar el compuesto de esta invención.
Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la proteasa retroviral, en particular la proteasa de VIH, in vitro o in vivo (especialmente en mamíferos y en particular en seres humanos). Los compuestos de la presente invención son también útiles para la inhibición de retrovirus in vivo, especialmente virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los compuestos de la presente invención son útiles también para el tratamiento o profilaxis de enfermedades ocasionadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH en un ser humano u otro mamífero.
Las dosis diaria total administrada a un ser humano u otro anfitrión mamífero en dosis individuales o divididas puede encontrarse en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 300 mg/kg de peso corporal al día y más usualmente de 0,1 a 20 mg/kg peso corporal al día. Las composiciones por unidad de dosificación pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con las sustancias portadoras para producir una forma de dosificación sencilla variarán dependiendo del huésped tratado y del modo de administración concreto.
Se entenderá, no obstante, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad concreta que experimente terapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante pulverización para inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, coadyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral según se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la disolución de Ringer, y la disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como medio disolvente o suspensor. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Por añadidura, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como el agua. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además del compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33.
Si bien el compuesto de la invención se puede administrar como el único agente farmacéutico activo, también se puede utilizar combinado con uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales, otros agentes antiinfecciosos o vacunas. Otros agentes antivirales que se van a administrar combinados con un compuesto de la presente invención incluyen AL-721, interferón beta, polimanoacetato, inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, BCH-189, AzdU, carbovir, ddA, d4C, d4T (estavudina), 3TC (lamivudina) DP-AZT, FLT (fluorotimidina), BCH-189, 5-halo-3'-tia-didesoxicitidina, PMEA, bis-POMPMEA, zidovudina (AZT), MSA-300, trovirdina, R82193, L-697,661, BI-RG-587 (nevirapina), abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (\pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120, y TMC-125 y similares), inhibidores de la proteasa retroviral (por ejemplo, inhibidores de la proteasa de VIH tales como ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir (VX-478), fosamprenavir, nelfinavir (AG1343), tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, SC-52151, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227, y similares), compuestos HEPT, L,697,639, R82150, U-87201E y similares), inhibidores de la integrasa de VIH (S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 L-870810 y similares), inhibidores de TAT (por ejemplo, RO-24-7429 y similares), fosfonoformiato trisódico, HPA-23, eflonitina, Péptido T, Reticulosa (nucleofosfoproteína), ansamicina LM 427, trimetrexato, UA001, ribavirina, interferón alfa, oxetanocina, oxetanocina-G, cilobut-G, ciclobut-A, ara-M, BW882C87, foscarnet, BW256U87, BW348U87, L-693,989, BV ara-U, anticuerpos triclonales para CMV, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, trifluridina, vidarabina, famciclovir, penciclovir, aciclovir, ganciclor, castanosperminem rCD4/CD4-IgG, CD4- PE40, butil-DNJ, hipericina, ácido oxamirístico, sulfato de dextrano y polisulfato de pentosan. Otros agentes que se pueden administrar combinados con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de la entrada/fusión de VIH (enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355, UK-427857 y similares) e inhibidores del comienzo del desarrollo/maduración de VIH tales como PA-457. Los inmunomoduladores que se pueden administrar combinados con el compuesto de la presente invención incluyen bropirimina, Ampligen, anticuerpo anti-interferón alfa humano, factor estimulador de colonias, CL246,738, Imreg-1, Imreg-2, dietilditiocarbamato, interleuquina-2, interferón alfa, inosina pranobex, metionin-encefalina, muramil-tripéptido, TP-5, eritropoyetina, naltrexona, factor de necrosis tumoral, interferón beta, interferón gamma, interleuquina-3, interleuquina-4, infusión de CD8+ autóloga, inmunoglobulina de interferón alfa, IGF-1, anti-Leu-3A, autovacunación, bioestimulación, fotoforesis extracorpórea, ciclosporina, rapamicina, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hipertermia, isopinosina, IVIG, HIVIG, inmunoterapia pasiva e hiperinmunización con vacuna de la polio. Otros agentes antiinfecciosos que se pueden administrar combinados con el compuesto de la presente invención incluyen isetionato de pentamidina. Cualquiera de una variedad de vacunas contra VIH o SIDA (por ejemplo, gp120 (recombinante), Env 2-3 (gp120), HIVAC-1e (gp120), gp160 (recombinante), VaxSin HIV-1 (gp160), Immuno-Ag (gp160), HGP-30, HIV-Immunogen, p24 (recombinante), VaxSin HIV-1 (p24)) se pueden utilizar combinadas con el compuesto de la presente invención.
Otros agentes que se pueden utilizar combinados con el compuesto de esta invención son ansamicina LM 427, ácido apurínico, ABPP, A1-721, carrisina, AS-101, avarol, azimexon, colchicina, compuesto Q, CS-85, N-acetilcisteína, (2-oxotiazolidina-4-carboxilato), D-penicilamina, difenilhidantoína, EL-10, eritropoyetina, ácido fusídico, glucano, HPA-23, hormona del crecimiento humana, hidroxicloroquina, iscador, L-ofloxacina u otros antibióticos de quinolona, lentinano, carbonato de litio, MM-1, monolaurina, MTP-PE, naltrexona, neurotropina, ozono, PAI, ginseng Panax, pentofilina, pentoxifilina, Péptido T, extracto de piña de pino, polimanoacetato, reticulosa, retrógeno, ribavirina, ribozimas, RS-47, Sdc-28, silicotungstato, THA, factor humoral tímico, timopentina, fracción 5 de timosina, timosina alfa uno, timoestimulina, UA001, uridina, vitamina B12 y wobemugos.
Otros agentes que se pueden utilizar combinados con el compuesto de esta invención son antifúngicos tales como anfotericina B, clotrimazol, flucitosina, fluconazol, itraconazol, cetoconazo y nistatina y similares.
Otros agentes que se pueden utilizar combinados con el compuesto de esta invención son antibacterianos tales como sulfato de amicacina, azitromicina, ciprofloxacina, tosufloxacina, claritromicina, clofazimina, etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifabutina, rifampina, estreptomicina y TLC G-65 y similares.
Otros agentes que se pueden utilizar combinados con el compuesto de esta invención son antineoplásicos tales como interferón alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etoposido, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (w/leucovin rescue), doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etoposido/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, polisulfato de pentosan, factor plaquetario 4 y SP-PG y similares.
Otros agentes que se pueden utilizar combinados con el compuesto de esta invención son fármacos para tratar enfermedades neurológicas tales como péptido T, ritalina, litio, elavil, fenitoína, carbamazipina, mexitetina, heparina y arabinósido de citosina y similares.
Otros agentes que se pueden utilizar combinados con el compuesto de esta invención son antiprotozoicos tales como albendazol, azitromicina, claritromicina, clindamicina, corticosteroides, dapsona, DIMP, eflornitina, 566C80, fansidar, furazolidona, L,671,329, letrazuril, metronidazol, paromicina, pefloxacina, pentamidina, piritrexim, primaquina, pirimetamina, somatostatina, espiramicina, sulfadiazina, trimetoprim, TMP/SMX, trimetrexato y WR 6026 y similares.
Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede administrar combinado con ritonavir. Tal combinación es especialmente útil para inhibir la proteasa de VIH en un ser humano. Tal combinación es también especialmente útil para inhibir o tratar una infección por VIH en un ser humano. Cuando se utiliza en tal combinación el compuesto de esta invención y ritonavir se pueden administrar como agentes separado en el mismo o diferentes momentos o se pueden formular como una sola composición que comprende ambos compuestos.
Cuando se administra combinado con un compuesto, o combinación de compuestos de esta invención, el ritonavir ocasiona un aumento de los parámetros farmacocinéticos (es decir, aumenta la vida media, aumenta el tiempo de concentración máxima en plasma, aumenta los niveles en sangre) del compuesto de esta invención.
Otra combinación puede comprender un compuesto, o combinación de compuestos de la presente invención con ritonavir y uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (\pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150 TMC-120, TMC-125 y similares). Semejante combinación es útil para inhibir o tratar una infección por VIH en un ser humano. Cuando se utiliza en tal combinación el compuesto o combinación de compuestos de la presente invención y el ritonavir y uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa se pueden administrar como agentes separados en el mismo o diferentes momentos o se pueden formular como composiciones que comprenden dos o más de los compuestos.
Se debe entender que los agentes que se pueden combinar con el compuesto de la presente invención para la inhibición, el tratamiento o la profilaxis del SIDA o de una infección por VIH no se limitan a los enumerados anteriormente, pero incluyen en principio agentes cualesquiera útiles para el tratamiento o la profilaxis del SIDA o de una infección por VIH.
Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que son administradas en el mismo o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvios para los expertos en la técnica se encuentren en el alcance y la naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Actividad Antiviral Determinación de la Actividad contra VIH de tipo salvaje o las Variantes de Paso
Se infectaron células MT4 con una multiplicidad de infección (MDI) de VIH-1 de tipo salvaje de 0,003 o las variantes mutantes de paso a 1 X 10^{6} células/mL durante 1 h, se lavaron dos veces para eliminar los virus no absorbidos y se resuspendieron a 1 X 10^{5} células/mL de medio, se sembraron en una placa de 96 pocillos a 100 \muL/pocillo, y se trataron con un volumen igual de disolución de inhibidor en una serie de diluciones semilogarítmicas en medio RPMI 1640 (Rosewell Park Memorial Institute) (Gibco) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS), por triplicado. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue 0,5%. El cultivo de control del virus se trató de una manera idéntica excepto que no se añadió inhibidor al medio. El control celular se incubó en ausencia de inhibidor o virus. Las placas se incubaron durante 5 días en una incubadora de CO_{2} a 37ºC. El día 5, se añadió disolución de partida de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (4 mg/mL en PBS, Sigma Núm. de cat. M 5655) a cada pocillo a 25 \muL por pocillo. Las placas se incubaron adicionalmente durante 4 hrs, después se trataron con dodecilsulfato de sodio al 20% (SDS) más HCl 0,02 N a 50 \muL por pocillo para lisar las células. Después de la incubación durante la noche, se midió la densidad óptica (D.O.) leyendo las placas a longitudes de onda de 570/650 nm en un lector de placas de microtitulación Bio-Tek. Se calculó el porcentaje de reducción del efecto citopático (ECP) a partir de la fórmula siguiente:
((D.O. pocillo de ensayo - D.O. pocillo de control infectado)/(D.O. pocillo de control no infectado - D.O. pocillo de control infectado)) X 100
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Los valores CE_{50} se determinaron a partir del gráfico de datos (Fa/Fu) vs. log (concentración de compuestos) utilizando la ecuación del efecto de la mediana (Chou, 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6^{a} pág. 619) donde Fa es la fracción inhibida por el compuesto, y Fu es la fracción no inhibida (1-Fa).
Cuando se sometieron a ensayo mediante el método anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una CE_{50} en el intervalo de 1 nM a 100 nM.
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Determinación de la Actividad anti-VIH en Presencia de Suero Humano
El análisis antiviral anterior se realizó en placas para el cultivo de tejido de 96 pocillos que contenían suero humano al 50% (SH) (Sigma) más FBS al 10% (Gibco/BRL, Grand Island, NY). Los compuestos se disolvieron en DMSO, se diluyeron a concentraciones semilogarítmicas en DMSO, después se transfirieron a medio sin suero a cuatro veces la concentración final. Estas soluciones se añadieron a placas de 96 pocillos a 50 \muL por pocillo, por triplicado. Las células se infectaron separadamente con MDI de 0,003 de VIH-1 a 1 X 10^{6} células/mL durante 1 h, se lavaron dos veces para eliminar el virus no adsorbido y se resuspendieron a 2 X 10^{5} células/mL de medio sin suero. La suspensión celular (50 \muL) se sembró a 1 X 10^{4} células por pocillo. Las células no infectadas se incluyeron como control. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue 0,5% incluyendo los pocillos de control no infectados e infectados. Los cultivos se incubaron durante 5 días en una incubadora con CO_{2} a 37ºC. Los valores de CE_{50} se midieron utilizando la absorción de MTT descrita antes.
Cuando se sometieron a ensayo mediante el método anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una CE_{50} en el intervalo de 10 nM a 1 \muM.
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Generación de VIH-1 Resistente a ABT-378/r (A17) mediante Pase In Vitro
Las células MT4 (2x10^{6}) se infectaron con pNL4-3 a una MDI de 0,03 durante 2 h, se lavaron, después se cultivaron en presencia de ABT-378 y ritonavir a una razón de concentración de 5:1. Las concentraciones de ABT-378 y ritonavir utilizadas en el pase inicial fueron 1 nM y 0,2 nM respectivamente. La replicación viral se controló determinando los niveles de antígeno p24 en el sobrenadante de cultivo (Abbott Laboratories), así como mediante la observación de cualquier efecto citopático (ECP) presente en los cultivos. Cuando los niveles de antígeno p24 fueron positivos, el sobrenadante viral se cosechó para el pase del procedimiento. Después de cada pase, las concentraciones de fármaco en el pase subsiguiente se aumentaron gradualmente. Al cabo de 5 meses de selección, se pueden utilizar 1,5 \muM de ABT-378 en el pase final. El virus A17 se generó al cabo de 17 pases de pNL4-3 en presencia de ABT-378 y ritonavir a una razón de concentración 5:1.
Cuando se sometieron a ensayo mediante el método anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una CE_{50} en el intervalo de 1 nM a 1 \muM.
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Métodos sintéticos
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos siguientes son: DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido, THF es tetrahidrofurano, NMMO es N-oxido de 4-metilmorfolina, HOBT es hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, DCC es 1,3-diciclohexilcarbodiimida EDAC es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, DMAP es 4-(dimetilamino)piridina, TFA es ácido trifluoroacético, y DEPBT es 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Las sustancias de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o preparar mediante métodos de la literatura bien establecidos conocidos por los expertos normales en la técnica. Los grupos A, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7} y R_{10}, se definen como antes a no ser que se indique lo contrario más abajo.
R_{5} es alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -OalquilSO_{2}alquilo, -O-heterociclo, -alquil-O-arilo o -O-alquil-heteroarilo; donde el radical heterociclo, arilo o heteroarilo de -O-heterociclo, -alquil-O-arilo y -O-alquil-heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo),
-alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{6} es arilo o heteroarilo; donde cada R_{6} está sustituido con 0 o 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -C(H)=NOH, -C(alquil)=NOH, -C(H)=NO(alquilo), -C(alquil)=NO(alquilo), -C(H)=NO(arilalquil) y -C(alquil)=NO(arilalquil); R_{8} es -C(=O)OR_{8a} o -C(=O)alquilNR_{8a}R_{8b},
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R_{8a} y R_{8b} son, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; donde cada R_{8a} y R_{8b} está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, amino, formilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo aminoalquilo y formilalquilo;
R_{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{9} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},
-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquil
OR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a},-alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -C(H)=N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}), -C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b},
-alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}
R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquilC(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{9a};
R_{9a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{9a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{11} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},
-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquil
OR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a}, -alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -C(H)=
N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}), -C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b},
-alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}
R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquilC(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{11a};
R_{11a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{11a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{12} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; donde cada R_{12} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi ciano, nitro y halo;
R_{13} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{13} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilOR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a},
-alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a},-alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -C(H)=N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}),
-C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquil
C(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{13a};
R_{13a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{13a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2}; y n es 1 o 2.
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Se pretende que esta invención abarque compuestos que tienen la fórmula (I) o (VII) cuando se preparen mediante procedimientos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procedimientos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el organismo humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro.
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Esquema 1
15 
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Los compuestos de fórmula (1) donde P_{1} es un grupo protector de N (por ejemplo terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo), se pueden tratar con una amina que tiene la fórmula R^{3}NH_{2} (por ejemplo isobutilamina, ciclopentilmetilamina, ciclobutilmetilamina, y similares) en un disolvente alcohólico tal como, pero no limitado a, etanol o metanol a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC, para dar compuestos de fórmula (2). Los compuestos de fórmula (2) se pueden desproteger con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfúrico, cloruro de aluminio y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, dioxano, diclorometano, cloroformo, metanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, para proporcionar (3).
El tratamiento del compuesto (2) con cloruros de sulfonilo de fórmula (4), tales como, pero no limitados a, cloruro 4-metoxibencenosulfonilo en presencia de una base amínica orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisobutiletilamina, piridina, y similares), a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC, en un disolvente inerte tal como, pero no limitados a, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, y similares, o sus mezclas, da los compuestos de fórmula (5). Los compuestos de fórmula (5) se pueden desproteger a los compuestos de fórmula (6) utilizando las condiciones para la transformación de (2) en (3).
Los compuestos de fórmula (6) donde R_{4} es 4-[hidroxiimino)metil]fenilo se pueden obtener (a) tratando los compuestos de fórmula (2) con cloruro de 4-(diacetoximetil)bencenosulfonilo (7), (b) tratando el producto de la etapa (a) con hidroxilamina, y (c) desprotección de la correspondiente oxima de fórmula (8).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (6) donde R_{4} es 4-[hidroxiimino)metil]fenilo se pueden obtener también (a) tratando los compuestos de fórmula (2) con cloruro de 4-vinilbencenosulfonilo, (b) oxidando del producto de etapa (a) con un agente oxidante tal como, pero no limitado a, tetróxido de osmio, en presencia de metaperyodato sódico para dar los aldehídos de fórmula (10), (c) tratando los compuestos de fórmula (10) con hidroxilamina para dar los compuestos de fórmula (8), y (d) desprotegiendo los compuestos de fórmula (8).
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Esquema 2 (comparativo)
16 
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Los ésteres de aminoácido de fórmula (11), donde P_{2} es alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, terc-butilo y similares), se pueden tratar con un aldehído protegido adecuadamente de fórmula (12) (por ejemplo, P_{10} y P_{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo ftalimido) en presencia de un agente reductor en condiciones ácidas (por ejemplo, en presencia de ácido acético o ácido clorhídrico) en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como metilsulfóxido, metanol, diclorometano, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC, para proporcionar compuestos de fórmula (13). Los ejemplos del agente reductor incluyen, pero no están limitados a, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y BH_{3}-piridina.
La eliminación del grupo ftalimido se puede lograr utilizando hidrazina en un disolvente adecuado tal como etanol y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, para proporcionar compuestos de fórmula (14).
Los compuestos de fórmula (14) se pueden convertir en compuestos de fórmula (15) (a) tratando los compuestos de fórmula (14) con un aldehído que tiene la fórmula R_{9}CHO, opcionalmente en presencia de un agente secante (por ejemplo, sulfato de magnesio, gel de sílice y similares) en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como diclorometano, benceno, tolueno, metanol, etanol, metilsulfóxido, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, y (b) haciendo reacciones el producto de etapa (a) con un agente reductor a aproximadamente temperatura ambiente. Los ejemplos del agente reductor incluyen, pero no están limitados a, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y BH_{3}-piridina.
La diamina de fórmula (15) se puede tratar con un agente carbonilante en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como diclorometano, 1,2 dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, para proporcionar los compuestos de fórmula (16). Los ejemplos del agente carbonilante incluyen, pero no están limitados a, carbonato de 4-nitrofenilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol, carbonato de disuccinimidilo.
La conversión de los compuestos de fórmula (16) en los ácidos correspondientes que tienen la fórmula (17) se puede lograr mediante hidrólisis con ácido (por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido clorhídrico y similares) o hidrólisis con base (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, y similares) en un disolvente, o mezcla de disolventes tales como N,N-dimetilformamida, tolueno, benceno, diclorometano, acetato de etilo, agua, metanol y similares, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
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Esquema 3 (comparativo)
17 
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Los ésteres de aminoácido que tienen la fórmula (11), donde P_{2} es alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo y similares) se pueden tratar con compuestos de fórmula R^{30}OC(O)CH_{2}X, donde R^{30} es alquilo inferior y X es Br, Cl, o I, en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, benceno, éter dietílico y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC, para proporcionar (18).
Los compuestos de fórmula (18) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (19) (a) tratándolos con isocianato de clorosulfonilo (o compuestos de fórmula XSO_{2}NCO, donde X es Br, Cl, o I, y similares) en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano éter dietílico y similares, a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente temperatura ambiente, y (b) tratando el producto de etapa (a) con agua a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, (18) se pueden hacer reaccionar con un agente carbonilante tal como, pero no limitado a, carbonato de 4-nitrofenilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol, carbonato de disuccinimidilo, seguido de reacción con amoniaco.
La ciclación de los compuestos de fórmula (19) para proporcionar los compuestos de fórmula (20) se puede lograr mediante tratamiento con una base amínica orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, imidazol, piridina, N-metilmorfolina y similares, o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares, en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, dioxano, xileno, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC.
Las imidas de fórmula (20) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (22) mediante (a) desprotonación con una base en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, éter dietílico, terc-butilmetil éter, y similares, a una temperatura de aproximadamente -78 a aproximadamente 0ºC, y (b) tratamiento del producto de la etapa (a) con un haluro de alquilo de fórmula (21), donde X es Cl, Br o I, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Los ejemplos de la base incluyen, pero no están limitados a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)-amiduro de litio.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (20) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (22) mediante tratamiento con un alcohol que tiene la fórmula R_{11}CH_{2}OH, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
La conversión de los compuestos de fórmula (22) se puede convertir en los compuestos de fórmula (23) utilizando las condiciones para la transformación de los compuestos de fórmula (16) en los compuestos de fórmula (17).
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Esquema 4 (comparativo)
18 
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Los ésteres de aminoácido que tienen la fórmula (11) donde P_{2} es alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo y similares) se pueden tratar con compuestos tales como, pero no limitados a, bis-(4-nitrofenil)carbonato en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, benceno, éter dietílico y similares a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC, para proporcionar (24).
El tratamiento de los haluros alquilo de fórmula (21) donde X es Cl, Br o I, con una amina de fórmula R_{12}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC en un recipiente abierto o en una vasija sellada proporciona los compuestos de fórmula (26). Los compuestos de fórmula (26) se tratan con (24) en un disolvente inerte, o mezcla de disolventes, tales como N,N-dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, benceno, éter dietílico, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, para proporcionar compuestos de fórmula (27).
La conversión de los compuestos de fórmula (27) en los compuestos de fórmula (28) se puede lograr utilizando las condiciones para la transformación de los compuestos de fórmula (16) en los compuestos de fórmula (17).
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Esquema 5 (comparativo)
19
Los compuestos de fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con los ácidos carboxílicos de fórmula (17) o (23), o las sales correspondientes, y un agente activador, opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT), y opcionalmente en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaOH o KOH, y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, acetato de etilo/agua o acetato de isopropilo/agua o tolueno/agua o tetrahidrofurano/agua 1:1 y similares) a aproximadamente temperatura ambiente, o una base amínica orgánica (por ejemplo, imidazol, 1-metilimidazol, 2-metilimidazol, 2-isopropilimidazol, 4-metilimidazol, 4-nitroimidazol, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,2,4-triazol, pirrol, 3-metilpirrol, trietilamina o N-metilmorfolina y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano y similares) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC para proporcionar compuestos de fórmula (30). Los ejemplos del agente activador incluyen, pero no están limitados a, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropil-carbodiimida, hidrocloruro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC), DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio), y 1,3-di-terc-butilcarbodiimida. Alternativamente, una sal o un derivado éster activado de ácido (17) o (23) (por ejemplo, el cloruro de ácido, preparado mediante reacción del ácido carboxílico con cloruro de tionilo en acetato de etilo o tetrahidrofurano o cloruro de oxalilo en tolueno/N,N-dimetilformamida) se puede hacer reaccionar con (6).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (30) se pueden obtener (a) tratando los compuestos de fórmula (3) con los compuestos de fórmula (17) utilizando las condiciones para la transformación del compuesto de fórmula (6) en (30), y (b) tratando el producto de la etapa (a) con un compuesto que tiene la fórmula R_{4}SO_{2}Cl, utilizando las condiciones para la transformación de los compuestos de fórmula (2) en los compuestos de fórmula (5).
Los compuestos de fórmula (6) se pueden acoplar también a los ácidos que tienen la fórmula (28) utilizando las condiciones de acoplamiento para la transformación de los compuestos de fórmula (6) en (30).
La presente invención se describirá ahora con referencia a ciertas realizaciones preferidas que no se pretende que limiten su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se puedan incluir en el alcance de las reivindicaciones. De este modo, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para fines ilustrativos de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Se entenderá que el término "purificación" utilizado más adelante, a no ser que se establezca lo contrario, significa cromatografía en columna utilizando una columna de gel de sílice y eluyendo la columna con un sistema disolvente especificado en los detalles experimentales.
Los compuestos de la invención fueron nombrados con ACD/ChemSketch versión 4.01 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les asignaron nombres correspondientes a la nomenclatura ACD.
En los siguientes ejemplos, los Ejemplos 32-159, 161-274, 276-281, 283-289, 291-324, 326-361, 363-380, 382-404, 406-520 y 524-844 son comparativos.
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Ejemplo 1 (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de (2R,3S)-3-N-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano (10 g) en 2-propanol (100 mL) se le añadió isobutilamina (11,4 mL, 3 equivalentes), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. Después de la evaporación de los disolventes, se produjeron 11,86 g (93%) de la amina en forma suficientemente pura para su uso en la etapa siguiente. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,90 (d, J = 1,47 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 1,47 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,41 (d, J = 6,99 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 4,78 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,41Hz, 1H), 3,01 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 5,52Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 4,68 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (m, 2H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 1, donde X_{3} representa el punto de anclaje a la estructura núcleo (A), se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 1.
20
TABLA 1
21
Ejemplo 16 (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-vinilfenil)sulfonil]amino}propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución del Ejemplo 1 (11,86 g) en diclorometano (100 mL) se le añadió trietilamina (TEA) (19,6 mL, 4 equivalentes) seguido de adición gota a gota de cloruro de vinilbencenosulfonilo (8,36 g, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 3 hrs. La mezcla se repartió en bicarbonato sódico 1N (NaHCO_{3}) y acetato de etilo (EtOAc). El extracto orgánico se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4) para proporcionar el compuesto del título (9,6 g, 54%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 2H), 2,97 (m, 3H), 3,11 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 5,44 (d, J = 10,85 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 17,63 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 17,63, 10,85 Hz, 1H), 7,25 (m, 5 H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2H).
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Ejemplo 17 (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Método A
Parte 1
(1S,2R)-1-bencil-3-[[(4-formilfenil)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Al Ejemplo 16 (8 g) en tetrahidrofurano/agua al 80% (120 mL) a 25ºC se le añadió una disolución de OsO_{4} (2,9 mL, 4% en peso en agua) seguido de peryodato sódico (6,76 g, 2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 hrs, se sofocó con una disolución de tiosulfato de sodio al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 3% para dar el compuesto del título (7 g, 87%).
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Parte 2
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(hidroxiimino)metil]-fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Una disolución de hidrocloruro de hidroxilamina (2,08 g) en metanol (20 mL) se trató con una disolución de KOH (1,68 g, 1 equivalente) en metanol (10 mL) a 0ºC, se agitó durante 30 min, y se filtró para dar una disolución 1 M de hidroxilamina. Esta disolución (15 mL, 1,5 equivalentes) se añadió a una disolución del producto de la Parte 1 del método A (7 g) en metanol (25 mL) a 25ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. El extracto orgánico se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando metanol/CHCl_{3} al 5%. Se realizó un purificación utilizando acetato de etilo al 15% en diclorometano para dar el producto (6,85 g, 95%).
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Método B
Parte 1
(Acetiloxi)[4-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo
Una disolución de cloruro de p-toluenosulfonilo (40,2 g) en ácido acético:anhidruro acético (800 mL, 1:1) se trató con ácido sulfúrico conc. (64 mL, 5 equivalentes) a 0-5ºC. Se añadió trióxido de cromo (80 g, 4 equivalentes) a un ritmo tal que la temperatura permaneció por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a 5-10ºC hasta que se completó la reacción según se indicó mediante TLC. La mezcla se sofocó con agua con hielo (2 L), y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron. Los sólidos se combinaron con NaHCO_{3} saturado (1 L) a 25ºC durante 2 hrs, se filtraron, se disolvieron en diclorometano (1 L), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se recristalizó en 2-3 volúmenes de acetona caliente/pentano y se enfrió durante 16 hrs. Los cristales se filtraron, y se lavaron con pentano frío para dar el producto (24 g, 38%). RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 2,16 (s, 6 H).
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Parte 2
(Acetiloxi)(4-{[{(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}(isobutil)amino]sulfonil}fenil)-acetato de metilo
Una disolución del Ejemplo 1 (12,82 g) en tetrahidrofurano (95 mL) se trató con trietilamina (15,9 mL), seguido de una disolución del producto de la Parte 1 del método B (14,0 g) en tetrahidrofurano (95 mL) y se agitó a 25ºC durante 4 hrs. La mezcla se trató con una disolución saturada de NaHCO_{3} (125 mL), y los disolventes se evaporaron. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para dar el producto.
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Parte 3
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Una disolución del producto de la Parte 2 del método B (23,1 g) en etanol (254 mL) se trató sucesivamente con hidrocloruro de hidroxilamina (5,29 g) y trietilamina (21,2 mL), se agitó a 75ºC durante 4 hrs, se enfrió a 25ºC, y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (3 x) y una disolución saturada de NaCl. La capa orgánica se separó, y se concentró. Los sólidos formados se recristalizaron mediante la adición de aproximadamente 2-3 volúmenes (con respecto al sólido) de acetato de etilo hirviendo, seguido de hexanos (2-3 volúmenes con respecto al acetato de etilo) hasta que comenzó la cristalización. La mezcla se mantuvo a 25ºC durante 18 h, y los sólidos se filtraron y se lavaron con hexanos para dar el producto (14,38 g, 73%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 4,63 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H).
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Ejemplo 18 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-[(E)-(hidroxiimino)metil]-N-isobutilbencenosulfonamida
Una disolución del Ejemplo 17 en diclorometano (60 mL) se trató con ácido trifluoroacético al 80% a 0ºC durante 3 h. Los disolventes se evaporaron, y las oximas cis y trans se trataron con ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano (20 mL) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} 1N. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se filtró a través de un taco de gel de sílice utilizando metanol al 5% en acetato de etilo (NH_{4}OH al 1%) y se volvió a evaporar para dar 3,62 g (91%). El isómero trans se separó del cis cristalizando repetidamente los sólidos en metanol al 5% en acetato de etilo (50 mL). Se recuperaron aproximadamente 3 g de isómero trans puro después de seis recristalizaciones.
Los compuestos enumerados en la Tabla 2 donde X_{3} representa el punto de anclaje a la estructura núcleo (B) se prepararon mediante el método A o el método B ilustrado en el Ejemplo 17 y el Ejemplo 18.
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TABLA 2
23 
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Ejemplo 32 Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoico Ejemplo 32A (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetaldehído
A una disolución de dietilacetal de ftalimida (15 g) en tetrahidrofurano (THF) (30 mL) se le añadió 10% HCl acuoso (18 mL). Después de calentar a 75ºC durante 5 hrs, se dejó que la disolución se enfriara a RT, y se añadió acetato de etilo (100 mL). La disolución se extrajo con una disolución saturada de carbonato sódico (100 mL), salmuera (100 mL), y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}). La disolución se filtró y se evaporó para proporcionar 11,2 g del compuesto del título.
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Ejemplo 32B (2S,3S)-2-{[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]amino}-3-metilpentanoato de terc-butilo
A una disolución del Ejemplo 32A (12,1 g) en metanol (20 mL) se le añadió hidrocloruro de éster terc-butílico de L-isoleucina (13,0 g, 58 mmoles), cianoborohidruro de sodio (7,3 g, 116 mmoles), y ácido acético (2 mL). La disolución resultante se agitó durante 3 hrs a 25ºC y el metanol se eliminó a vacío, se añadió diclorometano (500 mL), y la disolución se extrajo con NaHCO_{3} ac. (2 x 300 mL). La evaporación y purificación de la capa orgánica produjo 12,9 g del compuesto del título.
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Ejemplo 32C (2S,3S)-2-[(2-aminoetil)amino]-3-metilpentanoato de terc-butilo
A una disolución del Ejemplo 32B (12,9 g) en etanol (400 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (11,2 mL). La disolución se calentó después a 70ºC durante 2 hrs. Después de enfriar a 25ºC, el sólido resultante se disolvió en una disolución 1N de NaOH (200 mL) y agua (200 mL). La disolución se extrajo después con diclorometano (3 x 200 mL), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se evaporaron a vacío para proporcionar 6,8 g del compuesto del título.
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Ejemplo 32D (2S,3S)-3-metil-2-[(2-{[(6-metil-2-piridinil)metil]amino}etil)amino]pentanoato de terc-butilo
El 6-metil-2-piridinocarboxaldehído (4,25 g) se disolvió en diclorometano (80 mL) y se combinó con el Ejemplo 32C (8 g, 1 equivalente) y MgSO_{4} (15 g), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 2,5 hrs. La mezcla se filtró, se enjuagó con diclorometano, y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (80 mL) y se trató con NaBH_{4} a 0ºC durante 0,5 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y los disolventes se evaporaron para dar 11 g del compuesto del título.
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Ejemplo 32E (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoato de terc-butilo
Una disolución del producto del Ejemplo 32D en N,N-dimetilformamida (60 mL) se trató con carbonato de bis-(p-nitrofenilo) (12,6 g, 1,2 equivalentes) a 50ºC durante 5 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo: hexanos (2:1) para dar 7,3 g (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo 32F Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoico
Una disolución del producto del Ejemplo 32E (7,3 g) en diclorometano (50 mL) y ácido trifluoroacético (50 mL) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3,5 hrs. Los disolventes se evaporaron y El ácido bruto se utilizó directamente sin purificación.
Los compuestos enumerados en la Tabla 3, donde X_{7} y X_{9} representan los puntos de conexión a la estructura núcleo (C), se prepararon mediante los procedimientos ilustrados en los Ejemplos 32A-32F, sustituyendo los aldehídos correspondientes al 6-metil-2-piridinocarboxaldehído, y sustituyendo los ésteres de aminoácido correspondientes o las sales de los ésteres de aminoácido por hidrocloruro de éster terc-butílico de L-isoleucina.
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TABLA 3
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Ejemplo 143 Ácido (2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanoico Ejemplo 143A 2-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}etanol
El 2-metil-4-(clorometil)tiazol (2,24 g) se trató con etanolamina (11,6 mL, 10 equivalentes) en diclorometano a 25ºC durante 16 hrs. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y se extrajo con acetato de etilo (5x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y los disolventes se evaporaron para dar 2,4 g (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 143B 2-hidroxietil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]carbamato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 143A (2,4 g) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (2,85 g, 1 equivalente) en tetrahidrofu-
rano/NaHCO_{3} 1M (2:1) y se agitó a 25ºC durante 16 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se aciduló con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El producto bruto se purificó utilizando metanol/diclorometano al 1% para dar 1,91 g (52%) del compuesto del título.
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Ejemplo 143C (2S)-3-metil-2-[(2-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}etil)amino]butanoato de metilo
Una disolución del producto del Ejemplo 143B (2,26 g) en diclorometano (20 mL) se trató con cloruro de oxalilo (5,4 mL, 1,5 equivalentes) a -78ºC, y se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota DMSO (1,02 mL, 2 equivalentes) a -78ºC, se agitó durante 15 min, y se sofocó con trietilamina (4 mL, 4 equivalentes) a medida que la mezcla se templaba a 0ºC. La mezcla se sofocó con KH_{2}PO_{4} al 20%, y se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. A este producto bruto se le añadió metanol/agua (7:2), éster metílico de (L)-valina (1,21 g, 1 equivalente), trihidrato de acetato de sodio (1,96 g, 2 equivalentes), y se añadió en porciones NaCNBH_{3} (0,95 g, 2 equivalentes) a lo largo de 30 min. Después de agitar durante 1 hora la mezcla se repartió entre NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó. El residuo se trató con diclorometano/ácido trifluoacético (10 mL, 1:1) y se agitó a 25ºC durante 2 hrs y se concentró.
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Ejemplo 143D Ácido (2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoico
Una disolución del producto del Ejemplo 143C (5,4 g) en tetrahidrofurano (80 mL) se trató con carbonildiimidazol (6,1 g, 2 equivalentes) a 25ºC durante 2 hrs. La mezcla se sofocó con ácido cítrico al 10%, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. Una disolución del residuo (3,3 g) en dioxano (20 mL) se trató con LiOH 1M (20 mL) a 25ºC durante 2 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se aciduló con HCl al 10%, se extrajo con diclorometano/2-propanol (3:1), la capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 1,5 g del compuesto del título.
Los compuestos enumerados en la Tabla 4, donde X_{7} y X_{9} representa los puntos de conexión a la estructura núcleo (C), se prepararon mediante los procedimientos ilustrados en los Ejemplos 143A-143D, sustituyendo los haluros correspondientes por 2-metil-4-(clorometil)tiazol, y sustituyendo los ésteres de aminoácido correspondientes por éster metílico de (L)-valina.
TABLA 4
31 
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Ejemplo 148 Ácido (2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanoico Ejemplo 148A N-(2,2-dimetoxietil)-N-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]amina
Una disolución de 1-metil-2-formilbenzimidazol (1g) en metanol (27 mL) y ácido acético (0,54 mL) se trató con dietilacetal de aminoacetaldehído (0,9 g, 1 equivalente) y NaCNBH_{3} (0,85 g, 2 equivalentes) a 25ºC, se agitó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano al 8% para dar 1,2 g (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 148B 2,2-dimetoxietil[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Una disolución del producto del Ejemplo 148A (1,2 g) en diclorometano (30 mL) se trató con 9-fluorenilmetilsuccinimida (1,6 g, 1,05 equivalentes) a 0ºC durante 16 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: diclorometano (1:1) para dar 1,83 g (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 148C 9H-fluoren-9-ilmetil(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil(2-oxoetil)carbamato
Una disolución del producto del Ejemplo 148B (0,2 g) en tetrahidrofurano (0,2 mL) se trató con HCl al 30% (0,2 mL), se agitó a 75ºC durante 6 horas, se enfrió a 25ºC y se concentró. El residuo se repartió entre NaHCO_{3} al 10% y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (175 mg).
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Ejemplo 148D (2S)-2-[(2-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil][(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]amino}etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo
Una disolución del producto del Ejemplo 148C (0,178 g) e hidrocloruro de t-leucinato de (L)-metilo (76,1 mg, 1 equivalente) en metanol (1,7 mL) y ácido acético (17 \muL) se trató con NaCNBH_{3} (54 mg, 2 equivalentes) a 25ºC durante 3,5 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} 1N y salmuera, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (3:1) para dar 0,19 g (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 148E (2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanoato de metilo
Una disolución del producto del Ejemplo 148D (0,19 g) en N,N-dimetilformamida (3,5 mL) se trató con dietilamina (0,35 mL), se agitó a 25ºC durante 1,5 horas y se concentró. Una disolución del residuo en dicloroetano (7 mL) se trató con carbonato de bis-(p-nitrofenil) (0,128 g, 1,2 equivalentes), se agitó a 60ºC durante 16 horas y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: diclorometano (3:2) para dar 80 mg (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 148F Ácido (2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanoico
Una disolución del producto del Ejemplo 148E (37 mg) en tetrahidrofurano (0,26 mL) y agua (0,13 mL) se trató con LiOH (6,1 mg, 1,4 equivalentes), se agitó a 25ºC durante 16 horas, se sofocó con HCl 1N (0,15 mL) a 0ºC, y los disolventes se evaporaron para dar el producto bruto para utilizarlo sin purificación adicional.
Los compuestos enumerados en la Tabla 5, donde X_{7} y X_{9} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (C), se prepararon mediante los procedimientos ilustrados en el Ejemplo 148A-148F, sustituyendo los aldehídos correspondientes por 1-metil-2-formilbenzimidazol, y sustituyendo los ésteres de aminoácido correspondientes por hidrocloruro de t-leucinato de (L)-metilo.
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TABLA 5
32
Ejemplo 159 Ácido (2S)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanoico Ejemplo 159A (2S)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273D (0,2 g, 0,54 mmoles) se disolvió en tolueno:etanol (2,2 mL, 1:1) y se trató con dimetilamina (0,54 mL, 2M en tetrahidrofurano, 2 equivalentes) a 70ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se trató con borohidruro de sodio (20 mg, 3 equivalentes) a 25ºC durante 68 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando acetato de etilo-acetato de etilo/metanol al 10% para dar 0,11 g (53%) del compuesto del título.
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Ejemplo 159B Ácido (2S)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanoico
El Ejemplo 159A se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (2,4 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del título utilizado directamente para la siguiente etapa.
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Ejemplo 160 Ácido (2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanoico Ejemplo 160A N-(2,2-dietoxietil)-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amina
Se añadió 4-clorometil-2-metiltiazol (0,6 g, 4 mmoles) a dietilacetal de aminoacetaldehído (5 mL, 10 equivalentes) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) a 25ºC, y la mezcla se agitó durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el aldehído en exceso se destiló de la mezcla bruta. El residuo bruto se purificó utilizando diclorometano-diclorometano/metanol al 10% para dar 0,76 g (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 160B (2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanoato de metilo
El Ejemplo 160A (0,76 g, 3,1 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (12 mL) y se trató con p-nitrofenilcarbamato valinato de (L)-metilo (0,92 g, 1 equivalente), trietilamina (0,43 mL, 2 equivalentes), y DMAP (60 mg, 1,5 equivalentes) a 25ºC durante 2 días. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo/carbonato sódico al 10%, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron. La sustancia bruta se disolvió en ácido fórmico (30 mL) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando diclorometano - acetato de etilo para dar 0,51 g (53%) del compuesto del título.
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Ejemplo 160C
El Ejemplo 160B (0,1 g, 0,32 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano:agua (1,5 mL, 2:1) y se trató con hidróxido de litio (40 mg, 3 equivalentes) a 25ºC durante 30 min. La mezcla se combinó con HCl 1 N (1 mL) y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron para dar 95 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 161 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilbutanamida
Método A
El Ejemplo 146 (62 mg) se combinó con HOBT (39 mg, 1,5 equivalentes) y EDAC (55 mg, 1,5 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (3 mL) y se agitó durante 1 h a 25º C. A esta mezcla se le añadieron N-metilmorfolina (NMM) (42 \muL, 2 equivalentes) y el Ejemplo 18 (80 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 hrs, se evaporó a vacío, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 3% para dar 54 mg (39%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 3,00 (m, 10 H), 3,49 (s, 3 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 6,51 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H).
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Ejemplo 162 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3,3-dimetil-2-{3-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida
Método B
El Ejemplo 148F (36 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) y se trató con el Ejemplo 18 (44 mg, 1 equivalente), HOBT (14,4 mg, 1 equivalente), N-metilmorfolina (57 \muL, 5 equivalentes), y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBOP) (54,6 mg, 1 equivalente) a 25ºC durante 16 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 9% para dar 48 mg (62%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (s, 9 H), 1,90 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,09 (m, 7 H), 3,30 (dd, J = 8,99, 4,92 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,85 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,67 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,32 (m, 3 H), 7,75 (m, 5 H), 8,19 (s, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 6, donde X_{3}, X_{7} y X_{9} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (D), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 32-160) con las aminas correspondientes (Ejemplos 1-31) utilizando el procedimiento ilustrado mediante el Ejemplo 161 (método A) y el Ejemplo 162 (método B).
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33
TABLA 6
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46 
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Ejemplo 270 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida
El Ejemplo 756 (13 mg, 0,019 mmoles) se disolvió en etanol (0,5 mL) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (3,9 mg, 3 equivalentes) durante 3 hrs a 25ºC. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 8% para dar 5 mg (38%) del compuesto del título.
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Ejemplo 271 (2,2-dietoxietilidina)-\lambda^{4}-sulfanilamina
1,1-Dietoxiacetamida (10 g, 0,068 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (250 mL) y se trató con P_{4}S_{10} (3 g, 0,1 eq) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y se diluyeron con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron para dar 7,13 g (64%) del producto bruto utilizado directamente para la siguiente etapa.
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Ejemplo 272 2-(dietoximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
El Ejemplo 271 (7,13 g, 0,044 moles) se disolvió en etanol (90 mL) y se trató con bromopiruvato de etilo (5,5 mL, 1 equivalente) y tamices moleculares 3A (20 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 30 min. La mezcla se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando diclorometano con cantidades crecientes de acetato de etilo hasta 10% para dar 9,5 g (84%) del tiazol.
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Ejemplo 273 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metil-2-[3-({2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxoimidazolidin-1-il]butanamida Ejemplo 273A [2-(dietoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metanol 
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Ejemplo 273B 2-(dietoximetil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído
El Ejemplo 272 (7,8 g, 30 mmoles) se disolvió en tolueno (60 mL) y se trató con hidruro de diisobutil aluminio (42 mL, 1,4 equivalentes, 1M en tolueno) a -78ºC durante 45 min. La mezcla se sofocó con acetato de etilo (50 mL) y se templó a 25ºC mientras que se añadía tartrato de sodio y potasio (10 mL, 10%) durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron. Se purificaron dos productos utilizando acetato de etilo:hexano (1:1) para dar 0,8 g (10%) del Ejemplo 273A y las fracciones restantes que constaban del Ejemplo 273B bruto.
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Ejemplo 273C (2S)-2-(3-{[2-(dietoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273B (0,144 g, 0,57 mmoles) se disolvió en benceno:etanol (3 mL, 1:1) se trató con el análogo de valina del Ejemplo 32C (0,14 g, 1 equivalente) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se trató con borohidruro de sodio (75 mg, 3 equivalentes) durante 2 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se disolvió en dicloroetano (25 mL) y se trató con bis-(p-nitrofenilcarbonato) (0,245 g, 1,2 equivalentes) y se calentó a 60ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando diclorometano (100%) a hexano (100%) a hexano:acetato de etilo (1:1) para dar 0,115 g (39% durante 4 etapas) del compuesto del título.
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Ejemplo 273D (2S)-2-{3-[(2-formil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273C (0,1 g, 0,24 mmoles) se disolvió en acetona (10 mL) y se trató con HCl 1M (1 mL) a 70ºC durante 45 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 89 mg (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo 273E (2S)-3-metil-2-[3-({2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273D (0,2 g, 0,54 mmoles) se disolvió en tolueno (1,1 mL) y etanol (1,1 mL) y se trató con una disolución de metilamina en tetrahidrofurano (0,54 mL, 2M, 2 equivalentes) y se agitó a 70ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se combinó con borohidruro de sodio (20 mg, 3 equivalentes) y se agitó durante 18 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando cloroformo - cloroformo 95%/metanol 5% para dar 0,118 g (56%) del compuesto del título.
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Ejemplo 273F (2S)-2-{3-[(2-{[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273E (0,115 g, 0,3 mmoles) se disolvió en diclorometano (3 mL), se enfrió a 0ºC, se combinó con trietilamina (90 \muL, 2,2 equivalentes) y cloroformiato de fluorenilmetilo (86 mg, 1,1 equivalentes). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, después a 25ºC durante 18 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (1:1) para dar 0,138 g (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 273G {4-[(3-{(1S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}amino)carbonil]-2-metilpropil}-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil(metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
El Ejemplo 273F (10 mg, 0,017 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético:diclorometano (1:1, 0,3 mL) a 25ºC durante 90 min. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se disolvió en dimetilformamida (0,2 mL) y se trató con N-metilmorfolina (3,4 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (3,4 mg, 1,5 equivalentes), EDAC (4,8 mg, 1,5 equivalentes), y el Ejemplo 18 (10 mg, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 68 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando una columna C-18 para dar 8 mg (51%) del compuesto del título.
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Ejemplo 273H (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metil-2-[3-({2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanamida
El Ejemplo 273G (8 mg, 0,008 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (0,1 mL) y se trató con dietilamina (2 \muL, 3 equivalentes) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando C-18 para dar 6,5 mg (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo 274 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pro-pil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida Ejemplo 274A (2R,3S)-3-amino-1-azido-4-fenilbutan-2-ol
Una disolución de (2R,3S)-3-N-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano (1,17 g) en etanol:agua (45 mL, 4:1) se trató con azida de litio (1,09 g, 5 equivalentes) y NH_{4}Cl (1,19 g, 5 equivalentes), se agitó a 75ºC durante 2 horas y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Una disolución del residuo en diclorometano/ácido trifluoroacético (40 mL, 1:1) se agitó a 25ºC durante 1 hora y se concentró para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 274B (2S)-N-[(1S,2R)-3-azido-1-bencil-2-hidroxipropil]-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida
Una disolución del producto del Ejemplo 274A (0,825 g) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se trató con EDAC (0,744 g, 1,2 equivalentes), HOBT (0,65 g, 1,2 equivalentes), N-metilmorfolina (0,88 mL, 2 equivalentes) y el Ejemplo 143D (1,19 g, 1 equivalente), se agitó a 25ºC durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 1,3 g (67%) del compuesto del título.
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Ejemplo 274C (2S)-N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida
Una disolución del producto del Ejemplo 274B (1,3 g) en tetrahidrofurano:agua (25 mL, 4:1) se trató con trifenilfosfina (1,4 g, 2 equivalentes), se agitó a 70ºC durante 2 horas y se concentró. El residuo se repartió entre HCl 1 N y diclorometano. La capa acuosa se separó y alcalinizó utilizando NaOH 1N, se extrajo con diclorometano y el extracto orgánico se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 0,76 g (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 274D 2-[({(2R,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanoil)amino]-4-fenilbutil}amino)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución del producto del Ejemplo 274C (59 mg) en etanol:benceno (1 mL, 1:1) se trató con N-t-butoxilcar-
bonil-(L)-prolinal (26 mg, 1 equivalente), se agitó a 70ºC durante 1 hora, se enfrió a 25ºC, se trató con NaBH_{4} (14 mg, 3 equivalentes) a 25ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 85 mg del compuesto bruto del título.
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Ejemplo 274E 2-[(({4-[(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil){(2R,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanoil)amino]-4-fenilbutil}amino)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución del producto del Ejemplo 274D (85 mg) en diclorometano (0,6 mL) se trató con trietilamina (17 \muL, 2 equivalentes) y cloruro de 4-formilbencenosulfonilo (12 mg, 1 equivalente), se agitó a 25ºC durante 2 horas y se concentró. Una disolución del residuo en metanol (1 mL) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina, se agitó a 25ºC durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 16 mg (20% a lo largo de 3 etapas) del compuesto del título.
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Ejemplo 274F (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(pirrolidin-2-ilmetil)amino]pro-pil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida
Una disolución del producto del Ejemplo 274E (12 mg) en diclorometano (0,5 mL) y ácido trifluoroacético (0,5 mL) se agitó a 25ºC durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 10 mg (95%) del compuesto del título.
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Ejemplo 275 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanamida
El Ejemplo 160C (62 mg, 0,22 mmoles) se combinó con HOBT (43 mg, 1,5 equivalentes) y EDAC (60 mg, 1,5 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (3 mL) y se agitó durante 1 hora a 25ºC. A esta mezcla se le añadió N-metilmorfolina (43 \muL, 3 equivalentes) Ejemplo 18 (88 mg, 1,1 equivalentes). La mezcla se agitó durante 16 horas, se evaporó, y se sometió a cromatografía, eluyendo con metanol/diclorometano al 2,5% para dar 60 mg (41%) del compuesto del título.
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Ejemplo 276 (2S)-2-[3-(3-aminobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metilbutanamida
El Ejemplo 174 (68 mg, 0,09 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (1 mL) se trató con Pd/C al 10% (14 mg) durante 2 h. Después de la elaboración, el residuo bruto se purificó utilizando metanol/cloroformo al 3% para dar 53 mg (82%) del compuesto del título.
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Ejemplo 277 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-me-til-2-{3-[(1-oxido-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanamida
El Ejemplo 179 (14,8 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (0,25 mL) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (6 mg, 1,5 equivalentes) a 25ºC durante 3 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 12,5 mg (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 278 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-me-til-2-{3-[(1-oxidopiridin-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}pentanamida
El Ejemplo 181 (10,4 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (0,25 mL) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (6 mg, 1,5 equivalentes) a 25ºC durante 3 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 10,5 mg (98%) del compuesto del título.
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Ejemplo 279 (2S,3S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxoimidazolidin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)-amino]propil}-3-metilpentanamida Ejemplo 279A (2S,3S)-2-(3-{[2-(dietoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273B (0,86 g, 4 mmoles) se disolvió en etanol:benceno (12 mL, 1:1) y se trató con el Ejemplo 32C (0,55 g, 2,4 mmoles) a 70ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se trató con borohidruro de sodio (0,275 g, 3 equivalentes) durante 2 h. La mezcla se sofocó con metanol y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se disolvió en dicloroetano (100 mL) y se trató con carbonato de bis-p-nitrofenilo (0,9 g, 1,2eq) a 70ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando diclorometano: hexanos (1:1) - hexanos-hexanos/acetato de etilo (1:1) para dar 0,72 g (66%) del compuesto del título.
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Ejemplo 279B (2S,3S)-2-{3-[(2-formil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoato de terc-butilo
El Ejemplo 279A (0,72 g, 1,6 mmoles) se disolvió en acetona (35 mL) y se trató con HCl 1 N (3,5 mL) a 70ºC durante 45 min. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron para dar 0,584 g (97% bruto) del compuesto del título.
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Ejemplo 279C (2S,3S)-2-(3-{[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoato de terc-butilo
El Ejemplo 279B(0,2 g, 0,54 mmoles) se disolvió en etanol (5 mL) y se trató con borohidruro de sodio (30 mg, 1,5 equivalentes) y se agitó durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se utilizó directamente para la siguiente reacción.
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Ejemplo 279D (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoato de terc-butilo
El Ejemplo 279C (0,2 g, 0,3 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mL), se enfrió a 0ºC, se combinó con trietilamina (0,22 mL, 3 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (0,06 mL, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 min. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio para dar 0,25 g del residuo del Ejemplo 279D bruto que se utilizó directamente para la siguiente reacción.
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Ejemplo 279E (2S,3S)-2-(3-{[2-(azidometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoato de terc-butilo
El Ejemplo 279D (0,25 g) se disolvió en dimetilformamida (4 mL) se trató con azida de litio (0,255 g, 10 equivalentes) y se agitó a 50ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se evaporaron para dar 0,192 g la azida bruta.
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Ejemplo 279F Ácido (2S,3S)-2-(3-{[2-({[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidi-nil)-3-metilpentanoico
El Ejemplo 279E (0,19 g, 0,47 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (1 mL) y se trató con trifenilfosfina (0,247 g, 2 equivalentes) y se agitó a 50ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto (0,127 g) se disolvió en acetonitrilo (2,5 mL) y agua (0,7 mL) y se trató con bicarbonato sódico (67 mg, 2,4 equivalentes) y cloroformiato de fluorenilmetilo (103 mg, 1,2 equivalentes) y se agitó a 25ºC durante 90 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando cloroformo:acetato de etilo 4:1-1:1 para dar 0,2 g (70%) del éster. Este éster se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (5 mL, 3:2) y se agitó a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron para dar 0,12 g del compuesto del título.
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Ejemplo 279G (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-{3-[(2-{[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 279F (15 mg, 0,027 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,3 mL) y se trató con EDAC (8 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (6 mg, 1,5 equivalentes), N-metilmorfolina (7 \muL, 2,5 equivalentes), seguido del Ejemplo 18 (17 mg, 1,5 equivalentes) a 25ºC durante 16 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (75:25) a acetonitrilo (100%) para dar 12,3 mg (46%) del compuesto del título.
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Ejemplo 279H (2S,3S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)-amino]propil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 279G (12 mg) se disolvió en acetonitrilo (0,2 mL) y se trató con dietilamina (3 \muL, 3 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (75:25) a acetonitrilo (100%) para dar 9,8 mg (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo 280 (2S,3S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclobutilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida Ejemplo 280A {4-[(3-{(1S,25)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclobutilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-2-metilbutil}-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-1,3-tiazol-2-il}metilcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
De una manera similar al Ejemplo 279G, el Ejemplo 280A se preparó utilizando el Ejemplo 279F (15 mg, 0,027 mmoles), N-metilmorfolina (7 \muL, 2,5 equivalentes), HOBT (6 mg, 1,5 equivalentes), EDAC (8 mg, 1,5 equivalentes) y el Ejemplo 19 (18 mg, 1,5 equivalentes) en dimetilformamida (0,3 mL) para dar 11,8 mg (46%) después de la purificación en C-18 utilizando agua al 75%/ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo al 25% - acetonitrilo
al 100%.
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Ejemplo 280B {4-[(3-{(1S,2S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclobutilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]-fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-2-metilbutil}-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-1,3-tiazol-2-il}metilcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
De una manera similar al Ejemplo 279H, el Ejemplo 280A (11 mg, 0,013 mmoles) se trató con dietilamina (3 \muL). El producto bruto se purificó mediante C-18 utilizando agua al 95%/ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo al 5%- acetonitrilo al 100% para dar 7,8 mg (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 281 (2S,3S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilme-til)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
De una manera similar al Ejemplo 280, el Ejemplo 281 se preparó utilizando el Ejemplo 279F (75 mg, 0,14 mmoles), N-metilmorfolina (38 \muL, 2,5 equivalentes), HOBT (28 mg, 1,5 equivalentes), EDAC (39 mg, 1,5 equivalentes) y el Ejemplo 27 (91 mg, 1,5 equivalentes) en dimetilformamida (1,2 mL) para dar 79,5 mg (60%) después de la purificación en C-18 utilizando agua al 75%/ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo al 25% - acetonitrilo al 100%. Este producto se trató con dietilamina (20 \muL, 3 equivalentes) como en el Ejemplo 279H. El producto bruto se purificó mediante C-18 utilizando agua al 95%/ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo al 5%-acetonitrilo al 100% para dar 49 mg (70%) del compuesto del título.
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Ejemplo 282 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}-2-[3-({2-[N-hidroxietanimidoil]piridin-4-il}metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-3-metilpentanamida
El Ejemplo 405 (30 mg, 0,039 mmoles) se disolvió en etanol (1 mL) y se trató con NaBH_{4} (7 mg, 5 equivalentes) a 25ºC durante 16 hrs. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre NaSO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) a 25ºC durante 1 h y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, y se secó sobre NaSO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 25,5 mg (88%) del compuesto del título.
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Ejemplo 283 (2R,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipro-pil}-2-[3-({2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanamida Ejemplo 283A (2S,3S)-2-[3-({2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanoato de terc-butilo
Una disolución del Ejemplo 273D (65 mg) en tolueno:etanol (0,7 mL, 1:1) se trató con isopropilamina (0,14 mL, 10 equivalentes), se agitó a 70ºC en un vial tapado durante 2 hrs. La mezcla se enfrió a 25ºC y se añadió NaBH_{4} (19 mg, 3 equivalentes) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 días. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 59 mg del compuesto del título.
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Ejemplo 283B Ácido (2S,3S)-2-{3-[(2-{[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil](isopropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoico
Una disolución del producto del Ejemplo 283A (59 mg) en acetonitrilo (0,9 mL) y agua (0,3 mL) se trató con NaHCO_{3} (34 mg, 2,4 equivalentes) seguido de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (53 mg, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 1,5 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo:cloroformo (1:4) para dar 47 mg (40%) de FMOC-amina que se disolvió en diclorometano (0,5 mL) y ácido trifluoroacético (0,5 mL) y se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, y el ácido se utilizó directamente para la siguiente etapa.
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Ejemplo 283C {4-[(3-{(1S,2S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)amino]-2-hi-droxipropil}amino)carbonil]-2-metilbutil}-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil(isopropil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Una disolución del Ejemplo 283B bruto disuelto en N,N-dimetilformamida (0,6 mL) se trató con EDAC (16 mg, 1,2 equivalentes), HOBT (11 mg, 1,2 equivalentes) y N-metilmorfolina (18 \muL, 2,4 equivalentes) seguido del Ejemplo 27 (36 mg, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 16 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 38,5 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 283D (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-2-[3-({2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanamida 
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Ejemplo 284 (2R,3R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipro-pil}-2-[3-({2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanamida
Una disolución del Ejemplo 283C (38,5 mg, 0,038 mmoles) en acetonitrilo (0,5 mL) y dietilamina (9 \muL, 3 equivalentes) se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 30,9 mg de aminas. Los dos productos se separaron mediante TLC preparativa utilizando placas de gel de sílice de 0,5 mm, eluyendo con metanol al 5%/cloroformo/amonio hidróxido al 0,2% para dar 7,3 mg del Ejemplo 283D y 7,4 mg del Ejemplo 284.
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Ejemplo 285 (2S,3S)-2-(3-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 201 (65 mg) se disolvió en etanol (1 mL) y se trató con trietilamina (0,13 mL, 10 equivalentes) e hidrocloruro de hidroxilamina (25 mg, 4 equivalentes) a 50ºC durante 6 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol/cloroformo al 3% para dar 57 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 286 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}-2-{3-[3-(hidroximetil)bencil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanamida Ejemplo 286A 6-[(tritiloxi)metil]piridino-2-carbaldehído
La 2,6-dimetanolpiridina (1 g) se preparó mediante J. Org. Chem. 63, 3884-3894 (1998) para dar 330 mg (12%) del análogo mono-tritilado. El éter de tritilo (0,33 g) se disolvió en diclorometano (2 mL) y se agitó a 25ºC con dióxido de manganeso (0,5 g, 7 equivalentes) durante 3 días. La mezcla se filtró a través de Celite©, y se purificó utilizando diclorometano para dar 0,284 g (86%) del compuesto del título.
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Ejemplo 286B (2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-({6-[(tritiloxi)metil]piridin-2-il}metil)imidazolidin-1-il]pentanoato de terc-butilo
Una disolución del producto del Ejemplo 286A (0,28 g) en diclorometano (5 mL) se trató con el Ejemplo 32C (0,17 g, 1 equivalente) y MgSO_{4} (1 g) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se trató con NaBH_{4} (42 mg, 1,5 equivalentes) a 25ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa. La diamina bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 mL) y se trató con bis-(p-nitrofenilcarbonato (0,27 g, 1,2 equivalentes) a 50ºC durante 3 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre NaSO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo al 5% en diclorometano para dar 0,35 g (76%) del compuesto del título.
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Ejemplo 286C Ácido (2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-({6-[(tritiloxi)metil]piridin-2-il}metil)imidazolidin-1-il]pentanoico
Una disolución del producto del Ejemplo 286B (0,35 g) en ácido trifluoroacético:diclorometano (3 mL, 2:1) se agitó a 25ºC durante 2 hrs. Los disolventes se evaporaron y el residuo se utilizó directamente para la siguiente
etapa.
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Ejemplo 286D (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}-3-metil-2-[2-oxo-3-({6-[(tritiloxi)metil]piridin-2-il}metil)imidazolidin-1-il]pentanamida
Una disolución del producto del Ejemplo 286C (0,35 g, 0,59 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se combinó con EDAC (0,17 g, 1,5 equivalentes), HOBT (0,12 g, 1,5 equivalentes), N-metilmorfolina (0,13 mL, 2 equivalentes) seguido del Ejemplo 18 (0,27 g, 1,1 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 hrs y se repartió entre NaHCO_{3} saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó primero utilizando metanol/cloroformo al 2% seguido de acetato de etilo:hexanos (1:2) para dar 0,243 g (43%) del compuesto del título.
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Ejemplo 286E (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-(3-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-metilpentanamida
Una disolución del producto del Ejemplo 286D (0,166 g) en metanol:diclorometano (2 mL, 3:2) a 0ºC se trató con HCl concentrado (1 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min y se repartió entre NaHCO_{3} sat. y diclorometano. La capa orgánica se separó y se secó sobre NaSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol/cloroformo al 4% para dar 69 mg (56%) del compuesto del título.
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Ejemplo 287 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-[3-({6-[(hidroxiimino)metil]-2-piridinil}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2,3-dimetilpentanamida
El Ejemplo 286E (10 mg, 0,014 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 mL) y se trató con MnO_{2} (72 mg, 50 equivalentes) a 25ºC durante 16 hrs. Se continuó añadiendo suficiente MnO_{2} para completar la reacción. La mezcla se filtró a través de Celite®, y los disolventes se evaporaron. El aldehído bruto se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (10 mg, 1,1 equivalentes) a 25ºC durante 1,5 h. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} sat. y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (2:1) para dar 1,7 mg (17%) del compuesto del título.
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Ejemplo 288 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-(3-{[6-(1-hidroxietil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanamida Ejemplo 288A (2S)-2-{3-[(6-acetil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxi-imino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3,3-dimetilbutanamida
El Ejemplo 122 (0,17 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mL) y se trató con EDAC (0,19 g, 2,7 equivalentes), HOBT (0,134 g, 2,7 equivalentes), N-metilmorfolina (88 \muL, 2,1 equivalentes) y el Ejemplo 18 (0,28 g, 1,78 equivalentes) a 25ºC durante 2,5 días. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (3:2) seguido de la utilización de metanol/diclorometano al 3% para dar 99 mg (35%) del compuesto del título.
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Ejemplo 288B (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-(3-{[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]metil}-2-oxoimidazolidin-1-il)-3,3-dimetilbutanamida
Una disolución del producto del Ejemplo 288A (86 mg) en metanol (1,5 mL) se trató con NaBH_{4} (8,8 mg, 2 equivalentes) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 25ºC y se sofocó añadiendo acetona (0,2 mL). Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 83 mg (96%) del compuesto del título.
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Ejemplo 289 Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}pentanoico Ejemplo 289A (2S,3S)-2-[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-metilpentanoato de terc-butilo
A una disolución de hidrocloruro de éster terc-butílico de (L)-iso-leucina (5 g, 22,34 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se le añadió trietilamina (3,1 mL, 22,34 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se filtró para eliminar las sales sólidas, y el producto filtrado se trató con trietilamina (9,3 mL, 67,0 mmoles) y bromoacetato de etilo (9,9 mL, 67,0 mmoles), y la reacción se agitó durante 3 h a 25ºC. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporaron para dar 5,7 g (93%) del producto que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 289B (2S,3S)-2-[(aminocarbonil)(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-metilpentanoato de terc-butilo
Al Ejemplo 289A (5,7 g, 20,9 mmoles) en diclorometano (60 mL) a 0ºC se le añadió isocianato de clorosulfonilo (2,7 mL, 31,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 16 h. Se añadió agua (60 mL) a la reacción fría y la mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se repartió entre diclorometano y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar 6,83 g del producto que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 289C (2S,3S)-2-(2,4-dioxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoato de terc-butilo
Al Ejemplo 289B (6,8 g, 20,9 mmoles) en metanol (30 mL) se le añadió trietilamina (5,6 mL, 40,2 mmoles), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente partiendo de diclorometano y finalizando con acetato de etilo al 30% en diclorometano para dar 2,53 g (47%) del compuesto del título.
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Ejemplo 289D (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}pentanoato de terc-butilo
Al Ejemplo 289C (0,107 g, 0,396 mmoles) en diclorometano (2 mL) a 0ºC se le añadieron 6-metil-2-piridinmetanol (0,053 mg, 0,435 mmoles), trifenilfosfina (0,135 g, 0,515 mmoles), seguido de azodicarboxilato de dietilo (0,080 mL, 0,515 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (2 mL) y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre diclorometano y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando un gradiente partiendo de diclorometano y finalizando con acetato de etilo al 30% en diclorometano para dar 0,154 g (rendimiento 94%) del compuesto del título.
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Ejemplo 289E Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}pentanoico
Al Ejemplo 289D (0,154 g, 0,410 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C 18) eluyendo con un gradiente partiendo de acetonitrilo 5% en agua (ácido trifluoroacético al 0,1%) y finalizando con acetonitrilo para dar 0,153 g (93%) en forma de la sal de ácido trifluoroacético.
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Ejemplo 290 Ácido (2S)-2-{3-[(2-etil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoico Ejemplo 290A (2S)-2-[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-metilbutanoato de terc-butilo
A una disolución de hidrocloruro de éster terc-butílico de (L)-valina (4,94 g, 23,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (55 mL) se le añadió trietilamina (3,28 mL, 1 equivalente), y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se filtró para eliminar las sales sólidas, y el producto filtrado se trató con trietilamina (9,85 mL, 3 equivalentes) y bromoacetato de etilo (7,84 mL, 3 equivalentes), y la reacción se agitó durante 3 h a 25ºC. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar 4,48 g (78%) del producto que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 290B (2S)-2-[(aminocarbonil)(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 290A (4,48 g, 18,3 mmoles) se disolvió en diclorometano (30 mL) a 0ºC y se trató con isocianato de clorosulfonilo (2,07 mL, 1,3 equivalentes) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 16 h. Se añadió agua (60 mL) a la reacción fría y la mezcla se templó a 25ºC y se agitó durante 4 h. La reacción se repartió entre diclorometano y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 290C (2S)-2-(2,4-dioxo-1-imdazolidinil)-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 290B (producto bruto) se disolvió en metanol (30 mL) y se trató con trietilamina (5,07 mL, 2 equivalentes), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando diclorometano (100%) - acetato de etilo al 25%/diclorometano para dar 2,97 g (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 290D (2S)-2-{3-[(2-etil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 290C (0,076 g, 0,297 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) a 0ºC y se trató con hexametildisilazida sódica (0,33 mL, 1,1 equivalentes, 1M en tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió 4-clorometil-2-etiltiazol (0,048 mg, 1 equivalente) (disuelto en 0,5 mL de N,N-dimetilformamida) y la mezcla se templó a 25ºC durante 2 h, se calentó a 75ºC durante 18 h. La mezcla se sofocó con cloruro de amonio saturado y se repartió entre acetato de etilo y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando hexanos (100%) - hexanos/acetato de etilo al 65% para dar 77 mg (rendimiento 68%) del compuesto del título.
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Ejemplo 290E Ácido (2S)-2-{3-[(2-etil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoico
El Ejemplo 290E (75 mg, 0,196 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se utilizó directamente para los procedimientos de acoplamiento.
Los compuestos enumerados en la Tabla 7, donde X_{11} y X_{7} representa los puntos de conexión a la estructura núcleo (E), se prepararon mediante los procedimientos ilustrados en los Ejemplos 289A-289E y el Ejemplos 290A-290E.
47 
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TABLA 7
48
49
50
51
52
Ejemplo 361 Ácido (2S)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2,4-dioxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanoico Ejemplo 361A (2S)-2-(3-{[2-(dietoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 290C (25 mg, 0,098 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con el Ejemplo 273A (21,2 mg, 1 equivalente), trifenilfosfina (31 mg, 1,2 equivalentes), y diazodicarboxilato de dietilo (18,2 \muL, 1,2 equivalentes), la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h, se sofocó con agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando diclorometano (100%) - acetato de etilo/diclorometano al 20% para dar 28 mg (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 361B (2S)-2-{3-[(2-formil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 361A (0,31 g, 0,68 mmoles) se disolvió en acetona (14 mL) y HCl 1M (1,4 mL) y se calentó a 70ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron para dar 0,189 g brutos (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo 361C (2S)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2,4-dioxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 361B (0,12 g, 0,31 mmoles) se disolvió en etanol:benceno (1,2 mL, 1:1) y se trató con dimetilamina (0,79 mL, 2M en tetrahidrofurano) y se calentó a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se trató con cianoborohidruro de sodio (39,5 mg, 2 equivalentes) y ácido acético (90 \muL, 5 equivalentes) y la reacción se sofocó mediante cloruro de amonio saturado al cabo de 1 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purifi-
có utilizando diclorometano (100%) - metanol/diclorometano al 4% para dar 63 mg (49%) del compuesto del título.
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Ejemplo 361D Ácido (2S)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2,4-dioxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanoico
El Ejemplo 361C (52 mg, 0,127 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano (2 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron para dar la sal de ácido trifluoroacético bruta.
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Ejemplo 362 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 294 (47 mg) se combinó con HOBT (28 mg, 1,5 equivalentes) y EDAC (32 mg, 1,5 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (1 mL) y se agitó durante 1 h a 25ºC. A esta mezcla se le añadieron N-metilmorfolina (NMM) (30 \muL, 2 equivalentes) y el Ejemplo 18 (57 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó a vacío, y se purificó mediante HPLC (fase inversa; agua al 95% (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo al 5% a acetonitrilo al 100%; flujo = 10 mL/minuto; tiempo = 30 minutos) para dar 51 mg (50%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (t, J = 7,12 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,12 (m, 5 H), 3,47 (s, 3 H), 3,60 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 4,23 (m, J = 4,41 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,73 (d, J = 14,58 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,39
(d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,07 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 8, donde X_{7}, X_{11}, y X_{3} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (F), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplo 291-360) con las aminas correspondientes (Ejemplo 1-31), utilizando el procedimiento ilustrado mediante el Ejemplo 362 (Método A) o el Ejemplo 162 (Método B).
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TABLA 8
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Ejemplo 401 (2S)-2-[3-(3-aminobencil)-2,4-dioxo-1-imidazolidinil]-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)me-til]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metilbutanamida
El Ejemplo 363 (75 mg) se disolvió en acetato de etilo (1 mL) y se combinó con Pd/C al 10% (30 mg), un balón hidrógeno, y se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol al 2%/CHCl_{3} para dar 45 mg (63%) del compuesto del título.
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Ejemplo 402 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-(3-{3-[N-hidroxietanimidoil]bencil}-2,4-dioxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 376 (90 mg, 0,12 mmoles) se disolvió en etanol (2 mL) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (34 mg, 4 equivalentes) y trietilamina (0,17 mL, 10 equivalentes) a 50ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando metanol/cloroformo al 1% para dar 55 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 403 (2S)-2-{3-[3-(aminometil)bencil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimi-no)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metilbutanamida
El Ejemplo 382 (10 mg, 0,013 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (0,5 mL) y se combinó con catalizador de Lindlar (6 mg) y un balón de hidrógeno y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó sobre florasil utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 5 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 404 (2S,3S)-2-[3-(3-aminobencil)-2,4-dioxo-1-imidazolidinil]-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 390 (66 mg, 0,088 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (1 mL) y se trató con Pd/C al 10% (20 mg) y se agitó a 25ºC en un balón de hidrógeno durante 3,5 h. El catalizador se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando metanol/cloroformo al 2% para dar 51 mg (80%) del compuesto del título.
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Ejemplo 405 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-[3-({2-[N-hidroxietanimidoil]-4-piridinil}metil)-2,4-dioxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanamida
El Ejemplo 381 (20 mg, 0,026 mmoles) se disolvió en etanol (0,3 mL) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (7 mg, 4 equivalentes) y trietilamina (37 \muL, 10 equivalentes) a 50ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando metanol/cloroformo al 5% para dar 19 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 406 (2S,3S)-3-metil-2-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}-pentanoato de metilo
A una disolución de hidrocloruro de iso-leucinato de (L)-metilo (2,5 g, 13,75 mmoles) en diclorometano (35 mL) a 0ºC se le añadieron cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,05, 15,13 mmoles) y N-metilmorfolina (3,2 mL, 29,11 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La reacción se repartió entre diclorometano y NaHCO_{3} saturado, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto (4,19 g, rendimiento 98%), que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 407 (2S)-3-metil-2-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]amino}butanoato de metilo
El valinato de (L)-metilo (1 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se trató con carbonato de bis-(4-nitrofenilo) (1,2 g, 1,1 equivalentes) y N-metilmorfolina (1,5 mL, 2,5 equivalentes) a 0ºC durante 4 h. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} 1M, y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo/hexanos (2:3) para dar 1,65 g (96%) del compuesto del título.
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Ejemplo 408 Ácido (2S)-3-metil-2-[({metil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}carbonil)amino]butanoico Ejemplo 408A N-metil(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metanamina
El 2-metil-4-(clorometil)tiazol (2,94 g, Núm. CAS 39238-07-8) se disolvió en metilamina al 40% (39 mL, 25 equivalentes) a 25ºC durante 1 h. La mezcla se evaporó y se purificó utilizando metanol/diclorometano 10% con NH_{4}OH al 0,5% para dar 2,83 g (99%) de la amina.
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Ejemplo 408B (2S)-3-metil-2-[({metil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}carbonil)amino]butanoato de metilo
El Ejemplo 408A (2,83 g) se disolvió en tetrahidrofurano (80 mL) y se trató con trietilamina (2,8 mL, 1 equivalente), DMAP (0,28 g, 0,02 equivalentes), y el Ejemplo 407 (5,9 g, 1 equivalente) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se sofocó con K_{2}CO_{3} al 10%, y la capa orgánica se separó, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar el éster de tiazol bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
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Ejemplo 408C Ácido (2S)-3-metil-2-[({metil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}carbonil)amino]butanoico
El Ejemplo 408B (0,57 g) se disolvió en dioxano (8 mL) y se trató con LiOH 1,4M (8 mL, en agua) a 25ºC durante 1 h. La mezcla se sofocó con HCl 1M (4 mL), y los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 0,52 g (96%) del ácido.
Los compuestos enumerados en la Tabla 9, donde X_{13} y X_{7} representa los puntos de conexión a la estructura núcleo (G), se prepararon acoplando de los carbamatos de p-nitrofenilo de los ésteres metílicos de aminoácido correspondientes con las correspondientes arilaminas, heteroarilaminas, y alquilaminas mediante los procedimientos ilustrados en el Ejemplo 406-408C.
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TABLA 9
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Ejemplo 434 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-me-til-2-({[metil(2-piridinilmetil)amino]carbonil}amino)pentanamida
Método A
El Ejemplo 421 (20 mg, 0,071 mmoles) se combinó con HOBT (9,6 mg, 1,5 equivalentes) y EDAC (14 mg, 1,5 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (1 mL) y se agitó durante 1 h a 25ºC. A esta mezcla se le añadieron N-metilmorfolina (NMM) (5,3 \muL, 1 equivalentes) y el Ejemplo 18 (20 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó a vacío, y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 13,4 mg (41%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (m, 6 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 1,88 (m, J = 6,78 Hz, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,98 (m, 8 H), 3,07 (m, 2 H), 3,37 (dd, J = 14,92, 4,75 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,31 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,28 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 435 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}amino)-3-metilbutanamida
Método E
El Ejemplo 409 (activado como éster de O-succinimida) (75 mg, 0,18 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y se trató con el Ejemplo 18 (85 mg, 1,1 equivalentes) y N-metilmorfolina (24,3 \muL, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y NaHCO_{3} 1 N. La capa orgánica se separó, los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 4% para dar 70 mg (53%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,36 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,92 (m, 2 H), 2,64 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,08 (m, 5 H), 3,14 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,47 (t, J = 16,28 Hz, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,16 (s, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 10, donde X_{13}, X_{7} y X_{3} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (H), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplo 409-433) con las aminas correspondientes (Ejemplo 1-31) utilizando los procedimientos ilustrados mediante el Ejemplo 434 (Método A) o el Ejemplo 435 (Método E).
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TABLA 10
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Ejemplo 466 (2S,3R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclobutilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-hidroxi-2-({[{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(metil)amino]carbonil}amino)butanamida
El Ejemplo 444 (57 mg, 0,073 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético:diclorometano (4 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el sólido bruto se trituró con acetato de etilo:hexanos 1:5 para dar 53 mg (99%) del compuesto del título.
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Ejemplo 467 (2S,3R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-hidroxi-2-({[{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(metil)amino]carbonil}amino)butanamida
El Ejemplo 445 (41 mg, 0,051 mmoles) se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (4 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y la mezcla se trituró con hexanos para precipitar 38 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 468 (2S,3S)-2-({[(3-aminobencil)(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimi-no)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 453 (19 mg, 0,026 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (1 mL) y se trató con Pd/C al 10% (6 mg) a 25ºC durante 3,5 h. El catalizador se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se purificó utilizando metanol/cloroformo al 5% para dar 17 mg (94%) del compuesto del título.
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Ejemplo 469 (2S,3R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-hi-droxi-2-[({metil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}carbonil)amino]butanamida
El Ejemplo 451 (25 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron. El residuo se repartió con NaHCO_{3} saturado y cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 20 mg (98%) del compuesto del título.
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Ejemplo 470 (2S,3R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclobutilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-hidroxi-2-[({metil[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}carbonil)amino]butanamida
El Ejemplo 452 se trató de una manera similar a la del el Ejemplo 469 para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 471 (2S,3S)-2-({[{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)(isobutil)amino]propil}-3-metilpentanamida Ejemplo 471A 2-amino-2-tioxoetilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió Boc-glicina (2,34 g, 0,134 mmoles) en diclorometano (130 mL) y se trató con reactivo de Lawesson (2,9 g, 0,52 equivalentes) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando diclorometano:acetato de etilo (1:1) para dar 2,56 g (100%) de la tioamida.
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Ejemplo 471B {4-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-2-il}metilcarbamato terc-butilo
El Ejemplo 471A (0,5 g) se disolvió en isopropanol (10 mL) y se trató con dicloroacetona (0,33 g, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se disolvió en isopropanol (2 mL) y se trató con metilamina al 40% en agua (5 mL, 25 equivalentes). Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 0,48 g del compuesto del título.
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Ejemplo 471C (2S,3S)-2-({[[(2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoato de metilo
El Ejemplo 471B (0,48 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y se trató con trietilamina (0,78 mL, 3 equivalente), DMAP (34 mg, 15% en moles) seguido del Ejemplo 406 (0,7 g, 1,2 equivalente) y la mezcla se calentó a 66ºC durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 0,37 g (46%) del compuesto del título.
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Ejemplo 471D Ácido (2S,3S)-2-({[[(2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]-metil}-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoico
El Ejemplo 471C (0,37 g) se disolvió en tetrahidrofurano:agua (4 mL, 3:1) y se trató con LiOH (0,11 g, 3 equivalentes) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min. La mezcla se sofocó con HCl 1 N (2,75 mL) y se repartió entre acetato de etilo y salmuera, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 0,36 g (100%) del ácido bruto.
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Ejemplo 471E (4-{(5S,8S,9R)-8-bencil-9-hidroxi-11-({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)-2,13-dimetil-5-[(1S)-1-metilpropil]-3,6-dioxo-2,4,7,11-tetraazatetradec-1-il}-1,3-tiazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 471D (35 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,85 mL) y se trató con EDAC (25 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (17 mg, 1,5 equivalentes), N-metilmorfolina (10 \muL, 1,1 equivalentes) seguido del Ejemplo 18 (35 mg, 1 equivalente), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 74 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 471F (4-{(5S,8S,9R)-8-bencil-9-hidroxi-11-({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)-2,13-dimetil-5-[(1S)-1-metilpropil]-3,6-dioxo-2,4,7,11-tetraazatetradec-1-il}-1,3-tiazol-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 471E se disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a 25ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 61 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 472 (2S,3S)-2-({[{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclobu-tilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 472 se preparó como en el Ejemplo 471F utilizando el Ejemplo 471D y el Ejemplo 19 seguido de desprotección como en el Ejemplo 471F para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 473 (2S,3S)-2-({[{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopen-tilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 473 se preparó como en el Ejemplo 471F utilizando el Ejemplo 471D y el Ejemplo 27 seguido de desprotección como en el Ejemplo 471F para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 474 (2S,3S)-2-({[({2-[(1S)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}metil)(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ci-clopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida Ejemplo 474A (1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
A una disolución que contenía Boc-L-alanina (1,0 g, 5,29 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (25 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL) se le añadieron EDAC (1,5 g, 7,82 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (0,91 g, 7,91 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido amonio (15 mL, 28%) se le añadió y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto (0,483 g, rendimiento 49%), que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 474B (1S)-2-amino-1-metil-2-tioxoetilcarbamato de terc-butilo
Al Ejemplo 474A (0,48 g, 2,55 mmoles) en diclorometano (25 mL) se le añadió Reactivo de Lawesson (0,54 g, 1,34 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando diclorometano-acetato de etilo al 35% en diclorometano para dar el producto (0,52 g, rendimiento 100%).
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Ejemplo 474C 2-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
Al Ejemplo 474B (0,914 g, 4,48 mmoles) en DME (7 mL) a -20ºC se le añadieron KHCO_{3} pulverizado (3,55 g, 35,46 mmoles) y bromopiruvato de etilo (1,65 mL, 13,15 mmoles), y la mezcla se agitó a -20ºC durante 1 hora. Se añadió a la reacción una disolución de anhidruro trifluoroacético (2,5 ml, 17,70 mmoles) y 2,6-lutidina (4,4 mL, 37,78 mmoles) en dimetiléter (4,5 mL) a -20ºC y la reacción se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se repartió entre acetato de etilo y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando diclorometano-acetato de etilo al 15% en diclorometano para dar el producto (1,26 g, rendimiento 94%).
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Ejemplo 474D (1S)-1-{4-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-2-il}etilcarbamato de terc-butilo
Al Ejemplo 474C (0,50 g, 1,67 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (15 mL) y metanol (1 mL) se le añadió LiBH_{4} (0,15 g, 6,89 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se repartió entre diclorometano y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. A una disolución de este producto (1,67 mmoles) se le añadieron trietilamina (0,70 mL, 5,02 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,195 mL, 2,52 mmoles) a 0ºC y la reacción se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas. La reacción se repartió entre diclorometano y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el mesilato bruto. A una disolución acuosa de metilamina (5 mL, 40%) se le añadió una disolución del mesilato (1,67 mmoles) en 2-propanol (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto (0,305 g), que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 474F (2S,3S)-2-({[[(2-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-etil}-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoato de metilo
El Ejemplo 474D (0,305 g, 1,13 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mL) y se trató con el Ejemplo 406 (0,525 g, 1,69 mmoles), trietilamina (0,47 mL, 3,37 mmoles), y DMAP (0,020 g, 0,16 mmoles), a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando diclorometano - acetato de etilo para dar el producto (0,344 g, rendimiento 69%).
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Ejemplo 474G Ácido (2S,3S)-2-({[[(2-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)-amino]etil}-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-ami-no)-3-metilpentanoico
Al Ejemplo 474F (0,344 g, 0,778 mmoles) en dioxano (3 mL) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (3,0 mL, 0,5 M), y la reacción se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuosa (1,62 mL, 1 N) y la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto, que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 474H (1S)-1-(4-{(5S,8S,9R)-8-bencil-12-ciclopentil-9-hidroxi-11-({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)-2-metil-5-[(1S)-1-metilpropil]-3,6-dioxo-2,4,7,11-tetraazadodec-1-il}-1,3-tiazol-2-il)etilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 474G (35 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,85 mL) y se trató con EDAC (25 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (17 mg, 1,5 equivalentes), N-metilmorfolina (10 \muL, 1,1 equivalentes) seguido del Ejemplo 27 (35 mg, 1 equivalente), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 74 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 474I (2S,3S)-2-({[({2-[(1S)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}metil)(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ci-clopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 474H se disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a 25ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 61 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 475 (2S,3S)-2-({[({2-[(1R)-1-aminoetil]-1,3-tiazol-4-il}metil)(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ci-clopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
De una manera similar al Ejemplo 474 pero partiendo de Boc-(D)-alanina, Ejemplo 475 se preparó vía acoplamiento y desprotección.
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Ejemplo 476 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-2-({[({6-[N-hidroxietanimidoil]-2-piridinil}metil)(metil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanamida Ejemplo 476A 1-[6-(hidroximetil)-2-piridinil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Katsura, Y. et al., Journal de Medicinal Chemistry, 37, 57-66 (1994).
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Ejemplo 476B 1-[6-(clorometil)-2-piridinil]etanona
El Ejemplo 476A (0,23 g, 1,52 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) a 0ºC se trató con oxicloruro de fósforo (0,283 mL, 3,04 mmoles). La mezcla se agitó 3 horas a 0ºC, se sofocó con bicarbonato sódico 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo/hexano al 10% para dar 86 mg (33,4%) del compuesto del título.
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Ejemplo 476C 1-{6-[(metilamino)metil]-2-piridinil}etanona
El Ejemplo 476B (86 mg, 0,5 mmoles) a 25ºC se trató con metilamina 2 M en tetrahidrofurano (2 mL, 4 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 hora, el disolvente se concentró y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% con amonio hidróxido al 0,5% para dar 53 mg (72,6%) del compuesto del título.
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Ejemplo 476D (2S,3S)-2-({[[(6-acetil-2-piridinil)metil](metil)-amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoato de terc-butilo
Al Ejemplo 476C (50 mg, 0,3 mmoles), Ejemplo 406 (107 mg,0,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) a 25ºC se trató con diisopropiletilamina (64 \muL, 0,36 mmoles) seguido de N,N-dimetilaminopiridina (5,2 mg, 0,042 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas, se sofocó con bicarbonato sódico 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo/hexano al 30% para dar 97 mg (84,4%) del compuesto del título.
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Ejemplo 476E Ácido (2S,3S)-2-({[[(6-acetil-2-piridinil)metil](metil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoico
El Ejemplo 476D (97 mg, 0,257 mmoles) a 25ºC se trató con ácido trifluoroacético al 80% en diclorometano (1,5 mL). La reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas, el disolvente se concentró y el residuo se disolvió en agua (0,5 mL) y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 100 mg (89,3%) del compuesto del título.
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Ejemplo 476F (2S,3S)-2-({[[(6-acetil-2-piridinil)metil](metil)amino]-carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]-fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 476E (99 mg, 0,31 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mL) y se combinó con EDAC (88 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (62 mg, 1,5 equivalentes), y N-metilmorfolina (34 \muL, 1 equivalente) seguido de adición del Ejemplo 27 (164 mg, 1,2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 4 d a 25ºC, se sofocó con NaHCO_{3} 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 84 mg (47%) de la cetona.
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Ejemplo 476G (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-2-({[({6-[N-hidroxietanimidoil]-2-piridinil}metil)(metil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanamida
El Ejemplo 476F (75 mg) se disolvió en metanol (2 mL) y se combinó con hidrocloruro de hidroxilamina (14 mg, 2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 54 mg (70%) del compuesto del título.
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Ejemplo 477 (2S,3S)-2-({[({2-[(1S)-1-(acetilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}metil)(metil)amino]carbonil}amino)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentilmetil)({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 4741 (0,87 g) se disolvió en diclorometano (0,2 mL) y se trató con trietilamina (3,2 \muL, 2 equivalentes) y anhidruro acético (1,3 \muL, 1,2 equivalentes), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 11,3 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 478 (1S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}amino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de terc-butilo
Método D
La (L)-Boc-t-leucina (55 mg, 0,024 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y se trató con trietilamina (66 \muL, 2 equivalentes), 3-(dietilfosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (86 mg, 1,2 equivalentes), y el Ejemplo 18 (0,1 g, 1 equivalente) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y Na_{2}CO_{3} al 10%, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}So_{4}, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo: hexanos (1:2) para dar 0,114 g (76%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (m, 15 H), 1,42 (s, 9 H), 1,85 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,69 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 4,12 (q, J = 7,11 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 6,00 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,22 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H).
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Ejemplo 479 (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propilcarbamato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo Ejemplo 479A 4-nitrofenilcarbonato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una disolución de (3S,3aR,6aS)- y (3R,3aS,6aR)-3-hidroxi-4H-hexahidrofuro[2,3-b]furano (véase el compuesto 15 en: Gosh, A.K.; Kincaid, J. F.; Walters, D. E.; Chen, Y.; Chaudhuri, N. C.; Thompson, W. J.; Culberson, C.; Fitzgerald, P. M. D.; Lee. H. Y.; McKee, S. P.; Munson, P. M.; Duong, T. T.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Scleif, W. A.; Axel, M. G.; Lin, J.; Huff, J. R. Journal of medicinal Chemistry 1996, 39, 3278-3290.) (1,5 g, 11,5 mmoles) en diclorometano (40 mL) a 0ºC se le añadieron N-metilmorfolina (1,9 mL, 17,3 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,9 g, 14,4 mmoles), y la mezcla se agitó durante 16 horas a 0ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 25% para dar el producto (2,91 g, rendimiento 86%).
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Ejemplo 479B (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propilcarbamato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Método F
El Ejemplo 479A (10,6 mg, 0,036 mmoles, 1,5 equivalentes) se combinó con el Ejemplo 18 (10 mg, 0,024 mmoles) en tetrahidrofurano (0,5 mL) a 25ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 2% para dar 10,9 mg (rendimiento 80%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (dd, J = 6,44, 3,73 Hz, 3 H), 0,93 (m, 3 H), 1,84 (s, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 3,01 (m, 3 H), 3,16 (m, 1 H), 3,59 (dd, J = 9,66, 6,61 Hz, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,85 (m, 3 H), 3,96 (m, 2 H), 4,93 (dd, J = 16,95, 8,14 Hz, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 5,66 (m, 1 H), 7,27 (m, 5 H), 7,55 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 11, donde X_{3} y X_{5} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (I), se prepararon acoplando los ácidos y carbonatos activados disponibles a Ejemplos 1-31 ilustrados en el Ejemplo 434 (Método A) o el Ejemplo 162 (Método B), el Ejemplo 435 (Método E), o el Ejemplo 479 (Método F).
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TABLA 11
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72 
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Ejemplo 513 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[(3- fluorobencil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanamida Ejemplo 513A (2S)-2-[(cloroacetil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metilo
El hidrocloruro de t-leucinato de (L)-metilo (1 g) se disolvió en acetato de etilo (6 mL) y agua (4 mL) y se trató con K_{2}CO_{3} (1,66 g, 3 equivalentes) seguido de cloruro de cloroacetilo (0,53 mL, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido cítrico al 10%, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante acetato de etilo:hexanos (1:4) para dar 1,22 g (100%) del éster clorado.
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Ejemplo 513B (2S)-2-({[(3-fluorobencil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanoato de metilo
El Ejemplo 513A (1,22 g) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y se trató con 3-fluorobencilamina (1,9 mL, 3 equivalentes) a 60ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (3:2) para dar 1,22 g (71%) del compuesto del título.
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Ejemplo 513C (2S)-2-({[(terc-butoxicarbonil)(3-fluorobencil)amino]-acetil}amino)-3,3-dimetilbutanoato de metilo
El Ejemplo 513B (1,22 g) se disolvió en dioxano (14 mL) y se trató con NaHCO_{3} 1N (9 mL, 2,3 equivalentes) seguido de Boc_{2}O (1,11 g, 1,3 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4) para dar 1,55 g (96%) de la amina protegida.
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Ejemplo 513D Ácido 2-({[(terc-butoxicarbonil)(3-fluorobencil)amino]-acetil}amino)-3,3-dimetilbutanoico
El Ejemplo 513C (1 g) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mL) y se trató con LiOH (0,133 g, 1,3 equivalentes) en agua (3 mL) a 0ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó, se aciduló con ácido cítrico al 10% a pH 2-3, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano 10% para dar 0,9 g (93%) del ácido en forma de epímeros en el centro alfa que no son separables.
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Ejemplo 513E 2-({(1S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}amino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}amino)-2-oxoetil(3-fluorobencil)carbamato de terc-butilo
El Ejemplo 513D (0,125 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mL) y se trató con EDAC (82 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (58 mg, 1,5 equivalentes), seguido del Ejemplo 18 (0,12 g, 0,9 equivalente) a 25ºC durante 3 d. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y los disolventes se evaporaron. El residuo se separó utilizando acetato de etilo:hexanos (1:1) para dar 0,21 g del Ejemplo 514E y 0,36 g del Ejemplo 513E.
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Ejemplo 513F (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[(3- fluorobencil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanamida
El Ejemplo 513E (0,105 g) se disolvió en ácido trifluoroacético al 80% (3 mL) a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/acetato de etilo al 10%p/NH_{4}OH al 0,5% para dar 53 mg (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo 514 (2R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[(3- fluorobencil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanamida 
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Ejemplo 514E 2-({(1R)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}ami-no)carbonil]-2,2-dimetilpropil}amino)-2-oxoetil(3-fluorobencil)carbamato de terc-butilo 
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Ejemplo 514F (2R)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[(3- fluorobencil)amino]acetil}amino)-3,3-dimetilbutanamida
El Ejemplo 514E (0,11 g) se desprotegió como en el Ejemplo 513F para dar 74 mg (81%) del compuesto del título.
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Ejemplo 515 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[(3-fluorobencil)amino]acetil}amino)-3-metilpentanamida Ejemplo 515A
La N-Boc-glicil-(L)-isoleucina (0,5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) y se trató con Boc_{2}O (0,64 g, 1,1 equivalentes) y NaOH 1N (2,66 mL, 1 equivalente) a 25ºC durante 2 h. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} y diclorometano. La capa acuosa se separó, se aciduló con ácido cítrico al 10%, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 0,3 g (39%) del compuesto Boc.
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Ejemplo 515B 2-({(1S,2S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}amino)carbonil]-2-metilbutil}amino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 515A (34 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mL) y se trató con EDAC (25 mg, 1,1 eq), HOBT (18 mg, 1,1 equivalentes), y el Ejemplo 18 (50 mg, 1 equivalente) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se repartió diclorometano y NaHCO_{3} 1N, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (2:1) para dar 67 mg (82%) de la amida.
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Ejemplo 515C (2S,3S)-2-[(aminoacetil)amino]-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)-(iso-butil)amino]propil}-3-metilpentanamida
El Ejemplo 515B (0,44 g) se disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (8 mL) a 25ºC durante 2,5 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NH_{4}OH 0,5N, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se evaporaron para dar 0,378 g (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 515D (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-({[(3-fluorobencil)amino]acetil}amino)-3-metilpentanamida
El Ejemplo 515C (12 mg) se disolvió en metanol (1 mL) y benceno (1 mL) y se trató con 3-fluorobenzaldehído (2,2 \muL, 1 equivalente), y esta mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se trató con NaBH_{4} (3,8 mg, 5 equivalentes) a 25ºC durante 1 h. La mezcla se sofocó con agua y diclorometano, la capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo con NH_{4}OH 1% para dar 4,7 mg (33%) del compuesto del título.
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Ejemplo 517 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-me-til-2-[({[(5-nitro-3-tienil)metil]amino}acetil)amino]pentanamida
De una manera similar al Ejemplo 515D, el compuesto del título se preparó acoplando 2-nitrotiofeno-3-carboxaldehído con el Ejemplo 515C.
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Ejemplo 518 (1S)-4-{[amino(imino)metil]amino}-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)(isobutil)amino]propil}amino)carbonil]-butilcarbamato de bencilo Ejemplo 518A (1S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}amino)carbonil]-4-((Z)-[(terc-butoxicarbonil)amino]{[(Z)-terc-butoxicarbonil]imino}-metil)amino]-butilcarbamato de bencilo
La sal de ciclohexilamina de Z-arginin(BOc)_{2}OH (22 mg) se disolvió en agua, se aciduló con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y los disolventes se evaporaron para dar el ácido libre. Este ácido se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y se trató con EDAC (13,7 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (9,66 mg, 1,5 equivalentes), y N-metilmorfolina (5,3 \muL, 1 equivalente) seguido del Ejemplo 18 (20 mg, 1 equivalente) a 25ºC durante 2 d. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo/hexanos al 5% para dar 21 mg (48%) del compuesto di-Boc.
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Ejemplo 518B (1S)-4-{[amino(imino)metil]amino}-1-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)(isobutil)amino]propil}amino)carbonil]-butilcarbamato de bencilo
El Ejemplo 518A (21 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético al 80% (1 mL) a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y se purificaron mediante TLC preparativa utilizando placas de 0,25mm y metanol al 8%/diclorometano/
NH_{4}OH al 1% para dar 9 mg (55%) del compuesto del título.
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Ejemplo 519 (2S)-2-amino-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3,3-dimetilbutanamida
El Ejemplo 478 se trató con ácido trifluoroacético como en el Ejemplo 518B para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 520 N-{(2R,3S)-2-hidroxi-3-[({4-(hidroxiimino)metil]fenil}-sulfonil)amino]-4-fenilbutil}-4-[(E)-(hidroxiimino)metil]-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 520A (Acetiloxi){4-[({(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-pro-pil}amino)sulfonil]fenil}acetato de metilo
El Ejemplo 18 (78,6 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL) y N,N-dimetilformamida (0,1 mL) y se trató con el producto del Ejemplo 17 de la Parte 1 del Método B, (70,5 mg, 1,2 equivalentes) y trietilamina (78 \muL, 3 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando diclorometano para dar 87 mg (68%) de la sulfonamida.
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Ejemplo 520B N-{(2R,3S)-2-hidroxi-3-[({4-[(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]-4-fenilbutil}-4-[(E)-(hidroxiimino)metil]-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 520A (87 mg) se disolvió en etanol (1,2 mL) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (19 mg, 1,5 equivalentes) y trietilamina (91 \muL, 3,5 equivalentes) a 75ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando diclorometano para dar 88 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 521 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutil-4-metoxibencenosulfonamida Ejemplo 521A (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de (2R,3S)-3-N-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano (0,2 g, 0,76 mmoles) en 2-propanol (4 mL) se le añadió la isobutilamina (1,5 mL, 20 equivalentes), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se disolvió en diclorometano (8 mL) y se trató con trietilamina (0,32 mL, 3 equivalentes) y cloruro de p-metoxibencenosulfonilo (0,173 g, 1,1 equivalentes) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando metanol/diclorometano al 0,5% para dar 0,356 g (92%) del compuesto del título.
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Ejemplo 521B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutil-4-metoxibencenosulfonamida
El Ejemplo 521A (47 mg, 0,093 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético:diclorometano (4 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron para dar 38 mg (100%) del compuesto del título.
Los compuestos enumerados en la Tabla 12, donde X_{3} representa respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (J), se prepararon mediante los procedimientos ilustrados en el Ejemplo 521A y el Ejemplo 521B, sustituyendo ciclopentilmetilamina y neopentilamina, respectivamente, por isobutilamina.
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TABLA 12
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Ejemplo 524 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanamida
Método C
El Ejemplo 144 (25 mg) se combinó con N-hidroxisuccinimida (10 mg, 1,1 equivalentes) y DCC (18 mg, 1,1 equivalentes) en diclorometano (1 mL) y se agitó durante 1 h a 25ºC. Los sólidos se filtraron, y a esta mezcla se le añadió N-metilmorfolina (9 \muL, 1 equivalente) y el Ejemplo 521B (31 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/cloroformo al 1% para dar 33 mg (60%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (dd, J = 10,51, 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (dd, J = 6,61, 2,88 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 2,37 Hz, 3 H), 1,32 (d, J = 2,37 Hz, 3 H), 1,94 (m, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,73, 11,02 Hz, 1 H), 3,04 (m, 6 H), 3,28 (s, 3 H), 3,40 (m, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,87 (s, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 4,30 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13,22 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,56 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,07 (m, 7 H), 7,24 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 9,49 Hz, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 13, donde X_{9}, X_{7}, y X_{3} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (J), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 32-160) con las aminas correspondientes (Ejemplos 521-523) ilustrados en el Ejemplo 362 (Método A) o el Ejemplo 161 (Método B), el Ejemplo 524 (Método C) y el Ejemplo 478 (Método D).
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TABLA 13
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Ejemplo 587 (2S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metilbutanamida Ejemplo 587A (2S)-2-(3-{[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273D (509 mg) se disolvió en etanol (14 mL), se añadió NaBH_{4} (57,6 mg, 1,1 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h y se sofocó con NH_{4}Cl sat. y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron para dar 452 mg (88%) del alcohol bruto.
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Ejemplo 587B (2S)-3-metil-2-{3-[(2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoato de terc-butilo
El Ejemplo 587A (452 mg) se disolvió en diclorometano (12 mL), se añadió trietilamina (683 \muL, 4 equivalentes), se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (190 \muL, 2 equivalentes). Al cabo de 30 min. Los disolventes se evaporaron. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 335 mg (61%) del compuesto del título.
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Ejemplo 587C Ácido (2S)-2-(3-{[2-(azidometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanoico
El Ejemplo 587B (335 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mL) y LiN_{3} (366 mg, 10 equivalentes) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2,5 h. Los disolventes se evaporaron y se repartieron entre acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 292 mg de la azida bruta. La azida bruta se disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron para dar 244 mg (96%) de ácido.
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Ejemplo 587D (2S)-2-(3-{[2-(azidometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 587C (244 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (7 mL) y HOBT (146 mg, 1,5 equivalentes), EDAC (168 mg, 1,5 equivalentes), trietilamina (0,2 mL, 2 equivalentes) seguido del Ejemplo 521B (352 mg, 1,2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 0:100) para dar 333 mg (64%) de la azida.
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Ejemplo 587E (2S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 587D (270 mg, 0,37 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) y agua (0,7 mL) seguido de trifenilfosfina (TPP) (195 mg, 2 equivalentes). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando diclorometano:acetato de etilo (1:1 a 100:0 a metanol/diclorometano al 10%) para dar 215 mg (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 588 (2S)-2-[3-({2-[(acetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-propil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 587E (11 mg, 0,016 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,15 mL) y se trató con anhidruro acético (2,2 \muL, 1,5 equivalentes) y trietilamina (6,6 \muL, 3 equivalentes) a 25ºC durante 1 h. La mezcla se sofocó con ácido cítrico y se lavó con NaHCO_{3} al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar 9,8 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 589 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-(3-{[2-(hidroximetil)-1,3-tia-zol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 550 (45 mg, 0,062 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano:agua (1 mL, 2:1) y se trató con LiOH (8 mg) a 25ºC durante 30 min. La mezcla se sofocó con HCl 1N (0,2 mL) y se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 43 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 590 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)-2-[3-({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanamida
El Ejemplo 587E (50 mg, 0,071 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (0,7 mL), se añadió formaldehído (27 \muL, 5 equivalentes), ácido acético (8,1 \muL, 2 equivalentes), NaCNBH_{3} (9 mg, 2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando diclorometano:metanol (95:5) para dar 9 mg (17%) del compuesto del título.
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Ejemplo 591 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-{3-[(2-{[(metilsulfo-nil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 587E (16,5 mg, 0,023 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,25 mL) y se trató con cloruro de mesilo (2 \muL, 1,1 equivalentes) y trietilamina (9,8 \muL, 3 equivalentes) a 0ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 12 mg (66%) del compuesto del título.
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Ejemplo 592 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-[3-({2-[(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanamida
El Ejemplo 587E (10,2 mg, 0,0145 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,2 mL) a 0ºC, se trató con ácido m-cloroperbenzoico (7 mg, 2 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se sofocó con NaHCO_{3} al 50% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 7 mg (45%) del compuesto del título.
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Ejemplo 593 (4-{[3-((1S)-1-{[((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)amino]-carbonil}-2-metilpropil)-2-oxo-1-imidazolidinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)metilcarbamato de metilo
El Ejemplo 587E (16,7 mg, 0,023 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,4 mL) se trató con trietilamina (6,6 \muL, 2 equivalentes) y cloroformiato de metilo (2 \muL, 1,1 equivalentes) a 0ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 12 mg (67%) del compuesto del título.
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Ejemplo 594 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-[3-({2-[(metilsulfo-nil)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanamida Ejemplo 594A (2S)-3-metil-2-[3-({2-[(metilsulfanil)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanoato de terc-butilo
El Ejemplo 587B (28 mg, 0,062 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,6 mL) y se trató con metiltiolato de sodio (4,8 mg, 1,1 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se repartió entre NH_{4}Cl saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo: diclorometano (1:1) para dar 17,4 mg (70%) del compuesto del título.
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Ejemplo 594B (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-[3-({2-[(metilsulfa-nil)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanamida
El Ejemplo 594A (57 mg, 0,142 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) y se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y El ácido bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa. El ácido se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 mL) y se trató con EDAC (33 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (29 mg, 1,5 equivalentes), N-metilmorfolina (0,16 mL, 1 equivalente) seguido del Ejemplo 18 (58 mg, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando diclorometano:acetato de etilo (1:1) para dar 12 mg (11%) del compuesto del título.
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Ejemplo 594C (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-[3-({2-[(metilsulfo-nil)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanamida
El Ejemplo 594B (13 mg, 0,017 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,4 mL) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (8,7 mg, 2 equivalentes) a 25ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 11,2 mg (82%) del compuesto del título.
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Ejemplo 595 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-[3-({2-[(dietilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imdazolidinil]-3-metilbutanamida
El Ejemplo 587E se trató de una manera similar a la del Ejemplo 590 utilizando acetaldehído en lugar de formaldehído para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 596 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-{3-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanamida
El Ejemplo 620B (5,8 mg, 0,008 mmoles) se disolvió en etanol (0,3 mL) y se trató con NaBH_{4} (5 mg) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa. La imidazolona se disolvió en HOAc (1 mL) y se trató con Pd(OH)_{2} y un balón de hidrógeno. La mezcla se agitó durante 16 h, se filtró, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 2,7 mg (46% a partir de la imida) del compuesto del título.
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Ejemplo 597 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-[3-({2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanamida Ejemplo 597A (2S)-3-metil-2-[3-({2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanoato de terc-butilo
El Ejemplo 273D (200 mg, 0,54 mmoles) se disolvió en tolueno:etanol (2,2 mL, 1:1) se le añadió metilamina 2M en tetrahidrofurano (0,54 mL, 2 equivalentes) se calentó a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a 25ºC y se añadió NaBH_{4} (20 mg, 3 equivalentes) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat., la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó utilizando cloroformo:metanol (95:5) para dar 118 mg (56%) del compuesto del título.
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Ejemplo 597B (2S)-2-{3-[(2-{[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-(metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanoato de terc-butilo
El Ejemplo 597A (118 mg, 0,3 mmoles) se disolvió en diclorometano (3 mL) a 0ºC y trietilamina (90 \muL, 2,2 equivalentes) seguido de FMOC-Cl (86 mg, 1,1 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (1:1) para dar 138 mg (76%) de la amina protegida.
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Ejemplo 597C (4-{[3-((1S)-1-{[((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-amino]carbonil}-2-metilpropil)-2-oxo-1-imidazolidinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)metil(metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
El Ejemplo 597B (60 mg, 0,099 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,5 mL) y ácido trifluoroacético (0,5 mL) y se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el ácido se utilizó directamente para la siguiente etapa. El ácido bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 mL) con HOBT (20 mg, 1,5 equivalentes) EDAC (29 mg, 1,5 equivalentes), y N-metilmorfolina (27 \muL, 2,5 equivalentes) seguido del Ejemplo 18 (40 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 40 mg (42%) del compuesto del título.
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Ejemplo 597D (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-[3-({2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]butanamida
El Ejemplo 597C (40 mg, 0,042 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (0,5 mL) y dietilamina (10 \muL, 3 equivalentes), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 13 mg (37%) del compuesto del título.
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Ejemplo 598 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-[3-({2-[N-hidroxietanimi-doil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilbutanamida
El Ejemplo 540 se trató de una manera similar a la del Ejemplo 476G para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 599 (2S,3S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-((1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclopentilme-til)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropil)-3-metilpentanamida Ejemplo 599A (4-{[3-((1S,2S)-1-{[((1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclopentilmetil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]carbonil}-2-metilbutil)-2-oxo-1-imidazolidinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)metilcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
El Ejemplo 279F (15 mg, 0,027 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,3 mL) y se trató con el Ejemplo 522 (18 mg, 1,5 equivalentes), EDAC (8 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (6 mg, 1,5 equivalentes), y N-metilmorfolina (7 \muL, 2,5 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (75:25) a acetonitrilo (100%) para dar 12 mg (46%) del compuesto del título.
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Ejemplo 599B (2S,3S)-2-(3-{[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-((1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclopentilme-til)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropil)-3-metilpentanamida
El Ejemplo 599A (12 mg, 0,012 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (0,2 mL) y se trató con dietilamina (3 \muL, 3 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 10,6 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 600 (2S,3S)-2-(3-{3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobu-til[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metilpentanamida
El Ejemplo 570 (80 mg, 0,11 mmoles) se disolvió en etanol (1 mL) y se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (32 mg, 4 equivalentes) y trietilamina (0,16 mL, 10 equivalentes) a 50ºC durante 9 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 35 mg (42%) del compuesto del título.
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Ejemplo 601 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-4-hidroxi-2-{3-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida Ejemplo 601A (1S)-1-{[((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)amino]carbonil}-3-hidroxipropilcarbamato de bencilo
El Ejemplo 521B (167 mg, 0,41 mmoles) se disolvió en piridina (0,4 mL) y se trató con Z-aminobutirolactona (193 mg, 2 equivalentes) (Núm. CAS 35677-89-5) y se calentó a 100ºC durante 2 d. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 235 mg (66%) del compuesto del título.
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Ejemplo 601B (2S)-2-amino-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-4-hidroxibutanamida
El Ejemplo 601A (73 mg, 0,11 mmoles) se disolvió en metanol (2 mL) y se trató con Pd(OH)_{2}/C y se agitó con un balón de hidrógeno a 25ºC durante 3 h. La mezcla se filtró, se enjuagó con metanol, y los disolventes se evaporaron. La amina se utilizó directamente sin purificación.
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Ejemplo 601C 2-[((1S)-1-{[((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)amino]carbonil}-3-hidroxipropil)amino]etil[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
El Ejemplo 601B (58 mg, 0,11 mmoles) y el Ejemplo 148C (49 mg, 1 equivalente) se disolvieron en metanol (0,5 mL) y HOAc (5 \muL) y se trataron con NaCNBH_{3} (15,4 mg, 2 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} al 10%, salmuera y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 9% para dar 81 mg (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 601D (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-4-hidroxi-2-{3-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 601C (81 mg, 0,088 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,9 mL) y se trató con dietilamina (90 \muL) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en dicloroetano (1,8 mL) y se trató con carbonato de bis(p-nitrofenilo) (34 mg, 1,1 equivalentes) y se calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se repartió con acetato de etilo y Na_{2}CO_{3} 1N y se agitó durante 1 h, y la capa orgánica se separó. Esta capa se lavó varias veces con Na_{2}CO_{3} 1N, se separó, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano 9% para dar 46 mg (72%) el compuesto del título.
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Ejemplo 602 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tia-zol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}butanamida
Método C
El Ejemplo 292 (50 mg) se combinó con N-hidroxisuccinimida (28 mg, 1,1 equivalentes) y DCC (49 mg, 1,1 equivalentes) en diclorometano (1 mL) y se agitó durante 1 h a 25º C. Los sólidos se filtraron, y a esta mezcla se le añadió N-metilmorfolina (35 \muL, 1 equivalente) y el Ejemplo 521B (72 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/cloroformo al 1% para dar 74 mg (65%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (dd, J = 8,99, 6,61 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (m, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 3,58 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,81 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,94 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 4,81 (s, 1 H), 4,86 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,11 (m, 6 H), 7,72 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 14, donde X_{11}, X_{7}, y X_{3} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (K), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 291-360) a las aminas correspondientes (Ejemplos 521-523) ilustrados en el Ejemplo 362 (Método A) o el Ejemplo 162 (Método B) o el Ejemplo 602 (Método C).
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TABLA 14
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Ejemplo 620 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-{3-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanamida Ejemplo 620A Ácido [3-((1S)-1-{[((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-amino]carbonil}-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]acético
El Ejemplo 607 (161 mg, 0,24 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano:agua (0,9 mL, 3:1) y se trató con LiOH (11 mg, 1,1 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. La mezcla se sofocó con ácido trifluoroacético (20 \muL), los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando metanol al 10% (HOAc al 2%)/acetato de etilo para dar 0,125 g (81%) del ácido.
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Ejemplo 620B (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-2-{3-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanamida
El Ejemplo 620A (24 mg, 0,037 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) y se trató con EDAC (10 mg, 1,5 equivalentes), HOBT (7,5 mg, 1,5 equivalentes), seguido de isopropilamina (5 \muL, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando acetonitrilo para dar 12 mg (47%) del compuesto del título.
Los compuestos enumerados en la Tabla 15, donde X_{0} representa el punto de conexión a la estructura núcleo (L), se prepararon utilizando los procedimientos ilustrados en el Ejemplo 620A y el Ejemplo 620B.
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TABLA 15
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Ejemplo 625 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 625A N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-(benciloxi)-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 1 (0,13 g, 0,39 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 mL) y se trató con trietilamina (0,12 mL, 2,2 equivalentes) y cloruro de p-benciloxibencenosulfonilo (0,12 g, 1,1 equivalentes) a 25ºC durante 18 h. La mezcla bruta se purificó utilizando cloroformo para dar 0,22 g (97%) del compuesto del título.
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Ejemplo 625B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 625A (0,22 g, 0,38 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (4 mL) y se trató con Pd(OH)_{2}/C (0,1 g) y un balón de hidrógeno a 25ºC durante 2 h. La mezcla bruta se filtró, y los disolventes se evaporaron para dar 0,2 g de sólido bruto. Esta sustancia se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (6 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, se formó el azeotropo del residuo bruto dos veces con tolueno para dar 0,205 g (100%) de la amina bruta en forma de la sal de ácido trifluoroacético.
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Ejemplo 626 4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 626A (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}propilcarbamato terc-butilo
El Ejemplo 1 (0,64 g, 1,9 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) y se trató con trietilamina (0,8 mL, 3 equivalentes) y cloruro de p-nitrobencenosulfonilo (0,46 g, 1,1 equivalentes) a 25ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó utilizando acetato de etilo/diclorometano al 7% para dar 0,88 g (89%) del compuesto del título.
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Ejemplo 626B 4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 626A (0,88g, 1,7 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (17 mL) y se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (230 mg, 0,2 equivalente) y un balón de hidrógeno a 25ºC durante 1 h. La mezcla bruta se filtró y los disolventes se eliminaron mediante evaporación. Esta sustancia se disolvió en diclorometano: ácido trifluoroacético (10 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, se formó el azeotropo del residuo bruto dos veces con acetato de etilo para dar 0,75 g (100%) de producto bruto en forma de la sal de ácido trifluoroacético.
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Ejemplo 627 3-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-cloro-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 627A (1S,2R)-1-bencil-3-[[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 1 (0,64 g, 1,9 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) y se trató con trietilamina (0,8 mL, 3 equivalentes) y cloruro de p-cloro-o-nitrobencenosulfonilo (0,54 g, 1,1 equivalente) a 25ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó utilizando acetato de etilo/diclorometano al 5% para dar 0,88 g (85%) del compuesto del título.
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Ejemplo 627B 3-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-cloro-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 627A (0,85g, 1,53 mmoles) se disolvió en etanol:ácido acético (20 mL 1:1) y se trató con hierro (330 mg, 4 equivalentes). La reacción se calentó a 70ºC durante 1 h. La reacción se evaporó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar 0,91 g de producto bruto. Esta sustancia se trató con diclorometano:ácido trifluoroacético (20 mL, 1:1) a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron para producir 0,80 g del Ejemplo 627B (100%).
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Ejemplo 628 3-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 628A Cloruro de 4-(benciloxi)-3-nitrobencenosulfonilo
A 10 g (41,5 mmoles) de sal de sodio de ácido 4-hidroxi-3-nitro-bencenosulfónico disuelta en etanol (250 mL) se le añadió bromuro de bencilo (5,4 mL, 1,1 equivalentes), disolución en NaOH al 15% (13,2 mL, 1,2 equivalentes), y agua (40 mL). La mezcla se calentó a 70ºC durante 5 h. Se añadieron bromuro de bencilo (5,4 mL) y disolución de NaOH al 15% adicionales (13 mL) y se continuó calentando durante 18 h más. El etanol se retiró mediante evaporación. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío a 50ºC para dar 7 g de sustancia. Una porción de esta sustancia (1,5 g, 4,56 mmoles) se combinó con pentacloruro de fósforo (1,14 g, 1,2 equivalentes) y oxicloruro de fósforo (1,4 mL, 3,3 equivalentes) y se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con una disolución de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dejar 1,4 g de compuesto del título bruto que se utilizó en la etapa subsiguiente.
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Ejemplo 628B (1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)-3-nitrofenil]-sulfonil}(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 1 (1,5 g, 4,4 mmoles) se disolvió en 25 mL de diclorometano y se trató con el Ejemplo 628A (1,4 g, 4,2 mmoles) y trietilamina (1,3 mL, 2,2 equivalentes). La reacción se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla bruta se purificó utilizando cloroformo para dar 1,83 mg (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 628C 3-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 628B (450 mg, 0,72 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (200 mg, 0,1 equivalentes) y un balón cargado con hidrógeno a 25ºC durante 3 h. La reacción se filtró y se evaporó para dejar 376 mg de sustancia bruta. Esta se disolvió en diclorometano: ácido trifluoroacético (6 mL, 1:1) y se agitó a 25ºC durante 1,5 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación y se formó el azeotropo del producto con tolueno (3x). La sustancia se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dejar 328 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 629 N-(5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)amino]sulfonil}-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida Ejemplo 629A Acetato de (1R,2S)-1-{[{[4-(benciloxi)-3-nitrofenil]sulfonil}(isobutil)amino]metil}-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropilo
El Ejemplo 628B (1,83 g, 2,9 mmoles) se disolvió en diclorometano (30 mL) y se trató con trietilamina (0,6 mL, 1,5 equivalentes), anhidruro acético (0,3 mmoles, 1,1 equivalentes), y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h y se purificó utilizando acetato de etilo/hexano para producir 1,82 g (93%) del compuesto del título.
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Ejemplo 629B Acetato de (1R,2S)-1-{[{[3-amino-4-(benciloxi)fenil]-sulfonil}(isobutil)amino]metil}-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropilo
El Ejemplo 629A (1,8 g, 2,7 mmoles) se disolvió etanol (25 mL) y ácido acético (5 mL). La disolución se trató con polvo de hierro (600 mg, 4 equivalentes) y se calentó a 50ºC durante 1,5 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación. La reacción se disolvió en cloroformo y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó utilizando cloroformo y acetato de etilo para dar 651 mg (38%) del compuesto del título.
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Ejemplo 629C Acetato de (1R,2S)-1-{[[(4-(benciloxi)-3-{[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}fenil)sulfonil](isobutil)-amino]metil}-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropilo
El Ejemplo 629B (75 mg, 0,12 mmoles) se disolvió en 1 mL de diclorometano y se trató con trietilamina (0,049 mL, 3 equivalentes), cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (32 mg, 1,5 equivalentes), y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. La reacción se agitó a 40ºC durante 4 h. La reacción se purificó utilizando metanol/CHCl_{3} al 2% para dar 36 mg (39%) del compuesto del título.
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Ejemplo 629D (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-{[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}fenil)sulfonil]-(isobutil)amino]propilcarbamato terc-butilo
El Ejemplo 629C (24 mg, 0,031 mmoles) se disolvió en 1 mL de metanol y se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (20 mg) y se agitó a 25ºC en una atmósfera de balón de hidrógeno durante 1 h. La reacción se filtró y se evaporó para dar 19 mg de producto bruto. Esta sustancia (19 mg, 0,027 mmoles) se disolvió en 0,5 mL de metanol y se trató con K_{2}CO_{3} (4,2 mg, 1,1 equivalentes) y se agitó a 25ºC durante 3 h. La reacción se evaporó y se purificó utilizando metanol/CHCl_{3} al 7% para dar 5,1 mg del compuesto del título (26%).
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Ejemplo 629E N-(5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)amino]sulfonil}-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-imidazol-4-sul-fonamida
El Ejemplo 629D (5 mg, 0,008 mmoles) se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (0,5 mL, 2:1) y se agitó a 25ºC durante 1 h. La reacción se evaporó y se formó el azeotropo con tolueno (3x) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 630 N-(5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)amino]sulfonil}-2-hidroxifenil)-3-piridinosulfonamida Ejemplo 630A Cloruro de 3-piridinosulfonilo
Una mezcla de ácido 3-piridinosulfónico (1,0 g, 6,3 mmoles), pentacloruro de fósforo (1,6 g, 1,2 mmoles), y oxicloruro de fósforo (2,0 mL, 3,3 mmoles) se combinó y se agitó a 100ºC durante 18 h. La reacción se enfrió a 25ºC, se diluyó con CHCl_{3}, y se hizo burbujear con gas HCl. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con CHCl_{3}, y se secó a vacío para producir 1,12 g del compuesto del título (84%).
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Ejemplo 630B Acetato de (1R,2S)-1-{[({4-(benciloxi)-3-[(3-piridinilsulfonil)amino]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-metil}-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropilo
El Ejemplo 629B (75 mg, 0,12 mmoles) se disolvió en 1,2 mL de diclorometano y se trató con piridina (0,033 mL, 3,5 equivalentes) y el Ejemplo 630A (43 mg, 1,7 equivalentes) a 25ºC y se agitó durante 72 h. La reacción se evaporó y se purificó utilizando 25% acetato de etilo/cloroformo para producir 67 mg del compuesto del título (72%).
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Ejemplo 630C (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-hidroxi-3-[(3-piridinilsulfonil)amino]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propilcarba-mato de terc-butilo
El Ejemplo 630B (67 mg, 0,086 mmoles) se disolvió en 1 mL de metanol y se trató con K_{2}CO_{3} (15 mg, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 18 h. La reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl, que se volvió a extraer con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron para producir 66 mg de producto bruto. Esta sustancia se disolvió en 1 mL de metanol y se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (30 mg, 0,5 mmoles) y se agitó a 25ºC a presión de balón de hidrógeno durante 2 h. La reacción se filtró, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/CHCl_{3} al 5% para dar 22,8 mg (40%) del compuesto del título.
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Ejemplo 630D N-(5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)amino]sulfonil}-2-hidroxifenil)-3-piridinosulfonamida
El Ejemplo 630C (22 mg, 0,034 mmoles) se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (0,4 mL, 1:1) y se agitó a 25ºC durante 1,5 h. La reacción se evaporó y se formó el azeotropo con tolueno (3x) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 631 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida Ejemplo 631A Acetato de (1R,2S)-1-{[({4-(benciloxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-metil-2-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-3-fenilpropilo
El Ejemplo 628B (75 mg, 0,11 mmoles) se disolvió en 1,1 mL de diclorometano, se enfrió a -78ºC, y se trató con piridina (0,027 mL, 3 equivalentes), y cloruro metanosulfonilo (0,016 mL, 1,8 equivalentes). Se dejó que la reacción se templara a 25ºC y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó utilizando acetato de etilo/cloroformo al 20% para dar 91 mg del compuesto del título (99%).
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Ejemplo 631B (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 631A (90 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en 1,3 mL de metanol, se trató con K_{2}CO_{3} (21 mg, 1,2 equivalentes), y se agitó a 25ºC durante 1,5 h. La reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl, que se volvió a extraer con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron para producir 83 mg de producto bruto. Esta sustancia se disolvió en 1,2 mL de metanol y se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (40 mg) y se agitó a 25ºC a presión de balón de hidrógeno durante 2 h. La reacción se filtró, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/CHCl_{3} al 5% para dar 38 mg (52%) del compuesto del título.
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Ejemplo 631C N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida
El Ejemplo 631B (35 mg, 0,060 mmoles) se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (0,3 mL, 1:1) y se agitó a 25ºC durante 1,5 h. La reacción se evaporó y se formó el azeotropo con tolueno (3x) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 632 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3,5-dicloro-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El cloruro 3,5-dicloro-4-hidroxibencenosulfonilo (97 mg, 0,372 mmoles) se disolvió en 1 mL de diclorometano y se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,092 mL, 1 equivalente) y se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (100 mg, 0,8 equivalentes) y trietilamina (0,109 mL, 2,1 equivalentes) y se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar 240 mg de un sólido espumoso. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (4,5 mL, 2:1) durante 1,5 h. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en metanol/diclorometano al 10%, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 80 mg del compuesto del título (58%).
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Ejemplo 633 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3,5-dicloro-2-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El cloruro 3,5-dicloro-6-hidroxibencenosulfonilo (97 mg, 0,372 mmoles) se disolvió en 1 mL de diclorometano y se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,092 mL, 1 equivalente) y se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (100 mg, 0,8 equivalentes) y trietilamina (0,109 mL, 2,1 equivalentes) y se agitó durante una hora adicional. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó para dar 240 mg de un sólido espumoso. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (4,5 mL, 2:1) durante 1,5 h. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en metanol/diclorometano al 10%, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 79 mg del compuesto del título (57%).
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Ejemplo 634 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-metilbencenosulfonamida Ejemplo 634A Cloruro 4-(benciloxi)-3-metilbencenosulfonilo
El ácido O-cresol-4-sulfónico (6 g, 31,88 mmoles) se agitó con bromuro de bencilo (9,5 mL, 2,5 equivalente), NaOH acuoso al 15% (34 mL, 4 equivalentes), y etanol (150 mL) a 67ºC durante 22 h. El disolvente se evaporó y la reacción se suspendió con 10 mL de agua, se filtró, y el sólido de color blanco resultante se lavó con agua dos veces. La sustancia se secó a vacío para dar 8,2 g de la sal de sodio O-bencilada. Una porción de esta sustancia (4,0 g, 15,1 mmoles) se agitó con pentacloruro de fósforo (4,4 g, 1,5 equivalentes) durante 10 minutos. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró mediante evaporación para dar 3,29 g (77%) del compuesto del título.
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Ejemplo 634B (1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-sulfonil}(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 1 (100 mg, 0,30 mmoles) disuelto en 2 mL de diclorometano se combinó con el Ejemplo 634A (1 mg, 1,2 equivalentes) y trietilamina (0,0125 mL, 3 equivalentes) y se agitó durante 4 h. La reacción se purificó utilizando metanol/diclorometano al 1% para dar 200 mg (100%) del compuesto del título bruto.
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Ejemplo 634C N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-metilbencenosulfonamida
El Ejemplo 634B (200 mg bruto, 0,3 mmoles) se disolvió en 2 mL de etanol y se trató con Pd/C al 10% (100 mg). La reacción se agitó a presión de balón de hidrógeno durante 24 h. La reacción se filtró, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 1% para dar 80 mg del producto desbencilado. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (3 mL, 2:1) durante 2,5 h. Los disolventes se evaporaron, y el producto se disolvió en diclorometano, se lavó con NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró para producir 70 mg (57%) del compuesto del título.
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Ejemplo 635 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-5-fluoro-4-hidroxi-N-isobutil-2-metilbencenosulfonamida Ejemplo 635A Cloruro de 5-fluoro-4-hidroxi-2-metilbencenosulfonilo
A una disolución de ácido clorosulfónico (1,5 g, 13,3 mmoles) disuelto en 10 mL de diclorometano se le añadió 2-fluoro-5-metilfenol (1,1 g, 8,86 mmoles) gota a gota. Al cabo de 10 minutos, la reacción se sofocó añadiéndola a agua con hielo. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 150 mg (7,5%) del compuesto del título.
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Ejemplo 635B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-5-fluoro-4-hidroxi-N-isobutil-2-metilbencenosulfonamida
El Ejemplo 635A (95 mg, 0,424 mmoles) se disolvió en 1 mL de diclorometano, se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,105 mL, 1 equivalente), y se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (100 mg, 0,7 equivalentes), trietilamina (0,109 mL, 2,1 equivalentes), y se agitó durante una hora adicional. La reacción se diluyó con diclorometano se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar un sólido espumoso. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (4,5 mL, 2:1) durante 1,5 h. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en metanol/diclorometano al 10%, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 53 mg del compuesto del título (42%).
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Ejemplo 636 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-5-cloro-4-hidroxi-N-isobutil-2-metilbencenosulfonamida Ejemplo 636A Cloruro de 5-cloro-4-hidroxi-2-metilbencenosulfonilo
A una disolución de ácido clorosulfónico (1,22 g, 10,5 mmoles) disuelto en 10 mL de diclorometano se le añadió 2-cloro-5-metilfenol (1,0 g, 7,0 mmoles) gota a gota. Al cabo de 10 minutos, la reacción se sofocó vertiéndola en agua con hielo. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 120 mg (7,1%) del compuesto del título.
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Ejemplo 636B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-5-cloro-4-hidroxi-N-isobutil-2-metilbencenosulfonamida
El Ejemplo 636A (120 mg, 0,50 mmoles) se disolvió en 1 mL de diclorometano, se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,123 mL, 1 equivalente), y se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (117 mg, 0,7 equivalente), trietilamina (0,106 mL, 2,1 equivalentes), y se agitó durante una hora adicional. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar un sólido espumoso. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (4,5 mL, 2:1) durante 1,5 h. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en metanol/diclorometano 10%, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 33 mg (21%) del compuesto del título.
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Ejemplo 637 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-cloro-4-hidroxi-N-isobutil-5-metilbencenosulfonamida Ejemplo 637A Cloruro 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbencenosulfonilo
A una disolución de ácido clorosulfónico (1,22 g, 10,5 mmoles) disuelto en 10 mL de diclorometano se le añadió 2-cloro-5-metilfenol (1,0 g, 7,0 mmoles) gota a gota. Al cabo de 10 minutos, la reacción se sofocó vertiéndola en agua con hielo. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 190 mg (11,3%) del compuesto del título.
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Ejemplo 637B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-cloro-4-hidroxi-N-isobutil-5-metilbencenosulfonamida
El Ejemplo 637A (190 mg, 0,788 mmoles) se disolvió en 2 mL de diclorometano, se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,194 mL, 1 equivalente), y se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (183 mg, 0,7 equivalentes), trietilamina (0,230 mL, 2,1 equivalentes), y se agitó durante una hora adicional. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó para dar un sólido espumoso. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (4,5 mL, 2:1) durante 2 h. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en metanol/diclorometano al 10%, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 110 mg (46%) del compuesto del título.
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Ejemplo 638 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-cloro-4-hidroxi-N-isobutil-5-metilbencenosulfonamida Ejemplo 638A Cloruro de 2-cloro-4-hidroxi-5-metilbencenosulfonilo
A una disolución de ácido clorosulfónico (3,69 g, 31,65 mmoles) disuelto en 30 mL de diclorometano se le añadió 3-cloro-6-metilfenol (3,0 g, 21,1 mmoles) gota a gota. Al cabo de 10 minutos, la reacción se sofocó vertiéndola en agua con hielo. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 120 mg (2,4%) del compuesto del título.
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Ejemplo 638B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-cloro-4-hidroxi-N-isobutil-5-metilbencenosulfonamida
El Ejemplo 638A (120 mg, 0,497 mmoles) se disolvió en 2 mL de diclorometano, se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,135 mL, 1,1 equivalentes), y se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (132 mg, 0,7 equivalentes), trietilamina (0,164 mL, 2,1 equivalentes), y se agitó durante una hora adicional. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar un sólido espumoso. Esta sustancia se agitó con diclorometano:ácido trifluoroacético (4,5 mL, 2:1) durante 2 h. La reacción se evaporó, se volvió a disolver en metanol/diclorometano al 10%, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 7% para dar 25 mg (14,5%) del compuesto del título.
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Ejemplo 639 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-{[(metilamino)sulfonil]amino}benceno-sulfonamida Ejemplo 639A Cloruro de 4-hidroxi-3-nitrobencenosulfonilo
A una disolución de ácido clorosulfónico (12,0 mL, 180 mmoles) a 0ºC se le añadió 2-nitrofenol (8,35 g, 60,0 mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de 1 h. La reacción se calentó a 60ºC durante 20 minutos y se dejó agitando durante 18 h a 25ºC. La reacción se sofocó vertiéndola en 100 g de hielo. La reacción se extrajo con cloroformo (3x), se lavó
con agua fría (2x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 9,06 g (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 639B (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-nitrofenil)sulfonil](isobutil)amino]propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639A (1,06 g, 4,46 mmoles) se disolvió en 22 mL de diclorometano, se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,1 mL, 1 equivalente), y se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con el Ejemplo 1 (1,5 g, 1 equivalente) en 10 mL de diclorometano, trietilamina (2,0 mL, 3 equivalentes), y se agitó a lo largo de 72 h. La reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó. Esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (15,0 mL, 3 equivalentes) durante 2 h. a 25ºC. Se añadió acetato de etilo y la reacción se lavó con ácido cítrico al 10%, agua (2x), y salmuera. La reacción se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2,1 g (87,5%) del compuesto del título.
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Ejemplo 639C (1S,2R)-1-bencil-3-{isobutil[(3-nitro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil]amino}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639B (1,0 g, 1,86 mmoles) en 10 mL de N,N-dimetilformamida se trató con cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,30 mL, 4,0 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 mL, 6 equivalentes) a 50ºC durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2x) seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó utilizando acetato de etilo/diclorometano al 5% para dar 870 mg (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo 639D (1S,2R)-3-[[(3-amino-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-fenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639C (800 mg, 1,0 mmoles) se disolvió en 5 mL de acetato de etilo y se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (200 mg, 0,28 equivalente) a presión de balón de hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó utilizando acetato de etilo/cloroformo 5% para dar 599 mg (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 639E (1S,2R)-1-bencil-3-{isobutil[(3-{[(metilamino)sulfonil]-amino}-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil]-ami-no}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639D (100 mg, 0,13 mmoles) en 1,3 mL de diclorometano se trató con piridina (0,025 mL, 2,4 equivalentes) y cloruro N-metilsulfamoilo (ref: JOC 1976, 41, 4028)(0,014 mL, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 18 h. La reacción se concentró y se purificó utilizando acetato de etilo/cloroformo al 10% para dar 106 mg (95%) del compuesto del título.
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Ejemplo 639F N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-{[(metilamino)sulfonil]amino}-bencenosulfona-mida
El Ejemplo 639E (25 mg, 0,03 mmoles) se disolvió en metanol (0,22 mL) y HCl 4 N (0,07 mL, 9,3 equivalentes). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. La reacción se concentró para dar 15 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 640 5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)-amino]sulfonil}-2-hidroxifenilcarbamato de etilo Ejemplo 640A (1S,2R)-1-bencil-3-[[(3-[(etoxicarbonil)amino]-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil](isobutil)-amino]-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639D (50 mg, 0,065 mmoles) se disolvió en 0,7 mL de diclorometano y se trató con piridina (0,012 mL, 2,4 equivalentes) y cloroformiato de etilo (0,007 mL, 1,2 equivalentes). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h, y la mezcla bruta se purificó utilizando acetato de etilo/cloroformo al 10% para dar 49,6 (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 640B 5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)-amino]sulfonil}-2-hidroxifenilcarbamato de etilo
El Ejemplo 640A (57 mg, 0,067 mmoles) se disolvió en 0,75 mL de metanol, se trató con HCl 4 N (0,25 mL, 15 equivalentes) y se agitó a 25ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron para producir 32 mg del compuesto del título (100%).
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Ejemplo 641 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-(metilamino)bencenosulfonamida Ejemplo 641A terc-butilo (1S,2R)-1-bencil-3-{isobutil[(3-(metilamino)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil]amino}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato
El Ejemplo 639D (125 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en 1,8 mL de acetonitrilo y se trató con formaldehído (0,065 mL, 5 equivalentes), cianoborohidruro de sodio (20 mg, 2 equivalentes), y ácido acético (0,018 mL, 2 equivalentes). La reacción se agitó durante 18 h a 25ºC, y la mezcla bruta se purificó utilizando 10% acetato de etilo/cloroformo para dar 39 mg (31%) del compuesto del título.
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Ejemplo 641B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-hidroxi-N-isobutil-3-(metilamino)bencenosulfonamida
El Ejemplo 641A (36 mg, 0,05 mmoles) se disolvió en 0,3 mL de metanol y se trató con HCl 4 N (0,3 mL, 24 equivalentes). Se continuó agitando a 25ºC durante 2 h. La reacción se concentró para producir 21 mg del compuesto del título (100%).
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Ejemplo 642 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-(dimetilamino)-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 642A (1S,2R)-1-bencil-3-[[(3-(dimetilamino)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil](isobutil)-amino]-2-{[2-(tri-metilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639D (125 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en 1,8 mL de acetonitrilo y se trató con formaldehído (0,065 mL, 5 equivalentes), cianoborohidruro de sodio (20 mg, 2 equivalentes), y ácido acético (0,018 mL, 2 equivalentes). La reacción se agitó durante 18 h. a 25ºC. La purificación se realizó utilizando acetato de etilo/cloroformo al 10% para dar 54 mg (43%) del compuesto del título.
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Ejemplo 642B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-(dimetilamino)-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 642A (54 mg, 0,07 mmoles) se disolvió en 0,4 mL de metanol y se trató con HCl 4 N (0,4 mL, 23 equivalentes). Se continuó agitando a 25ºC durante 2 h. La reacción se concentró para producir 30 mg del compuesto del título (100%).
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Ejemplo 643 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 643A (1S,2R)-1-bencil-3-[[(3-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil]-(isobutil)-ami-no]-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639D (50 mg, 0,065 mmoles) se disolvió en 0,2 mL de tolueno y se trató con isocianato de etilo (0,1 mL, 20 equivalentes). La reacción se agitó a 50ºC durante 18 h. Purificación se realizó utilizando acetato de etilo/cloroformo al 10% para dar 35,3 (64%) del compuesto del título.
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Ejemplo 643B N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{[(etilamino)carbonil]amino}-4-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 643A (35 mg, 0,042 mmoles) se disolvió en 0,25 mL de metanol y se trató con HCl 4 N (0,25 mL, 24 equivalentes). Se continuó agitando a 25ºC durante 2 h. La reacción se concentró para producir 30 mg del compuesto del título (100%).
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Ejemplo 644 5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)-amino]sulfonil}-2-hidroxifenilcarbamato de metilo Ejemplo 644A (1S,2R)-1-bencil-3-{isobutil[(3-[(metoxicarbonil)amino]-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)sulfonil]amino}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 639D (57 mg, 0,074 mmoles) se disolvió en 0,8 mL de diclorometano y se trató con piridina (0,014 mL, 2,4 equivalentes) y cloroformiato de metilo (0,007 mL, 1,2 equivalentes). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. Purificación se realizó utilizando acetato de etilo/cloroformo al 10% para dar 58,0 (95%) del compuesto del título.
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Ejemplo 644B 5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)-amino]sulfonil}-2-hidroxifenilcarbamato de metilo
El Ejemplo 644A (56 mg, 0,068 mmoles) se disolvió en 0,3 mL de metanol y se trató con HCl 4 N (0,3 mL, 18 equivalentes) y se agitó a 25ºC durante 2 h. La reacción se concentró para producir 31 mg del compuesto del título (100%).
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Ejemplo 645 5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)-amino]sulfonil}-2-hidroxifenilcarbamato de bencilo Ejemplo 645A 5-{[((2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-fenil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}butil)(isobutil)-amino]sulfonil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-fenilcarbamato de bencilo
El Ejemplo 639D (57 mg, 0,074 mmoles) se disolvió en 0,8 mL de diclorometano y se trató con piridina (0,014 mL, 2,4 equivalentes) y cloroformiato de bencilo (0,013 mL, 1,2 equivalentes). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. La purificación se realizó utilizando 10% acetato de etilo/cloroformo para dar 51,4 (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 645B 5-{[[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil](isobutil)-amino]sulfonil}-2-hidroxifenilcarbamato de bencilo
El Ejemplo 645A (49 mg, 0,056 mmoles) se disolvió en 0,3 mL de metanol y se trató con HCl 4 N (0,3 mL, 21 equivalentes). Se continuó agitando a 25ºC durante 2 h. La reacción se concentró para producir 30 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 646 Hidrato de 4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 646A Cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonilo
Se añadió lentamente benzoxazolinona (13,5 g, 0,1 moles) a una disolución a 0ºC de ácido clorosulfónico (33,29 mL, 5 equivalentes). La reacción se templó a 25ºC y se agitó durante 0,5 h, se calentó a 60ºC durante 3 h. La reacción se enfrió a 25ºC, se vertió en hielo, se filtró, y se enjuagó con agua. El sólido resultante de color blanco se volvió a disolver en 500 mL de éter dietílico y se lavó con agua (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un volumen de 100 mL. Se añadió hexano (100 mL) y el precipitado de color blanco se filtró y se colocó a vacío para producir 17 g (73%) del compuesto del título.
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Ejemplo 646B (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)sulfonil]amino}-propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 1 (200 mg, 0,6 mmoles) se disolvió en 4 mL de diclorometano y se trató con el Ejemplo 646A (175 mg, 1,25 equivalentes) y trietilamina (0,21 mL, 2,5 equivalentes). La agitación se mantuvo durante 16 h. a 25ºC. La reacción se purificó utilizando metanol/diclorometano al 2% para dar 370 mg (58%) del compuesto del título.
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Ejemplo 646C 4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-3-hidroxi-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 646B (370 mg, 0,694 mmoles) se disolvió en 0,5 mL de diclorometano y se trató con ácido trifluoroacético (1,7 mL). La reacción se agitó durante 3 h a 25ºC, se sofocó con 50 mL de agua, y se alcalinizó a pH=9 con bicarbonato sódico. Se extrajo con acetato de etilo, el precipitado se separó mediante filtración, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 290 mg del intermedio. Una porción de esta sustancia (120 mg, 0,23 mmoles) se disolvió en 1 mL de metanol, se trató con 3mL de una disolución de NaOH al 30%, y se calentó a 80ºC durante 3 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se extrajo con acetato de etilo. La sustancia se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% (p/NH_{4}OH al 1%) para producir 67 mg (60%) del compuesto del título.
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Ejemplo 647 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-(2-hidroxietil)-N-isobutilbencenosulfonamida Ejemplo 647A (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-vinilfenil)sulfonil]amino}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 1 (2,27 g, 6,8 mmoles) en 20 mL de diclorometano a 25ºC se trató con trietilamina (3,75 mL, 4 equivalentes) seguido de adición gota a gota de cloruro de 4-vinilbencenosulfonilo (1,6 g, 1,2 equivalentes). Se continuó agitando durante 16 h. después de lo cual la reacción se sofocó con NaHCO_{3} 1 N, y se evaporó. La sustancia se purificó utilizando acetato de etilo/hexano al 20% para dar 1,5 g (44%) del compuesto del título.
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Ejemplo 647B (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[{[4-(2-hidroxietil)fenil]-sulfonil}(isobutil)amino]propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 647A (100 mg, 0,2 mmoles) se disolvió en 3 mL de tetrahidrofurano a 0ºC y se trató con complejo de borano-sulfuro de metilo (2 M/tetrahidrofurano, 0,3 mL, 3 equivalentes). Se continuó agitando durante 3 h después de lo cual se añadió agua (0,8 mL), seguido de una disolución acuosa de NaOH 1 N (0,3 ml). La reacción se dejó templando a 25ºC y se añadió H_{2}O_{2} al 30% (0,2 mL). Después de agitar durante 30 min., la reacción se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y la sustancia se purificó utilizando acetato de etilo/hexanos al 40% para dar 45 mg (43,5%) del compuesto del título.
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Ejemplo 647C N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-4-(2-hidroxietil)-N-isobutilbencenosulfonamida
El Ejemplo 647B (37 mg, 0,0712 mmoles) se disolvió en 0,2 mL de diclorometano y se trató con 0,8 mL de ácido trifluoroacético y se agitó a 25ºC durante 3 h. La reacción se evaporó y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% (p/NH_{4}OH al 0,5%) para dar 16 mg (53,5%) del compuesto del título.
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Ejemplo 648 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutil-4-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida Ejemplo 648A (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}propilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 1 (400 mg, 1,2 mmoles) se disolvió en 8 mL de diclorometano y se trató con cloruro de p-nitro bencenosulfonilo (0,316 g, 1,2 equivalentes) y trietilamina (0,414 mL, 2,5 equivalentes). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 h, y se purificó utilizando metanol/diclorometano al 2% para dar 0,56 g (90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 648B (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 648A (0,56 g, 1,07 mmoles) en 10 mL de acetato de etilo se trató con Pd(OH)_{2}/C al 20% (0,35 g, 0,2 equivalente) en una atmósfera de balón de hidrógeno durante 2 h. La reacción se filtró, se evaporó, y se purificó utilizando 5% metanol/diclorometano para dar 520 mg (98%) del compuesto del título.
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Ejemplo 648C N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutil-4-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida
El Ejemplo 648B (150 mg, 0,3 mmoles) en 0,5 mL de diclorometano se trató con piridina (0,5 mL, 20 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (0,06 mL, 2,2 equivalentes) a 25ºC durante 5 h. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} 1 N, se diluyó con diclorometano, se concentró, y se purificó utilizando metanol al 1%/ acetato de etilo al 20%/diclorometano para dar 150 mg (87%) de producto. Esta sustancia se disolvió en 0,2 mL de diclorometano y se trató con 0,5 mL de ácido trifluoroacético a 25ºC durante 3 h. La reacción se sofocó con 10 mL de agua, se alcalinizó con NaHCO_{3} 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Esta sustancia se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% (p/NH_{4}OH al 1%) para dar 109 mg (88%) del compuesto del título.
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Ejemplo 649 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxifenil)sulfonil](isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 143 (59 mg, 0,198 mmoles) se combinó con N-hidroxisuccinimida (25 mg, 1,1 equivalentes) y DCC (45 mg, 1,1 equivalentes) en diclorometano (1 mL) y se agitó durante 1 h a 25º C. Los sólidos se filtraron, y a esta mezcla se le añadieron N-metilmorfolina (22 \muL, 1 equivalente) y el Ejemplo 625B (100 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/CHCl_{3} al 1,5% para dar 42 mg (32%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (m, 6 H), 1,86 (dd, J = 13,90, 7,12 Hz, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,79 (m, 2 H), 2,94 (dd, J = 7,46, 2,71 Hz, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 3,04 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,16 (dd, J = 8,82, 4,41 Hz, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 3,59 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,49, 5,09 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,44 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,65 (m, 2 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 16, donde X_{7}, X_{9}, y X_{4} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (M), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 31-160) a las aminas correspondientes (Ejemplos 625-648) ilustrados en el Ejemplo 362 (Método A), el Ejemplo 162 (Método B), el Ejemplo 524 (Método C) y el Ejemplo 478 (Método D).
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90 
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TABLA 16
91
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95
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97
98
99
Ejemplo 711 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(neopentil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 143D (64 mg, 0,21 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mL) y se trató con EDAC (66,3 mg, 2 equivalentes), HOBT (58 mg, 2 equivalentes), el Ejemplo 26 (111 mg, 1,2 equivalentes), y N-metilmorfolina (47 \muL, 2 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 73 mg (47%) del compuesto del título.
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Ejemplo 712 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[4-((E)-{[(3-aminopropanoil)oxi]imino}metil)fenil]sulfonil}(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidro-xipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida Ejemplo 712A (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[4-((E)-{[(3-aminopropanoil)oxi]imino}metil)fenil]sulfonil}(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidro-xipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 270 (127 mg, 0,18 mmoles) se disolvió en diclorometano (1,8 mL) y se trató con éster hidroxisuccinimídico de Boc-\beta-alanina (75 mg, 1,4 equivalentes), N-metilmorfolina (40 \muL, 2 equivalentes) y DMAP (30 mg, 1,4 equivalentes) a 25ºC durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 123 mg (78%) del compuesto del título.
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Ejemplo 712B (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[4-{[4-((E)-{[(3-aminopropanoil)oxi]imino}metil)fenil]sulfonil}(isobutil)-amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 712A (150 mg, 0,17 mmoles) se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (3 mL, 2:1) a 25ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 76 mg (50%) del compuesto del título.
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Ejemplo 713 (2S)-N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propil]-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida Ejemplo 713A (2R,3S)-3-amino-1-(isobutilamino)-4-fenil-2-butanol
El Ejemplo 1 (3 g, 8,9 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (8 mL, 12 equivalentes) y se agitó durante 5 h a 25ºC. La mezcla se sofocó con agua (50 mL), la capa acuosa se alcalinizó a pH 9 con NaHCO_{3}. La mezcla se agitó durante 3 h, y los sólidos se filtraron y se secaron a vacío para dar 2,5 g (100%) de la diamina.
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Ejemplo 713B (2S)-N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propil]-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 143D (1 g, 3,4 mmoles) se combinó con el Ejemplo 713A (1,5 g, 1,5 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (50 mL) y a esta mezcla se le añadió HOBT (0,6 g, 1,5 equivalentes) y EDAC (0,86 g, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó durante 16 h a 25ºC y se sofocó con NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo, y se evaporó. El residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 10% para dar 1,14 g (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 714 (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(3-metoxifenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tia-zol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 713B (20 mg, 0,04 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,5 mL) y se trató con trietilamina (13,7 \muL, 2,5 equivalentes) seguido de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (9,8 mg, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando cloroformo para dar 20,2 mg (76%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,55 (s, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 4,16 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,31 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,43 (m, 1 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 17, donde X_{4} representa el punto de conexión a la estructura núcleo (N), se prepararon utilizando el procedimiento ilustrado en el Ejemplo 714, sustituyendo los cloruros de sulfonilo correspondientes por cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo:
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100
TABLA 17
101
102
103 
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Ejemplo 761 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(3-hidroxifenil)sulfonil](isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
Al Ejemplo 714 (31 mg, 0,045 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le añadió BBr_{3} (20 \muL, 5 equivalentes) y se agitó durante 2 h a 25ºC. La mezcla se sofocó con NaHCO_{3} 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 21 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 762 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[[(5-bromo-2-hidroxifenil)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
De una manera similar al Ejemplo 761, Ejemplo 747 se trató con BBr_{3} para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 763 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(1,2-dihidroxietil)fenil]sulfonil}(isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butananamida
Al Ejemplo 749 (30 mg, 0,044 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (1 mL) y agua (0,2 mL) se le añadieron OsO_{4} al 4% en peso en agua (16,3 \muL, 6% en moles) y NMMO (5,2 mg, 1,2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 4 h y se sofocó con NaHSO_{3} al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 21 mg (67%) del compuesto del título.
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Ejemplo 764 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[[(4-formilfenil)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
Al Ejemplo 749 (81 mg, 0,12 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) y agua (0,6 mL) se le añadió OsO_{4} al 4% en peso en agua (44 \muL, 6% en moles) seguido de NaIO_{4} (56 mg, 2,2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h y se sofocó con NaHSO_{3} al 10%, se extrajo con acetato de etilo, los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 68 mg (84%) del compuesto del título.
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Ejemplo 765 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[{[4-(hidroximetil)fenil]sulfonil}(isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-me-til-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 764 (14 mg, 0,02 mmoles) se disolvió en etanol (0,5 mL) y se combinó con NaBH_{4} (2,2 mg, 3 equivalentes) y se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 9 mg (69%) del compuesto del título.
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Ejemplo 766 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(formilamino)fenil]sulfonil}(isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-me-til-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 650 (10 mg, 0,014 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (0,25 mL) y se combinó con anhidruro fórmico y acético (2 gotas) y la mezcla se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 8,5 mg (83%) del compuesto del título.
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Ejemplo 767 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-2-(3-{[2-(hidroxime-til)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilbutanamida
El Ejemplo 687 (45 mg, 0,059 mmoles) se disolvió en agua:tetrahidrofurano (1 mL, 2:1) y se trató con hidróxido de litio (8 mg, 3 equivalentes) a 25ºC durante 30 min. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N (0,2 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporaron para dar 43 mg (100%) del compuesto del título.
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Ejemplo 768 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[3-(acetilamino)-4-hidroxifenil]sulfonil}(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida Ejemplo 768A (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-nitrofenil)sulfonil](isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-me-til-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
A cloruro de 4-hidroxi-3-nitrobencenosulfonilo (69 mg, 0,27 mmoles) en diclorometano (1,2 mL) se le añadió bistrimetilsililacetamida (72 \muL, 1 equivalente) a 25ºC durante 3 h. A esta mezcla se le añadió el Ejemplo 713B (150 mg, 1 equivalente) seguido de trietilamina (0,12 mL, 3 equivalentes). La mezcla se agitó durante 16 h, y los disolventes se evaporaron. El residuo bruto se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (0,9 mL, 3 equivalentes 1M fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano) durante 2 h y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 132 mg (62%) del compuesto del título.
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Ejemplo 768B (2S)-N-{(1S,2R)-3-[[(3-amino-4-hidroxifenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
Al Ejemplo 768A (132 mg, 0,184 mmoles) en etanol/ácido acético (2 mL, 1:1) se le añadió polvo de Fe (40 mg, 4 equivalentes) a 70ºC durante 2 h. La mezcla se evaporó y se repartió entre CHCl_{3} y sal disódica de EDTA al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para dar 112 mg (rendimiento bruto 90%) del compuesto del título.
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Ejemplo 768C (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[3-(acetilamino)-4-hidroxifenil]sulfonil}(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 768B (20 mg, 0,029 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,3 mL) y se trató con piridina (2 \muL, 1 equivalente) y cloruro de acetilo (1,2 \muL, 0,6 equivalente) a 25ºC durante 1 h. La mezcla se sofocó con metanol, y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 16,9 mg (75%) del compuesto del título.
Los compuestos enumerados en la Tabla 18, donde X_{4a}, representa los puntos de conexión a la estructura núcleo (O), se prepararon acoplando los agentes acilantes activados correspondientes al Ejemplo 768B:
104
TABLA 18
105
Ejemplo 773 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil({4-[(metoxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 764 (14,7 mg, 0,022 mmoles) se disolvió en etanol (0,5 mL) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (6,1 \muL, 2,2 equivalentes) e hidrocloruro de éter hidroxilamina-O-metílico (3,6 mg, 2 equivalentes) a 25ºC durante 2 h. La mezcla se repartió entre NaHCO_{3} 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó utilizando metanol/cloroformo al 5% para dar 7,1 mg (46%) del compuesto del título.
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Ejemplo 774 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 693 (25 mg, 0,034 mmoles) se disolvió en metanol (2 mL) y se trató con HCl 1 N (3 mL) a 60ºC durante 5 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 12 mg (51%) del compuesto del título.
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Ejemplo 775 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[[(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 755 se trató de una manera similar a la del Ejemplo 774 para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 776 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[({3-[(3-aminopropanoil)amino]-4-hidroxifenil}sulfonil)(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipro-pil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 772 (10 mg, 0,012 mmoles) se disolvió en diclorometano (0,2 mL) y ácido trifluoroacético (0,1 mL), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 8 mg (79%) del compuesto del título.
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Ejemplo 777 2-(3-{[{(2R,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-4-fenilbutil}(isobutil)amino]sulfonil}anilino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo Ejemplo 777A (2S)-N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{isobutil[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}propil)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 713B (50 mg, 0,097 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (26 mg, 1,2 equivalentes) y trietilamina (27 \muL, 2 equivalentes) a 25º durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó utilizando cloroformo - cloroformo/2% de metanol para dar 66,8 mg (97%) del compuesto del título.
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Ejemplo 777B 2-(3-{[{(2R,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-butanoil)amino]-4-fenilbutil}(isobutil)amino]sulfonil}-anilino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 777A (66 mg, 0,094 mmoles) se disolvió en etanol:ácido acético (1 mL, 1:1) y se trató con polvo de hierro (21 mg, 4 equivalentes) a 70ºC durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó dos veces con sal disódica de EDTA al 10%. Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloroformo, las capa orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y los disolventes se evaporaron para dar la amina producto bruto. Esta amina se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con éster N-hidroxisuccinimídico de Boc-glicina (38 mg, 1,5 equivalentes) y piridina (0,011 mL, 1,5 equivalentes) y se agitó a 25ºC durante 18 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 35,3 mg (45%) del compuesto del título.
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Ejemplo 778 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[{[3-(hidroximetil)fenil]sulfonil}(isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-me-til-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 758 (88 mg, 0,123 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con hidruro de diisobutilaluminio (0,62 mL, 5 equivalentes, disolución 1M en diclorometano) a -78ºC durante 1 h. La mezcla se sofocó con acetona (0,1 mL), se templó a 25ºC, y se repartió entre diclorometano y una disolución saturada de sal de Rochelle. Después de agitar durante 1 h, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 68 mg (80%) del compuesto del título.
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Ejemplo 779 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[[(5-formil-2-furil)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
Al Ejemplo 757 (103 mg, 0,134 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a 0ºC se le añadió yoduro de trimetilsililo (0,2 mL, 10 equivalentes). La mezcla se templó a 25ºC durante 2 h, se repartió entre acetato de etilo y NaS_{2}O_{3}, y la capa orgánica se separó. La capa se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 35 mg (39%) del compuesto del título.
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Ejemplo 780 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-2-furil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida Ejemplo 780A (2S)-N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutil{[5-({[(4-nitrobencil)oxi]imino}metil)-2-furil]sulfonil}amino)propil]-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 713B (50 mg, 0,097 mmoles) en diclorometano (0,5 mL) se trató con trietilamina (30 \muL, 2 equivalentes) seguido de cloruro de 5-(p-nitrobenciloxiimino)-2-furanosulfonilo (40 mg, 1,2 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (3:1) para dar 63 mg (79%) del compuesto del título.
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Ejemplo 780B (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-2-furil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida 
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Ejemplo 781 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-2-furil}sulfonil)(isobutil)amino]propil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 780A (60 mg, 0,073 mmoles) se disolvió en etanol:ácido acético (1:1) (1 mL), se trató con polvo de hierro (20 mg, 5 equivalentes) y se calentó a 70ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se evaporó, y se repartió entre CHCl_{3} y EDTA al 10%. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó utilizando acetato de etilo: hexanos (3:1) para dar 11 mg (22%) del Ejemplo 780B y 12 mg (24%) del Ejemplo 781.
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Ejemplo 782 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[({4-[amino(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxoimidazolidin-1-il}butanamida 
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Ejemplo 783 4-{[{(2R,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-4-fenilbutil}(isobutil)amino]sulfonil}benzamida
El Ejemplo 721 (33 mg, 0,048 mmoles) se disolvió en etanol (1 mL) y se trató con trietilamina (70 \muL, 10 equivalentes) e hidrocloruro de hidroxilamina (14 mg, 4 equivalentes). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 hrs. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/diclorometano al 5% para dar 13 mg (37%) del Ejemplo 782 y 8,5 mg (25%) del Ejemplo 783.
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Ejemplo 784 4-{[[(2R,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenil-butil](isobutil)amino]sulfonil}benzamida
El Ejemplo 785 (36 mg, 0,053 mmoles) se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con trietilamina (75 \muL, 10 equivalentes) e hidrocloruro de hidroxilamina (15 mg, 4 equivalentes). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando metanol/acetato de etilo al 8% para dar 20 mg (53%) de la p-hidroxiamidina y 4 mg (11%) del compuesto del título.
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Ejemplo 785 (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[[(4-cianofenil)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piri-dinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida Ejemplo 785A (2S,3S)-N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(isobutilamino)propil]-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetil)-1-imidazolidi-nil]pentanamida
El Ejemplo 103 (0,266 g, 0,9 mmoles) se combinó con el Ejemplo 713A (0,153 g, 1 equivalente) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y a esta mezcla se le añadió HOBT (0,1 g, 1,5 equivalentes) y EDAC (0,15 g, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó durante 16 h a 25ºC y se sofocó con NaHCO_{3,} se extrajo con acetato de etilo, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó utilizando metanol al 10%/diclorometano/NH_{4}OH al 0,5% para dar 50 mg (19%) de la amina.
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Ejemplo 785B (2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-3-[[(4-cianofenil)sulfonil](isobutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piri-dinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida
El Ejemplo 785A (50 mg, 0,098 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y se combinó con cloruro de p-cianobencenosulfonilo (24 mg, 1,2 equivalentes) y trietilamina (41 \muL, 3 equivalentes) a 25ºC durante 16 h. La mezcla se sofocó con NaHCO_{3} 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 49 mg (74%) del compuesto del título.
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Ejemplo 786 (2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxifenil)sulfonil](isobutil)amino]propil}-2-{3-[(2-etil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}-3-metilbutanamida
El Ejemplo 290 (75 mg, 0,23 mmoles) se combinó con N-hidroxisuccinimida (24,8 mg, 1,1 equivalentes) y DCC (44,5 mg, 1,1 equivalentes) en diclorometano (1 mL) y se agitó durante 1 h a 25ºC. Los sólidos se filtraron, y a esta mezcla se le añadieron N-metilmorfolina (24 \muL, 1 equivalente) y 625B (77 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 h, se evaporó, y se purificó utilizando metanol/CHCl_{3} al 1% para dar 54 mg (40%) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,32 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,77 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,27 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,89 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,75 (m, 2 H), 6,33 (d, J = 9,49 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,07 (s, 5 H), 7,66 (m, 2 H).
Los compuestos enumerados en la Tabla 19, donde X_{7}, X_{11}, X_{4} representan respectivamente los puntos de conexión a la estructura núcleo (P), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 287-359) con the aminas (Ejemplos 625-648), ilustrados en el Ejemplo 362 (Método A), el Ejemplo 162 (Método B) y el Ejemplo 524 (Método C):
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106 
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TABLA 19
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Ejemplo 844 (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[4-((E)-{[(3-aminopropanoil)-oxi]imino}metil)fenil]sulfonil}(ciclopentilmetil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}butanamida Ejemplo 844A 3-{[((E)-{4-[((ciclopentilmetil){(2R,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-4-fenilbutil}amino)sulfonil]fenil}metiliden)amino]oxi}-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 372 (78 mg, 0,1 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con éster hidroxisuccinimidico de Boc-\beta-alanina (45 mg, 1,4 equivalentes), N-metilmorfolina (25 \muL, 2 equivalentes) y DMAP (20 mg, 1,4 equivalentes) a 25ºC durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 62 mg (65%) del compuesto del título.
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Ejemplo 844B (2S)-N-{(1S,2R)-3-[{[4-((E)-{[(3-aminopropanoil)oxi]imino}metil)fenil]sulfonil}(ciclopentilmetil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil}-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2,4-dioxo-1-imidazolidinil}butanamida
El Ejemplo 844A (60 mg, 0,066 mmoles) se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (3 mL, 2:1) a 25ºC durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa HPLC utilizando agua (ácido trifluoroacético al 0,1%): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 46 mg (75%) del compuesto del título.
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Datos de RMN Ejemplo 163
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,53 (s, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 3,00 (m, 9 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 164
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 1,75 (dd, J = 14,24, 6,78 Hz, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 14,41, 10,34 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,05 (m, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 5,92 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 2 H), 7,24 (m, J = 3,73 Hz, 3 H), 7,33 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,99 (d, J = 4,41 Hz, 1H)
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Ejemplo 165
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 9 H), 1,89 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 3,01 (m, 11 H), 3,61 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 166
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 2,52 (dd, J = 13,90, 11,53 Hz, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,97 (s, 6 H), 3,15 (m, 7 H), 3,47 (dd, J = 14,58, 3,73 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,57 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 167
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,75 (m, 4 H), 2,00 (m, 4 H), 2,56 (m, 4 H), 2,69 (s, 3 H), 3,22 (m, 7 H), 3,74 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,13 (m, 5 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 168
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (m, 6 H), 1,57 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 2,01 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,69 (d, J = 1,36 Hz, 3 H), 3,12 (m, 6 H), 3,42 (m, J = 14,92, 3,05 Hz, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 4,13 (m, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 7,11 (m, 5 H), 7,20 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,83 (t, J = 2,03 Hz, 2 H), 7,93 (t, J = 10,17 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 169
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 2,52 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,76 (dd, J = 15,09, 10,00 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 12,89 Hz, 6 H), 3,15 (m, 6 H), 3,57 (m, 2 H), 3,75 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,00 (m, 3 H), 4,42 (s, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,20 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 170
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 2,71 Hz, 3 H), 0,79 (m, 3 H), 1,23 (m, 1 H), 1,61 (m, 5 H), 2,04 (m, 1 H), 2,26 (dd, J = 15,09, 7,29 Hz, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 3,13 (m, 11 H), 3,46 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 1,36 Hz, 2 H), 7,08 (m, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,96 (m, 1 H)
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Ejemplo 171
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 2,69 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,42 (m, 1 H), 3,70 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 6,20 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,71 (m, 4 H), 7,95 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H)
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Ejemplo 172
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (t, J = 6,44 Hz, 6 H), 2,05 (m, 1 H), 2,48 (dd, J = 13,90, 11,19 Hz, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 3,16 (m, 8 H), 3,70 (m, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 4,64 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 17,63 Hz, 2 H), 7,10 (m, 5 H), 7,20 (s, 1 H), 7,83 (m, 4 H), 8,00 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H)
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Ejemplo 173
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 2,88 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,13 (m, 7 H), 3,62 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 6,48 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 174
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,53 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 1,87 (m, J = 6,44 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,82 (m, 3 H), 3,09 (m, 5 H), 3,69 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 7,52 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,09 (m, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 175
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,96 (m, 10 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 8,65, 5,26 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J = 10,00, 4,58 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,30 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,55 (m, 2 H)
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Ejemplo 176
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 2,99 (m, 9 H), 3,75 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,85 (q, J = 5,76 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,63 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,33 (m, 2 H), 7,74 (m, 6 H), 8,18 (s, 1 H)
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Ejemplo 177
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (t, J = 5,76 Hz, 6 H), 2,04 (m, 1 H), 2,54 (m, 2 H), 2,71 (m, 3 H), 3,14 (m, 5 H), 3,28 (s, 3 H), 3,49 (m, 5 H), 3,73 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 1,70 Hz, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,21 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 3,39 Hz, 1 H)
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Ejemplo 178
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,77 (m, 2 H), 2,00 (m, 2 H), 2,55 (m, 3 H), 3,12 (m, 7 H), 3,40 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 7,08 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 179
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (m, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 1,86 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,89 (m, 4 H), 3,12 (m, 4 H), 3,74 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 4,20 (m, 3 H), 4,48 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,19 (m, 7 H), 7,37 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 180
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,02 (s, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,65 (dd, J = 11,02, 7,97 Hz, 4 H), 1,85 (m, 2 H), 1,98 (m, 4 H), 2,52 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 1 H), 2,91 (s, 1 H), 3,16 (m, 5 H), 3,72 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,20 (m, J = 15,26 Hz, 2 H), 4,52 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,20 (m, 7 H), 7,45 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 3 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 181
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (m, 9 H), 1,01 (d, J = 22,72 Hz, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 1,87 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 2,00 (m, 1 H), 2,96 (m, 9 H), 3,79 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,27 (m, J = 15,94 Hz, 2 H), 4,49 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,30 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,60 (s, 2 H)
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Ejemplo 182
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,03 (s, 1 H), 1,43 (s, 1 H), 1,69 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 1,98 (m, 4 H), 2,50 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 3,13 (m, 8 H), 3,82 (m, J = 10,51 Hz, 2 H), 4,28 (m, J = 16,62 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,21 (m, J = 13,05, 4,24 Hz, 5 H), 7,34 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,61 (s, 2 H)
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Ejemplo 183
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (m, 6 H), 1,16 (t, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,52 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,91 (m, 1 H), 3,13 (m, 9 H), 3,63 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 7,08 (m, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 184
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,00 (m, 2 H), 1,35 (m, 2 H), 1,66 (m, 4 H), 1,82 (m, 1 H), 1,98 (m, 4 H), 2,48 (dd, J = 15,26, 7,46 Hz, 1 H), 2,81 (m, 2 H), 3,11 (m, 3 H), 3,79 (m, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,80 (t, J = 15,60 Hz, 2 H), 6,60 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,27 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,72 (m, 4 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,17 (m, 2 H)
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Ejemplo 185
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 2,07 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 3,14 (m, 6 H), 3,43 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 1,36 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 5,09, 3,39 Hz, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 7,18 (m, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 186
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,61 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,92 (m, 2 H), 1,06 (m, 1 H), 1,26 (m, 1 H), 1,76 (s, 1 H), 1,98 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,56, 11,19 Hz, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H), 3,13 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,25 (d, J = 17,29 Hz, 2 H), 3,58 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 3,85 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,24 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,63 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,92 (m, 2 H), 1,24 (s, 1 H), 1,60 (m, J = 29,84, 8,82 Hz, 2 H), 1,73 (m, 4 H), 1,89 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 13,73, 11,02 Hz, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 3,09 (m, 6 H), 3,56 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 4,99 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 7,79 (m, 4 H), 7,91 (m, 2 H), 8,24 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (m, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,04 (s, 1 H), 2,83 (m, 4 H), 3,06 (m, 6 H), 3,83 (m, 2 H), 4,23 (s, 1 H), 4,81 (m, J = 13,90 Hz, 2 H), 6,53 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,61 (t, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,74 (m, 5 H), 8,15 (m, 3 H), 8,24 (m, 2 H)
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Ejemplo 189
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,64 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,79 (m, 3 H), 0,88 (m, 1 H), 1,19 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1,73 (m, 4 H), 1,87 (dd, J = 13,22, 7,80 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,43 (dd, J = 13,56, 10,85 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,67 (m, J = 7,12 Hz, 1 H), 3,09 (m, 8 H), 3,56 (s, 1 H), 3,85 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,26 (t, J = 15,26 Hz, 2 H), 4,99 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,07 (m, 5 H), 7,79 (m, 4 H), 7,87 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 190
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (m, 9 H), 0,89 (m, 1 H), 1,22 (m, 1 H), 1,72 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 2,41 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,73, 6,61 Hz, 1 H), 3,10 (m, 6 H), 3,58 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 4,26 (t, J = 15,26 Hz, 2 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,78 (m, 4 H), 7,88 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 191
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 3,07 (m, 8 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 14,58 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 4,92, 1,87 Hz, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 192
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (m, 9 H), 0,95 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 3,16 (m, 7 H), 3,46 (m, 3 H), 3,73 (m, 3 H), 3,83 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,11 (m, 5 H), 7,22 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 193
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,65 (dd, J = 9,16, 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,50 (dd, J = 13,73, 10,68 Hz, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 3,10 (m, 6 H), 3,54 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 7,17 (m, 6 H), 7,73 (m, 3 H), 7,87 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 194
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,64 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (m, 3 H), 0,92 (m, 1 H), 1,20 (m, 4 H), 1,53 (m, 6 H), 1,77 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 2,25 (m, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 3,09 (m, 8 H), 3,60 (s, 1 H), 3,91 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,80 (d, J = 3,05 Hz, 2 H), 4,96 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,93 (m, 3 H), 7,05 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,79 (m, 4 H), 7,97 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
\newpage
Ejemplo 195
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (dd, J = 12,72, 6,95 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,33 (s, 1 H), 1,87 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,99 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,75 (dd, J = 14,24, 9,83 Hz, 1 H), 2,88 (m, 3 H), 3,09 (m, 6 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,19 (m, 6 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,42 (m, 2 H)
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Ejemplo 196
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,96 (s, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,74 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 1 H), 3,02 (m, 8 H), 3,80 (m, 2 H), 3,88 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,58 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 197
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (m, 9 H), 1,01 (s, 1 H), 1,39 (s, 1 H), 1,57 (m, 1 H), 1,97 (s, 1 H), 2,75 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 1 H), 3,03 (m, 8 H), 3,77 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 3,90 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 7 H), 7,70 (m, J = 8,48 Hz, 3 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)
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Ejemplo 198
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,75 (dd, J = 14,41, 10,00 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 3,17 (m, 4 H), 3,48 (s, 3 H), 3,81 (m, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,60 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,68 (m, 4 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H)
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Ejemplo 199
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,39 (m, 2 H), 1,55 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 3,11 (m, 7 H), 3,47 (s, 3 H), 3,80 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,61 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,68 (m, 3 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 200
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (m, J = 6,95, 2,20 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,51 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 3,10 (m, 8 H), 3,45 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 7,18 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,76 (m, 3 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,92 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 201
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 3,07 (m, 6 H), 3,45 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,84 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 7,59 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 202
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,61 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (dd, J = 16,95, 7,12 Hz, 9 H), 0,91 (m, 1 H), 1,26 (m, 1 H), 1,73 (s, 1 H), 1,98 (m, J = 6,44 Hz, 1 H), 2,39 (dd, J = 13,22, 11,19 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 3,05 (m, 9 H), 3,58 (m, 1 H), 3,84 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,49 (m, 2 H), 7,05 (m, 5 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 203
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,95 (m, 1 H), 1,24 (m, 5 H), 1,53 (m, 4 H), 1,96 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,99 (m, 12 H), 3,76 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,33 (m, 2 H), 7,74 (m, 6 H), 8,18 (s, 1 H)
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Ejemplo 204
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,98 (m, 2 H), 1,21 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 1,64 (m, 6 H), 1,97 (s, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,74 (m, 3 H), 3,09 (m, 5 H), 3,81 (m, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 5,10 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,44 (dd, J = 8,31, 4,24 Hz, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,69 (m, 3 H), 7,77 (m, 3 H), 8,15 (s, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,31, 1,53 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 205
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,72 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H), 1,01 (s, 1 H), 1,40 (s, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 2,98 (s, 11 H), 3,82 (m, 3 H), 4,17 (s, 1 H), 5,09 (m, 2 H), 7,14 (m, 5 H), 7,45 (dd, J = 8,14, 4,07 Hz, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,69 (m, 3 H), 7,78 (m, 3 H), 8,18 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 206
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,79 (m, J = 15,77, 6,95 Hz, 6 H), 1,23 (dd, J = 14,07, 6,27 Hz, 6 H), 1,32 (d, J = 7,12 Hz, 6 H), 1,75 (s, 1 H), 1,96 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 2,39 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 3,07 (m, 11 H), 3,61 (m, 1 H), 3,84 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,36 (m, 2 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 8,82 Hz, 4 H), 7,89 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 207
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta ppm 0,63 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,77 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,90 (m, 1 H), 1,23 (dd, J = 14,07, 6,61 Hz, 4 H), 1,32 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,52 (m, 6 H), 1,71 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,22, 10,85 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 3,11 (m, 7 H), 3,59 (d, J = 12,55 Hz, 1 H), 3,85 (m, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,30 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,25 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 8,82 Hz, 4 H), 7,89 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,66 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,23 (dd, J = 13,73, 5,93 Hz, 6 H), 1,32 (d, J = 7,12 Hz, 6 H), 1,94 (m, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,22, 11,19 Hz, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 8,82 Hz, 4 H), 7,89 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 209
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta ppm 0,69 (t, J = 7,12 Hz, 6 H), 0,85 (m, 1 H), 1,19 (m, 4 H), 1,32 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,53 (m, 6 H), 1,94 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 3,61 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 4,35 (dd, J = 15,60, 14,92 Hz, 2 H), 4,96 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,16, 8,48 Hz, 4 H), 7,88 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 210
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}), \delta ppm 0,61 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,26 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 1,73 (s, 1 H), 1,97 (s, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,39, 10,68 Hz, 1 H), 2,60 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,99 (m, 3 H), 3,01 (m, 4 H), 3,13 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,61 (m, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,85 (m, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,37 (s, 1 H), 4,67 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,41 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 12,21 Hz, 4 H), 7,90 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 211
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,63 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,77 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,89 (m, 1 H), 1,24 (m, 7 H), 1,56 (d, J = 7,80 Hz, 6 H), 1,72 (d, J = 23,06 Hz, 1 H), 2,22 (s, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,60 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,61 (m, 2 H), 3,85 (m, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,07 (m, 5 H), 7,41 (s, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 7,90 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 212
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (m, 12 H), 1,03 (m, J = 15,94 Hz, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,87 (m, 4 H), 3,12 (m, 7 H), 3,78 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,20 (m, J = 15,94 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,71 (m, 3 H), 7,80 (m, 3 H), 8,15 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 5,09 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (m, 9 H), 0,98 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H), 1,89 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 3,02 (m, 9 H), 3,72 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,45 (m, 2 H), 7,79 (m, 5 H), 8,10 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,94 (d, J = 2,71 Hz, 1 H)
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Ejemplo 214
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (m, 12 H), 0,99 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H), 1,89 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 2 H), 2,02 (m, 2 H), 3,01 (m, 5 H), 3,71 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,45 (m, 2 H), 7,79 (m, 5 H), 8,10 (s, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 2,71 Hz, 1 H)
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Ejemplo 215
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,92 (m, 1 H), 1,26 (m, 2 H), 1,74 (s, 1 H), 1,98 (m, J = 5,09 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 2,60 (m, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,06 (m, 8 H), 3,58 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,47 (m, 2 H), 7,01 (m, 5 H), 7,49 (dd, J = 6,44, 4,75 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 7,94 (m, 2 H), 8,09 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 216
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,24 (m, 3 H), 1,38 (m, 1 H), 1,55 (m, 6 H), 2,01 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 3,03 (m, 7 H), 3,72 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,46 (m, 2 H), 7,78 (m, 5 H), 8,10 (s, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,94 (dd, J = 4,41, 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 217
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 1,23 (m, 2 H), 1,38 (m, 1 H), 1,57 (m, 6 H), 2,01 (m, 1 H), 2,11 (dd, J = 14,75, 7,29 Hz, 1 H), 2,99 (m, 9 H), 3,84 (m, 3 H), 4,24 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,42 (dd, J = 8,31, 4,24 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,69 (m, 3 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,12 (dd, J = 8,82, 6,78 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 3,05 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (t, J = 6,61 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,91 (m, 1 H), 1,24 (m, 2 H), 1,73 (t, J = 10,51 Hz, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 13,22, 11,19 Hz, 1 H), 2,63 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 3,14 (m, 6 H), 3,56 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2 H), 4,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,33 (s, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 7,90 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
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Ejemplo 219
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,00 (s, 9 H), 1,37 (m, 1 H), 1,89 (s, 1 H), 2,56 (dd, J = 14,07, 11,02 Hz, 1 H), 3,15 (m, 7 H), 3,39 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 4,74 (d, J = 16,95 Hz, 1 H), 5,01 (d, J = 16,95 Hz, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,66 (m, 2 H), 7,78 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,89 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 220
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,96 (m, 2 H), 1,97 (m, 1 H), 2,45 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 3,12 (m, 4 H), 3,52 (m, 3 H), 3,98 (s, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,69 (dd, J = 36,11, 16,11 Hz, 2 H), 7,08 (m, 5 H), 7,19 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,87 (m, 7 H), 8,15 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,53 (m, 1 H), 8,78 (d, J = 4,75 Hz, 1 H)
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Ejemplo 221
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,02 (m, 1 H), 1,12 (s, 2 H), 1,44 (m, 8 H), 2,00 (s, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,87 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 2 H), 3,12 (m, 5 H), 3,26 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 4,51 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,09, 1,70 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,71 (m, J = 8,31, 8,31 Hz, 3 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 5,09 Hz, 1 H)
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Ejemplo 222
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (m, J = 12,21, 6,78 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,36 (s, 1 H), 1,89 (s, 1 H), 1,99 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,49 (m, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,60 (m, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,09 (m, 6 H), 3,08 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,44 (d, J = 18,65 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 11,53 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,26 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,75 (m, 3 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 223
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J = 9,16, 7,12 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 1,35 (s, 1 H), 1,87 (s, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,17 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 2,50 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 3,07 (m, 8 H), 3,11 (s, 3 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,05 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 15,60, 3,73 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 11,19, 2,71 Hz, 1 H), 4,10 (m, J = 6,78 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,58 (d, J =
15,60 Hz, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 7,13 (m, 5 H), 7,24 (m, 1 H), 7,80 (m, 5 H), 7,95 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 224
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (m, J = 14,75, 6,95 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,96 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H), 1,86 (m, J = 17,97 Hz, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,49 (m, 2 H), 3,08 (m, 9 H), 3,28 (s, 3 H), 3,44 (dd, J = 14,58, 3,39 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,21 (d, J = 6,10 Hz,
1 H), 4,57 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (m, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 225
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,89 (m, 1 H), 1,28 (m, 1 H), 1,74 (s, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 3,06 (m, 10 H), 3,59 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 7,01 (m, 5 H), 7,56 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 8,67 (dd, J = 4,75, 1,70 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 226
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,49 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,11 (m, 8 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,37 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 7,92 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,63 (m, 1 H)
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Ejemplo 227
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (dd, J = 8,99, 6,95 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,99 (m, 9 H), 3,83 (m, 3 H), 4,22 (dd, J = 9,49, 4,75 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,51 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,69 (m, 4 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 228
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J = 7,12, 3,39 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,15 (m, 5 H), 3,81 (m, 3 H), 3,89 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,56 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,72 (m, 3 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H)
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Ejemplo 229
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (m, 9 H), 1,29 (m, 6 H), 1,87 (s, 2 H), 2,97 (m, 12 H), 3,75 (d, J = 11,53 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 6,50 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 7,19 (s, 5 H), 7,69 (m, J = 7,80 Hz, 3 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 230
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (m, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,16 (m, 2 H), 1,26 (m, J = 7,29, 7,29 Hz, 1 H), 1,39 (m, 2 H), 1,64 (m, 6 H), 1,97 (m, J = 11,53 Hz, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,79 (m, 2 H), 3,10 (m, 5 H), 3,79 (m, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 7,16 (m, 1 H), 7,21 (m, 4 H), 7,58 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,15 (s, 1 H), 1,34 (m, 2 H), 1,59 (m, 6 H), 1,96 (m, 1 H), 2,11 (m, J = 7,80 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,80 (m, 3 H), 3,04 (m, 7 H), 3,79 (m, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,41 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,99 (m, 11 H), 3,40 (s, 3 H), 3,76 (d, J = 11,03 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,58 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 7 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,15 Hz, 1 H)
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Ejemplo 233
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,87 (m, 6 H), 0,91 (s, 9 H), 1,29 (d, J = 2,94 Hz, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,43 (dd, J = 13,79, 11,58 Hz, 1 H), 3,06 (m, 8 H), 3,43 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 7,10 (m, 5 H), 7,58 (s, 1 H), 7,78 (m, 5 H), 7,96 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,68 (m, 1 H)
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Ejemplo 234
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,98 (s, 9 H), 1,82 (m, 2 H), 2,54 (q, J = 9,19 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,34, 10,30 Hz, 1 H), 3,04 (m, 5 H), 3,31 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 6,26 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,04 (m, 5 H), 7,28 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,72 (m, 3 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,17 (m, 3 H), 8,89 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
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Ejemplo 235
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,97 (m, 2 H), 1,31 (m, 4 H), 1,61 (s, 8 H), 1,96 (s, 1 H), 2,11 (dd, J = 15,08, 7,35 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 3,79 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 4,45 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,29 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,54 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 1,87 (m, 1 H), 2,59 (q, J = 8,95 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 14,16, 10,48 Hz, 1 H), 3,01 (m, 6 H), 3,32 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,23 (m, 2 H), 4,46 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,30 (dd, J = 7,35, 4,41 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 3 H), 8,17 (s, 1 H), 8,55 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,61 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 0,91 (m, 1 H), 1,22 (m, 1 H), 1,73 (s, 1 H), 1,96 (dd, J = 13,42, 6,07 Hz, 1 H), 2,04 (s, 2 H), 2,07 (s, 1 H), 2,40 (dd, J = 13,24, 11,03 Hz, 1 H), 2,61 (m, J = 7,35 Hz, 1 H), 2,92 (m, 6 H), 3,03 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,84 (d, J = 11,03 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,35 (m, 1 H), 7,79 (t, J = 8,82 Hz, 4 H), 7,90 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,98 (s, 9 H), 1,86 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,34, 10,30 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,07 (m, 7 H), 3,81 (m, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,74 (d, J = 16,18 Hz, 2 H), 6,23 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,18 (s, 1 H), 7,52 (t, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,71 (m, 3 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,09 (t, J = 9,38 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H)
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Ejemplo 239
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,98 (s, 9 H), 1,87 (m, 1 H), 2,67 (m, 2 H), 3,01 (m, 5 H), 3,34 (m, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,24 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,42 (dd, J = 8,27, 4,23 Hz, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,14 (dd, J = 8,64, 3,13 Hz, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,91 (dd, J = 4,23, 1,65 Hz, 1 H)
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Ejemplo 240
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,98 (s, 9 H), 1,89 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 3,04 (m, 6 H), 3,35 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 4,04 (m, J = 4,78 Hz, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,50 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,43 (dd, J = 8,27, 4,23 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,46, 1,47 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 4,78 Hz, 2 H), 8,94 (dd, J = 4,41, 1,47 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,99 Hz, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 2,02 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 13,60, 11,77 Hz, 1 H), 3,12 (m, 8 H), 3,42 (dd, J = 15,08, 3,31 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 7,05 (m, 5 H), 7,43 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,90 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 8,57 (m, 1 H)
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Ejemplo 242
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,61 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,77 (m, 3 H), 0,81 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 0,92 (m, 1 H), 1,21 (m, 2 H), 1,73 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,40 (dd, J = 13,42, 10,85 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,94 (m, 4 H), 3,13 (m, 1 H), 3,25 (dd, J = 14,52, 2,76 Hz, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,05 (m, 5 H), 7,47 (s, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 7,91 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 243
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,97 (s, 9 H), 1,53 (s, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 2,61 (q, J = 9,19 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 14,34, 10,30 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,42, 6,80 Hz, 1 H), 3,09 (m, 5 H), 3,34 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,79 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,64 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 6,25 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 244
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 1,86 (m, 1 H), 2,58 (q, J = 8,95 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 13,97, 10,30 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,42, 6,80 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,13 (m, 3 H), 3,32 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 3,98 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 2,57 Hz, 2 H), 6,19 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 245
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 1,85 (t, J = 15,08 Hz, 1 H), 2,01 (m, J = 14,71 Hz, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 3,07 (m, 8 H), 3,44 (dd, J = 14,89, 3,49 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,85.(d, J = 11,03 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 7,02 (m, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 9,93 Hz, 2 H), 8,08 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,52 (dd, J = 4,96, 1,65 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 3,31 Hz, 1 H)
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Ejemplo 246
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,82 (t, J = 2,94 Hz, 15 H), 1,23 (m, 1 H), 1,47 (d, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 2,17 (q, J = 8,95 Hz, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 3,05 (m, 6 H), 3,53 (t, J = 8,27 Hz, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,96 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 7,03 (m, 5 H), 7,27 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 7,72 Hz, 1 H)
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Ejemplo 247
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,87 (m, 6 H), 0,91 (s, 9 H), 2,00 (dd, J = 14,52, 6,80 Hz, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,42, 11,58 Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 3,10 (m, 9 H), 3,43 (dd, J = 14,89, 3,49 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 7,06 (m, 5 H), 7,61 (s, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,96 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1 H)
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Ejemplo 248
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,88 (m, 6 H), 0,91 (s, 9 H), 1,99 (s, 1 H), 2,28 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 3,06 (m, 8 H), 3,41 (d, J = 3,68 Hz, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 7,07 (m, 5 H), 7,72 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,82 (m, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,74 (m, 1 H)
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Ejemplo 249
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,99 Hz, 6 H), 0,91 (s, 9 H), 2,02 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 13,42, 11,58 Hz, 1 H), 3,11 (m, 7 H), 3,42 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 4,53 (m, J = 13,24 Hz, 2 H), 7,06 (m, 6 H), 7,31 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 5,15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 3,68 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 250
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,35 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,35 (m, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,99 (m, 9 H), 3,79 (m, J = 11,03 Hz, 2 H), 4,20 (m, J = 4,78 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,45 (dd, J = 7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,43 (dd, J = 4,96, 1,65 Hz, 1 H)
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Ejemplo 251
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,84 (dd, J = 15,44, 6,99 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,27 (m, 1 H), 1,85 (m, J = 7,72 Hz, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,96 (m, 10 H), 3,76 (m, 2 H), 4,19 (m, J = 15,08 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,49 (dd, J = 7,91, 2,39 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,57 Hz, 1 H)
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Ejemplo 252
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J = 9,74, 6,80 Hz, 9 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 4 H), 0,99 (m, 1 H), 1,16 (s, 1 H), 1,34 (m, 2 H), 1,87 (d, J = 10,66 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,50 (dd, J = 13,60, 11,40 Hz, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 3,12 (m, 4 H), 3,44 (dd, J = 14,71, 3,68 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 11,40 Hz, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 4,57 (m, 3 H), 4,77 (d, J = 9,93 Hz, 2 H), 7,09 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 253
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,87 (m, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 2,02 (m, 1 H), 2,29 (q, J = 9,19 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = 13,60, 11,40 Hz, 1 H), 3,11 (m, 9 H), 3,43 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,22 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,81 (m, 5 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 254
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 0,85 (dd, J = 15,08, 6,99 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 3,09 (m, 8 H), 3,44 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,03 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 10,11, 7,91 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 3,31 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,88 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 255
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,99 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,85 (s, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 13,79, 11,21 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 3,06 (m, 8 H), 3,45 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,40 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 6,43, 3,86 Hz, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,88 (m, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 8,11 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
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Ejemplo 256
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,88 (d, J = 7,72 Hz, 6 H), 0,91 (s, 9 H), 2,00 (d, J = 6,25 Hz, 1 H), 2,22 (q, J = 9,07 Hz, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 3,10 (m, 10 H), 3,42 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 4,06 (d, J = 10,66 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 15,08 Hz, 2 H), 7,06 (m, 5 H), 7,54 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 257
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 1,88 (m, 1 H), 2,93 (m, 8 H), 3,34 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,94 (d, J = 3,31 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,63 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,25 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,03 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H)
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Ejemplo 258
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (t, J = 5,52 Hz, 3 H), 0,84 (dd, J = 12,50, 6,99 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,97 (m, J = 8,82 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,97 (m, 8 H), 3,79 (m, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 5,15 Hz, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,15 Hz, 2 H)
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Ejemplo 259
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,47 (m, 3 H), 3,08 (m, 7 H), 3,44 (dd, J = 14,89, 3,49 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,03 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,88 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 260
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,00 (m, 2 H), 1,31 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 3,07 (m, 8 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,03 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,54 Hz, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 9,93 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 261
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (dd, J = 16,18, 6,99 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,28 (m, 1 H), 1,83 (s, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 3,08 (m, 8 H), 3,44 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,12 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,64, 2,39 Hz, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 262
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,87 (m, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 2,03 (d, J = 6,25 Hz, 1 H), 2,22 (t, J = 8,46 Hz, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 3,09 (m, 9 H), 3,42 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 7,08 (m, 5 H), 7,60 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 6,62 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 2,57 Hz, 1 H), 9,37 (s, 1 H)
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Ejemplo 263
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,88 (d, J = 7,72 Hz, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 1,53 (d, J = 4,04 Hz, 6 H), 2,00 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,60, 11,77 Hz, 1 H), 3,12 (m, 10 H), 3,42 (dd, J = 14,71, 3,31 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 7,11 (m, 5 H), 7,53 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,77 (m, 3 H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 264
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 22,43 Hz, 2 H), 1,26 (s, 4 H), 1,58 (s, 8 H), 1,99 (s, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 2,98 (m, 8 H), 3,81 (m, 3 H), 4,24 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,45 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 3,68 Hz, 1 H)
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Ejemplo 265
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 1,85 (dd, J = 14,34, 6,99 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,69 (dd, J = 13,97, 10,30 Hz, 1 H), 3,02 (m, 7 H), 3,31 (m, 1 H), 3,77 (d, J = 3,68 Hz, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,42 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,51 (dd, J = 7,72, 2,21 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,87 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,42 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,89 (t, J = 6,62 Hz, 6 H), 0,98 (m, 9 H), 1,88 (m, 1 H), 2,95 (m, 8 H), 3,41 (m, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 4,04 (d, J = 3,31 Hz, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 4,51 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,36 (dd, J = 5,15, 2,57 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,80 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 9,15 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,88 (m, 9 H), 1,00 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,77 (dd, J = 14,34, 10,30 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J = 13,60, 6,99 Hz, 1 H), 3,09 (m, 7 H), 3,82 (m, 3 H), 4,23 (m, 2 H), 4,50 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,34 (dd, J = 5,15, 2,21 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 9,15 (m, 2 H)
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Ejemplo 268
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,84 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,76 (dd, J = 14,34, 10,30 Hz, 1 H), 2,88 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 3,17 (m, 6 H), 3,84 (m, 1 H), 3,93 (t, J = 3,86 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,49 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 0,84 (m, 6 H), 0,90 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 2,76 (dd, J = 14,52, 10,48 Hz, 1 H), 3,05 (m, 8 H), 3,77 (d, J = 11,03 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,87 (m, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,25 (dd, J = 8,09, 4,78 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,01 (dd, J = 8,09, 1,47 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 2,13 (d, J = 21,02 Hz, 1 H), 2,93 (td, J = 8,82, 7,12 Hz, 2 H), 3,14 (m, 9 H), 3,63 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 273
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,40 (m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 2,52 (dd, J = 13,90, 11,53 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 3,09 (m, 4 H), 3,47 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,64 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,51 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (m, 6 H), 1,73 (s, 1 H), 2,15 (m, 4 H), 2,54 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,81 (dd, J = 14,58, 8,82 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 3,17 (m, 4 H), 3,40 (m, 2 H), 3,68 (m, 4 H), 3,88 (m, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 7,13 (m, 5 H), 7,20 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,88 (m, 2 H), 8,04 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,66 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,86 (t, J = 6,44 Hz, 6 H) 1,85 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H) 2,29 (m, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 2,79 (dd, J = 14,07, 10,00 Hz, 1 H) 2,94 (t, J = 6,78 Hz, 1 H) 3,08 (dd, J = 14,07, 4,92 Hz, 1 H) 3,17 (m, 2 H) 3,90 (m, 1 H) 4,03 (d, J = 10,51 Hz, 1 H) 4,18 (m, 1 H) 4,88 (s, 2 H) 6,22 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 6,33 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,08 (m, 3 H) 7,43 (m, 2 H) 7,61 (m, 1 H) 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,78 (m, 2 H) 7,83 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,97 (m, 10 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 14,92 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 6,63 (m, 5 H), 7,16 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 277
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (m, 6 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,97 (dd, J = 8,14, 5,76 Hz, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 1,85 (s, 1 H), 2,03 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,51 (dd, J = 13,90, 11,53 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 3,09 (m, 5 H), 3,45 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 7,12 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 7,56 (m,
1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,97 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,87 (s, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,53 (dd, J = 13,90, 11,19 Hz, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 3,09 (m, 8 H), 3,46 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 16,62 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,45 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,97 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 7,12 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,84 (s, 1 H), 1,99 (d, J = 14,58 Hz, 1 H), 2,52 (dd, J = 14,07, 11,36 Hz, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 3,10 (m, 9 H), 3,47 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,63 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,47 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 280
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,29 (s, 1 H), 1,67 (m, J = 18,65 Hz, 1 H), 1,81 (dd, J = 10,34, 6,61 Hz, 4 H), 2,02 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 2,71 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 3,36 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,63 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,47 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,17 (m, 1 H), 1,32 (m, 3 H), 1,58 (m, 6 H), 1,85 (s, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,53 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 3,14 (m, 6 H), 3,48 (dd, J = 14,92, 4,07 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 11,19, 4,75 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,63 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,47 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (m, 6 H) 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,97 (m, 1 H) 1,16 (m, 1 H) 1,98 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,56 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H) 2,98 (m, 1 H) 3,10 (m, 3 H) 3,43 (dd, J = 14,92, 2,37 Hz, 1 H) 3,77 (m, 1 H) 4,05 (m, 1 H) 4,16 (d, J = 10,85 Hz, 1 H) 4,81 (m, J = 9,49 Hz, 2 H) 4,86 (m, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 6,38 (m, 1 H) 6,42 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 6,99 (m, 3 H) 7,07 (m, 2 H) 7,19 (dd, J = 5,09, 1,70 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,79 (m, 1 H) 7,86 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 8,17 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,48 (d, J = 5,09 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 1,08 (d, J = 6,10 Hz, 6 H), 1,31 (m, 3 H), 1,59 (d, J = 16,95 Hz, 6 H), 1,89 (s, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 3,13 (m, 9 H), 3,46 (dd, J = 14,75, 3,90 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 284
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,55 (m, 2 H), 0,63 (m, 3 H), 0,71 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,22 (s, 3 H), 1,61 (m, 6 H), 2,29 (m, 1 H), 2,52 (dd, J = 14,24, 11,53 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,20 (m, 9 H), 3,44 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 285
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,72 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J = 12,72, 6,95 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,51 (m, 2 H), 3,07 (m, 9 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,38 (t, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,59 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (dd, J = 8,99, 6,95 Hz, 6 H), 0,91 (t, J = 5,76 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,26 (s, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,53 (s, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,87 (m, 3 H), 3,15 (m, 5 H), 3,82 (m, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 4,75 Hz, 2 H), 6,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,66 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 287
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (dd, J = 12,55, 9,16 Hz, 1 H), 1,52 (s, 1 H), 1,86 (s, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 2,86 (m, 4 H), 3,14 (m, 5 H), 3,78 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 3,88 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 7,19 (m, 6 H), 7,66 (m, 3 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,99 Hz, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 1,47 (dd, J = 6,62, 1,84 Hz, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,45 (t, J = 12,13 Hz, 1 H), 3,09 (m, 10 H), 3,43 (dd, J = 15,08, 3,31 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,45 (dd, J = 7,72, 2,21 Hz, 1 H), 7,81 (m, 6 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 363
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,68 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 3,02 (m, 4 H), 3,21 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,87 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 4,70 (t, J = 14,92 Hz, 2 H), 6,08 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,53 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (dd, J = 8,99, 1,53 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 364
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 2,50 (dd, J = 13,90, 11,53 Hz, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,09 (m, 5 H), 3,21 (dd, J = 13,90, 3,73 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 4,02 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,95 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 5,02 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 7,01 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H).
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Ejemplo 365
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,85 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,70 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,21 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,94 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,32 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,68 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,96 (m, 1 H), 2,37 (dd, J = 13,05, 11,70 Hz, 1 H), 3,01 (m, 8 H), 3,59 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,02 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 5,01 (d, J = 5,09 Hz, 2 H), 6,98 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 4,07 Hz, 5 H), 7,23 (dd, J = 8,14, 4,75 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,89 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,75, 1,36 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (s, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 3,04 (m, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 4,51 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 7,07 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H).
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Ejemplo 368
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 2,71 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 1,86 (dd, J = 14,07, 7,29 Hz, 1 H), 2,99 (m, 6 H), 3,45 (d, J = 17,29 Hz, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,73 (d, J = 12,21 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,98 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 6,13 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 6,78, 2,71 Hz, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,31 (m, 2 H), 7,39 (m, 3 H), 7,73 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 369
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 2,09 (s, 1 H), 3,00 (m, 6 H), 3,49 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,92 (m, J = 10,51 Hz, 2 H), 4,28 (s, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 6,45 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,66 (s, 2 H)
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Ejemplo 370
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 2,40 (s, 6 H), 2,45 (m, 1 H), 3,03 (m, 4 H), 3,21 (dd, J = 13,73, 3,56 Hz, 2 H), 3,45 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 4,00 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,75 (m, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 371
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (dd, J = 14,58, 6,78 Hz, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,39, 6,95 Hz, 2 H), 3,12 (m, 8 H), 3,61 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 4,76 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 28,82 Hz, 2 H), 1,63 (m, 6 H), 2,02 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 3,10 (m, 6 H), 3,47 (dd, J = 14,75, 3,90 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 6,98 (m, 3 H), 7,13 (dd, J = 6,44, 3,05 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 373
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (dd, J = 6,78, 3,05 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,13 (m, J = 10,17 Hz, 1 H), 2,93 (m, 5 H), 3,20 (m, 1 H), 3,47 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,93 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 4,85 (d, J = 1..70 Hz, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,26 (m, 2 H), 7,71 (m, J = 8,48 Hz, 3 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H)
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Ejemplo 374
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (dd, J = 6,27, 4,58 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,13 (s, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 17,29 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 17,29 Hz, 2 H), 3,84 (s, 1 H), 3,91 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 4,83 (m, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 7,16 (s, 5 H), 7,24 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 375
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,64 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,01 (m, 3 H), 3,20 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,54 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,23 (m, J = 4,41 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 6,06 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 7,02 (m, 5 H), 7,32 (m, 4 H), 7,41 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 376
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,00 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 3,02 (m, 6 H), 3,20 (dd, J = 13,73, 3,22 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 2,71 Hz, 2 H), 6,88 (m, 3 H), 7,07 (m, 2 H), 7,51 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 377
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (dd, J = 6,44, 4,75 Hz, 6 H), 1,21 (m, 2 H), 1,59 (m, 8 H), 2,01 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,46 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 3,43 (m, 3 H), 3,48 (m, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,77 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 378
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (m, 6 H), 1,78 (m, 7 H), 1,99 (m, 2 H), 2,47 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,69 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,73 (t, J = 15,60 Hz, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 4,75 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 379
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 1,76 (m, 3 H), 2,00 (m, 4 H), 2,46 (dd, J = 13,39, 11,70 Hz, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,77 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,13 (dd, J = 6,27, 3,56 Hz, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 380
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 4,75 Hz, 3 H), 0,87 (m, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,86 (m, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 3,04 (m, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,44 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,12 (m, 3 H), 7,22 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,70 (m, 4 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H)
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Ejemplo 381
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (dd, J = 8,48, 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,83 (d, J = 13,56 Hz, 1 H), 3,02 (m, 5 H), 3,21 (m, 1 H), 3,21 (s, 1 H), 3,36 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,86 (m, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,67 (m, 2 H), 6,15 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 7,24 (s, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 382
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,81 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,64 (dd, J = 14,41, 10,68 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,03 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 3,55 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,86 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 6,08 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,04 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 383
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,18 (s, 1 H), 1,84 (m, 2 H), 2,70 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 3,04 (m, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 18,31 Hz, 2 H), 3,85 (s, 1 H), 3,96 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,11 (m, 5 H), 7,26 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 8,59 (s, 2 H)
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Ejemplo 384
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 4 H), 0,82 (d, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,19 (s, 1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,64 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,04 (m, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 3,93 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H)
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Ejemplo 385
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,64 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,76 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,86 (m, 1 H), 1,18 (m, 3 H), 1,50 (m, 8 H), 1,74 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,23 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,06 (m, 3 H), 3,62 (m, 1 H), 3,77 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 5,00 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,97 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 386
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,76 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,81 (dd, J = 6,61, 1,87 Hz, 6 H), 1,23 (s, 1 H), 1,72 (s, 1 H), 1,96 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,33 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 3,01 (m, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 13,56 Hz, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,91 (m, J = 9,49 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,56 (m, 2 H), 5,00 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,95 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 7,79 (m, 4 H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 387
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,10 (dd, J = 11,02, 6,27 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,05 (m, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 10,00, 5,26 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,12 Hz, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H)
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Ejemplo 388
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,88 (dd, J = 6,78, 3,39 Hz, 6 H), 3,01 (m, 7 H), 2,96 (s, 3 H), 3,03 (m, 1 H), 3,11 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,66 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 4,23 (s, 1 H), 4,67 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,19 (m, J = 32,21 Hz, 5 H), 7,73 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H)
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Ejemplo 389
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,25 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,35 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 13,73; 3,22 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 6,87 (m, 3 H), 7,07 (m, 2 H), 7,31 (m, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
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Ejemplo 390
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,24 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 1,82 (s, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 3,03 (m, 5 H), 3,19 (s, 1 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 4,78 (d, J = 5,43 Hz, 2 H), 6,90 (m, 3 H), 7,10 (m, 2 H), 7,63 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (m, 3 H), 8,14 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,26 (m, 1 H)
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Ejemplo 391
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,87 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 3,03 (m, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 3,21 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,85 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 5,08 (m, 2 H), 6,10 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 8,14 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 7,46 Hz, 1 H)
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Ejemplo 392
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,63 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (m, 9 H), 0,94 (s, 1 H), 1,34 (dd, J = 10,34, 3,22 Hz, 1 H), 1,80 (s, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,04 (m, 5 H), 3,58 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 4,80 (t, J = 16,28 Hz, 2 H), 5,01 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 5,53 (s, 2 H), 6,78 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,07 (m, 5 H), 7,23 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,79 (m, 4 H), 7,93 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 393
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 1,29 (s, 1 H), 1,84 (s, 1 H), 2,02 (s, 1 H), 2,47 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 3,08 (m, 6 H), 3,45 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 4,74 (m, 2 H), 6,97 (m, 3 H), 7,13 (dd, J = 6,78, 3,05 Hz, 2 H), 7,56 (dd, J = 5,09, 1,70 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 4,75 Hz, 1 H)
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Ejemplo 394
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,76 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 0,85 (m, 1 H), 1,23 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H), 1,73 (m, 4 H), 1,87 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 2,38 (dd, J = 13,05, 11,36 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 3,57 (s, 1 H), 3,77 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 5,04 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,96 (m, 3 H), 7,06 (m, 2 H), 7,78 (m, 4 H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 395
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (m, 1 H), 1,69 (m, 4 H), 1,95 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 3,03 (m, 4 H); 3,23 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,04 (m, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 5,00 (m, 2 H), 6,98 (m, 1 H), 7,11 (dd, J = 7,97, 4,24 Hz, 3 H), 7,23 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 2,71 Hz, 4 H), 7,90 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,92, 1,53 Hz, 1 H)
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Ejemplo 396
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,12 (s, 2 H), 1,50 (m, 8 H), 1,97 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,38 (dd, J = 12,89, 11,53 Hz, 1 H), 3,07 (m, 5 H), 3,60 (s, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,03 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 5,01 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 6,98 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 7,22 (m, 2 H), 7,78 (m, 4 H), 7,90 (dd, J = 8,14, 1,36 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,75, 1,36 Hz, 1 H)
\newpage
Ejemplo 397
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (m, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,96 (s, 1 H), 1,26 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 2,71 (dd, J = 14,07, 10,34 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 3,21 (m, 1 H), 3,44 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 4,80 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 7,15 (s, 5 H), 7,22 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,85 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,52
(d, J = 3,73 Hz, 1 H)
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Ejemplo 398
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 1,86 (s, 2 H), 2,68 (s, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 1 H), 3,01 (m, 3 H), 3,20 (s, 1 H), 3,44 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,85 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 5,09 (d, J = 5,09 Hz, 2 H), 6,16 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,07 (m, 6 H), 7,41 (s, 1 H), 7,71 (m, J = 8,14 Hz, 3 H), 7,80 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 399
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (t, J = 7,29 Hz, 6 H), 0,95 (m, 1 H), 1,26 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 1,70 (m, 2 H), 1,92 (m, 4 H), 2,49 (m, 1 H), 2,70 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 3,25 (m, 1 H), 3,44 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 4,00 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 5,09 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 6,22 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,38 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)
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Ejemplo 400
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (m, 3 H), 0,96 (m, 1 H), 1,23 (m, 2 H), 1,58 (m, 8 H), 1,93 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 14,41, 10,68 Hz, 1 H), 3,07 (m, 3 H), 3,43 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,89 (m, 1 H), 3,99 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 5,08 (m, 2 H), 6,19 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5 H), 7,36 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,72 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,17 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 401
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (dd, J = 8,31, 6,61 Hz, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,63 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,03 (m, 4 H), 3,22 (m, 2 H), 3,55 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 14,24 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,24 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 7,63, 1,86 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,04 (m, 5 H), 7,10 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 402
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,41 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 3,06 (m, 7 H), 3,44 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 6,85 (m, 3 H), 7,06 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 7,59 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 5,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 403
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,29 (s, 2 H), 2,02 (m, 2 H), 2,44 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 6,89 (m, 3 H), 7,08 (m, 2 H), 7,32 (m, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
\newpage
Ejemplo 404
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,24 (m, 2 H), 1,80 (s, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 0,00 (none, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 13,56, 3,39 Hz, 2 H), 3,44 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 6,90 (m, 5 H), 6,90 (m, 3 H), 7,07 (m, 4 H), 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 405
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,27 (dd, J = 13,90, 4,41 Hz, 1 H), 1,83 (s, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,46 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 3,03 (m, 6 H), 3,21 (dd, J = 13,56, 3,39 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 4,70 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 6,94 (m, 3 H), 7,11 (m, 2 H), 7,32 (dd, J = 5,09, 1,70 Hz, 1 H), 7,80 (q, J = 8,48 Hz, 4 H), 7,85 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,09 Hz, 1 H)
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Ejemplo 436
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,85 (m, 12 H), 1,91 (m, 1 H), 2,22 (s, 1 H), 2,95 (m, 7 H), 2,98 (s, 3 H), 3,36 (dd, J = 15,26, 4,41 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,29 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H)
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Ejemplo 437
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,68 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (m, 9 H), 1,89 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 2,85 (dd, J = 13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 3,02 (m, 4 H), 3,35 (dd, J = 15,09, 4,58 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 15,94 Hz, 2 H), 4,53 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 438
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,67 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (m, 9 H), 1,69 (s, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 2,20 (s, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,56, 7,46 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,02 (m, 3 H), 3,33 (dd, J = 15,26, 4,75 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,85 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 16,62 Hz, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 439
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,99 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,29 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,96 (m, 1 H), 2,57 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 3,26 (m, 6 H), 3,78 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 440
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,13 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H), 1,37 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,59 (m, 8 H), 1,90 (m, 1 H), 2,23 (dd, J = 15,09, 7,63 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 3,21 (m, 1 H), 3,46 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 7,15 (m, 6 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 441
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 1,36 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,66 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,96 (m, 4 H), 2,58 (dd, J = 14,92, 7,46 Hz, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,11 (m, 6 H), 3,42 (dd, J = 14,75, 3,90 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 7,15 (m, 6 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 442
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,14 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 1,24 (m, 2 H), 1,61 (m, 8 H), 2,24 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,12 (m, 5 H), 3,47 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 7,16 (m,
5 H), 7,31 (t, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,77 (m, 3 H), 7,82 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)
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Ejemplo 443
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (m, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,24 (m, 1 H), 1,73 (m, 5 H), 1,96 (m, 2 H), 2,57 (dd, J = 15,26, 7,46 Hz, 1 H), 2,66 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 3,02 (dd, J = 14,75, 8,65 Hz, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,43 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 6,23 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,31 (m, J = 7,12, 7,12 Hz, 2 H), 7,78 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
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Ejemplo 444
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (s, 9 H), 1,08 (m, 1 H), 1,57 (d, J = 28,14 Hz, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,76 (s, 1 H), 1,84 (d, J = 20,35 Hz, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 13,73, 9,66 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,25 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,35 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,61 (s, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,93 (dd, J = 6,44, 4,41 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,05 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,22 (m, 5 H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,24 (s, 1 H)
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Ejemplo 445
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,03 (s, 9 H), 1,08 (m, 2 H), 1,19 (m, 2 H), 1,50 (s, 6 H), 2,19 (s, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 3,14 (dd, J = 14,07, 8,65 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,65 (t, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 6,10, 4,41 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 6,61, 4,58 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,02 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,14 Hz, 5 H), 7,23 (s, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 446
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,59 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,70 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,27 (m, 2 H), 1,56 (m, 3 H), 1,74 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 2,57 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,92 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,60 (m, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 7,97 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 5,02 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 8,82 Hz, 4 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 447
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,59 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,70 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,88 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H), 1,24 (m, 2 H), 1,52 (m, 8 H), 2,57 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H), 3,13 (m, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,61 (s, 1 H), 3,95 (t, J = 8,14 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,99 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,31 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 448
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (dd, J = 6,78, 1,70 Hz, 6 H), 0,98 (m, 1 H), 1,64 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,96 (m, 4 H), 2,59 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,43 (dd, J = 14,75, 3,90 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 449
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,59 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,69 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (m, 1 H), 1,19 (m, 1 H), 1,59 (s, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,90 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,02 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,14 (m, 6 H), 7,67 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 450
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,96 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,83 (m, 3 H), 1,98 (m, 4 H), 2,52 (dd, J = 14,92, 7,46 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 3,03 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,41 (dd, J = 14,75, 5,93 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,17 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,24 (m, 3 H), 4,53 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,73 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 451
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (dd, J = 8,14, 6,44 Hz, 6 H), 1,02 (s, 9 H), 1,95 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,68 (dd, J = 13,90, 9,49 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,93 (m, 4 H), 3,62 (s, 1 H), 3,79 (dd, J = 10,85, 6,44 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 6,61, 4,58 Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 4,42 (t, J = 16,62 Hz, 2 H), 5,01 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 452
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,85 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,03 (s, 9 H), 1,57 (d, J = 27,13 Hz, 2 H), 1,71 (m, 3 H), 1,87 (s, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,68 (dd, J = 13,90, 9,83 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,81 (dd, J = 6,10, 4,41 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J = 6,44, 4,41 Hz, 2 H), 4,38 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 16,28 Hz, 2 H), 5,05 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,23 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 453
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (t, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,16 (m, 1 H), 1,52 (s, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,21 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,99 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 7,63, 5,93 Hz, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,67 (m, 2 H), 6,43 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 454
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,28 (m, 1 H), 1,64 (s, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,61 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,07 (m, 7 H), 3,46 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,96 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,80 (q, J = 8,48 Hz, 4 H), 7,87 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 455
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,65 (dd, J = 9,16, 6,78 Hz, 6 H), 1,57 (dd, J = 16,62, 8,82 Hz, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,84 (dd, J = 13,73, 6,61 Hz, 4 H), 2,56 (m, J = 20,01 Hz, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,91 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 9,83 Hz, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,60 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 4,42 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 5,03 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 8,23 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 456
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,93 (m, 1 H), 1,29 (s, 1 H), 1,66 (dd, J = 16,62, 9,16 Hz, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,99 (d, J = 2,03 Hz, 3 H), 3,03 (m, 1 H), 3,12 (m, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,44 (dd, J = 14,58, 4,07 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 7,18 (m, 2 H), 7,80 (q, J = 8,59 Hz, 4 H), 7,87 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 457
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,63 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,95 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,28 (s, 1 H), 3,46 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,39 (dd, J = 7,46, 4,41 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,79 (q, J = 8,82 Hz, 4 H), 8,13 (s, 1 H), 8,43 (dd, J = 4,92, 1,53 Hz, 2 H)
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Ejemplo 458
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,95 (m, 3 H), 1,95 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 3,00 (dd, J = 14,75, 8,65 Hz, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,27 (s, 2 H), 3,45 (dd, J = 14,58, 4,07 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 16,95 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 17,29 Hz, 1 H), 7,17 (m, 7 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,44 (m, 1 H)
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Ejemplo 459
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (dd, J = 14,92, 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (m, 6 H), 2,93 (s, 3 H), 2,89 (m, 8 H), 3,33 (s, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,85 (s, 2 H), 4,21 (m, 3 H), 4,57 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 6,68 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 18,31, 8,14 Hz, 5 H), 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 460
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,79 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H), 1,30 (m, 2 H), 1,60 (m, 8 H), 2,24 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 3,12 (m, 5 H), 3,44 (m, 3 H), 3,46 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,55 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 7,11 (m, 5 H), 7,19 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 461
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,59 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,69 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (m, 1 H), 1,22 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,59 (s, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,96 (m, 4 H), 3,21 (dd, J = 13,90, 6,78 Hz, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 7,97 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,14 (m, 6 H), 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 462
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,60 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,69 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,91 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H), 1,20 (m, 3 H), 1,30 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,48 (dd, J = 17,80, 7,29 Hz, 8 H), 2,19 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,36 (m, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,95 (m, J = 7,97, 7,97 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,13 (m, 6 H), 7,69 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 463
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,75 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,91 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 1,60 (m, 8 H), 2,23 (dd, J = 14,92, 7,46 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 3,12 (m, 6 H), 3,46 (dd, J = 14,58, 3,73 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,98 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 16,62 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 7,14 (m, 6 H), 7,29 (dd, J = 6,78, 2,03 Hz, 1 H), 7,76 (m, 3 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 464
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,86 (s, 9 H), 1,19 (m, 3 H), 1,62 (m, 8 H), 2,23 (m, 1 H), 2,61 (dd, J = 13,73, 10,68 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,47 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,58 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,37 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,77 (m, 3 H), 7,81 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 465
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,91 (s, 9 H), 1,19 (m, 3 H), 1,27 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H), 1,55 (m, 8 H), 2,12 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,02 (d, J = 7,72 Hz, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 6,42 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,11 (m, 6 H), 7,47 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,69 (m, 3 H), 7,78 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 466
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,55 (d, J = 27,80 Hz, 2 H), 1,70 (d, J = 14,92 Hz, 3 H), 1,86 (s, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 3,39 Hz, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 14,07, 6,95 Hz, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 3,59 (s, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,96 (dd, J = 7,46, 5,09 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,98 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 467
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 20,01 Hz, 2 H), 1,25 (s, 1 H), 1,44 (d, J = 32,89 Hz, 8 H), 2,20 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 2,60 (dd, J = 13,90, 10,17 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,97 (m, 5 H), 3,11 (m, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,97 (dd, J = 7,46, 5,43 Hz, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,97 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,22 (s, 1 H)
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Ejemplo 468
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,20 (m, 1 H), 1,59 (s, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,61 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 3,05 (m, 4 H), 3,45 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,79 (s, 3 H), 6,54 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 6,61 (m, 2 H), 7,06 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 469
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,93 (s, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,54 (s, 5 H), 3,81 (m, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 6,00 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,61 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 470
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,55 (d, J = 27,47 Hz, 2 H), 1,70 (m, 3 H), 1,86 (s, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,94 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,27 (m, 5 H), 3,85 (m, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 6,01 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,60 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 471
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,64 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,73 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,96 (m, 1 H), 1,38 (s, 1 H), 1,60 (s, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,82 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H), 3,34 (m, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,91 (s, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 16,28 Hz, 3 H), 4,55 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,42 (s, 1 H), 7,78 (m, 4 H), 7,94 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,42 (s, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 472
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,95 (m, J = 6,44 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 1,31 (s, 1 H), 1,68 (m, 4 H), 1,86 (m, 2 H), 2,56 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 3,08 (dd, J = 14,07, 6,61 Hz, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,90 (s, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,11 (m, 5 H), 7,42 (s, 1 H), 7,79 (m, 4 H), 7,92 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,42 (s, 2 H)
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Ejemplo 473
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,07 (s, 2 H), 1,19 (m, 2 H), 1,43 (dd, J = 10,51, 6,10 Hz, 2 H), 1,53 (m, 6 H), 2,20 (s, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,42 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,42 (s, 2 H)
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Ejemplo 474
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,85 (m, 1 H), 0,98 (dd, J = 16,62, 6,44 Hz, 1 H), 1,18 (t, J = 7,29 Hz, 4 H), 1,49 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,48 (m, J = 35,26 Hz, 6 H), 2,18 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,97 (s, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,32 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 4,02 (t, J = 8,31 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 6,17 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,43 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,52 (s, 2 H)
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Ejemplo 475
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 1,17 (s, 1 H), 1,34 (s, 2 H), 1,47 (m, 8 H), 1,57 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,18 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,34 (dd, J = 14,24, 3,39 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 6,17 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,45 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 4,41 Hz, 2 H)
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Ejemplo 476
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,66 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,90 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 1,25 (m, 2 H), 1,59 (m, 8 H), 2,22 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,63 (dd, J = 13,73, 10,68 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 3,11 (m, 5 H), 3,45 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,48 (d, J = 16,62 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 16,62 Hz, 1 H), 7,16 (m, 7 H), 7,70 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 477
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,61 (d, J = 6,99 Hz, 2 H), 0,70 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 0,85 (m, 1 H), 0,94 (m, 1 H), 1,08 (s, 1 H), 1,21 (m, 3 H), 1,44 (d, J = 6,99 Hz, 3 H), 1,47 (d, J = 32,72 Hz, 8 H), 1,87 (s, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,97 (m, 2 H), 3,13 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 5,10 (dd, J = 14,89, 7,17 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,75 (m, 3 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,09 Hz, 1 H)
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Ejemplo 480
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,26 (s, 1 H), 1,85 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 2,09 (s, 1 H), 2,87 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,99 (m, 3 H), 3,16 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 3,78 (dd, J = 10,68, 4,58 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,84 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 7,26 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1H)
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Ejemplo 481
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,99 (s, 1 H), 2,27 (m, 2 H), 2,60 (dd, J = 13,90, 10,17 Hz, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 3,63 (s, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 4,25 (dd, J = 8,48, 5,43 Hz, 1 H), 5,00 (m, 3 H), 6,83 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,65, 4,24 Hz, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,35 (s, 4 H), 7,78 (m, 6 H), 8,23 (s, 1 H)
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Ejemplo 482
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (m, 15 H), 1,86 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 13,73, 4,58 Hz, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,11 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 5,99 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 7,56 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 483
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,41 (dd, J = 14,92, 3,05 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,79 (m, 4 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 484
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,54 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,70 (s, 1 H), 1,92 (s, 1 H), 2,79 (s, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,26 (dd, J = 14,92, 3,05 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 4,19 (s, 1 H), 5,30 (m, 2 H), 5,40 (m, 2 H), 5,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,74 (m, 6 H), 8,15 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 4,75 Hz, 1 H)
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Ejemplo 485
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,60 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (s, 1 H), 0,85 (m, 9 H), 1,26 (s, 1 H), 1,86 (s, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 3,12 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 6,28 (s, 1 H), 7,21 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 7 H), 7,30 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 486
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 2,10 (s, 6 H), 3,02 (m, 1 H), 3,17 (m, 3 H), 3,97 (m, 1 H), 4,09 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 6,96 (m, 5 H), 7,05 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 (m, 6 H), 7,30 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 487
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,61 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,86 (m, 1 H), 2,10 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,10 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 3,15 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J = 8,31, 3,90 Hz, 1 H), 3,89 (dd, J = 8,14, 5,43 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,89 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,23 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,33 (m, 5 H), 7,60 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H)
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Ejemplo 488
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,89 (t, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,08 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (dd, J = 14,24, 7,12 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,11 (m, 5 H), 3,86 (m, 1 H), 3,96 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1 H), 4,20 (m, J = 4,75 Hz, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 5,40 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,21 (m, 4 H), 7,34 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 489
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (dd, J = 6,78, 5,09 Hz, 3 H), 0,92 (m, 3 H), 1,65 (s, 2 H), 1,85 (d, J = 2,71 Hz, 4 H), 2,11 (m, 3 H), 2,11 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,85 (m, 6 H), 4,13 (dd, J = 10,17, 6,10 Hz, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 7,26 (m, 5 H), 7,74 (m, 4 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 490
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,81 (s, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 4,88 (m, 3 H), 6,32 (s, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,37 (m, J = 5,43, 5,43 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,17 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 491
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (dd, J = 10,34, 6,61 Hz, 6 H), 1,88 (m, 1 H), 2,95 (m, 6 H), 3,19 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 5,29 (m, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 7,20 (t, J = 7,46 Hz, 4 H), 7,42 (m, 3 H), 7,72 (q, J = 8,48 Hz, 4 H), 7,85 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,75 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 492
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (dd, J = 6,10, 3,39 Hz, 6 H), 0,88 (dd, J = 6,44, 3,05 Hz, 6 H), 1,42 (s, 9 H), 1,89 (m, 1 H), 2,89 (m, 4 H), 3,09 (m, 5 H), 3,84 (s, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 6,25 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,26 (m, 5 H), 7,75 (m, 4 H), 8,15 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 493
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,01 (s, 1 H), 1,84 (s, 2 H), 2,90 (s, 4 H), 3,06 (s, 4 H), 3,84 (s, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,36 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,80 (m, 2 H), 8,15 (s,1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 494
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,87 (m, 2 H), 2,98 (dd, J = 12,55, 4,41 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,16 (m, 3 H), 3,89 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 4,41 (t, J = 5,43 Hz, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 7,27 (m, 5 H), 7,59 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,79 (m, 2 H),
8,17 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 495
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (dd, J = 6,61, 4,24 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,86 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,93 (m, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 5,11 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,25 (m, 5 H), 7,49 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (m, 3 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 496
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,43 (s, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,86 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 3,02 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 3,86 (m, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,93 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 5,02 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J = 6,27, 3,22 Hz, 1 H), 7,25 (m, 5 H), 7,67 (s, 1 H), 7,75 (m, 4 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 497
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 8 ppm 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,34 (m, 1 H), 1,84 (s, 2 H), 2,17 (s, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,94 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 3,02 (m, 4 H), 3,11 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,88 (m, 3 H), 4,13 (dd, J = 10,17, 6,44 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 7,27 (m, 5 H), 7,60 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 498
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (m, 3 H), 1,99 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 8,48, 4,75 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 14,41, 8,31 Hz, 3 H), 3,36 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 3,49 (d, J = 11,87 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 4,52 (dd, J = 8,31, 4,92 Hz, 1 H), 4,80 (s, 4 H), 5,09 (s, 2 H), 7,14 (dd, J = 8,14, 4,07 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 4,41 Hz, 4 H), 7,30 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,83 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 499
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,63 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,31 (m, 2 H), 2,66 (dd, J = 13,73, 10,68 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 14,24, 7,46 Hz, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 3,16 (dd, J = 14,07, 3,90 Hz, 1 H), 3,45 (d, J = 16,95 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 5,06 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 7,14 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 4,41 Hz, 5 H), 7,31 (m, 4 H), 7,77 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 500
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,83 (m, 9 H), 0,89 (m, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,49 (m, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 2,66 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 2 H), 2,99 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,17 (dd, J = 13,73, 3,90 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 15,26, 2,71 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 9,32, 5,93 Hz, 1 H), 5,05 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 4,41 Hz, 5 H), 7,29 (dd, J = 8,31, 5,26 Hz, 5 H), 7,76 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,83 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 501
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,82 (s, 9 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 13,90, 7,12 Hz, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,13 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 14,58, 3,39 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,06 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,29 Hz, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 7,32 (m, 5 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 502
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (m, 3 H), 1,43 (m, 6 H), 1,93 (s, 1 H), 2,59 (t, J = 6,95 Hz, 2 H), 2,66 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,48 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 4,05 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 5,07 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,30 (dd, J = 8,48, 5,43 Hz, 5 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 503
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 2,64 (dd, J = 15,09, 9,32 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 2,94 (m, 1 H), 3,02 (dd, J = 8,65, 6,61 Hz, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 3,38 (dd, J = 15,09, 2,88 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 4,25 (dd, J = 9,16, 5,09 Hz, 1 H), 5,02 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,19 (m, 7 H), 7,29 (m, 6 H), 7,55 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,82 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H)
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Ejemplo 504
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 2,65 (dd, J = 13,90, 9,83 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 14,58 Hz, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 3,71 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,97 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 7,16 (m, 6 H), 7,26 (m, 6 H), 7,54 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,80 (m, 2 H), 8,09 (s, 1 H)
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Ejemplo 505
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,97 (d, J = 14,24 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 13,90, 10,17 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 2 H), 2,99 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,44 (dd, J = 14,92, 3,05 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,89 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 5,11 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,31 (m, 5 H), 7,79 (m, 4 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 506
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,01 (s, 2 H), 2,44 (dd, J = 16,78, 7,97 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 14,41, 7,29 Hz, 2 H), 3,04 (m, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,79 (m, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 4,40 (t, J = 6,95 Hz, 1 H), 5,09 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,32 (m, 5 H), 7,80 (m, 4 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 507
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,77 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 1,03 (m, 2 H), 1,24 (m, 2 H), 1,57 (m, 8 H), 2,22 (dd, J = 14,92, 7,46 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,18 (m, 3 H), 3,45 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 6,44, 3,39 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,33 (dd, J = 6,95, 5,59 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,79 (m, 4 H), 8,13 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)
\newpage
Ejemplo 508
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,77 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,98 (m, 1 H), 1,12 (m, 1 H), 1,24 (m, 2 H), 1,58 (m, 8 H), 2,23 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,45 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,36 (dd, J = 15,60, 7,80 Hz, 2 H), 7,79 (m, 5 H), 8,12 (s, 1 H)
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Ejemplo 509
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,84 (s, 9 H), 1,15 (s, 1 H), 1,23 (s, 1 H), 1,56 (d, J = 3,68 Hz, 8 H), 2,22 (dd, J = 14,71, 6,99 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J = 13,79, 10,48 Hz, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,46 (m, 3 H), 3,82 (m, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 7,07 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,37 (dd, J = 16,73, 7,91 Hz, 2 H), 7,79 (m, 5 H), 8,13 (s, 1 H)
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Ejemplo 510
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,85 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,80 (m, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,24, 6,99 Hz, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,05 (d, J = 5,15 Hz, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 7,20 (d, J = 8,09 Hz, 4 H), 7,27 (m, 3 H), 7,55 (s, 1 H), 7,73 (q, J = 8,58 Hz, 4 H), 8,17 (s, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,96, 1,65 Hz, 1 H)
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Ejemplo 511
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,86 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,82 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,60, 6,99 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,17 (m, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 5,02 (d, J = 3,31 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 7,28 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,77 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,88 Hz, 2 H)
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Ejemplo 512
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,85 (m, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 4,88 (s, 1 H), 5,20 (m, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 7,24 (m, 6 H), 7,76 (m, 5 H), 8,17 (m, 2 H), 8,78 (m, 1 H)
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Ejemplo 513
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,85 (d, J = 7,46 Hz, 12 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,20 (m, 3 H), 3,45 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,18 (m, 6 H), 7,31 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 514
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,63 (s, 9 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = 14,58, 11,53 Hz, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,21 (d, J = 4,07 Hz, 4 H), 3,26 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,23 (m, 6 H), 7,31 (m, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,79 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H)
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Ejemplo 515
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (m, 3 H), 0,83 (m, 3 H), 0,90 (t, J = 5,93 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H), 1,97 (m, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 3,02 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,09 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 7,22 (m, 5 H), 7,80 (m, 4 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 516
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (m, 3 H), 0,83 (m, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,26 (m, 1 H), 1,64 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,13 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 3,45 (m, 1 H), 3,66 (m, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 7,12 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 7,23 (t, J = 3,90 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,83 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 517
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,84 (m, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,28 (s, 1 H), 1,67 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 2,02 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,21 (d, J = 2,71 Hz, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 3,47 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,79 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,60 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,80 (m, 4 H), 7,96 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 518
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,36 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,95 (s, 1 H), 2,64 (dd, J = 13,90, 10,51 Hz, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 3,05 (m, 5 H), 3,16 (m, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,98 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 5,08 (m, 2 H), 7,14 (m, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,30 (dd, J = 7,97, 4,92 Hz, 5 H), 7,81 (m, 4 H), 8,14 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 519
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 1,81 (dd, J = 14,89, 8,27 Hz, 4 H), 2,80 (dd, J = 13,05, 6,43 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 5,15 Hz, 2 H), 3,04 (d, J = 12,87 Hz, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 7,22 (m, 5 H), 7,40 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 520
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 2,53 (dd, J = 13,97, 9,93 Hz, 1 H), 2,90 (m, 3 H), 2,98 (dd, J = 9,93, 4,04 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,56 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 7,01 (s, 5 H), 7,47 (m, 4 H), 7,78 (m, 4 H), 8,08 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 525
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,67 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (dd, J = 6,61, 3,22 Hz, 6 H), 1,94 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,80 (dd, J = 13,73, 6,61 Hz, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,89 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,07 (m, 7 H), 7,22 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 526
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,51 (s, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,68 (t, J = 4,41 Hz, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,83 (s, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,33 (dd, J = 3,90, 2,20 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,99 (m, 3 H), 7,16 (m, 5 H), 7,29 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 527
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,37 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,54 (s, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,28 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 3,30 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,97 (m, 4 H), 7,16 (m, 3 H), 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 528
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (m, 3 H), 3,48 (s, 2 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 6,44 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 529
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,13 (m, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,31 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 1,70 Hz, 2 H)
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Ejemplo 530
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,12 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,71 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,03 (d, J = 2,71 Hz, 2 H), 3,07 (d, J = 5,43 Hz, 3 H), 3,12 (d, J = 3,05 Hz, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,12 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,40 (m, 4 H), 7,71 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H)
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Ejemplo 531
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,31 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,93 (m, 4 H), 3,03 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,44 (q, J = 14,69 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,40 (m, 4 H), 7,72 (m, 2 H), 7,87
(m, 2 H)
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Ejemplo 532
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (m, 3 H), 1,23 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,78 (dd, J = 12,55, 5,76 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,16 (m, 5 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,14 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 6,37 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 533
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,67 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,96 (dd, J = 13,39, 8,65 Hz, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,16 (m, 6 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,34 (d, J = 3,39 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,14 (m, 5 H),
7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 534
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,16 (dd, J = 17,63, 6,78 Hz, 1 H), 2,78 (m, 3 H), 2,94 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,15 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,19 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 535
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,55 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 3,72 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 14,92 Hz, 2 H), 4,64 (d, J = 14,58 Hz, 2 H), 6,39 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,11 (m, 5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,86 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 536
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,06 (m, 3 H), 3,17 (m, 4 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,90 (m, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,32 (m, 4 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 537
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,77 (m, 4 H), 2,97 (m, 3 H), 3,04 (m, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,15 (m, 9 H), 7,57 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 1 H)
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Ejemplo 538
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 14,58, 6,78 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,77 (m, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 3,16 (m, 5 H), 3,71 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,89 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 539
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,94 (m, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 11,87 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,38 (t, J = 15,26 Hz, 2 H), 6,41 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 1 H)
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Ejemplo 540
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,96 (m, 1 H), 3,13 (m, 7 H), 3,25 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,20 (m, 5 H), 7,50 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 541
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,25 (dd, J = 6,95, 1,87 Hz, 6 H), 1,84 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 3,19 (m, 6 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,43 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 542
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (dd, J = 9,32, 6,61 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,00 (m, 3 H), 1,80 (m, 3 H), 2,13 (m, 2 H), 2,76 (m, 4 H), 2,98 (m, 2 H), 3,19 (m, 5 H), 3,67 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,43 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 4,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 4,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,16 (s, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,82 (d, J = 9,19 Hz, 2 H), 2,94 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 3,31 Hz, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 3,68 (d, J = 10,66 Hz, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,23 (s, 1 H), 4,33 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,19 (m, 5 H), 7,48 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 4,04 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 544
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,93 (m, 3 H), 3,13 (m, 5 H), 3,30 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,19 (m, 5 H), 7,50 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 545
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 3,21 (m, 3 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 6,45 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 546
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,72 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 3,17 (m, 6 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,42 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 1,11 (m, 1 H), 1,83 (dd, J = 14,75, 6,61 Hz, 1 H), 2,51 (q, J = 8,82 Hz, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,80 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 3,29 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,98 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 6,11 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,14 (m, 5 H), 7,73 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 548
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (m, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 3,13 (m, 6 H), 3,76 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 549
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,90 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,43 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 3,14 (m, 9 H), 3,87 (s, 3 H), 4,26 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 12,55 Hz, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,15 (m, 5 H), 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 550
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 2,96 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,16 (m, 7 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 551
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,67 (s, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,81 (dd, J = 14,41, 11,02 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 3,09 (m, 4 H), 3,15 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,30 (m, 2 H), 4,54 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,74 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 552
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,14 (m, 5 H), 3,68 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,21 (m, 6 H), 7,43 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 553
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (dd, J = 9,83, 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,78 (m, 5 H), 3,06 (m, 7 H), 3,70 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,21 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,16 (m, 6 H), 7,56 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 554
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (dd, J = 6,61, 3,56 Hz, 3 H), 0,88 (m, 6 H), 0,92 (m, 3 H), 1,67 (s, 1 H), 1,85 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,03 (m, 2 H), 2,16 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,10 (m, 4 H), 3,66 (m, 1 H), 3,80 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 4,07 (s, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 5,37 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,19 (m, 5 H), 7,73 (m, 2 H)
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Ejemplo 555
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,70 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 3,17 (m, 5 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,95 (s, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 556
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,08 (s, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 557
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (m, 9 H), 1,88 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,88 (m, 5 H), 3,12 (m, 7 H), 3,60 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,73 (m, 2 H)
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Ejemplo 558
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,78 (m, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 3,18 (m, 4 H), 3,71 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 4,21 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,18 (m, 7 H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,73 (m, 2 H), 8,17 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 559
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H), 1,82 (dd, J = 14,75, 6,95 Hz, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 2,99 (m, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 3,24 (t, J = 7,80 Hz, 2 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,22 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 6,35 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,15 (m, 6 H), 7,35 (m, 3 H), 7,71 (m, 2 H), 7,79 (m, 1 H)
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Ejemplo 560
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,75 (m, 3 H), 3,01 (m, 3 H), 3,14 (m, 3 H), 3,72 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,87 (m, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,79 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,18 (m, 6 H), 7,50 (t, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,14 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 561
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (t, J = 6,10 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (m, 3 H), 2,16 (m, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 3,70 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,22 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,17 (m, 6 H), 7,72 (m, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 8,05 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 562
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,91 (d, J = 3,73, Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,37 (dd, J = 14,58, 6,44 Hz, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,63 (d, J = 4,75 Hz, 3 H), 2,70 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,92 (m, 2 H), 3,13 (m, 5 H), 3,79 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,23 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,64 (dd, J = 8,14, 6,44 Hz, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,99 (m, 3 H), 7,16 (m, 6 H), 7,75 (m, 2 H)
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Ejemplo 563
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,91 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 4,75 Hz, 3 H), 0,99 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,88 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,35 (dd, J = 14,58, 6,44 Hz, 1 H), 2,48 (q, J = 8,48 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 2,92 (m, 2 H), 3,14 (m, 6 H), 3,81 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,91 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,22 (dd, J = 9,66, 5,26 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,64 (dd, J = 8,31, 6,61 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,99 (m, 3 H), 7,16 (m, 6 H), 7,75 (m, 2 H)
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Ejemplo 564
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,84 (m, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 2,78 (m, 3 H), 3,06 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,91 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,79 (m, 2 H), 6,47 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,15 (m, 6 H), 7,27 (s, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,88 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 565
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,91 (m, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,31 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,05 (m, 4 H), 3,18 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,13 (m, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 6,99 (m, 5 H), 7,08 (m, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 566
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,61 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 1,29 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 1,59 (m, 8 H), 2,13 (m, 2 H), 2,71 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,11 (m, 4 H), 3,48 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 3,88 (s, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,45 (q, J = 15,60 Hz, 2 H), 4,70 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 6,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,20 (m, 6 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 567
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (m, 6 H), 0,90 (m, 3 H), 1,02 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,51 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,90 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J = 14,41, 8,65 Hz, 2 H), 3,13 (m, 3 H), 3,24 (m, 2 H), 3,41 (dd, J = 14,58, 3,73 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,16 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 7,08 (m, 4 H), 7,16 (m, 3 H), 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,76 (m, 3 H), 7,92 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 568
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,96 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 1,59 (m, 8 H), 1,95 (m, 1 H), 2,10 (dd, J = 15,26, 7,80 Hz, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 2,91 (dd, J = 13,22, 7,12 Hz, 1 H), 3,06 (m, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,24 (m, 1 H), 4,50 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,15 (m, 6 H), 7,31 (m, 3 H), 7,72 (m, 2 H), 7,75 (m, 1 H)
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Ejemplo 569
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,78 (m, 6 H), 0,82 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,89 (m, 1 H), 1,73 (s, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 13,73, 11,02 Hz, 1 H), 2,61 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,90, 6,78 Hz, 1 H), 2,97 (m, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 14,58, 2,37 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,44 (m, 1 H), 3,51 (s, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,89 (m, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,07 (m, 7 H), 7,41 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,52 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 9,16 Hz, 1 H)
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Ejemplo 570
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J = 8,52, 6,75 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,02 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 1,97 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 (m, 2 H), 4,49 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,47 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H)
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Ejemplo 571
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 1,84 (m, 1 H), 2,56 (q, J = 8,93 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 14,41, 10,68 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,10 (m, 4 H), 3,29 (m, 1 H), 3,56 (dd, J = 7,80, 5,43 Hz, 1 H), 3,82 (m, 3 H), 3,87 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 3,97 (d, J = 11,53 Hz, 1 H); 4,24 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 6,13 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,32 (m, 3 H), 7,72 (m, 2 H), 7,76 (m, 1 H)
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Ejemplo 572
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,90 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 2,31 (s, 1 H), 2,68 (m, 3 H), 2,79 (s, 2 H), 2,89 (t, J = 7,80 Hz, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 3,25 (m, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,91 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 3,97 (t, J = 4,75 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 13,90 Hz, 5 H), 6,97 (m, 4 H), 7,20 (m, 5 H), 7,75 (m, 2 H), 7,98 (m, 1 H)
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Ejemplo 573
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,86 (m, 6 H), 1,87 (m, 2 H), 2,65 (s, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,88 (m, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 3,57 (dd, J = 14,07, 7,63 Hz, 2 H), 3,57 (dd, J = 14,07, 7,63 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 3,92 (m, 1 H), 4,23 (dd, J = 14,41, 4,92 Hz, 1 H), 4,33 (m, 2 H), 4,43 (m, 2 H), 4,51 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 11,19 Hz, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 6,98 (m, 5 H), 7,16 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H)
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Ejemplo 574
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 25,77 Hz, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,96 (s, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 2,96 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,14 (m, 5 H), 3,48 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 3,88 (m, 3 H), 4,19 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,58 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,31 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,72 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 575
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (m, 9 H), 0,86 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,02 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 2,02 (d, J = 13,56 Hz, 1 H), 2,34 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 2,85 (m, 3 H), 3,08 (m, 5 H), 3,78 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,51 (d, J = 16,28 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 5,09, 1,70 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,72 (m, 3 H), 8,55 (d, J = 5,09 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 576
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,63 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (m, 9 H), 0,93 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H), 1,75 (s, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 13,56, 10,85 Hz, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 13,90, 8,48 Hz, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,88 (m, 2 H), 4,47 (d, J = 3,05 Hz, 2 H), 4,93 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 14,92, 8,14 Hz, 7 H), 7,48 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,91 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,11 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)
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Ejemplo 577
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 3,02 (dd, J = 11,95, 3,13 Hz, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 3,27 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,87 (m, 4 H), 4,13 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,16 (m, 6 H), 7,37 (dd, J = 8,46, 4,41 Hz, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 8,21 (m, 1 H), 8,65 (dd, J = 4,78, 1,84 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 2,21 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 578
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 1,84 (dd, J = 7,91, 6,43 Hz, 1 H), 2,52 (q, J = 8,82 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 14,16, 10,48 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,17 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 2,57 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,98 (s, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 6,14 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,73 (m, 2 H)
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Ejemplo 579
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,83 (m, 15 H), 1,96 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,36 (dd, J = 13,24, 11,40 Hz, 1 H), 2,81 (m, 2 H), 2,93 (dd, J = 15,26, 5,70 Hz, 1 H), 3,02 (m, 3 H), 3,15 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 (s, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,07 (m, 7 H), 7,56 (dd, J = 7,54, 5,33 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 8,67 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 1,47 Hz, 1 H)
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Ejemplo 580
RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (m, 3 H), 0,78 (m, 6 H), 0,82 (m, 3 H), 0,92 (m, 1 H), 1,27 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 13,43, 10,99 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,81 (m, 1 H), 2,92 (dd, J = 14,04, 8,54 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 9,46, 5,80 Hz, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,35 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,86 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 4,92 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,08 (m, 8 H), 7,43 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 9,77 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 581
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,62 (t, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,80 (m, 9 H), 0,91 (m, 1 H), 1,24 (t, J = 7,54 Hz, 3 H), 1,73 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 13,42, 11,21 Hz, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,92 (dd, J = 13,79, 8,64 Hz, 2 H), 3,04 (m, 4 H), 3,08 (m, 1 H), 3,21 (m, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,87 (m, 1 H), 4,51 (m, 2 H), 4,93 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,07 (m, 5 H), 7,66 (s, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,73 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 5,15 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 582
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (dd, J = 16,55, 6,99 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,83 (dd, J = 11,40, 3,68 Hz, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,91 (m, 2 H), 3,06 (m, 6 H), 3,23 (m, 3 H), 3,40 (dd, J = 14,71, 3,68 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,11 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 7,09 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,23 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2,57 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 2,21 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 583
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 1,84 (m, 1 H), 2,60 (q, J = 8,70 Hz, 1 H), 2,72 (dd, J = 14,16, 10,48 Hz, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,04 (d, J = 3,68 Hz, 1 H), 3,13 (m, 6 H), 3,32 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,85 (t, J = 2,94 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,67 (dd, J = 65,63, 15,26 Hz, 2 H), 6,11 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,11 (m, 5 H), 7,23 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 8,01 (dd, J = 8,09, 1,47 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 584
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,84 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 1,33 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 2,78 (m, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,80 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,10 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 15,44 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 7,16 (m, 7 H), 7,73 (m, 2 H), 8,00 (dd, J = 8,09, 1,47 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H)
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Ejemplo 585
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,84 (m, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,19 (m, 2 H), 1,34 (m, 2 H), 1,55 (m, 5 H), 1,69 (m, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,52 (m, 3 H), 3,01 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,42 (dd, J = 14,71, 4,04 Hz, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,13 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 7,05 (m, 6 H), 7,17 (m, 3 H), 7,51 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 8,37 (m, 1 H), 8,60 (dd, J = 4,96, 1,65 Hz, 1 H), 9,14 (d, J = 1,47 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 586
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,58 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,77 (m, 3 H), 0,87 (q, J = 7,23 Hz, 2 H), 0,95 (m, 9 H), 1,23 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,80 (d, J = 14,71 Hz, 1 H), 2,97 (m, 3 H), 3,09 (m, 1 H), 3,21 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,83 (d, J = 5,88 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 15,07 Hz, 2 H), 6,97 (m, 1 H), 7,07 (m, 7 H), 7,56 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,87 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 8,68 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 1,47 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 587
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,75 (m, 3 H), 2,99 (m, 3 H), 3,19 (m, 4 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,19 (m, 3 H), 4,38 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (m, 4 H), 7,16 (m, 6 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 588
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,76 (m, 4 H), 2,95 (m, 1 H), 3,05 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,18 (m, 3 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 5,43 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 589
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (s, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,04 (dd, J = 14,41, 11,36 Hz, 1 H), 3,11 (m, 4 H), 3,21 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,44 (q, J = 15,37 Hz, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 6,55 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H)
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Ejemplo 590
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,70 (s, 1 H), 2,75 (d, J = 2,03 Hz, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 3,00 (dd, J = 12,04, 3,22 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 9,32, 4,92 Hz, 2 H), 3,16 (m, 3 H), 3,24 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,49 (m, 2 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 7,25 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 591
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,79 (dd, J = 13,73, 6,27 Hz, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 3,06 (dd, J = 14,24, 3,73 Hz, 2 H), 3,18 (m, 4 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,60 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 5,51 (t, J = 6,27 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 592
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 3,19 (m, 4 H), 3,69 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,22 (s, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 6,88 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 6,10 Hz, 5 H), 7,45 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H)
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Ejemplo 593
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 2,94 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 5,76, 2,71 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,13 (m, 3 H), 3,21 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 4,63 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 5,53 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 594
RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (dd, J = 9,16, 6,44 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 14,41, 6,61 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 3,16 (m, 7 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 6,55 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,18 (m, 6 H), 7,71 (m, 2 H)
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Ejemplo 595
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,29 Hz, 6 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,73 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 3,05 (dd, J = 16,28, 3,73 Hz, 2 H), 3,17 (m, 7 H), 3,66 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,57 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 596
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,27 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 2,02 (m, 2 H), 2,51 (dd, J = 13,90, 11,19 Hz, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,98 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 7,76 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 597
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 2,53 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 2,88 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 14,58, 8,14 Hz, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 3,43 (dd, J = 14,75, 3,90 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 4,16 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 7,17 (m, 4 H), 7,51 (s, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 10,17 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 598
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,68 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,87 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 2,22 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 12,89 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,73, 6,61 Hz, 1 H), 2,95 (m, 3 H), 3,59 (s, 1 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,90 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,06 (m, 7 H), 7,37 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 599
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 1,18 (s, 1 H), 1,33 (m, 3 H), 1,55 (s, 4 H), 1,71 (s, 2 H), 1,85 (s, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,54 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 3,17 (d, J = 4,75 Hz, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,45 (dd, J = 14,75, 4,24 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 6,10, 3,73 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,18 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,63 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,77 (m, 2 H)
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Ejemplo 600
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,95 (m, 1 H), 1,28 (s, 1 H), 1,90 (m, 3 H), 3,82 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,27 (m, J = 15,26 Hz, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,11 (m, 3 H), 7,18 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 601
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,70 (m, 1 H), 1,87 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,91 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 4,78 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,19 (m, 6 H), 7,32 (m, 2 H), 7,74 (m, 3 H)
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Ejemplo 603
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,25 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 2,66 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 12,89, 2,03 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,58 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,69 (m, 2 H), 4,76 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 6,22 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,09 (m, 5 H), 7,19 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H)
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Ejemplo 604
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 8 ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (m, 3 H), 1,81 (m, 1 H), 2,04 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,63 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 2,91 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,22 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 6,05 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,98 (m, 5 H), 7,05 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 605
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,28 (s, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,78 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 14,24, 4,41 Hz, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,74 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,92 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 6,17 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,15 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 606
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (m, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,06 (dd, J = 8,31, 3,56 Hz, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,36 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,96 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,90 (m, 2 H), 6,39 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,06 (s, 3 H), 7,17 (m, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,72 (m, 3 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 607
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,27 (m, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 13,56, 11,53 Hz, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 3,02 (m, 3 H), 3,23 (dd, J = 13,73, 3,56 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 17,97 Hz, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,01 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,16 (m, 3 H), 4,32 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,19 (m, 6 H), 7,77 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
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Ejemplo 608
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,84 (m, 9 H), 0,92 (m, 3 H), 1,81 (s, 1 H), 2,11 (s, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 14,24, 4,41 Hz, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,92 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 4,26 (s, 1 H), 4,91 (m, 2 H), 6,20 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,72 (m, 2 H), 7,94 (dd, J = 8,14, 1,36 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,75, 1,36 Hz, 1 H)
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Ejemplo 609
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J = 6,44, 1,70 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 2,49 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 2,86 (s, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 13,73, 3,56 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,03 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,95 (m, 2 H), 7,04 (m, 5 H), 7,17 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 9,32, 2,88 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 610
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 2,95 (s, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,35 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,26 (m, 1 H), 5,11 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,06 (m, 5 H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,76 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 4,07 Hz, 1 H)
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Ejemplo 611
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 2,07 (m, 2 H), 2,51 (dd, J = 13,56, 11,53 Hz, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 3,18 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,87 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 4,04 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 5,06 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 9,32, 2,54 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 2,71 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 612
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,92 (t, J = 5,93 Hz, 3 H), 0,90 (m, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,79 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,08 (dd, J = 13,73, 4,24 Hz, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,42 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,95 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 4,96 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,15 (s, 5 H), 7,24 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 15,26 Hz, 2 H)
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Ejemplo 613
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,24 (s, 1 H), 2,76 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,62 (q, J = 17,97 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,10 (m, 2 H), 4,23 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 4,74 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,11 (m, 5 H), 7,74 (m, 2 H)
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Ejemplo 614
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,64 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,78 (m, 6 H), 0,82 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 1,20 (s, 1 H), 1,72 (s, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,38 (dd, J = 13,22, 11,53 Hz, 1 H), 2,73 (s, 1 H), 2,79 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,20 (m, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,76 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,94 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 15,94 Hz, 2 H), 4,97 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,01 (m, 5 H), 7,10 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,19 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 615
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,48 (dd, J = 13,56, 11,53 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,02 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 3,15 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J = 13,56, 3,39 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 14,58, 3,73 Hz, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,12 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,03 (m, 6 H), 7,16 (m, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,99, 2,54 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 616
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,22 (m, 1 H), 1,82 (m, 2 H), 2,67 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 13,39, 6,27 Hz, 1 H), 2,97 (m, 3 H), 3,05 (dd, J = 9,32, 4,92 Hz, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,74 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,98 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 5,08 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,05 (m, 6 H), 7,35 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 7,77 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 7,80 Hz, 1 H)
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Ejemplo 617
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,96 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,55 (m, 6 H), 1,70 (m, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,15 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 3,41 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,45 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,77 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,08 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,77 (m, 2 H)
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Ejemplo 618
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (m, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H), 1,80 (dd, J = 11,19, 3,39 Hz, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,46 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 3,22 (dd, J = 13,56, 3,39 Hz, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,43 (s, 2 H), 3,66 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,10 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,77 (m, 2 H), 4,78 (m, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,08 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
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Ejemplo 619
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,98 (m, 9 H), 1,28 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,90, 11,53 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 17,97, 3,39 Hz, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 3,15 (dd, J = 10,17, 5,09 Hz, 2 H), 3,36 (m, 1 H), 3,43 (s, 2 H), 3,65 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 3,88 (m, 3 H), 3,94 (m, 1 H), 4,07 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 4,76 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,98 (m, 3 H), 7,08 (m, 4 H), 7,41 (s, 1 H), 7,79 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 620
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,68 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,69 (dd, J = 9,16, 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,81 (m, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,68 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 2,38 (dd, J = 13,05, 11,36 Hz, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,91 (m, 5 H), 2,99 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,74 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 4,98 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 7,10 (m, 7 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
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Ejemplo 621
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (dd, J = 9,16, 6,78 Hz, 6 H), 0,81 (m, 6 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,68 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 2,38 (dd, J = 13,05, 11,36 Hz, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 2,93 (m, 5 H), 3,07 (m, 2 H), 3,21 (dd, J = 14,24, 2,71 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 4,98 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,99, 4,58 Hz, 1 H), 7,10 (m, 7 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 622
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (m, 6 H), 0,81 (dd, J = 6,78, 2,71 Hz, 6 H), 1,93 (m, 1 H), 2,37 (dd, J = 13,22, 11,19 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 2,93 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,08 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 14,24, 3,05 Hz, 1 H), 3,59 (t, J = 6,44 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,91 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 7,11 (m, 7 H), 7,71 (m, 2 H), 8,21 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 623
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,81 (dd, J = 6,61, 2,88 Hz, 6 H), 1,93 (m, 2 H), 2,37 (dd, J = 13,05, 11,36 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 2,94 (m, 3 H), 3,07 (dd, J = 13,05, 2,88 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 14,24, 3,05 Hz, 1 H), 3,43 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 3,57 (m, J = 3,73 Hz, 4 H), 3,63 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 3,74 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,91 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 7,11 (m, 7 H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,21 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 624
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (dd, J = 6,44, 3,73 Hz, 6 H), 1,94 (m, 2 H), 2,40 (dd, J = 13,22, 11,19 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,22 (dd, J = 14,07, 3,22 Hz, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,91 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 4,99 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,10 (m, 8 H), 7,32 (t, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,71 (m, 2 H)
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Ejemplo 650
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,70 (dd, J = 6,61, 4,58 Hz, 6 H), 0,80 (dd, J = 6,61, 4,58 Hz, 6 H), 1,94 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 13,56, 11,19 Hz, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,71 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 3,00 (m, 3 H), 3,18 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 1,36 Hz, 2 H), 4,86 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,60 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,07 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 651
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (dd, J = 9,32, 6,61 Hz, 6 H), 0,82 (dd, J = 6,78, 1,36 Hz, 6 H), 1,94 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 13,56, 10,85 Hz, 1 H), 2,63 (d, J = 2,37 Hz, 3 H), 2,84 (m, 2 H), 2,98 (m, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,22 (dd, J = 14,58, 3,39 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 4,34 (m, 3 H), 4,95 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 6,86 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,06 (m, 6 H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 652
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (m, 6 H), 1,87 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 2,93 (dd, J = 7,63, 2,88 Hz, 2 H), 3,04 (d, J = 3,39 Hz, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,16 (dd, J = 9,16, 4,07 Hz, 1 H), 3,24 (m, 2 H), 3,59 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,64 (m, 2 H)
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Ejemplo 653
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,67 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,70 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,32 (m, 6 H), 1,93 (m, 2 H), 2,40 (dd, J = 13,39, 11,02 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 13,73, 6,61 Hz, 2 H), 2,88 (m, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,91 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,06 (m, 6 H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 654
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,70 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,80 (dd, J = 6,44, 4,41 Hz, 6 H), 1,32 (m, 6 H), 1,93 (m, 2 H), 2,41 (dd, J = 13,56, 10,85 Hz, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,87 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,60 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,08 (m, 5 H), 7,38 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 655
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,67 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,70 (m, 3 H), 0,83 (m, 6 H), 1,33 (m, 6 H), 1,96 (s, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 3,00 (m, 4 H), 3,22 (m, 4 H), 3,75 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 4,99 (m, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 7,05 (m, 5 H), 7,21 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 656
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (dd, J = 8,48, 6,78 Hz, 6 H), 1,38 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 1,68 (s, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 2,12 (s, 1 H), 2,70 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 2,83 (s, 1 H), 2,93 (dd, J = 7,29, 4,58 Hz, 3 H), 3,04 (s, 2 H), 3,11 (d, J = 8,14 Hz, 3 H), 3,24 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 3,58 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 657
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,38 (m, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,24 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 4,52 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,57 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 658
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 1,37 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,65 (q, J = 8,36 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 7,46, 4,41 Hz, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 3,72 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 4,57 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 6,58
(d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 2,54 Hz, 1 H), 7,17 (m, 7 H), 7,35 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 659
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 0,93 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 1,38 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,74 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,05 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 6,42 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 7,15 (m, 5 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 660
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (m, 6 H), 1,86 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 3,03 (m, 2 H), 3,12 (m, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,51 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,65 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 661
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,86 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,82 (dd, J = 8,31, 6,61 Hz, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 3,21 (m, 1 H), 3,48 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 12,55 Hz, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 4,45 (q, J = 15,26 Hz,
2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,56 (m, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 662
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,67 (q, J = 8,48 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 14,41, 10,34 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 7,46, 3,73 Hz, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 3,72 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,58 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,19 (m, 6 H), 7,35 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 663
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,87 (s, 1 H), 2,13 (s, 1 H), 2,71 (s, 1 H), 2,81 (d, J = 13,90 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 7,12 Hz, 2 H), 3,07 (m, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,64 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 664
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (dd, J = 6,44, 1,70 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,46 (s, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,91 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 3,21 (m, 2 H), 3,43 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 2,71 Hz, 3 H), 3,78 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 665
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (m, 3 H), 1,88 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,17 (d, J = 11,53 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 2,96 (m, 3 H), 3,15 (m, 5 H), 3,63 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 666
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 0,86 (t, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 1,29 (s, 1 H), 2,02 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 2,47 (dd, J = 13,42, 11,21 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,97, 6,99 Hz, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,18 (s, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 6,62 Hz, 2 H), 4,55 (s, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 7,03 (m, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 667
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (m, 6 H), 0,87 (m, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,02 (t, J = 7,29 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,71 (m, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,41 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,81 (m, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,14, 5,76 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,16 (m, 2 H), 8,71 (dd, J = 4,92, 1,53 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 668
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,93 (dd, J = 13,39, 7,29 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,07 (m, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 3,42 (dd, J = 14,75, 3,56 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 669
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,99 (m, 2 H), 1,12 (m, 2 H), 1,27 (m, 1 H), 1,86 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 3,06 (dd, J = 6,61, 3,56 Hz, 2 H), 3,13 (m, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 6,57 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,65 (m, 1 H)
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Ejemplo 670
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 0,99 (m, 3 H), 1,11 (m, 2 H), 1,86 (dd, J = 13,39, 6,95 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,64 (q, J = 8,48 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 3,04 (dd, J = 15,26, 8,14 Hz, 1 H), 3,12 (m, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 4,57 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,17 (m, 7 H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 671
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,00 (m, 2 H), 1,11 (m, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,10 (m, 4 H), 3,21 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 4,38 (m, 2 H), 6,38 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,68 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,56 (m, 2 H)
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Ejemplo 672
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,64 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 2,69 (m, 3 H), 2,76 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 3,11 (dd, J = 8,48, 3,73 Hz, 2 H), 3,21 (m, 3 H), 3,60 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,35 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,47 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 673
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,85 (m, 9 H), 1,87 (s, 1 H), 2,22 (s, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (s, 1 H), 3,00 (m, 5 H), 3,23 (m, 3 H), 3,32 (s, 2 H), 3,60 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 4,43
(m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,52 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 674
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,88 (s, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,92 (m, 2 H), 3,14 (m, 4 H), 3,60 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,43 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,47 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 1,70 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H)
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Ejemplo 675
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,88 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 9,83 Hz, 2 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 676
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (m, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,67 (m, 2 H), 2,71 (m, 3 H), 2,89 (m, 1 H), 3,00 (dd, J = 14,24, 4,41 Hz, 1 H), 3,14 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 3,22 (m, 4 H), 3,49 (s, 1 H), 3,58 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,39 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,24 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H)
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Ejemplo 677
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (dd, J = 10,85, 6,44 Hz, 9 H), 0,88 (m, 3 H), 1,86 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,68 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,84 (s, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,49 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,72 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 1,70 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,91 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 678
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (m, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (m, 3 H), 1,85 (dd, J = 8,48, 6,78 Hz, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,09 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,11 (s, 1 H), 6,46 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,48 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 679
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,90 (m, 6 H), 2,01 (m, 2 H), 2,46 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,63 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 2,69 (m, 3 H), 2,92 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 3,30 (dd, J = 3,05, 1,70 Hz, 2 H), 3,42 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,94 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 680
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (dd, J = 6,78, 1,36 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,32 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,93 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 3,46 (dd, J = 14,92, 3,39 Hz, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,26 (q, J = 7,12 Hz, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 681
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 1,62 (s, 1 H), 1,86 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 2,14 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 18,65 Hz, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,17 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 3,57 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 6,30 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,46 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 682
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 2,37 Hz, 3 H), 1,88 (dd, J = 1,4,41, 6,95 Hz, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,74 (m, 1 H), 2,89 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,05 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 2 H), 3,17 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,96 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 6,42 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,33 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,73 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 683
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (m, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,29 (s, 6 H), 2,70 (s, 3 H), 2,73 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 3,15 (m, 7 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,38 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,41 (d, J = 10,17 Hz, 2 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 684
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (dd, J = 6,44, 4,41 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,55 (s, 1 H), 1,87 (s, 1 H), 2,19 (s, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 2,90 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 3,15 (s, 4 H), 3,81 (s, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 4,38 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,22 (m, 7 H), 7,35 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 685
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (m, 6 H), 1,84 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,73 (dd, J = 14,41, 10,34 Hz, 1 H), 2,86 (m, 3 H), 3,07 (dd, J = 9,66, 3,22 Hz, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,31 (t, J = 8,99 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 6,50 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 7,18 (m, 6 H), 7,51 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 686
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,91 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,66 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,84 (m, 2 H), 2,94 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,39 (s, 1 H), 3,93 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 4,32 (m, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 6,67 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,14 (m, 3 H), 7,19 (m, 7 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 687
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,67 (m, 1 H), 2,79 (dd, J = 14,41, 10,68 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 7,46, 4,07 Hz, 2 H), 3,04 (dd, J = 15,26, 8,14 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J = 8,99, 4,24 Hz, 3 H), 3,16 (m, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 3,77 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,45 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,57 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,35 (m, 1 H)
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Ejemplo 688
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,89 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,67 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,78 (m, 1 H), 2,85 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,90 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,75 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H)
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Ejemplo 689
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (s, 6 H), 2,91 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 3,34 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,71 (d, J = 11,19 Hz, 1 H),
3,77 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H)
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Ejemplo 690
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (dd, J = 6,61, 2,20 Hz, 6 H), 0,91 (dd, J = 9,49, 6,44 Hz, 6 H), 1,16 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,94 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,28 (m, 9 H), 3,46 (dd, J = 15,09, 3,56 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,45 (m, 1 H)
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Ejemplo 691
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (dd, J = 6,61, 1,53 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,94 (dd, J = 13,90, 7,12 Hz, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 3,21 (m, 3 H), 3,46 (dd, J = 14,75, 3,22 Hz, 1 H), 3,77 (m, 3 H), 3,79 (m, 3 H), 4,08 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H)
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Ejemplo 692
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,47 (m, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,94 (dd, J = 14,07, 6,61 Hz, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,14 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,48 (dd, J = 15,09, 3,22 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,95 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,14 (dd, J = 5,93, 3,90 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,37 (m, 6 H), 7,44 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 693
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 8,14, 6,78 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 4,17 (m, 3 H), 4,41 (m, 2 H), 6,43 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,82, 4,07 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,60 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H)
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Ejemplo 694
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,92 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,21 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 3,25 (m, 6 H), 3,49 (s, 1 H), 3,56 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 5,43 Hz, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 6,21 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,19 (m, 3 H), 7,85 (s, 1 H)
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Ejemplo 695
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,27 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 3,08 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,47 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,86 (m, 1 H), 8,24 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 696
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 1,91 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 7,46, 2,37 Hz, 2 H), 3,11 (dd, J = 14,24, 4,07 Hz, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 5,61 (d, J = 4,75 Hz, 2 H), 6,51 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,54 (s, 1 H)
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Ejemplo 697
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 1,86 (t, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,17 (s, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,87 (m, 6 H), 3,10 (m, 4 H), 3,49 (s, 1 H), 3,68 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,51 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,82 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 698
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (dd, J = 8,14, 6,78 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,76 (dd, J = 14,07, 10,00 Hz, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 3,13 (m, 3 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 4,15 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 6,33 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 699
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,90 (t, J = 7,12 Hz, 6 H), 1,89 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 3,17 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,68 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,22 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,80 Hz, 1 H)
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Ejemplo 700
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,88 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 3,07 (t, J = 3,73 Hz, 2 H), 3,17 (m, 4 H), 3,61 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,90 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 6,47 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
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Ejemplo 701
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,93 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,78 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,32 (dd, J = 15,09, 3,90 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 7,97, 4,24 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 4,47 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 6,72 (s, 2 H), 6,88 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,28 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 3,39 Hz, 1 H)
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Ejemplo 702
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (m, 3 H), 0,81 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 3,05 Hz, 6 H), 1,92 (s, 1 H), 2,15 (s, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,79 (s, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,18 (m, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,59 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 20,35 Hz, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,17 (s, 5 H), 7,82 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 703
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 4,75 Hz, 3 H), 0,97 (m, 1 H), 1,30 (m, 2 H), 1,87 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,89 (d, J = 7,12 Hz, 2 H), 2,93 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,87 (d, J = 10,17 Hz, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,77 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,30 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,74 (m, 1 H)
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Ejemplo 704
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,29 Hz, 3 H), 0,93 (m, 6 H), 1,00 (m, 1 H), 1,32 (m, 1 H), 1,69 (s, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 3,16 (m; 1 H), 3,80 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 8,31, 3,90 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,66 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,29 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,29 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 7,12 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
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Ejemplo 705
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 7,46 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,99 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,49 (m, 2 H), 2,93 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 3,03 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (dd, J = 13,73, 3,22 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 4,41 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 6,99 (m, 4 H), 7,02 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
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Ejemplo 706
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (m, 3 H), 0,88 (m, 6 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,04 (m, 2 H), 1,41 (s, 1 H), 1,90 (s, 1 H), 2,02 (s, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,42 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,11 (m, 4 H), 7,19 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 6,95 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 707
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,91 (m, 15 H), 1,09 (m, 1 H), 1,29 (d, J = 2,94 Hz, 2 H), 2,01 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,45 (dd, J = 13,60, 11,77 Hz, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 3,27 (m, 1 H), 3,38 (dd, J = 14,71, 3,68 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 7,11 (m, 3 H), 7,24 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 10,66 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 7,91, 5,33 Hz, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 8,64 (m, 2 H), 9,25 (s, 1 H)
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Ejemplo 708
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,87 (m, 3 H), 0,90 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,93 (s, 9 H), 1,98 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,79, 11,58 Hz, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 3,29 (m, 3 H), 3,35 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 6,73 (m, 2 H), 6,99 (m, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 7,24 (m, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,27, 5,33 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 9,27 (s, 1 H)
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Ejemplo 709
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,92 (d, J = 4,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 4,78 Hz, 3 H), 0,97 (s, 9 H), 1,89 (m, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,94 (d, J = 2,94 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,13 (t, J = 5,15 Hz, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,49 (s, 2 H), 3,77 (d, J = 4,04 Hz, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 4,34 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 6,40 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,09, 2,21 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,27, 3,13 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,94 Hz, 4 H), 7,20 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,46 Hz, 1 H)
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Ejemplo 710
RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,63 (d, J = 6,71 Hz, 3 H), 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 0,82 (dd, J = 6,41, 3,36 Hz, 6 H), 0,90 (m, 1 H), 1,26 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,50 (s, 2 H), 2,61 (q, J = 8,54 Hz, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,84 (dd, J = 13,43, 6,71 Hz, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,87 (t, J = 11,60 Hz, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 4,94 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H)
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Ejemplo 711
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,10 Hz, 9 H), 2,03 (m, 1 H), 2,49 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 3,06 (m, 2 H), 3,22 (m, 3 H), 3,38 (s, 1 H), 3,47 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 7,10 (m, 5 H), 7,22 (s, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 7,87 (m, 3 H), 8,14 (s, 1 H)
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Ejemplo 712
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (m, 6 H), 0,81 (d, J = 5,43 Hz, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,91 (q, J = 6,78 Hz, 4 H), 3,02 (d, J = 10,17 Hz, 4 H), 3,13 (m, 4 H), 3,25 (s, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,76 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 7,08 (m, 4 H), 7,22 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 3,05 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,93 (s, 4 H), 8,85 (s, 1 H)
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Ejemplo 715
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 3,13 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,49 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 4,17 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,50 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,48 (m, 2 H), 7,73 (m, 2 H)
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Ejemplo 716
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (s, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,84 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,09 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,18 (m, 6 H), 7,79 (m, 2 H), 7,82 (m, 2 H)
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Ejemplo 717
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,87 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,72 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,94 (dd, J = 12,38, 7,63 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,56 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H)
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Ejemplo 718
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,94 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,42 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 2,89 (m, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,39 (dd, J = 15,09, 2,20 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,71 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,36 (s, 1 H)
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Ejemplo 719
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,95 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,92 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,41 (dd, J = 15,26, 2,37 Hz, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,92 (s, 1 H), 4,24 (dd, J = 9,66, 6,27 Hz, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 5,98 (s, 1 H), 6,41 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,46 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,02 Hz, 1 H)
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Ejemplo 720
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,88 (s, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,90 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,26 (m, 6 H), 3,60 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 8,30 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 721
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 0,85 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,52 (s, 2 H), 1,88 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 2,17 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (m, 2 H), 2,97 (t, J = 7,29 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 3,62 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 4,07 Hz, 2 H), 4,16 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,79 (m, 2 H), 7,91 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 722
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (m, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,15 (m, 4 H), 3,25 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,29 (m, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,59 (m, 1 H)
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Ejemplo 723
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,39, 6,95 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 6,53 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,64 (m, 4 H)
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Ejemplo 724
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (m, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 2,94 (dd, J = 14,41, 7,63 Hz, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,58 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,69 (m, 2 H), 7,88 (dd, J = 6,78, 2,37 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 6,78, 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 725
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (dd, J = 8,14, 6,78 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,81 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,18 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,43 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 726
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 2,94 (dd, J = 13,22, 7,46 Hz, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 6,44, 3,05 Hz, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,57 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,59 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 727
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,65 (m, 3 H), 2,69 (m, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,89 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,10 (m, 3 H), 3,19 (m, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 4,16 (dd, J = 8,82, 5,09 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,53 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,88 (m, 2 H), 8,06 (m, 2 H)
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Ejemplo 728
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 7,46 Hz, 6 H), 0,85 (dd, J = 7,12, 4,41 Hz, 6 H), 1,86 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,77 (m, 1 H), 3,02 (dd, J = 14,07, 4,58 Hz, 1 H), 3,19 (m, 5 H), 3,43 (m, 2 H), 3,48 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,45 (m, 2 H)
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Ejemplo 729
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (m, 6 H), 0,86 (m, 6 H), 1,86 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 2,80 (m, 1 H), 3,04 (dd, J = 14,41, 4,58 Hz, 1 H), 3,18 (m, 4 H), 3,39 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,65 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,65 (m, 1 H), 7,70 (dd, J = 5,76, 1,70 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H)
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Ejemplo 730
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,89 (m, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 4,18 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,63 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 8,02 (dd, J = 9,49, 1,70 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H)
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Ejemplo 731
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (t, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,88 (m, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 3,08 (m, 3 H), 3,16 (dd, J = 9,32, 4,58 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 3,49 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 7,63, 4,24 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,57 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H)
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Ejemplo 732
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,90 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,68 (d, J = 5,43 Hz, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,13 (m, 4 H), 3,22 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 8,48, 4,75 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,58 (m, 2 H)
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Ejemplo 733
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,83 (m, 6 H), 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,81 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 2,80 (t, J = 8,82 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 14,24, 4,41 Hz, 1 H), 3,19 (m, 5 H), 3,35 (d, J = 5,43 Hz, 2 H), 3,54 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,37 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 734
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (dd, J = 6,44, 5,09 Hz, 9 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,67 (m, 3 H), 2,79 (q, J = 8,59 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J = 14,24, 4,41 Hz, 1 H), 3,18 (m, 5 H), 3,35 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 3,56 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,34 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 7,97, 1,53 Hz, 1 H)
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Ejemplo 735
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (m, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,39 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,70 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,97 (dd, J = 14,24, 7,46 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,20 (m, 5 H), 3,61 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,18 (m, 6 H)
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Ejemplo 736
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (m, 9 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,79 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,41 (m, 3 H), 2,68 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,69 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,09 (m, 3 H), 3,19 (m, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1 H)
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Ejemplo 737
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 2,71 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 2 H), 2,86 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,15 (m, 3 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,52 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,67 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 8,82 Hz, 1 H)
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Ejemplo 738
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,44 (s, 2 H), 0,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,90 (d, J = 15,60 Hz, 2 H), 2,37 (d, J = 36,28 Hz, 4 H), 2,64 (s, 3 H), 2,84 (m, 4 H), 3,09 (m, 6 H), 3,68 (s, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 4,45 (d, J = 31,87 Hz, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 6,96 (m, 6 H), 7,67 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H)
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Ejemplo 739
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (m, 3 H), 1,89 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,68 (s, 1 H), 2,69 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 2,87 (s, 1 H), 2,94 (dd, J = 10,68, 7,63 Hz, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,47 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 740
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (dd, J = 6,61, 3,22 Hz, 6 H), 0,81 (dd, J = 6,61, 2,54 Hz, 6 H), 1,85 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,67 (m, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,16 (m, 5 H), 3,33 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 3,73 Hz, 2 H), 6,51 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,70 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 8,44 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H)
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Ejemplo 741
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (dd, J = 8,14, 6,78 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,14 (m, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,84 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,91 (s, 6 H), 4,17 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,03 (s, 2 H), 7,17 (m, 5 H)
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Ejemplo 742
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,44 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 2,49 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 7,12 Hz, 3 H), 2,69 (m, 2 H), 2,76 (m, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,11 (m, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,36 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 7,97, 1,87 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 743
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,84 (dd, J = 6,61, 1,53 Hz, 6 H), 1,83 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,83 (q, J = 8,36 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J = 14,41, 4,58 Hz, 1 H), 3,19 (m, 6 H), 3,41 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 3,81 (dd, J = 6,95, 4,92 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 16,28 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,62 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H)
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Ejemplo 744
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,83 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,69 (m, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 3,02 (dd, J = 14,41, 4,58 Hz, 1 H), 3,19 (m, 4 H), 3,38 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 3,55 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,55 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,23 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 7,80 Hz, 1 H)
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Ejemplo 745
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (dd, J = 9,32, 6,61 Hz, 6 H), 0,89 (m, 6 H), 1,92 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 2,70 (m, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 3,05 (m, 4 H), 3,21 (m, 3 H), 3,78 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 6,96 (m, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,91 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 746
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,97 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J = 5,59, 2,54 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J = 10,51, 3,73 Hz, 1 H), 3,14 (s, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,53 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,78 (t, J = 1,87 Hz, 1 H), 7,81 (m, 1 H)
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Ejemplo 747
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,85 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,77 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,96 (dd, J = 14,24, 6,78 Hz, 1 H), 3,11 (m, 4 H), 3,24 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,71 (m, 2 H), 3,90 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 4,08 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,61 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H)
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Ejemplo 748
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,90 (m, 3 H), 1,91 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,77 (dd, J = 14,24, 10,17 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,73, 7,29 Hz, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,24 (m, 4 H), 3,33 (m, 2 H), 3,82 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 7,97, 4,24 Hz, 1 H), 4,43 (t, J = 4,58 Hz, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,09 (m, 3 H), 7,16 (m, 4 H), 7,32 (m, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 749
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,39, 6,95 Hz, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 5,43 (m, 1 H), 5,88 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 17,63, 10,85 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,51 (m, 2 H), 7,76 (m, 2 H)
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Ejemplo 750
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 8,45, 6,78 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,95 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,14 (m, 4 H), 3,27 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,68 (t, J = 8,82 Hz, 2 H), 6,41 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,56 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H)
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Ejemplo 751
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,51 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (m, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,10 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,59 (dd, J = 10,85, 2,37 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 9,16 Hz, 2 H), 4,09 (dd, J = 8,99, 4,24 Hz, 1 H), 4,35 (m, 3 H), 4,97 (q, J = 6,67 Hz, 1 H), 6,41 (t, J = 8,99 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,15 (m, 5 H), 7,53 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
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Ejemplo 752
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 2,80 (m, 1 H), 2,99 (m, 3 H), 3,16 (m, 5 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 4,16 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,08 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 7,35 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1 H)
\newpage
Ejemplo 753
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,86 (m, 12 H), 1,85 (s, 1 H), 2,13 (s, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,73 (m, 3 H), 3,08 (m, 7 H), 3,64 (m, 1 H), 3,78 (d, J = 14,58 Hz, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,14 (m, 3 H), 7,24 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 754
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (dd, J = 7,97, 6,61 Hz, 6 H), 1,87 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,73 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 3,18 (m, 3 H), 3,25 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,16 (dd, J = 8,99, 4,92 Hz, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,18 (m, 6 H), 7,46 (dd, J = 7,63, 4,58 Hz, 1 H), 8,09 (m, 1 H), 8,80 (dd, J = 4,92, 1,53 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 755
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,10 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,45 (d, J = 6,44 Hz, 9 H), 2,02 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 2,69 (m, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 3,06 (m, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 3,20 (m, 4 H), 3,35 (s, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,95 (d, J = 12,89 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 4,44 (q, J = 15,26 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 7,18 (m, 3 H), 7,45 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 756
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,50 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (s, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,11 (m, 3 H), 3,21 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,56 (m, 2 H)
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Ejemplo 757
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (dd, J = 6,78, 1,70 Hz, 3 H), 0,88 (m, 6 H), 1,53 (s, 2 H), 1,91 (s, 1 H), 2,17 (s, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 3,05 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,23 (m, 4 H), 3,36 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 11,53 Hz, 1 H), 3,72 (s, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 5,20 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,19 (m, 4 H), 7,37 (m, 3 H), 7,46 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H)
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Ejemplo 758
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (m, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,11 (m, 3 H), 3,22 (m, 3 H), 3,62 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 4,13 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,61 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 759
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,65 (m, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 3,01 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 19,67 Hz, 2 H), 3,21 (m, 1 H), 3,27 (m, 3 H), 3,62 (d, J = 11,19 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,19 (m, 4 H), 7,63 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H)
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Ejemplo 760
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (m, 9 H), 1,88 (m, 4 H), 2,19 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 7,63, 4,24 Hz, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,63 (t, J = 5,76 Hz, 2 H), 8,20 (d, J = 6,44 Hz, 2 H)
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Ejemplo 761
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (dd, J = 9,83, 6,78 Hz, 6 H), 0,92 (m, 3 H), 0,96 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,93 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 2,19 (dd, J = 9,16, 6,78 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 9,16 Hz, 3 H), 2,77 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 3,11 (m, 3 H), 3,30 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 4,29 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 6,71 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,31 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,95 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 762
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 3 H), 0,84 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,87 (m, 6 H), 1,91 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,71 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 8,65 Hz, 1 H), 2,99 (m, 3 H), 3,23 (m, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J = 6,95, 4,92 Hz, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 5,09 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,51 (dd, J = 8,82, 2,37 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 763
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (m, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 0,94 (dd, J = 6,44, 2,37 Hz, 3 H), 1,90 (s, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 2,03 Hz, 3 H), 2,78 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 3,19 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 4,36 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 6,35 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,56 (m, 2 H), 7,79 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 2 H)
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Ejemplo 764
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (dd, J = 10,00, 6,61 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 3,63 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,98 (m, 4 H), 10,09 (d, J = 7,46 Hz, 1 H)
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Ejemplo 765
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 4,75 Hz, 3 H), 2,74 (dd, J = 15,26, 4,75 Hz, 2 H), 2,87 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,21 (m, 1 H), 3,58 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,36 (m, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 6,41 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,17 (m, 6 H), 7,52 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
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Ejemplo 766
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,85 (dd, J = 13,05, 6,27 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,16 (m, 4 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 4,12 (dd, J = 14,24, 7,12 Hz, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,16 (m, 6 H), 7,58 (m, 1 H), 7,75 (m, 4 H), 8,44 (s, 1 H)
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Ejemplo 767
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (dd, J = 6,61, 1,87 Hz, 6 H), 1,88 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,66 (q, J = 8,14 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,86 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 2,93 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 3,25 (t, J = 7,80 Hz, 2 H), 3,79 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 4,27 (t, J = 10,00 Hz, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 7,21 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 8,14 Hz, 1 H)
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Ejemplo 768
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (dd, J = 6,44, 5,09 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,02 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,51 (m, 2 H), 2,69 (m, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 3,05 (m, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,43 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 769
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,45 (d, J = 6,44 Hz, 9 H), 2,02 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 13,73, 11,36 Hz, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,46 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,75 (t, J = 10,85 Hz, 2 H), 3,95 (d, J = 12,89 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 4,44 (q, J = 15,60 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,98 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,10 (m, 3 H), 7,19 (m, 3 H), 7,45 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
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Ejemplo 770
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,48 (dd, J = 13,90, 11,19 Hz, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,94 (m, 2 H), 3,08 (m, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 3,22 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 23,39 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,99 (m, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
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Ejemplo 771
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,00 (m, 1 H), 2,49 (m, 2 H), 2,69 (d, J = 5,09 Hz, 3 H), 2,93 (dd, J = 14,07, 6,95 Hz, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,10 (s, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 3,34 (s, 1 H), 3,44 (dd, J = 15,09, 3,22 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,44 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 772
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,78 (m, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (m, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 2,03 (m, 2 H), 2,49 (m, 2 H), 2,66 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 3,01 (s, 1 H), 3,10 (m, 3 H), 3,16 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 3,43 (t, J = 6,61 Hz, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,98 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H)
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Ejemplo 773
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,68 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 2,73 (m, 2 H), 2,85 (dd, J = 13,56, 7,12 Hz, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 15,09, 3,22 Hz, 2 H), 3,14 (m, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 4,16 (dd, J = 9,32, 4,92 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,47 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H)
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Ejemplo 774
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,86 (m, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,53 (s, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 3,17 (m, 2 H), 3,23 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,68 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,56 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,17 (m, 4 H), 7,44 (dd, J = 3,90, 2,54 Hz, 2 H)
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Ejemplo 775
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,91 (d, J = 2,71 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 1,90 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,73 (m, 2 H), 2,96 (dd, J = 7,46, 3,39 Hz, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 3,21 (dd, J = 8,48, 3,39 Hz, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,85 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 5,56 (s, 2 H), 6,44 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,16 (m, 6 H)
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Ejemplo 776
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,76 (t, J = 6,61 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,03 (s, 2 H), 2,46 (m, 1 H), 2,48 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,96 (m, 4 H), 3,10 (m, 3 H), 3,18 (m, 3 H), 3,35 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 11,19 Hz, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 7,00 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 777
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (dd, J = 6,78, 2,71 Hz, 6 H), 0,91 (m, 6 H), 1,45 (s, 9 H), 2,02 (s, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 3,02 (m, 3 H), 3,17 (m, 3 H), 3,19 (d, J = 13,90 Hz, 2 H), 3,52 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,72 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 4,92 (m, 2 H), 7,09 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 778
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,92 (m, 6 H), 1,95 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,56 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 3,04 (m, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 3,22 (s, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 15,26 Hz, 2 H), 4,47 (in, 3 H), 4,74 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,51 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H)
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Ejemplo 779
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,94 (s, 1 H); 2,19 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,88 (s, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,13 (dd, J = 10,51, 7,46 Hz, 2 H), 3,23 (d, J = 12,21 Hz, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,24 (m, 2 H), 9,74 (s, 1 H)
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Ejemplo 780
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (dd, J = 6,78, 4,41 Hz, 6 H), 0,96 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,52 (s, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,14 (m, 3 H), 3,24 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 3,92 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 6,57 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 8,05 (s, 1 H)
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Ejemplo 781
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,82 (d, J = 3,73 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 4,07 Hz, 3 H), 1,94 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,69 (m, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 3,05 (dd, J = 7,46, 3,39 Hz, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,48 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 3,73 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,17 (m, 4 H), 7,44 (s, 1 H)
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Ejemplo 782
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,74 (m, 2 H), 3,07 (m, 11 H), 3,63 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,76 (m, J = 20,35 Hz, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 15,60 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H)
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Ejemplo 783
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,68 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,96 (dd, J = 12,89, 7,12 Hz, 2 H), 3,09 (m, 4 H), 3,23 (m, 3 H), 3,61 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 6,52 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,18 (m, 6 H), 7,87 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,94 (m, 2 H)
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Ejemplo 784
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,85 (dd, J = 14,34, 6,99 Hz, 6 H), 0,91 (m, 3 H), 1,00 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H), 1,89 (dd, J = 13,97, 6,99 Hz, 2 H), 2,75 (dd, J = 14,16, 9,74 Hz, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 3,08 (m, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 3,75 (d, J = 11,03 Hz, 2 H), 4,17 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 15,08 Hz, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,29 (d, J = 5,15 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,94 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 3,31 Hz, 1 H)
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Ejemplo 785
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,62 Hz, 3 H), 0,88 (m, 9 H), 1,00 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,04 (m, 3 H), 3,17 (m, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 3,77 (m, 3 H), 4,20 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,59 (m, 1 H), 7,80 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,51 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 4,78, 1,47 Hz, 1 H)
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Ejemplo 787
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,33 (t, J = 7,63 Hz, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 13,22, 6,44 Hz, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 3,07 (dd, J = 13,90, 4,07 Hz, 1 H), 3,16 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 3,22 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 4,76 (m, 2 H), 6,16 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,68 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,09 (s, 5 H), 7,56 (m, 2 H)
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Ejemplo 788
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (t, J = 6,10 Hz, 6 H), 0,89 (m, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,33 (m, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 3,06 (t, J = 3,39 Hz, 1 H), 3,25 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,75 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 4,83 (m, 2 H), 6,26 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,03 (t, J = 2,54 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,18 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 789
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (dd, J = 6,61, 2,88 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 2,45 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,88 (m, 3 H), 3,03 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,39 (dd, J = 14,58, 3,73 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 4,73 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 8,21 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
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Ejemplo 790
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,74 (d, J = 11,87 Hz, 1 H), 2,87 (m, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,73 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,80 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,03 (t, J = 2,54 Hz, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,10 (s, 5 H), 7,19 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H)
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Ejemplo 791
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,57 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,72 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,04 (m, 7 H), 7,14 (d, J = 2,37 Hz, 1 H)
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Ejemplo 792
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (t, J = 6,95 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,68 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,27 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,48 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,76 (m, 2 H), 6,24 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,11 (s, 6 H), 7,18 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 793
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,78 (dd, J = 6,61, 3,90 Hz, 6 H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,99 (m, 2 H), 2,46 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,42 (m, 3 H), 3,68 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 5,09 Hz, 2 H), 4,77 (d, J = 5,76 Hz, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6,99 (q, J = 3,50 Hz, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 794
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J = 13,22, 6,44 Hz, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 13,90, 4,07 Hz, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,79 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,05 (m, 6 H), 7,24 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2 H)
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Ejemplo 795
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 6,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,33 (m, 5 H), 7,41 (m, 2 H)
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Ejemplo 796
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,64 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,58 (d, J = 2,03 Hz, 2 H), 6,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,05 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,22 (m, 4 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 797
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,73 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,66 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,85 (m, 2 H), 6,17 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 4,07 Hz, 5 H), 7,35 (t, J = 3,90 Hz, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, 1 H)
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Ejemplo 798
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,90 (m, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,02 (m, 4 H), 3,17 (m, 1 H), 3,30 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 17,97 Hz, 2 H), 3,84 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 6,11 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1 H), 7,11 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,24 (t, J = 1,87 Hz, 1 H)
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Ejemplo 800
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,65 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,06 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,53 (s, 1 H), 3,60 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 6,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,05 (m, 4 H), 7,09 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 9,83 Hz, 2 H), 7,39 (t, J = 3,73 Hz, 1 H)
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Ejemplo 801
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 8,31, 6,61 Hz, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,01 (m, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 4,75 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,60 (m, 2 H), 6,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,04 (m, 6 H), 7,17 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H)
\newpage
Ejemplo 802
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,65 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 6,07 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 803
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 8,14, 6,78 Hz, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,70 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 3,01 (m, 3 H), 3,16 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,69 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,10 (m, 5 H), 7,14 (t, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 8,19 (m, 1 H)
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Ejemplo 804
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,72 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,22, 6,78 Hz, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,43 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 6,26 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,17 (m, 7 H), 7,34 (t, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,48 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 805
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,69 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 6,10 Hz, 6 H), 1,96 (m, 2 H), 2,38 (dd, J = 13,05, 11,70 Hz, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 2,94 (dd, J = 8,99, 4,24 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 18,31 Hz, 2 H), 3,09 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 0,00 (none, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,94 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,93 (d, J = 17,29 Hz, 3 H), 5,81 (s, 2 H), 6,88 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,13 (m, 5 H), 7,25 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 9,83 Hz, 1 H)
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Ejemplo 806
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 4,36 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,66 (m, 2 H), 6,07 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,05 (m, 6 H), 7,17 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,55 (m, 3 H)
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Ejemplo 807
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,82 (dd, J = 15,09, 6,61 Hz, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,29 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,84 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,70 (m, 2 H), 6,09 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 1,70 Hz, 5 H), 7,17 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 808
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,68 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,72 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,10 Hz, 6 H), 0,92 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,90, 6,78 Hz, 1 H), 2,92 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 14,07, 2,88 Hz, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 4,02 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,06 (m, 2 H), 5,81 (s, 2 H), 6,81 (m, 3 H), 6,87 (m, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)
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Ejemplo 809
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,70 (dd, J = 9,16, 6,78 Hz, 6 H), 0,82 (m, 6 H), 1,94 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,73, 6,95 Hz, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,81 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,96 (s, 1 H), 4,01 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 5,00 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 6,82 (m, 3 H), 6,87 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 7,89 (m, 2 H), 7,93 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 9,49 Hz, 1 H)
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Ejemplo 810
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (dd, J = 6,61, 2,54 Hz, 3 H), 0,82 (dd, J = 6,44, 1,70 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (t, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,62 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 1,85 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,97 (dd, J = 5,59, 2,54 Hz, 1 H), 3,00 (m, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 3,52 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 11,19 Hz, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 7,04 (m, 6 H), 7,16 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 2,37 Hz, 3 H), 7,37 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H)
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Ejemplo 811
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,69 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,27 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,59 (m, 2 H), 3,83 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 6,07 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1 H), 7,10 (m, 5 H), 7,14 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 812
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,73 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 3,90 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 5,04 (m, 2 H), 6,08 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,16 (m, 7 H), 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,14, 1,36 Hz, 1 H)
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Ejemplo 813
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,56 (m, 3 H), 2,72 (dd, J = 14,41, 10,68 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 3,36 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,86 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 4,69 (m, 2 H), 6,09 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,12 Hz, 5 H), 7,15 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,67 (m, 1 H)
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Ejemplo 814
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 13,90, 10,85 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,90 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,67 (m, 2 H), 6,11 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,08 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,02 (m, 2 H)
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Ejemplo 815
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,75 (dd, J = 8,48, 6,78 Hz, 6 H), 0,89 (m, 6 H), 1,98 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,99 (m, 3 H), 3,21 (dd, J = 13,90, 3,39 Hz, 1 H), 3,31 (m, 3 H), 3,40 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,67 (m, 2 H), 6,88 (m, 2 H), 6,99 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 7,46, 4,41 Hz, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,62 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
\newpage
Ejemplo 816
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (m, 6 H), 0,90 (m, 6 H), 2,02 (m, 2 H), 2,49 (dd, J = 13,56, 11,87 Hz, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 3,03 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,30 (d, J = 1,70 Hz, 3 H), 3,41 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 6,78, 5,43 Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H)
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Ejemplo 817
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,88 (m, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 2,49 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 2,86 (s, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,05 (d, J = 9,49 Hz, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 3,22 (dd, J = 13,73, 3,56 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 14,75, 3,90 Hz, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,72 (d, J = 10,17 Hz, 1 H), 6,99 (m, 3 H), 7,01 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 6,10, 3,05 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 6,10 Hz, 2 H)
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Ejemplo 818
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,85 (d, J = 6,78 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,74 (dd, J = 14,07, 11,02 Hz, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 10,85, 3,73 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,28 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,66 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 4,27 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,70 (m, 2 H), 6,10 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7,46 Hz, 6 H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,99, 2,88 Hz, 1 H)
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Ejemplo 819
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,73 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,08 (dd, J = 14,41, 4,24 Hz, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,54 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 5,02 (m, 2 H), 5,97 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,15 (m, 7 H), 7,35 (m, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,14 Hz, 1 H)
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Ejemplo 820
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,69 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 21,70 Hz, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,83 (dd, J = 8,31, 3,22 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 6,11 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,11 (m, 5 H), 7,14 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,16 Hz, 1 H)
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Ejemplo 821
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,76 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,64 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,55 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,12 (q, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,43 (s, 3 H), 4,62 (m, 2 H), 6,06 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,04 (m, 7 H), 7,17 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H)
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Ejemplo 822
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (dd, J = 6,44, 2,03 Hz, 6 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,75 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 3,59 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,80 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 3,87 (m, 3 H), 3,88 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 6,11 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H), 7,33 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1 H)
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Ejemplo 823
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,66 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 13,39, 6,61 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 6,05 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,04 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H)
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Ejemplo 824
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,81 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,59 (d, J = 5,76 Hz, 3 H), 2,66 (m, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,22, 6,78 Hz, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,17 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,58 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J = 8,65, 5,26 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,68 (m, 2 H), 6,13 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,04 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H)
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Ejemplo 825
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,63 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,82 (m, 1 H), 3,90 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,72 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,04 (m, 7 H), 7,16 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,94 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 9,02 (d, J = 1,36 Hz, 1 H)
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Ejemplo 826
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,62 (m, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,56 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,90 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 4,65 (m, 2 H), 6,10 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (m, 8 H), 7,18 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 7,53 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H)
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Ejemplo 827
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,86 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,70 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 10,85 Hz, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,57 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1 H), 7,11 (m, 6 H), 7,16 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,70 Hz, 1 H)
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Ejemplo 828
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,81 (dd, J = 8,99, 6,61 Hz, 6 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,29 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,70 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,05 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 7,14 (s, 5 H), 7,51 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H)
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Ejemplo 829
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,84 (t, J = 6,27 Hz, 6 H), 0,88 (m, 3 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,82 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 2,11 (s, 1 H), 2,71 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 4,41 Hz, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 3,40 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,71 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 3,92 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 5,06 (m, 2 H), 6,15 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,16 (m, 5 H), 7,37 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,46 Hz, 1 H)
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Ejemplo 830
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (m, 6 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (s, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,76 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 3,06 (s, 1 H), 3,18 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 3,41 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,82 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 5,00 (m, 2 H), 6,08 (m, 2 H), 6,53 (s, 2 H), 6,85 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,18 (m, 5 H), 7,51 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H)
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Ejemplo 831
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,71 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,79 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,75 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 3,08 (dd, J = 14,07, 4,24 Hz, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 3,50 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,97 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,94 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 7,13 (m, 7 H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,97, 1,53 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 4,92, 1,53 Hz, 1 H)
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Ejemplo 832
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,75 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,80 (dd, J = 14,58, 7,80 Hz, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,64 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,21 (q, J = 7,12 Hz, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 5,93 (m, 2 H), 6,07 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 7,03 (m, 5 H), 7,50 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,02 (s, 2 H)
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Ejemplo 833
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 2,50 (dd, J = 13,73, 11,70 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J = 13,90, 3,39 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J = 14,92, 3,73 Hz, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 4,02 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,97 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 7,00 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H)
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Ejemplo 834
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,83 (m, 6 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,80 (s, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,73 (dd, J = 14,24, 10,51 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,95 (d, J = 4,41 Hz, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 3,17 (m, 1 H), 3,39 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,14 (s, 5 H), 7,50 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,03 Hz, 2 H)
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Ejemplo 835
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,78 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 0,90 (d, J = 6,44 Hz, 6 H), 1,86 (s, 2 H), 2,12 (s, 2 H), 2,30 (s; 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 3,07 (m, 3 H), 3,38 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,12 (s, 6 H), 7,34 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H)
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Ejemplo 836
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,91 (m, 6 H), 1,90 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,79 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3,57 (d, J = 18,31 Hz, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 10,17 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 3 H), 7,11 (m, 5 H), 7,22 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H)
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Ejemplo 837
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,70 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 (m, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 10,17 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 2 H), 7,11 (m, 6 H), 7,22 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H)
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Ejemplo 838
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,87 (m, 6 H), 0,94 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,81 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 2,06 (m, 1 H), 2,30 (d, J = 3,05 Hz, 3 H), 2,71 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 4,29 (d, J = 18,31 Hz, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 6,14 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 7,22 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 4,75 Hz, 1 H)
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Ejemplo 839
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,83 (s, 1 H), 2,09 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 2,30 (d, J = 3,73 Hz, 4 H), 2,70 (s, 3 H), 2,79 (dd, J = 13,56, 6,44 Hz, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,33 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 4,32 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 4,68 (m, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 6,13 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,10 (m, 5 H), 7,23 (m, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H)
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Ejemplo 840
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,77 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,39, 6,95 Hz, 1 H), 2,91 (d, J = 13,22 Hz, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 3,17 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 6,27 (d, J = 9,83 Hz, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 7,06 (m, 5 H), 7,16 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H)
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Ejemplo 841
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,65 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,81 (m, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,92 (m, 3 H), 1,23 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 4,12 (q, J = 7,35 Hz, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 4,53 (s, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 842
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,86 (m, 6 H), 0,92 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,93 (d, J = 16,95 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 14,07, 10,68 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,22, 6,78 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 3,42 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 17,63 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 3,87 (m, 3 H), 4,04 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,90 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,99, 2,54 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5 H), 7,17 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 843
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,79 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,84 (m, 3 H), 0,88 (d, J = 6,44 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,22 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 2,68 (dd, J = 14,24, 10,85 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J = 13,22, 6,78 Hz, 1 H), 3,02 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 17,97 Hz, 2 H), 3,84 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 10,85 Hz, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 5,08 (m, 2 H), 6,16 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,06 (m, 7 H), 7,17 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 4,41 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 844
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,70 (m, 6 H), 0,85 (m, 1 H), 1,17 (t, J = 7,12 Hz, 4 H), 1,24 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 1,50 (m, 6 H), 1,94 (m, 1 H), 2,23 (s, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,73 (s, 1 H), 2,88 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,19 (m, 2 H), 3,31 (m, 1 H), 3,76 (d, J = 17,97 Hz, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 7,07 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 7,95 (m, 3 H), 8,24 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H)
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvios para un experto en la técnica estén dentro del alcance de la naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I),
115
o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, donde:
A es
116
X es O, S o NH;
R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenil-alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; donde cada R está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH. -C(=O)Oalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R_{1} es OR_{a}, -OSO_{2}R_{a}, -OSO_{3}R_{a}, -OPO_{3}R_{a}, -OC(=O)C(H)(R_{1a})NR_{a}R_{b} o -OC(=O)C(H)(R_{1a})N(H)C(O)OR_{a};
R_{1a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde cada R_{1a} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OR_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{a})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b} y -C(=O)OR_{a};
R_{2} es H;
R_{3} es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a} o -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}; donde cada uno de los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo del radical cicloalquilalquilo, cicloalquenilo del radical cicloalquenilalquilo, heterociclo del radical heterocicloalquilo, heteroarilo del radical heteroarilalquilo, arilo del radical arilalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH,
-C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2},
-alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH,
-alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)alquilo y R_{3a};
R_{3a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada R_{3a} está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO_{2}(alquilo), -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH_{2}, -alquil
C(=O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y -alquilC(=O)alquilo;
R_{4} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo donde cada R_{4} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, oxo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, nitroalquilo, -OR_{4a}, -SR_{4a}, -SOR_{4a}, -SO_{2}R_{4a},
-NR_{4a}R_{4b}, -OC(=O)R_{4a}, -C(=O)R_{4a}, -C(=O)OR_{4a}, -C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)OR_{4a}, -N(R_{4b})SO_{2}
R_{4a}, -N(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -N(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -alquilSR_{4a}, -alquilSOR_{4a}, -alquilSO_{2}R_{4a}, -alquilNR_{4a}R_{4b}, -alquil
OC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)R_{4a}, -alquilC(=O)OR_{4a}, -alquilC(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})C(=O)R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)OR_{4a}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}R_{4a}, -alquilN(R_{4b})C(=O)NR_{4a}R_{4b}, -alquilN(R_{4b})SO_{2}NR_{4a}R_{4b}, -N(H)C(=O)alquilN(H)C(=O)
OR_{4a}, -N(H)C(=O)alquilNR_{4a}R_{4b}, -C(R_{4b})=NOR_{4a}, -C(NR_{4a}R_{4b})=NOR_{4a} y -C(R_{4b})=NOC(=O)alquilNR_{4a}R_{4b};
R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroalquilo; donde cada R_{4a} y R_{4b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano, formilo, oxo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)alquilo, -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo y alcoxialquilo;
R_{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7} está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OR_{a},
-OalquilC(=O)NR_{a}R_{b}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=NH)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a} y R_{7a};
R_{7a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{7a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)_{2};
R_{10} es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{10} está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -OR_{a}, -OC(=O)R_{a}, -SR_{a}, -SOR_{a}, -SO_{2}R_{a},
-SO_{2}NR_{a}, -SO_{2}OR_{a}, -NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})C(=O)R_{a}, -N(R_{b})SO_{2}R_{a}, -N(R_{b})C(=O)OR_{a}, -N(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -N(R_{b})SO_{2}NR_{a}R_{b}, -C(=O)R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)OR_{a}, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquil
OR_{a}, -alquilOC(=O)R_{a}, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a},-alquilSO_{2}NR_{a}, -alquilSO_{2}OR_{a}, -alquilNR_{a}R_{b}, -C(H)=N(OR_{a}), -C(alquil)=N(OR_{a}), -C(H)=NNR_{a}R_{b}, -C(alquil)=NNR_{a}R_{b}, -C(H)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b}, -C(alquil)(=NOR_{a})NR_{a}R_{b},
-alquilN(R_{b})NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})C(=O)R_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)OR_{a}, -alquilN(R_{b})C(=O)NR_{a}R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}NR_{a}
R_{b}, -alquilN(R_{b})SO_{2}R_{a}, -alquilC(=O)R_{a}, -alquilC(=O)OR_{a}, -alquilC(=O)NR_{a}R_{b} y R_{10a};
R_{10a} es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; donde cada R_{10a} está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquilo)_{2};
R_{a} y R_{b} en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{a} y R_{b}, en cada aparición, está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquil)_{a}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c};
alternativamente, R_{a} y R_{b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2}, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)_{2}, -alquilN(H)C(=O)NH_{2}, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH_{2}, -alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquilo)_{2} y R_{c};
R_{c} es arilo, heteroarilo o heterociclo; donde cada R_{c} está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH_{2}, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -SH, -S(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C(=O)NH_{2}, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -C(=O)OH, -C=O)Oalqui-
lo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH_{2},
-alquil-N(H)(alquilo), -alquil-N(alquilo)_{2}, -alquil-N(H)C(=O)NH_{2}, -alquil-N(H)
C(=O)N(H)(alquilo), -alquil-N(H)C(=O)N(alquilo)_{2}, -alquil-C(=O)OH, -alquil-C(=O)Oalquilo, -alquil-C(=O)NH_{2}, -alquil-C(=O)N(H)(alquil) y -alquil-C(=O)N(alquilo)_{2}; y
donde dicho profármaco tiene uno, dos o tres grupos hidroxi funcionalizado con R^{15} donde R^{15} es
117
donde
R_{103} es C(R_{105})_{2}, O o -N(R_{105});
R_{104} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo o dialquilaminocarbonilo,
cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R_{105})_{2}, alquilo, alquenilo, y R_{106}; donde de 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, distinto del radical -CH_{2} que está unido a Z, se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste en O, S, S(O), SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -R_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2}:
Z es CH_{2}, O, S, -N(R_{105}), o, cuando M está ausente, H;
Q es O o S;
W es P o S; donde cuando W es S, Z no es S;
M' es H, alquilo, alquenilo o R_{106}; donde I a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se remplaza opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, S(O), SO_{2}, o N(R_{105}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R_{106} se remplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{103}, -N(R_{105})_{2}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, -SO_{2}N(R_{105}), -N(R_{105})C(O)R_{105}, -C(O)R_{105}, -SR_{105}, -S(O)R_{105}, -SO_{2}R_{105}, -OCF_{3}, -SR_{106}, -SOR_{106}, -SO_{2}R_{106}, -N(R_{105})SO_{2}R_{105}, halo, -CF_{3} y NO_{2};
R_{106} es un sistema anular monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, S. SO, SO_{2} y N(R_{105}); y donde cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, alcoxi, y -OC(O)alquilo;
cada R_{105} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o alquilo; donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente con un sistema anular seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; donde cualquiera de dichos sistemas anulares heteroarílico y heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO, SO_{2}, y N(R_{105}); y donde uno cualquiera de dichos sistemas anulares está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, -OR_{105}, -R_{105}, -N(R_{105})_{2}, -N(R_{105})C(O)R_{105}, -CN, -C(O)OR_{105}, -C(O)N(R_{105})_{2}, halo y -CF_{3};
q es 0 o 1;
m es 0 o 1; y
t es 0 o 1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es OH y R_{2} es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, y R_{3} es alquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSR_{a}, -alquilSOR_{a}, -alquilSO_{2}R_{a} o -alquilNR_{a}R_{b}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilo y R_{4} es arilo o heteroarilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es OH, R_{2} es H, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, X es O, y R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es OH, R_{2} es H, X es O, R_{3} es alquilo o cicloalquilalquilo, R_{4} es fenilo sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OR_{4a}, -NR_{4a}R_{4b} y -C(R_{4b})=NOR_{4a}, y R_{7} es alquilo; donde R_{4a} y R_{4b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus formas salinas, estereoisómeros, ésteres, sales de ésteres, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en
(2S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-3-
metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il}butanamida; y
(2S,3S)-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[({4-[(E)-(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)(isobutil)amino]-propil}-2-[3-({2-[N-hidroxietanimidoil]piridin-4-il}metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-3-metilpentanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de la proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de la entrada/fusión de VIH, un inhibidor de la integrasa de VIH y un inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH, o sus combinaciones, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde los segundos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423. RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (\pm-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-115.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la entrada/fusión de VIH se selecciona del grupo que consiste en enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000. PRO 542. PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor de la integrasa de VIH se selecciona del grupo que consiste en S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde el inhibidor del comienzo del desarrollo/maduración de VIH es PA-457.
15. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para inhibir la replicación de un virus VIH poniendo en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.
16. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.
17. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para tratar o prevenir una infección por VIH administrando a un paciente que necesite tal tratamiento dicha composición farmacéutica.
18. Un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para inhibir una proteasa de VIH que comprende poner en contacto dicha proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha combinación de compuestos.
19. Una composición farmacéutica que comprende:
(1)
un compuesto o combinación de compuestos, definiéndose cada uno de dichos compuestos como en una de las reivindicaciones 1-7;
(2)
un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(3)
(a)
uno, dos o tres inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, o
(b)
uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la entrada/fusión del VIH, o
(c)
uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores de la integrasa de VIH, o
(d)
uno, dos o tres segundos inhibidores de la proteasa de VIH y uno, dos o tres inhibidores del comienzo del desarrollo/maduración del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Una composición que comprende
(1)
un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7; y
(2)
(a)
uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales, otros agentes antiinfecciosos o vacunas,
(b)
un antifúngico, o
(c)
un antibacteriano, o
(d)
un antineoplásico, o
(e)
un fármaco para tratar enfermedades neurológicas, o
(f)
un antiprotozoico, o
(g)
ritonavir combinado con o no combinado con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa.
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