ES2335958A1 - Hidrogeles acrilicos con ciclodextrinas colgantes, su preparacion y su aplicacion como sistemas de liberacion y componentes de lentes de contacto. - Google Patents
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Abstract
Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto. Procedimiento de obtención de hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes caracterizado porque los hidrogeles están constituidos por un entramado polimérico obtenido por polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos mono- y bifuncionales y monómeros que cuentan con grupos glicidilo en su estructura, al que una vez formado se unen covalentemente unidades de ciclodextrina; y el uso y aplicaciones de las composiciones en la preparación de lentes de contacto con capacidad para incorporar fármacos, sustancias activas o demulcentes útiles en el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos, en la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o sustancias activas y en la preparación de cosméticos.
Description
Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas
colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de
liberación y componentes de lentes de contacto.
Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas
colgantes constituidos por un entramado polimérico, procedimiento de
preparación de hidrogeles mediante polimerización de monómeros
acrílicos o metacrílicos mono- y bifuncionales a los que una vez
formados se unen covalentemente unidades de ciclodextrina; y el uso
y las aplicaciones de las composiciones en la preparación de lentes
de contacto con capacidad para incorporar fármacos, sustancias
activas o demulcentes, útiles en el tratamiento de estados
patológicos o fisiológicos, en la elaboración de sistemas de
liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o
sustancias activas y en la preparación de
cosméticos.
cosméticos.
En los últimos años está cobrando un interés
creciente el empleo de lentes de contacto blandas como reservorios
capaces de liberar fármacos de manera prolongada en el área
precorneal, con el fin de optimizar la biodisponibilidad ocular y
hacer posible el tratamiento de patologías agudas y crónicas,
aplicando pautas posológicas sencillas
(Alvarez-Lorenzo et al. Am. J. Drug
Del. 4: 131-151, 2006).
También se está prestando atención al desarrollo
de lentes de contacto que contienen demulcentes para incrementar el
confort durante su uso prolongado y paliar el síndrome de ojo seco
(Winterton et al., J. Biomed. Mater. Res. B 80:
424-432, 2007; Yañez et al., Eur. J.
Pharm. Biopharm. doi:10.1016/j.ejpb.2008.01.023).
Para llevar a la práctica la posibilidad de
corregir un problema de visión y, de manera simultánea, tratar
farmacológicamente una patología ocular se requieren lentes de
contacto que sean capaces de incorporar fármacos en cantidades
suficientes para cederlos, una vez insertadas en el ojo, a una
velocidad adecuada. Entre las diversas aproximaciones que se han
desarrollado para dotar de estas cualidades a las lentes de contacto
blandas basadas en hidrogeles acrílicos, se cuentan la
inmovilización de las moléculas de fármaco mediante la unión a
través de enlaces lábiles a la estructura polimérica, la
incorporación de fármaco a la lente formando parte de estructuras
coloidales y la incorporación de fármaco a lentes sintetizadas
utilizando monómeros funcionales, aplicando o no técnicas de
moldeado molecular (molecular imprinting)
(Alvarez-Lorenzo y Concheiro, Molecularly
imprinted materials as advanced excipients for drug delivery
systems. En: Biotechnology Annual Review vol. 12, M.R.
El-Gewely (editor), Elsevier, Amsterdam 2006, pp.
225-268).
Para obtener lentes de contacto gas permeables
constituidas por entramados de ciclodextrinas, se ha propuesto la
utilización de derivados lipofílicos de ciclodextrina que se
reticulan mediante hidrosililación con
\alpha,\omega-dihidrogeno-polidimetilsiloxano
(Patente EP 586332). También se pueden incorporar las ciclodextrinas
a lentes intraoculares y a lentes de contacto blandas formando
poli-rotaxanos (complejos constituidos por polímeros
lineales que se insertan en las cavidades de varias ciclodextrinas)
e introduciendo, a continuación, grupos polimerizables en las
unidades de ciclodextrinas de manera que puedan someterse a un
proceso de polimerización que de lugar a un entramado tridimensional
(Patentes JP 2007130386; WO 2006115255; WO 2005095493; WO
2001083566). Estos procedimientos requieren la modificación química
de las unidades de ciclodextrinas como etapa previa a la formación
del entramado, lo que complica el procedimiento y puede afectar a
las propiedades finales del entramado.
La incorporación de demulcentes, tales como
alcohol polivinílico (PVA) o polivinilpirrolidona (PVP), se ha
llevado a cabo añadiendo el demulcente libre o previa formación de
un macromonómero a la mezcla de monómeros constituyentes de la lente
de contacto antes de la polimerización (Bühler et al.,
Chimia 53:269, 1999; Müller B. US Patent 6,407,145,2002;
Peterson et al., Contact Lens Ant. Eye 29:
127-134, 2006; Winterton et al., J.
Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007; Yañez
et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. doi:
10.1016/j.ejpb.2008.01.023).
La presente invención tiene por objeto
hidrogeles que son capaces de incorporar eficazmente una gran
variedad de fármacos, principios activos o demulcentes mediante la
formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas
colgantes.
Para incorporar ciclodextrinas a hidrogeles o
entramados tridimensionales, se han desarrollado procedimientos que
comprenden la síntesis de monómeros vinílicos, acrílicos o
metacrílicos de ciclodextrinas y la posterior polimerización de los
monómeros de ciclodextrina con otros monómeros (Lee et al.,
J. Appl. Polym. Sci. 80: 438-446, 2001;
Siemoneit et al., Int. J. Pharm. 312:
66-74, 2006; Rosa dos Santos et al., Acta
Biomater. 4: 745-755, 2008). Los monómeros de
ciclodextrina se obtienen haciendo reaccionar algunos de sus grupos
hidroxilo o, si se trata de derivados de ciclodextrina, de sus
grupos amino con monómeros que cuentan con grupos vinílico, acrílico
o metacrílico. La marcha de la reacción es difícil de controlar y
conduce a la obtención de monómeros que contienen grupos
polimerizables en proporciones y posiciones variables. La posterior
polimerización/reticulación de los monómeros da lugar a la formación
de entramados en los que las unidades de ciclodextrinas son
eslabones estructurales de las cadenas que constituyen el hidrogel.
Ello conduce a que, en general, los entramados presenten una elevada
rigidez al actuar las unidades polimerizables de ciclodextrina como
agentes reticulantes. Para conseguir hidrogeles flexibles es
necesario incorporar las unidades polimerizables de ciclodextrina en
proporciones bajas, lo que limita la capacidad de los hidrogeles
para cargar sustancias activas formando complejos de inclusión con
las ciclodextrinas.
También se pueden formar hidrogeles de
ciclodextrina por reticulación directa de las ciclodextrinas con
agentes reticulantes que contengan dos o más grupos glicidilo en su
estructura (Patente WO 2006/089993;
Rodríguez-Tenreiro et al., Pharm.
Res. 23:121-130, 2006;
Rodríguez-Tenreiro et al., Eur. J.
Pharm. Biopharm. 66: 55-62, 2007;
Rodriguez-Tenreiro et al, J. Control.
Release 123: 56-66, 2007). Esta aproximación
conduce también a la formación de entramados en los que las unidades
de ciclodextrinas son eslabones estructurales de las cadenas que
constituyen el hidrogel.
La presente invención proporciona una solución
respecto a lo conocido en el estado de la técnica que consiste en
hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes que presentan
mayor capacidad para incorporar fármacos, principios activos o
demulcentes y mayor capacidad para controlar su cesión. Además,
estas composiciones mejoran las propiedades de resistencia mecánica,
flexibilidad y estabilidad dimensional frente a la hidratación.
En la presente invención por cadena acrílica o
metacrílica se entiende una cadena polimérica que es el resultado de
la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos. Por unidad
acrílica o metacrílica se entiende cada unidad monomérica que
constituye la cadena polimérica tras la polimerización de monómeros
acrílicos o metacrílicos. Las unidades acrílicas o metacrílicas
monofuncionalizadas son el resultado de la polimerización de
monómeros que contienen un único grupo acrílico o metacrílico. Las
unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas son el resultado
de la polimerización de monómeros que contienen dos grupos acrílicos
o metacrílicos.
Un aspecto de la invención se dirige a
hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar
constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas entrecruzadas que
poseen grupos alquílicos a los que se unen ciclodextrinas mediante
un enlace éter. A estos hidrogeles los denominaremos hidrogeles
acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes, para la
mejor comprensión de la memoria.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con
ciclodextrinas colgantes, objeto de esta invención, presentan una
elevada claridad óptica y propiedades físicas y mecánicas que las
hacen útiles para su empleo como componentes de lentes de contacto
blandas medicadas, de sistemas de liberación de fármacos, principios
activos o demulcentes, o de cosméticos.
En un aspecto particular, las cadenas acrílicas
o metacrílicas de estos hidrogeles están formadas por unidades
acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo alquiléter, unidades
acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o
metacrílicas monofuncionalizadas.
En un aspecto más particular, estos hidrogeles
acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes se
caracterizan porque la proporción de las unidades acrílicas o
metacrílicas que contienen un grupo alquiléter está preferiblemente
entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel. En otro aspecto más
particular, la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas
bifuncionalizadas está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en
peso del hidrogel.
Otro aspecto de la invención se dirige a
hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar
constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas formadas por
unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo,
unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades
acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas. Estos hidrogeles son
materiales intermedios útiles en la preparación de hidrogeles
acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes. A estos
hidrogeles los denominaremos hidrogeles acrílicos tridimensionales
con grupos glicidilo, para la mejor comprensión de la memoria.
Otro aspecto de la invención se dirige a la
preparación de hidrogeles acrílicos tridimensionales con
ciclodextrinas colgantes mediante un procedimiento que comprende la
inmersión de un hidrogel acrílico tridimensional con grupos
glicidilo, en una disolución de ciclodextrina a pH básico.
En un aspecto particular, los hidrogeles
acrílicos tridimensionales con grupos glicidilo empleados en el
procedimiento anterior, se preparan mediante la polimerización de
monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo,
monómeros acrílicos o metacrílicos monofuncionalizados y monómeros
acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados en presencia de un
iniciador de polimerización.
En otro aspecto, la invención se dirige a
hidrogeles para su uso como vehículo farmacéutico en la
administración de un fármaco, una sustancia activa o un
demulcente.
En un último aspecto, la invención se dirige al
uso de hidrogeles para la elaboración de lentes de contacto que
opcionalmente pueden incorporar un fármaco, una sustancia activa o
un demulcente; al uso para la elaboración de sistemas de liberación
tópica, transdérmica o transmucosal de un fármaco, una sustancia
activa o un demulcente; y al uso para la preparación de
cosméticos.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con
ciclodextrinas colgantes poseen la capacidad de incorporar agua en
elevadas proporciones sin disolverse, dando lugar a sistemas
viscoelásticos dotados de una elevada claridad óptica.
De un modo particular, las ciclodextrinas se
seleccionan preferentemente entre \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta
por más de ocho unidades de
\alpha-1,4-glucopiranosa, o un
derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o
ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-,
palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-,
carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-,
3-trimetilamonio-, sulfobutil
éter-ciclodextrina, o un polímero de ciclodextrina.
En un modo más particular, la proporción de ciclodextrinas está
comprendida entre 1 y 0.2 unidades de ciclodextrina por cada grupo
alquiléter.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con
ciclodextrinas colgantes, además, tienen la capacidad de incorporar
un fármaco, una sustancia activa o un demulcente. Estas
composiciones son muy adecuadas para controlar la cesión de
fármacos, principios activos o demulcentes. Las composiciones
proporcionan velocidades de cesión diferentes dependiendo de su
composición cuali- y cuantitativa y de las propiedades
fisicoquímicas del fármaco, especialmente de su hidrosolubilidad y
de su afinidad por la cavidad de la ciclodextrina. Para un fármaco o
una sustancia activa hidrosoluble con constante de afinidad por
\beta-ciclodextrina igual a 170 M^{-1}, son
valores típicos de porcentaje cedido un 50% al cabo de 2 días, un
80% al cabo de 8 días y un 100% al cabo de 24 días.
Las composiciones que incorporan demulcentes son
útiles para reducir el coeficiente de fricción de los hidrogeles o
de las lentes de contacto.
El procedimiento de obtención de hidrogeles
acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes comprende la
immersión del hidrogel acrílico tridimensional con grupos glicidilo
en una disolución de ciclodextrina a pH básico. De este modo, los
grupos hidroxilo de las unidades de ciclodextrina reaccionan con los
grupos glicidilo presentes en el hidrogel y dan lugar a enlaces
éter. Si se desea, se puede proceder al lavado de los hidrogeles
resultantes y opcionalmente, a su secado.
Se trata de un procedimiento ventajoso ya que no
requiere la obtención previa de un monómero vinílico, acrílico o
metacrílico de ciclodextrina que cuente con grupos
polimerizables.
El fármaco, la sustancia activa o el demulcente
se incorpora al hidrogel acrílico tridimensional con ciclodextrinas
colgantes sumergiéndolo en una disolución o en una suspensión del
fármaco, la sustancia activa o el demulcente. También se puede
incorporar el fármaco o la sustancia activa formando complejos de
inclusión con las ciclodextrinas antes de llevar a cabo la immersión
del hidrogel acrílico tridimensional con grupos glicidilo.
La obtención de hidrogeles acrílicos
tridimensionales con grupos glicidilo se puede llevar a cabo
mediante un procedimiento que comprende la polimerización de
monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo glicidilo,
monómeros acrílicos o metacrílicos monofuncionalizados y monómeros
acrílicos o metacrílicos bifuncionalizados en presencia de un
iniciador de polimerización.
La iniciación de la polimerización se puede
realizar mediante la calefacción de la mezcla o por exposición de
ésta a radiación ultravioleta-visible.
El proceso de polimerización se puede realizar
en moldes de dimensiones adecuadas para dotar a los hidrogeles de la
forma que se requiera para su empleo como componentes de sistemas de
liberación de fármacos, principios activos o demulcentes, o como
lentes de contacto medicadas.
Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con
grupos glicidilo se caracterizan por contener en su estructura
unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo, y
de un modo particular los monómeros que dan lugar a estas unidades
son preferentemente glicidil acrilato o glicidil metacrilato;
unidades acrílicas o metacrílicas que poseen dos grupos acrílicos o
metacrílicos en su estructura y que actúan como agentes
reticulantes, y de un modo particular los monómeros que dan lugar a
estas unidades son preferentemente etilenglicol dimetacrilato,
1,3-Butanediol diacrilato,
1,4-Butanediol diacrilato,
1,6-Hexanediol diacrilato, Etilen glicol diacrilato,
Fluorescein O,O'-diacrilato, Glicerol
1,3-diglicerolato diacrilato, Pentaeritritol
diacrilato monoestearato, 1,6-Hexanediol etoxilato
diacrilato,
3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil
3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato
diacrilato, Bisfenol A etoxilato diacrilato, Di(etilen
glicol) diacrilato, Neopentil glicol diacrilato, Poli(etilen
glicol) diacrilato, Poli(propilen glicol) diacrilato,
Propilen glicol glicerolato diacrilato, Tetra(etilen glicol)
diacrilato, 1,3-Butanediol dimetacrilato,
1,4-Butanediol dimetacrilato,
1,6-Hexanediol dimetacrilato, Bisfenol A
dimetacrilato, Diuretano dimetacrilato, Etilen glicol dimetacrilato,
Fluorescein O,O'-dimetacrilato, Glicerol
dimetacrilato, Bisfenol A etoxilato dimetacrilato, Bisfenol A
glicerolato dimetacrilato, Di(etilen glicol) dimetacrilato,
Poli(etilen glycol) dimetacrilato, Poli(propilen
glicol) dimetacrilato, Tetraetilen glycol dimetacrilato,
Tri(etilen glicol) dimetacrilato, Trietilen glicol
dimetacrilato, Poli(lauril
metacrilato-co-etilen glycol
dimetacrilato), Poli(metil
metacrilato-co-etilen glicol
dimetacrilato); unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un
grupo acrílico o metacrílico en su estructura, y de un modo
particular los monómeros que dan lugar a estas unidades son
preferentemente hidroxietil metacrilato,
1-(tristrimetilsiloxisililpropil)-metacrilato,
metilmetacrilato, N,N-dimetilacrilamida,
N,N-dietilacrilamida, ácido metacrílico, ácido
acrílico, aminopropil metacrilato, ciclohexil metacrilato, o
fluoro-siloxano acrilato.
La proporción de unidades acrílicas o
metacrílicas que poseen un grupo glicidilo en su estructura está
comprendida preferentemente entre el 0.1 y el 10% peso/peso del
total de los componentes del entramado acrílico; la proporción de
unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionales que actúan como
agentes reticulantes está comprendida preferentemente entre el 0.1%
y el 10% peso/peso; y la proporción de unidades acrílicas o
metacrílicas que cuentan con un grupo acrílico o metacrílico en su
estructura está comprendida preferentemente entre el 80% y el 99.8%
peso/peso.
La excelente biocompatibilidad de las
ciclodextrinas y de los entramados acrílicos hace que las
composiciones resultantes puedan ser utilizadas como componentes de
dispositivos biomédicos o de lentes de contacto medicadas. Además,
el procedimiento transcurre en condiciones que no comprometen la
estabilidad de los fármacos, las sustancias activas o los
demulcentes, y en el transcurso del proceso no se generan residuos
que impliquen riesgos de contaminación ambiental.
Todo ello supone que las composiciones objeto de
la invención se puedan utilizar con ventaja como componentes de
sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de
fármacos o sustancias activas, como componentes de lentes de
contacto medicadas con fármacos o sustancias activas o de lentes de
contacto que incorporan demulcentes, y como componentes de
cosméticos.
Figura 1. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo de almacenamiento (\bullet) y pérdida (\circ) del
hidrogel acrílico con \beta-ciclodextrina colgante
1 (Tabla 1).
Figura 2. Perfiles de cesión de diclofenaco a
partir de las composiciones a base de hidrogeles acrílicos con
\beta-ciclodextrina colgante a las que se les
incorporó el fármaco por inmersión en una disolución de diclofenaco
sódico (Tabla 2). El ensayo se llevó a cabo introduciendo cada disco
en un vial con 10 ml de una disolución acuosa de fluido lacrimal
artificial de pH 8, preparada con NaCl (6.78 g/L), NaHCO_{3} (2.18
g/L), KCl (1.38 g/L) y CaCl_{2}\cdot2H_{2}O (0.084 g/L). Todas
las composiciones controlaron el proceso de liberación hasta 24
días.
A continuación, se incluyen algunos ejemplos que
muestran la obtención de hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas
colgantes, la cuantificación del contenido en ciclodextrinas y la
evaluación de la transparencia y de las propiedades mecánicas de las
composiciones obtenidas. También, se incluyen ejemplos de la
preparación de composiciones que incorporan fármacos y los liberan
de manera controlada. Estos ejemplos sirven para ilustrar la
invención y no son limitantes de la misma.
Para llevar a cabo la preparación de los
hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrina colgante, se
prepara, en primer lugar, una disolución de ciclodextrina de
concentración comprendida entre el 1 y el 5% peso/peso, en un medio
constituido por disolución cloruro sódico 0.5M:dimetilformamida
50:50 v/v alcalinizada con un 3% de NaOH, utilizando un agitador
mecánico o magnético y, si es necesario, aplicando ultrasonidos. Se
introduce en esta disolución el hidrogel acrílico tridimensional con
grupos glicidilo, de manera que el peso de la disolución sea entre
10 y 50 veces su peso, y el sistema se mantiene a
60-90ºC durante 24 horas. Transcurrido este tiempo,
los hidrogeles obtenidos se lavan con agua o con una disolución de
cloruro sódico al 0.9%, a 60-90ºC o aplicando un
ciclo de autoclavado. Se secan a temperatura ambiente y se sumerjen
en etanol durante 24 horas reemplazando el medio cada 8 horas. El
proceso de lavado se da por finalizado cuando la absorbancia del
medio de lavado es menor que 0.001 en la totalidad del intervalo de
longitudes de onda comprendido entre 190 y 800 nm. Los tiempos de
lavado suelen estar comprendidos entre 20 minutos y 1 día. Los
hidrogeles se conservan sumergidos en medio acuoso o desecados
utilizando una estufa, de vacío o con corriente de aire, o aplicando
liofilización.
Para cuantificar la ciclodextrina colgante en el
hidrogel acrílico tridimensional con ciclodextrinas colgantes, se
puede medir la absorción de moléculas orgánicas con elevada afinidad
por las ciclodextrinas (typical organic compounds, TOC), tales como
indol para \alpha-ciclodextrina, ácido
3-metilbenzoico para
\beta-ciclodextrina o rojo congo para
\gamma-ciclodextrina (Fundueanu et al.
J. Chromatogr. B 2003;791:407-419). El
contenido final en ciclodextrinas colgantes está comprendido entre 1
y 0.2 unidades de ciclodextrina por cada grupo glicidilo presente en
el entramado acrílico antes de la reacción con las ciclodextrinas.
La conversión de los grupos glicidilo en enlaces éter se puede
monitorizar por espectro fotometría de infrarrojos.
El fármaco o la sustancia activa se incorpora al
hidrogel acrílico tridimensional con ciclodextrinas colgantes por
inmersión directa del hidrogel en una disolución o en una suspensión
del fármaco o de la sustancia activa, a una temperatura comprendida
entre 0 y 100ºC y a la presión atmosférica, con ayuda o no de
ultrasonidos. La incorporación también se puede llevar a cabo en
autoclave a una temperatura comprendida entre 100 y 130ºC. También
se puede incorporar el fármaco o la sustancia activa formando
complejos de inclusión con las ciclodextrinas en el momento en que
éstas se anclan al entramado polimérico.
El demulcente se incorpora al hidrogel acrílico
con ciclodextrinas colgantes por inmersión directa del hidrogel en
una disolución del demulcente, a una temperatura comprendida entre 0
y 100ºC y a la presión atmosférica, con ayuda o no de ultrasonidos.
La incorporación también se puede llevar a cabo en autoclave a una
temperatura comprendida entre 100 y 130ºC. Son ejemplos de
demulcentes, ciertos derivados de la celulosa tales como la
carboximetilcelulosa (CMC), la hidroxietilcelulosa (HEC), la
hidroxipropilcelulosa (HPC) o la metilcelulosa (MC), el dextrano, la
gelatina, los polioles tales como la glicerina, el polietilenglicol
(PEG), el polisorbato 80, el propilenglicol, el alcohol polivínilico
(PVA) y la polivinilpirrolidona (PVP, povidona).
La cantidad de fármaco, sustancia activa o
demulcente que se incorpora al hidrogel se calcula a partir de las
concentraciones inicial y final de fármaco, sustancia activa o
demulcente en la disolución o la suspensión utilizada para
incorporarlos al hidrogel.
Las composiciones obtenidas se pueden usar para
elaborar lentes de contacto que incorporen fármacos, sustancias
activas o demulcentes destinadas al tratamiento de estados
patológicos o fisiológicos en humanos. También se pueden utilizar
para elaborar sistemas de liberación tópica, transdérmica o
transmucosal de fármacos o sustancias activas y para preparar
cosméticos.
Ejemplo
1
Se preparó un hidrogel de hidroxietil
metacrilato (HEMA) disolviendo 0.0714 ml de etilenglicol
dimetacrilato (EGDMA, 8 mM), 0.074 g de azoisobutironitrilo (AIBN,
10 mM) y 0.245 ml de glicidil metacrilato (GMA, 300 mM) en 6 ml de
HEMA, inyectando la mezcla en moldes constituidos por placas de
vidrio cubiertas internamente por una lámina de polipropileno y
separadas por un marco de silicona de 0.4 mm de espesor, y
calentando a 50ºC durante 12 horas y a 70ºC durante 24 horas más.
Las láminas de hidrogel se sumergieron en agua hirviendo durante 15
minutos para eliminar los monómeros no reaccionantes y facilitar el
corte de discos de 10 mm de diámetro. Los discos se sumergieron en
agua durante 24 horas; a continuación, en NaCl al 0.9% durante otras
24 horas y finalmente en agua otras 24 horas más.
Los discos húmedos se sumergieron en porciones
de 100 ml de disolución de \alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-cyclodextrina,
metil-\beta-ciclodextrina o
\gamma-ciclodextrina de concentración 0.019 M, que
se preparó incorporando la ciclodextrina correspondiente a una
mezcla de disolución acuosa de cloruro sódico 0.5 M (50 ml) y
dimetilformamida (50 ml) a la que se adicionó NaOH hasta alcanzar
una concentración del 3%. El sistema se mantuvo a 80ºC durante 24
horas. Los hidrogeles se lavaron con agua a 80ºC, se desecaron a
temperatura ambiente, y se sumergieron en etanol 24 horas
reemplazando el medio cada 8 horas.
Ejemplo
2
Para determinar el contenido en
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-cyclodextrina
o metil-\beta-ciclodextrina en las
composiciones de hidrogel acrílico con
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o metil-\beta-ciclodextrina
colgante obtenidas en el ejemplo 1, se aplicó el siguiente
procedimiento. Discos secos de cada hidrogel sumergidos en
disolución acuosa de ácido 3-metilbenzoico (0.5
mg/ml, 10 ml por disco) se mantuvieron durante 48 horas en la
oscuridad. Transcurrido este tiempo, se determinó
espectrofotométricamente a 281 nm la concentración de ácido
3-metilbenzoico y se estimó la cantidad total de
ácido 3-metilbenzoico captada por el hidrogel por
diferencia respecto de la concentración inicial.
La cantidad de ácido
3-metilbenzoico captada por complejación con la
\beta-ciclodextrina, la
hidroxipropil-\beta-cyclodextrina
o la metil-\beta-ciclodextrina
colgante se estimó sustrayendo de la cantidad total de ácido
3-metilbenzoico que captó el hidrogel acrílico con
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-cyclodextrina
o metil-\beta-ciclodextrina
colgante, la cantidad de ácido 3-metilbenzoico
captada por un hidrogel acrílico de la misma composición sin
ciclodextrina.
La relación molar ciclodextrina
colgante/glicidilo se situó, en todos los casos, dentro del
intervalo 1-0.33.
Ejemplo
3
Se prepararon hidrogeles de hidroxietil
metacrilato (HEMA) disolviendo 0.0714 ml de etilenglicol
dimetacrilato (EGDMA, 8 mM), 0.074 g de azoisobutironitrilo (AIBN,
10 mM) y volúmenes de glicidil metacrilato (GMA) comprendidos entre
0.041 y 0.327 ml (50 a 400 mM) en 6 ml de HEMA, inyectando las
mezclas en moldes constituidos por placas de vidrio recubiertas
internamente por láminas de polipropileno y separadas por un marco
de silicona de 0.4 mm de espesor, y calentando a 50ºC durante 12
horas y a 70ºC durante 24 horas más. Las láminas de hidrogel se
sumergieron en agua hirviendo durante 15 minutos para eliminar los
monómeros no reaccionantes y facilitar el corte de discos de 10 mm
de diámetro. Los discos se sumergieron en agua durante 24 horas; a
continuación, en NaCl 0.9% durante 24 horas más y finalmente en agua
durante otras 24 horas.
Discos húmedos (6 discos para cada proporción de
GMA) se sumergieron en porciones de 100 ml de disolución de
\beta-ciclodextrina de concentración 0.019 M,
preparada incorporando \beta-ciclodextrina a una
mezcla de disolución acuosa de cloruro sódico 0.5 M (50 ml) y
dimetilformamida (50 ml) a la que se adicionó NaOH hasta alcanzar
una concentración del 3%, y se mantuvieron a 80ºC durante 24 horas
Los hidrogeles se lavaron con agua a 80ºC, se desecaron a
temperatura ambiente, y se mantuvieron sumergidos en etanol durante
24 horas reemplazando el etanol cada 8 horas. Finalmente se secaron
en estufa a 40ºC.
Los resultados de la determinación del contenido
en \beta-ciclodextrina, obtenidos aplicando el
procedimiento que se describe en el ejemplo 2, se recogen en la
tabla 1. La temperatura de transición vitrea, Tg, se determinó por
calorimetría diferencial de barrido (DSC Q100, TA Instruments, USA)
sometiendo 10 mg de cada hidrogel acrílico con
\beta-ciclodextrina colgante a una rampa de
calefacción desde 25ºC hasta 300ºC. Los valores de la Tg se
estimaron como la temperatura que corresponde al punto medio del
cambio de linea base. En la figura 1 se muestra el perfil reométrico
del hidrogel 1 hidratado en agua registrado en un reómetro TA
Instruments AR-1000N, aplicando una deformación del
0.5% a temperatura ambiente.
Ejemplo
4
Hidrogeles de hidroxietil metacrilato con
diversos contenidos en \beta-ciclodextrina
colgante (Tabla 1) se cortaron en discos de 8 mm de diámetro y se
introdujeron en viales conteniendo 10 mL de disolución de
diclofenaco sódico (80 mg/L), que se mantuvieron a 25ºC.
Transcurridos 4 días, se cuantifícó el diclofenaco incorporado por
diferencia entre la cantidad de diclofenaco presente en la
disolución al inicio y al final del ensayo (valoración
espectrofotométrica a 276 nm, Agilent 8453, Alemania). En la Tabla 2
se muestran, a modo de ejemplo, los contenidos en diclofenaco de
discos de hidrogel de diferente composición. Los hidrogeles con
mayor contenido en \beta-ciclodextrina colgante
captaron una cantidad de diclofenaco 28 veces mayor que la que
captaron los hidrogeles acrílicos de la misma composición sin
\beta-ciclodextrina colgante.
Claims (26)
1. Hidrogeles en forma de red tridimensional
caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o
metacrílicas entrecruzadas que poseen grupos alquílicos a los que
están unidas ciclodextrinas mediante un enlace éter.
2. Hidrogeles, según la reivindicación 1,
caracterizados porque las cadenas acrílicas o metacrílicas
están formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un
grupo alquiléter, unidades acrílicas o metacrílicas
bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas
monofuncionalizadas.
3. Hidrogeles, según la reivindicación 2,
caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas
o metacrílicas que contienen un grupo alquiléter está
preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
4. Hidrogeles, según las reivindicaciones 2 y 3,
caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas
o metacrílicas bifuncionalizadas está preferiblemente entre el 0,1%
y el 10% en peso del hidrogel.
5. Hidrogeles, según las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque la ciclodextrina se
selecciona preferentemente entre \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta
por más de ocho unidades de
\alpha-1,4-glucopiranosa, o un
derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o
ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-,
palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-,
carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-,
3-trimetilamonio-, sulfobutil éter- ciclodextrina, o
un polímero de ciclodextrina.
6. Hidrogeles, según las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque la proporción de
ciclodextrinas está comprendida entre 1 y 0.2 unidades de
ciclodextrina por cada grupo alquiléter.
7. Hidrogeles según las reivindicaciones
anteriores, en los que las ciclodextrinas están formando o no
complejos de inclusión con fármacos o sustancias activas.
8. Hidrogeles en forma de red tridimensional
caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o
metacrílicas formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que
poseen un grupo glicidilo, unidades acrílicas o metacrílicas
bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas
monofuncionalizadas.
9. Hidrogeles, según la reivindicación 8,
caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas
o metacrílicas que contienen un grupo glicidilo está preferiblemente
entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
10. Hidrogeles, según las reivindicaciones 8 y
9, caracterizados porque la proporción de las unidades
acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas está preferiblemente
entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.
11. Procedimiento de obtención de hidrogeles en
forma de red tridimensional, como se definieron en la reivindicación
1, que comprende la inmersión de un hidrogel, según se definió en la
reivindicación 8, en una disolución de ciclodextrina a pH
básico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque la disolución de ciclodextrina tiene una
concentración de entre el 1% y el 5% en peso.
13. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque la ciclodextrina se selecciona
preferentemente entre \alpha-, \beta- o \gamma- ciclodextrina,
una ciclodextrina compuesta por más de ocho unidades de
\alpha-1,4-glucopiranosa, o un
derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o
ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-,
palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-,
carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-,
3-trimetilamonio-, sulfobutil
éter-ciclodextrina, o un polímero de
ciclodextrina.
14. Procedimiento según las reivindicaciones de
la 11 a la 13, caracterizado porque la ciclodextrina está
formando o no complejos de inclusión con fármacos o sustancias
activas.
15. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque la inmersión del hidrogel en una
disolución de ciclodextrina se mantiene a una temperatura
seleccionada preferentemente entre 60 y 90ºC.
16. Procedimiento según la reivindicación 11,
para la obtención del hidrogel según se definió en la reivindicación
8, que comprende la polimerización de monómeros acrílicos o
metacrílicos que poseen un grupo glicidilo, monómeros acrílicos o
metacrílicos monofuncionalizados y monómeros acrílicos o
metacrílicos bifuncionalizados en presencia de un iniciador de
polimerización.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
donde los monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen un grupo
glicidilo son preferentemente glicidilacrilato o
glicidilmetacrilato.
18. Procedimiento según las reivindicaciones 16
y 17, en donde los monómeros acrílicos o metacrílicos
bifuncionalizados se seleccionan preferentemente entre etilenglicol
dimetacrilato, 1,3-Butanediol diacrilato,
1,4-Butanediol diacrilato,
1,6-Hexanediol diacrilato, Etilen glicol diacrilato,
Fluorescein O,O'-diacrilato, Glicerol
1,3-diglicerolato diacrilato, Pentaeritritol
diacrilato monoestearato, 1,6-Hexanediol etoxilato
diacrilato,
3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil
3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato
diacrilato, Bisfenol A etoxilato diacrilato, Di(etilen
glicol) diacrilato, Neopentil glicol diacrilato, Poli(etilen
glicol) diacrilato, Poli(propilen glicol) diacrilato,
Propilen glicol glicerolato diacrilato, Tetra(etilen glicol)
diacrilato, 1,3-Butanediol dimetacrilato,
1,4-Butanediol dimetacrilato,
1,6-Hexanediol dimetacrilato, Bisfenol A
dimetacrilato, Diuretano dimetacrilato, Etilen glicol dimetacrilato,
Fluorescein O,O'-dimetacrilato, Glicerol
dimetacrilato, Bisfenol A etoxilato dimetacrilato, Bisfenol A
glicerolato dimetacrilato, Di(etilen glicol) dimetacrilato,
Poli(etilen glycol) dimetacrilato, Poli(propilen
glicol) dimetacrilato, Tetraetilen glycol dimetacrilato,
Tri(etilen glicol) dimetacrilato, Trietilen glicol
dimetacrilato, Poli(lauril
metacrilato-co-etilen glycol
dimetacrilato), Poli(metil
metacrilato-co-etilen glicol
dimetacrilato).
19. Procedimiento según las reivindicaciones de
la 16 a la 18, en donde los monómeros acrílicos o metacrílicos
monofuncionalizados se seleccionan preferentemente entre hidroxietil
metacrilato,
1-(tristrimetilsiloxisililpropil)-metacrilato,
metilmetacrilato, N,N-dimetilacrilamida,
N,N-dietilacrilamida, ácido metacrílico, ácido
acrílico, aminopropil metacrilato, ciclohexil metacrilato o
fluoro-siloxano acrilato.
20. Procedimiento según la reivindicación 16, en
donde la proporción de monómeros acrílicos o metacrílicos que poseen
un grupo glicidilo está comprendida entre el 0,1 y el 10%.
21. Procedimiento según las reivindicaciones 16
y 20, en donde la proporción de monómeros acrílicos o metacrílicos
bifuncionalizados está comprendida entre el 0,1 y el 10%.
22. Procedimiento según las reivindicaciones de
la 16 a la 21, según el cual la polimerización se lleva a cabo en un
molde.
23. Uso de los hidrogeles según las
reivindicaciones 1 y 8, como vehículo farmacéutico en la
administración de un fármaco, una sustancia activa o un
demulcente.
24. Uso de los hidrogeles según las
reivindicaciones 1 y 8, para la elaboración de lentes de contacto
que opcionalmente pueden incorporar un fármaco, una sustancia activa
o un demulcente.
25. Uso de los hidrogeles según las
reivindicaciones 1 y 8, para la elaboración de sistemas de
liberación tópica, transdérmica o transmucosal de fármacos,
sustancias activas o demulcentes.
26. Uso de los hidrogeles según las
reivindicaciones 1 y 8, para la preparación de cosméticos.
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