ES2333831T3 - Sensor basado en aberturas microfabricadas. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo microfabricado para detectar una molécula de analito en una muestra que contiene un reaccionante conjunto que comprende (a) un elemento transductor (12), (b) una primera capa (16) que entra en contacto con la superficie de dicho elemento transductor (12), comprendiendo dicha primera capa (16) una matriz de soporte que contiene al menos un catalizador capaz de catalizar la conversión de dichos analito y reaccionante conjunto en un producto de reacción detectable por dicho elemento transductor (12), caracterizado porque (c) hay una segunda capa (18; 30; 40, 42; 42, 50; 62, 68; 70; 80, 82; 90) en contacto con dicha primera capa (16), permitiendo dicha segunda capa (18; 30; 40, 42; 42, 50; 62, 68; 70; 80, 82; 90) el transporte de dicha molécula de analito y reaccionante conjunto, y (d) una tercera capa (22; 52; 94, 96) que cubre dichas capas primera y segunda, siendo dicha tercera capa (22; 52; 94, 96) permeable a dicho reaccionante conjunto pero sustancialmente impermeable a dicha molécula de analito y conteniendo al menos una abertura microfabricada que se extiende a través de la misma, lo que permite el transporte de dicho analito a dicha primera capa (16).
Description
Sensor basado en aberturas microfabricadas.
La presente invención versa acerca de la
detección de moléculas (analitos) presentes en fluidos como sangre.
Más en particular, la invención versa acerca de la detección de
moléculas orgánicas in vitro utilizando un sensor
amperométrico basado en uno catalítico. En realizaciones
específicas de la invención, se pueden utilizar sensores formados
mediante procedimientos de microfabricación y que tienen diseños
novedosos de los dispositivos para llevar a cabo análisis de
diversas moléculas, incluyendo la glucosa, el lactato, el
colesterol, el piruvato, la sarcosina, la bilirrubina y la
creatinina, presentes en la sangre y en otros fluidos
corporales.
El análisis de fluidos corporales como la sangre
para la detección de niveles de diversas moléculas orgánicas es
útil en el tratamiento de estados enfermos. Por ejemplo, diabetes
mellitus es una enfermedad caracterizada por una mala regulación de
los niveles de glucemia. Los tratamientos tradicionales para formas
leves de esta enfermedad, incluyendo el inicio de la diabetes en
edad adulta, han incluido dieta y ejercicio. Sin embargo, las
formas más severas requieren la administración de insulina. Uno de
los inconvenientes de la administración de insulina es la
posibilidad de shock insulínico, provocado por una disminución
rápida de los niveles de glucemia (desequilibrio de la glucosa)
debida a una sobremedicación no intencional. Sin embargo, el shock
insulínico es solo la manifestación más severa del desequilibrio de
la glucosa. Las consecuencias del desequilibrio crónico de la
glucosa (tanto por una sobremedicación como por una medicación
insuficiente) están bien documentadas e incluyen daño a los vasos
sanguíneos y diversos órganos corporales. La ceguera es común, al
igual que lo es la pérdida de circulación en las extremidades.
La medición precisa de los niveles de glucemia
permitiría al paciente modular la dosis de insulina y evitar los
efectos de un desequilibrio crónico de la glucosa. Un ejemplo de un
intento de la técnica anterior de la medición de glucosa es un
sensor de glucosa como se da a conocer en la patente U.S. nº
3.542.662. En este dispositivo, hay dispuesta una membrana que
contiene una enzima entre un fluido que está siendo analizado y un
primer electrodo sensor de oxígeno. Hay dispuesta una membrana
similar que no contiene una enzima entre el fluido y un segundo
electrodo sensor de oxígeno de referencia. Se consume una cierta
porción del oxígeno que se difunde a través de la membrana que
contiene una enzima por medio de una reacción equimolar con glucosa
catalizada por la enzima y por lo tanto no se encuentra disponible
para ser detectado por medio del primer electrodo sensor de
oxígeno. El segundo electrodo sensor de oxígeno de referencia en el
que la membrana no incluye una enzima, determina la concentración
de oxígeno que habría sido detectada si no se hubiese producido la
reacción promovida por la enzima. La diferencia en el oxígeno
detectado por los dos electrodos es indicativa de la concentración
de glucosa.
Un problema con este dispositivo es que los
niveles de oxígeno y de glucosa en la sangre no llegan a ser
estequiométricos. En particular, la cantidad de oxígeno es menor
que la necesaria para convertir toda la glucosa. Por lo tanto, el
sensor puede llegar a tener una limitación de oxígeno y no
responder de forma precisa a concentraciones elevadas de
glucosa.
Para llevar los niveles de glucosa y de oxígeno
a un equilibrio estequiométrico y crear de esta manera un
dispositivo que da resultados precisos en el intervalo completo de
las concentraciones de glucosa encontradas en la sangre, se ha
propuesto diseñar sensores que reducen la cantidad de glucosa que
alcanza la capa enzimática con respecto al oxígeno. Esto se podría
conseguir en teoría al proporcionar una capa de membrana que sea
significativamente más permeable al oxígeno que a la glucosa. La
patente U.S. nº 4.650.547, descrita más completamente a
continuación en el presente documento, proporciona una descripción
general de este concepto.
Hasta este momento, la implementación de este
enfoque ha sido difícil; sin embargo, debido a la incapacidad de la
técnica anterior de controlar de forma precisa y reproducible la
permeabilidad de la membrana. Sin tal control preciso, el flujo de
glucosa que alcanza la capa enzimática puede no ser atenuado lo
suficiente. También surgen problemas debidos a la presencia de
moléculas interferentes, por ejemplo, ascorbato y urato. La
determinación de los niveles de creatinina, que se utilizan para
medir la función renal, es un ejemplo de un analito que requiere la
eliminación de estos interferentes.
La patente U.S. nº 4.933.048 versa acerca de
membranas permeables al agua e impermeables a los iones
microfabricadas sobre una capa de hidrogel dejando una abertura
para el intercambio de iones. La Figura 2 de la patente 4.933.048
ilustra una estructura en la que la abertura está formada al hacer
que la capa de hidrogel se extienda más allá de la capa impermeable
a los iones. De manera alternativa, la capa impermeable a los iones
puede cubrir la capa completa de hidrogel con agujeros formados más
allá del perímetro del electrodo subyacente (columna 7, línea 1).
Se pueden formar agujeros por medio de una perforación con láser u
otros procedimientos. La abertura se forma a una distancia desde el
electrodo y la función de la pequeña abertura es proporcionar una
unión de baja impedancia electrolítica.
Son conocidos sensores de glucosa que utilizan
electrodos no microfabricados o "macro". Véanse, por ejemplo,
Fischer, U. y Abel, P., Transactions of the American Society of
Artificial Interna) Organs 1982, 28, 245-248
(Fischer
et al.); Rehwald, W., Pflugers Archiv 1984, 400, 348-402; las patentes U.S. nº 4.484.987; nº 4.515.584; y nº 4.679.562; y la solicitud de patente UK 2.194.843. Sin embargo, en estos documentos no se describe ningún aspecto del tratamiento de la película delgada.
et al.); Rehwald, W., Pflugers Archiv 1984, 400, 348-402; las patentes U.S. nº 4.484.987; nº 4.515.584; y nº 4.679.562; y la solicitud de patente UK 2.194.843. Sin embargo, en estos documentos no se describe ningún aspecto del tratamiento de la película delgada.
Fischer et al. dan a conocer un sensor no
microfabricado de glucosa con una membrana de Teflon® que está
perforado de forma mecánica. La glucosa solo puede entrar a través
de la perforación mientras que el oxígeno puede pasar a través del
Teflon®, ajustando de esta manera la estequiometría en la capa
enzimática y linealizando la respuesta. No existe enseñanza sobre la
optimización o el control las dimensiones de la perforación. El
documento de Fischer et al. tampoco se pronuncia acerca del
uso de la microfabricación. Parece que la patente de la Alemania
Oriental DD 282527 se corresponde a esta publicación pero no nombra
a Fischer como el inventor.
La patente U.S. nº 4.484.987 versa acerca de un
sensor linealizado de glucosa basado en el concepto de proporcionar
una capa con regiones hidrófobas en una matriz hidrófila en las que
la glucosa puede permear ésta pero no aquella, y el oxígeno puede
permear ambas regiones (véase la descripción de la Fig. 1 de la
misma). En una realización alternativa, mostrada en la Fig. 4, una
capa hidrófoba incluye pequeñas aberturas separadas a través de las
cuales pueden pasar moléculas de glucosa. Sin embargo, la patente
4.484.987 no proporciona una enseñanza de cómo se controlan las
dimensiones o la ubicación de las aberturas y no se pronuncia
acerca de la microfabricación.
La patente U.S. nº 4.650.547 da a conocer un
sensor de glucosa en el que se coloca una membrana hidrófoba
permeable al gas sobre una capa hidrófila que contiene una enzima,
en la que solo se expone el perímetro o la superficie del grosor
del borde periférico de la capa hidrófila a la muestra (Fig. 5). La
glucosa solo puede entrar en la capa hidrófila por el perímetro y
se difunde en paralelo al plano de la capa, mientras que se puede
suministrar oxígeno a través de la superficie completa de la capa
hidrófoba (columna 6, línea 3).
Anal Chem 57, 2351, 1985, enseña a fabricar un
dispositivo cilíndrico relacionado en el que el espacio entre un
electrodo de hilo de platino y un revestimiento cilíndrico
permeable al gas está relleno de gel enzimático. Sin embargo, no
enseña acerca de la microfabricación. La patente U.S. nº 4.890.620
versa acerca de una estructura similar y un procedimiento basado en
una medición diferencial con un par de sensores. En la patente U.S.
nº 4.703.756 se da a conocer una versión implantable.
En cuanto al lactato y la creatinina, hay
comparativamente poca bibliografía de sensores. En Clin. Chem. 29,
51, 1983, se propone un sensor amperométrico de creatinina que
utiliza tres enzimas acopladas a la producción de peróxido de
hidrógeno. Este documento también incluye una medición diferencial
en la que un sensor mide la creatina y el otro mide la creatina más
creatinina. Los sensores están fabricados utilizando un
procedimiento de acetato de celulosa - glutaraldehído. Anal Chem
67, 2776, 1995 enseña la electropolimerización para inmovilizar las
enzimas de la creatinina en un electrodo. En Anal Chim Acta 325,
161, 1996 se utiliza un hidrogel de sulfonato de
poli(carbamoilo). Ninguno de los anteriores documentos
enseña el uso de la microfabricación. Sin embargo, en Anal Chim
Acta 319, 335, 1996 se da a conocer la microdistribución para
establecer capas de gel enzimático en electrodos fabricados por
medio de microfabricación.
A pesar de los avances recientes y
significativos en los sensores de analitos ejemplificados por las
patentes U.S. nº 5.200.052 y nº 5.096.669, sigue existiendo una
necesidad en la técnica de técnicas mejoradas de microfabricación y
un mayor control del flujo de analito. Existe adicionalmente una
necesidad en la técnica para reducir o eliminar el efecto de
moléculas interferentes en la medición de los sensores.
La medición de glucosa con un sensor
microfabricado, descrito en la patente U.S. nº 5.200.051,
transferida a i-STAT Corporation, utiliza una capa
delgada contigua de atenuación de analitos (AA) fabricada de un
copolímero de silicona para cubrir una capa enzimática. Proporciona
una membrana que es libremente permeable al oxígeno pero que es
deficientemente permeable a la glucosa. Esto permite una respuesta
lineal en el intervalo completo de concentraciones de glucosa
encontradas en la sangre. Como deja claro la patente 5.200.051, se
requiere oxígeno en cantidades estequiométricas para sostener la
reacción enzimática, a pesar de los bajos niveles presentes
generalmente en la sangre. El uso de esta membrana consigue este
objetivo. La patente 5.200.051 incluye una presentación de las
propiedades generales de una capa microfabricada de atenuación de
analitos en la columna 12, comenzando en la línea 57, con una
descripción detallada que comienza en la columna 38, línea 19. El
procedimiento de decapamiento para la capa de AA se presenta a
partir de la columna 58, línea 5. En las Figuras 7A y 8A de la
patente 5.200.051 se ilustran estructuras con perímetros abiertos
para medir glucosa, sin embargo, el transporte de glucosa se
produce a través de una capa copolimérica de polisiloxano.
Los sensores microfabricados por completo, es
decir, sensores que están producidos en serie de manera uniforme
por medio de técnicas de película delgada y procedimientos de
microfabricación, no habían demostrado su utilidad en un entorno
clínico antes de la patente 5.200.051. La patente 5.200.051 mostró
que el grado de complejidad implicado en la producción en serie de
biosensores factibles comercialmente era mucho más formidable de lo
que las personas con un grado normal de dominio de la técnica
habían percibido en su momento. Una preocupación importante era la
compatibilidad de procedimientos físicos y químicos inherentemente
rigurosos asociados con los procedimientos existentes entonces de
producción comercial de microfabricación.
Un artículo de Eleccion (Eleccion, M.
Electronics 1986, 2 de junio, 26-30) describe el
entonces estado actual de la técnica con respecto a microsensores y
hace breves referencias a áreas activas de investigación incluyendo
la detección de iones, gases y materiales biológicos específicos.
Se hace notar el progreso en el ámbito de los transistores de
efecto de campo (FET) y se tratan los problemas y las limitaciones
de los procedimientos actuales de fabricación.
También es importante hacer notar que en
entornos clínicos actuales los profesionales médicos solicitan
normalmente un análisis de uno o más componentes de un fluido
biológico complejo como sangre completa. En la actualidad, dichos
análisis requieren una cierta cantidad de tratamiento de la sangre
completa, como filtración y centrifugado, para evitar la
contaminación de los instrumentos o para simplificar mediciones
subsiguientes. Con frecuencia, las muestras de sangre se envían a
un laboratorio central remoto donde se llevan a cabo los análisis.
Por lo tanto, los pacientes y los médicos están privados de
información valiosa, que, en la mayoría de casos, no está disponible
durante horas, a veces días. Evidentemente, se podrían imaginar
ventajas sustanciales si se pudiesen llevar a cabo análisis sobre
muestras sin diluir y si estuviesen disponibles instrumentos o
sensores para llevar a cabo mediciones en tiempo real. Esto se
puede conseguir ahora utilizando el sistema de análisis de sangre en
el punto de atención descrito en el documento
US 5.096.669 (transferido a i-STAT Corporation).
US 5.096.669 (transferido a i-STAT Corporation).
A pesar de los avances recientes y
significativos en la tecnología de los sensores químicos como se
ejemplifica en las patentes U.S. nº 5.200.051 y nº 5.096.669, sigue
existiendo una necesidad en la técnica de técnicas mejoradas de
microfabricación y un mayor control del flujo de analitos. Existe
una necesidad adicional en la técnica para la reducción y la
eliminación del efecto de moléculas interferentes en la medición
del sensor.
En consecuencia, es un aspecto de la invención
proporcionar un sensor químico que es capaz de controlar de manera
precisa las tasas o los flujos de difusión de analitos.
Es otro aspecto de la invención proporcionar un
sensor químico que tiene una capa con una o más aberturas para el
control de la tasa de flujo de difusión y para controlar la
relación estequiométrica de reaccionante conjunto y del analito que
entra en una capa enzimática.
Es otro aspecto de la invención proporcionar un
sensor en el que las características de salida del mismo no estén
limitadas por la concentración de reaccionante conjunto en una
muestra, y en el que la respuesta del sensor sea esencialmente
lineal en el intervalo completo de las concentraciones de analitos
encontradas comúnmente en la muestra.
Es otro aspecto de la invención proporcionar un
sensor químico que es de un solo uso y que se puede almacenar en un
estado seco, pero que experimenta una humectación rápida al entrar
en contacto con un fluido calibrador.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
un sensor químico que puede ser fabricado con un grado elevado de
consistencia de dispositivo a dispositivo en términos tanto de
dimensiones físicas como de características de salida.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
un sensor químico que tiene una capa o barrera microfabricada de
difusión de una geometría y carácter controlados, que es permeable
a la molécula de un analito seleccionado, y que está interpuesta
entre una abertura microfabricada y una capa que contiene un
catalizador (opcionalmente una enzima) que puede interactuar con la
molécula del analito.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
un sensor químico con una capa que filtra específicamente especies
interferentes antes de que alcancen la capa enzimática.
Es otro aspecto de la invención proporcionar un
sensor químico que es de un solo uso y que puede estar incorporado
en un cartucho desechable para probar muestras de sangre en
ubicaciones de cabecera de cama y remotas.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
un sensor químico que incorpora técnicas ópticas electroquímicas y
otras tecnologías de detección que son susceptibles a una
fabricación sustancialmente plana, por ejemplo, un sensor de ondas
acústicas.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
procedimientos para fabricar el sensor químico descrito
anteriormente.
Estos aspectos, y otros expuestos con más
detalle a continuación en el presente documento, se consiguen por
medio de un dispositivo microfabricado para detectar una molécula
de un analito en una muestra líquida que también contiene un
reaccionante conjunto, por ejemplo oxígeno, que comprende: un
elemento transductor; una primera capa que tiene un primer lado en
contacto con la superficie de dicho elemento transductor,
comprendiendo la primera capa una matriz de soporte que contiene al
menos una enzima capaz de catalizar la conversión de dicho analito
y del reaccionante conjunto en un producto de reacción detectable
por el elemento transductor; una segunda capa en contacto con la
primera capa, permitiendo la segunda capa el transporte de la
molécula del analito y del reaccionante conjunto; y una tercera
capa que cubre las capas primera y segunda, siendo permeable la
tercera capa al reaccionante conjunto pero sustancialmente
impermeable a la molécula del analito y que contiene al menos una
abertura microfabricada que se extiende a través de la misma, que
permite el transporte controlado del analito hasta la primera
capa.
Para una comprensión completa de la invención,
se debería leer la siguiente descripción detallada en conjunto con
los dibujos, en los que:
La Figura 1 es un esquema de una realización de
la invención, que ilustra una estructura en la que el sustrato
(molécula del analito) solo puede entrar a la capa enzimática al
pasar a través de una capa de difusión de borde plano, mientras que
el oxígeno (reaccionante conjunto) pasa a través de una capa
permeable al gas.
La Figura 2 es un esquema que ilustra otra
realización en la que el sustrato solo puede entrar en la capa
enzimática al pasar a través de una capa de eliminación de
interferentes de borde plano, mientras que el oxígeno pasa a través
de la capa permeable al gas.
La Figura 3 es un esquema que ilustra otra
realización en la que el sustrato solo puede entrar en la capa
enzimática al pasar a través de las capas de eliminación de
interferentes y de difusión de bordes planos, mientras que el
oxígeno pasa a través de la capa permeable al gas.
La Figura 4 es un esquema que ilustra una
realización de la invención en la que el sustrato solo puede entrar
a la capa enzimática al pasar a través de las capas de eliminación
de interferentes y de difusión de bordes planos, mientras que el
oxígeno pasa a través de la capa permeable al gas. En esta
realización la capa de eliminación de interferentes se extiende más
allá de la capa permeable al gas.
La Figura 5 es un esquema que ilustra otra
realización en la que el sustrato solo puede entrar en la capa
enzimática al pasar a través de una abertura con forma de orificio
o de ranura en la capa permeable al gas y en la capa de eliminación
de interferentes, mientras que el oxígeno pasa a través de la capa
permeable al gas.
La Figura 6 es un esquema que ilustra otra
realización en la que el sustrato solo puede entrar en la capa
enzimática al pasar a través de una abertura con forma de orificio
o de ranura en la capa permeable al gas y en la capa de eliminación
de interferentes, mientras que el oxígeno pasa a través de la capa
permeable al gas.
La Figura 7 es un esquema que ilustra otra
realización en la que el sustrato solo puede entrar en la capa
enzimática al pasar a través de una abertura con forma de orificio
o de ranura en la capa permeable al gas, en la capa de eliminación
de interferentes y en la capa de difusión, mientras que el oxígeno
pasa a través de la capa permeable al gas.
La Figura 8 es un esquema que ilustra otra
realización en la que el sustrato solo puede entrar en la capa
enzimática al pasar a través de una abertura con forma de orificio
o de ranura en la capa permeable al gas y en la capa de difusión,
mientras que el oxígeno pasa a través de la capa permeable al
gas.
La Figura 9 es un gráfico que muestra la
respuesta tanto a la creatina como a la creatinina de la
realización de la Figura 3, en la que la capa de filtrado de
interferentes está diseñada para eliminar creatina. La respuesta a
concentraciones equimolares de creatinina y de creatina en el
intervalo fisiológico es esencialmente lineal y muestra que se
filtra aproximadamente el 90% de la creatina. Nótese que el aumento
de la longitud y de la carga enzimática en la capa filtrante puede
mejorar adicionalmente tras el filtrado de la creatina, aumentando
de esta manera la especificidad del dispositivo a la
creatinina.
La Figura 10 es un gráfico que muestra una
comparación entre la realización de la Figura 3 y una prueba de
creatinina disponible comercialmente no microfabricada en muestras
reales de sangre tomadas de pacientes. Estos datos muestran que el
nuevo dispositivo da resultados equivalentes y que, por lo tanto,
puede ser utilizado clínicamente. Los datos se obtuvieron conforme
a la enseñanza de la patente U.S. nº 5.112.455.
La Figura 11 es un gráfico que muestra la
respuesta de un sensor de lactato de la invención.
La Figura 12 es un gráfico de la correlación del
sensor de lactato con un análisis de lactato en muestras de sangre
completa.
La presente invención versa acerca de sensores
químicos completamente microfabricados útiles para medir
constituyentes (analitos) en diversos fluidos. Aunque la mayor parte
de la siguiente descripción detallada versa acerca del uso de
sensores químicos para medir analitos encontrados en fluidos
biológicos como la sangre, se debe comprender que la invención
también abarca el uso de los sensores en aplicaciones no
biológicas. Asimismo, se debe interpretar el término "analito"
en términos generales, en el sentido de que abarca tanto especies o
moléculas iónicas y no iónicas contenidas o disueltas en un fluido,
incluyendo dispersiones. Los términos "sensores químicos" y
"biosensores" se utilizan más adelante de manera
intercambiable.
Los procedimientos de microfabricación de la
invención establecen una pluralidad de películas delgadas y de
estructuras relacionadas sobre una oblea plana de forma que permite
la reproductibilidad y el control sobre las características
dimensionales de las estructuras superpuestas. En la presente
invención, dichos reproductibilidad y control dimensional se han
realizado a nivel de la oblea para la producción en serie de los
sensores químicos, sensores que incorporan macromoléculas
biológicamente activas y otros reactivos necesarios para la
conversión de moléculas de analitos seleccionados en especies más
fácilmente detectables.
La presente invención también versa acerca de
procedimientos novedosos de análisis electroquímico y acerca de
biosensores completamente microfabricados novedosos útiles para
determinar la presencia y/o la concentración de especies biológicas
(analitos) de interés. La invención también versa acerca de un
sustrato o de un analito que no experimenta una oxidación o una
reducción directa electroquímica detectable pero que experimenta
una reacción con un convertidor de sustrato, generalmente una
enzima, que produce cambios en la concentración de especies
electroactivas o detectables de forma óptica. Se miden estos cambios
y se relacionan proporcionalmente a la concentración del analito de
interés. Además, la invención versa acerca de procedimientos para
fabricar el sensor.
El sensor químico completamente microfabricado
de la presente invención comprende múltiples elementos. Lo que
sigue es una descripción general del procedimiento para formar el
sensor químico de la invención.
El elemento transductor está formado en una
superficie sustancialmente plana, generalmente una oblea de sílice
o de un material ópticamente transparente. Para los biosensores
basados en la detección óptica, el elemento transductor puede ser
la superficie ópticamente transparente sobre la que se añaden las
otras capas. Son bien conocidos en la técnica los medios para
suministrar longitudes de onda de excitación y para adaptar
detectores ópticos a dichas superficies. Para los biosensores
basados en la detección electroquímica, por ejemplo amperométrica,
potenciométrica y conductimétrica, se dan a conocer los medios para
la microfabricación de estos sensores base o elementos transductores
sobre una superficie plana en la patente U.S. nº 5.200.051.
Entonces, se establecen las estructuras adicionales sobre el
elemento transductor resultante, estructuras adicionales que pueden
incluir una película sólida semipermeable o una capa permselectiva
capaz de actuar como una barrera contra especies químicas
interferentes mientras que permite el transporte de restos químicos
detectables de interés menor. Normalmente, estos restos químicos
detectables son moléculas electroactivas y pueden incluir especies
fónicas de bajo peso molecular, oxígeno, peróxido de hidrógeno y
pequeñas moléculas mediator de redox conocidas en la técnica. De
manera alternativa, los restos químicos detectables pueden ser
tintes u otras especies ópticamente detectables utilizadas
generalmente en ensayos enzimáticos y que son bien conocidas en la
técnica.
La película sólida semipermeable puede
comprender adicionalmente materiales, compuestos o moléculas que
pueden servir para sensibilizar el sensor base a una especie iónica
preseleccionada (por ejemplo, ión de amonio). Lo más sobresaliente
son las matrices de soporte descritas en la presente invención,
matrices que poseen las características físicas y químicas
necesarias para soportar las diversas moléculas bioactivas que
constituyen los medios principales para convertir los analitos
particulares en una muestra analítica dada en especies detectables
y/o que pueden ser medidas cuantitativamente en el elemento
transductor. Se dan a conocer las técnicas para localizar o modelar
dichas matrices en ciertas áreas deseadas del biosensor
completamente microfabricado que permiten el control óptimo de las
características dimensionales de las biocapas al igual que la
versatilidad para acomódate un amplio abanico de moléculas
bioactivas.
Además, la presente invención también da a
conocer materiales que sirven, en realizaciones particulares del
presente biosensor, de estructuras superpuestas que funcionan como
una barrera para el transporte de especies de analitos
seleccionados, que se encuentran presentes en concentraciones
elevadas en la muestra. Dichas capas de la barrera de analitos (AB)
permiten una respuesta lineal del sensor en un amplio intervalo de
concentraciones de analitos por medio de la presencia de aberturas
de dimensiones definidas y colocadas en ubicaciones específicas, que
permiten un flujo de difusión controlado de analito. Además, la
capa AB superpuesta, que está derivada preferentemente de un
copolímero de siloxano-no siloxano, es capaz de
excluir moléculas muy grandes u otros constituyentes contaminantes
de la muestra cuyo contacto directo con las estructuras subyacentes
tendría como resultado la interferencia o el ensuciamiento y una
reducción consiguiente en la fiabilidad del biosensor. Los
materiales adecuados para formar la capa de AB se describen en la
patente U.S. nº 5.200.051, incluyendo los diversos copolímeros de
siloxano-no siloxano expuestos en la misma. Además
de estos copolímeros, se pueden utilizar diversos poliuretanos,
acetato de celulosa, polímeros de tetrafluoretileno,
fotorresistente negativo orgánico, fotorresistente positivo
orgánico, poliimidas y poliimidas
fotoformables.
fotoformables.
Si la capa de AB tiene la estructura y la
composición apropiadas, también puede funcionar como una membrana
permeable al gas. En ciertas realizaciones de la presente
invención, tal membrana permeable al gas tiene la ventaja práctica
de permitir que solo pasen a través de la misma moléculas muy
pequeñas. Estas moléculas pueden actuar como reaccionantes
conjuntos en reacciones en las que se convierten las moléculas de
analitos en especies detectables en el elemento transductor.
La capa de AB de la presente invención está
establecida en la oblea del sustrato o en cualquier estructura
intermediaria con el tipo de control dimensional, localizado y
geométrico que es compatible con otros pasos en el procedimiento
global de microfabricación de la presente invención y con la idea de
una producción en serie automatizada a nivel de oblea de los
biosensores.
Bastante separada de la capa de AB mencionada
anteriormente, entre las capas que se pueden establecer por medio
de los procedimientos de la presente invención hay una película
sólida que es capaz de funcionar como una película transmisiva
sensible al peso molecular. Dependiendo de la composición y del
grosor final de esta película sólida semipermeable, también
denominada una capa permselectiva, las moléculas que tienen pesos
moleculares superiores a un umbral dado pueden ser excluidas de
forma efectiva de entrar y difundirse a través de dicha película.
Como ilustración general de la función y de la utilidad de esta
capa permselectiva, las moléculas que tienen un peso molecular de
aproximadamente 120 o más son bloqueadas de manera efectiva por
medio de una película sólida que tiene un grosor de aproximadamente
5 hasta aproximadamente 10 nm. Se pueden obtener distintos grados de
control sobre el tamaño de las moléculas excluidas y de las tasas
de transporte de moléculas más pequeñas que son capaces de difundir
a través de la película sólida por medio de películas sólidas que
tienen un grosor en el intervalo de aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 50 nm. Con ciertos tipos de materiales, estas capas
permselectivas pueden ser tan delgadas como 1 nm o pueden ser tan
gruesas como 100 nm.
En una realización preferente de un biosensor
amperométrico de glucosa, se pulveriza iónicamente una capa de
iridio sobre una oblea de sílice y entonces se modela utilizando
procedimientos establecidos de microfabricación para formar un
electrodo (con un diámetro de 200 \mum) como el elemento
transductor. Entonces, se modela una capa permselectiva que permite
el transporte de peróxido de hidrógeno sobre el electrodo de iridio
conforme a la patente U.S. nº 5.212.050. Entonces, se reviste por
centrifugado una mezcla de gelatina dicromada fotoformable y de
enzima glucosa oxidasa sobre la oblea y se modela para formar una
capa de un grosor de aproximadamente 1,0 \mum directamente sobre
el electrodo, conforme a la enseñanza de la patente U.S. nº
5.200.051. Esto se sigue de la modelación de un segundo canal de
difusión de gelatina (o capa con un grosor de aproximadamente 1,0
\mum) que cubre parcialmente la capa enzimática y se extiende 50
\mu más allá del perímetro de la capa enzimática. Entonces, se
reviste por centrifugado una capa gruesa de AB formada de un
copolímero de siloxano-no siloxano sobre la oblea y
se modela conforme al procedimiento dado a conocer en la patente
U.S. nº 5.200.051 para establecer una capa que encierra las dos
primeras capas.
Sin embargo, a diferencia de las realizaciones
descritas en la patente 5.200.051, el grosor de la capa de AB (por
ejemplo, aproximadamente 1,0 \mum) es suficiente como para
eliminar la permeación de glucosa detectable directamente a través
de esta capa. Sin embargo, la capa de AB sigue siendo libremente
permeable al oxígeno. Entonces, se establece una capa de
recubrimiento fabricada de gelatina dicromada de la misma forma
como se describe en la patente 5.200.051, excepto que se utiliza un
diseño novedoso de máscara para proporcionar las aberturas que van
a ser formadas en ubicaciones específicas en la capa de AB. Cuando
se decapó la capa de AB de la manera estándar dada a conocer en la
patente 5.200.051, se crean pequeñas aberturas (por ejemplo, de un
diámetro de 5 \mum) en la capa de AB en la región por encima de la
capa de barrera de difusión (pero no en la región directamente
encima de la capa enzimática) a través de la que puede pasar la
glucosa. Preferentemente, el tamaño de la o de las aberturas es de
al menos aproximadamente 0,01 \mum por 1,0 \mum (rectangular)
o, si es circular, tienen un diámetro desde aproximadamente 0,5
\mum hasta aproximadamente 100 \mum. Las aberturas rectangulares
pueden ser desde aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 20
\mum en el lado corto y desde aproximadamente 10 \mum hasta
aproximadamente 3000 \mum en el lado largo. De forma deseable,
las dimensiones de las aberturas rectangulares son desde
aproximadamente 3 \mum hasta aproximadamente 12 \mum en un lado
corto y desde aproximadamente 50 \mum hasta aproximadamente 2000
\mum en un lado largo. En una realización preferente, las
aberturas rectangulares tienen dimensiones de aproximadamente 5
\mum \times 1000 \mum.
Las aberturas también pueden formar un anillo,
cuyo grosor puede variar de forma similar a las dimensiones del
diámetro dadas anteriormente.
En ciertas circunstancias, es deseable que una
porción de la capa de difusión también contenga una o más enzimas
que puedan eliminar moléculas interferentes específicas, por
ejemplo ascorbato y urato. Por ejemplo, la capa de difusión puede
incorporar ascorbato oxidasa o uricasa o similares.
El biosensor de la invención puede ser hecho
funcionar de forma amperométrica en conjunto con un electrodo de
referencia de plata-cloruro de plata que es externo
al dispositivo o está incorporado adyacente al electrodo de iridio
como se da a conocer en la patente U.S. nº 5.200.051. En la patente
U.S. nº 5.112.455 se dan a conocer medios para activar los sensores
microfabricados y para obtener datos fiables en muestras acuosas y
de sangre completa. En general, esto supone comparar la respuesta
del sensor con un electrodo de referencia tanto en un fluido
calibrador como en un fluido de muestra, poniendo en relación las
mediciones de la señal y determinando luego la concentración de las
especies de analitos en el fluido de la muestra en base a la
relación de la señal. El dispositivo descrito en el presente
documento proporciona mediciones fiables de glucosa en sangre
venosa completa, que tiene en general una concentración muy baja de
oxígeno (reaccionante conjunto) (ca. 50 \mum) en el intervalo
completo de concentraciones de glucosa (molécula del analito)
encontradas en las muestras de diabéticos (ca. 1-30
mM).
Con estos nuevos dispositivos, es práctico que
la o las aberturas tengan un tamaño milimétrico solamente en una o
en ambas dimensiones x-y. Por lo tanto, por ejemplo,
una abertura puede ser un poro circular de 5 \mum, una ranura de
dimensiones de 5 \mum x 1000 \mum, o un anillo de 5 \mum de
ancho y que tiene un perímetro de 1000 \mum. Además, la o las
aberturas pueden estar colocadas directamente encima del elemento
transductor, o adyacentes al elemento transductor o formadas al
modelar la capa de AB para dejar un borde expuesto en el perímetro
externo de la capa de difusión.
Otra alternativa es fabricar la abertura en la
dimensión z-x o z-y. Esto se puede
conseguir al modelar la capa de AB para dejar un borde perimétrico
expuesto de la segunda capa. Esto permite que la altura (grosor,
dimensión z) de la segunda capa controle una dimensión de la
abertura mientras que la longitud del perímetro expuesto controla
la otra dimensión. Como la segunda capa puede ser revestida por
centrifugado sobre una oblea con un grosor controlado en el
intervalo de 0,01 \mum hasta 2 mm (que es bien conocido en la
técnica de microfabricación), es posible utilizar este
procedimiento para fabricar aberturas esencialmente rectangulares
en los planos z-x y z-y tan pequeños
como
0,01 \mum en la dimensión z y 1,0 \mum en la dimensión x. Esto proporciona medios adicionales para controlar el flujo de una molécula del analito hasta la capa catalizadora. Las dimensiones particulares de la o de las aberturas pueden ser determinadas por un experto y son una función de, entre otros, el flujo deseado de analitos y de la estequiometría de la reacción.
0,01 \mum en la dimensión z y 1,0 \mum en la dimensión x. Esto proporciona medios adicionales para controlar el flujo de una molécula del analito hasta la capa catalizadora. Las dimensiones particulares de la o de las aberturas pueden ser determinadas por un experto y son una función de, entre otros, el flujo deseado de analitos y de la estequiometría de la reacción.
El control dimensional preciso a estas
geometrías solo es posible utilizando la microfabricación. Se
pueden utilizar fotorresistentes orgánicos negativos y positivos,
poliuretano, acetato de celulosa, poliimida y poliimida fotoformable
y similares en vez de un copolímero de siloxano-no
siloxano para actuar como capas de AB permeables al reaccionante
conjunto e impermeables al analito. Cuando estos materiales son
fotoformables, se puede formar una abertura directamente mediante
exposición y desarrollo. De lo contrario, se requiere un
procedimiento de modelación como para el copolímero de
siloxano-no siloxano como se ha descrito
anteriormente.
Además de la gelatina dicromada y del cloruro
férrico que contiene gelatina y otros fotoactivadores, como se
describe en la patente U.S. nº 5.200.051, también es posible
utilizar diversos otros materiales de hidrogel, por ejemplo, un
material fotoformable de alcohol de polivinilo para formar tanto la
capa enzimática como la capa de difusión (o de filtrado de
interferentes). Para ciertas enzimas, por ejemplo creatinasa, ésta
permite la retención de mayores niveles de actividad.
La teoría general aplicable a los biosensores es
bien conocida en la técnica. Por ejemplo, la patente U.S. nº
4.484.987 da a conocer una ecuación que pone en relación las
concentraciones a granel con las de la capa enzimática. A diferencia
de la patente 4.484.987, las realizaciones de la presente invención
incluyen una capa de difusión de analitos. Si un coeficiente de
difusión, D, para una molécula típica de analito es de
10-6 cm-2s-1 en una
capa de gelatina o de alcohol de polivinilo, la longitud de
difusión, 1, puede estimarse a partir de 1 = (2Dt)^{1/2},
lo que supone que estas moléculas se pueden difundir
aproximadamente 10 \mum en el primer segundo en el plano de la
capa. Nótese que el coeficiente de difusión puede controlarse por
medio del grado de reticulación en la capa, por ejemplo más o menos
fotoiniciador o fotorreticulador en la matriz, o por medio de un
tratamiento subsiguiente con glutaraldehído u otro reticulador. Un
procedimiento para aumentar la porosidad y aumentar el coeficiente
de difusión es añadir albúmina u otra proteína globular a la matriz
antes de la modelación. Por lo tanto, al cambiar la longitud, el
grosor y la composición de la capa de difusión, es posible
controlar el tiempo de respuesta y el grado en el que exhibe el
dispositivo una respuesta lineal extendida de salida a la molécula
del analito incluso a niveles bajos de reaccionante conjunto. Por
ejemplo, se ha descubierto que se puede utilizar de manera
ventajosa una capa plana de difusión de 10-200
\mum entre la abertura y la capa enzimática sobre el elemento
transductor. Es solo mediante el uso de procedimientos de
microfabricación, a diferencia de los enfoques aplicados por la
técnica anterior, que es posible alcanzar un control preciso y un
nivel elevado de reproductibilidad de dispositivo en dispositivo
necesarios para una utilidad comercial.
En las Figuras se muestran varias realizaciones
de la invención. La Figura 1 ilustra una primera realización en la
que se indica un biosensor en su conjunto por el número 10. Se
coloca un elemento transductor 12 sobre una superficie plana 14 y
se coloca una capa enzimática 16 sobre el elemento transductor 12.
Rodeando la capa enzimática 16 y el elemento transductor 12 hay una
capa 18 de difusión que tiene una superficie 20 de borde. Colocada
sobre la capa enzimática 16 y sobre la capa 18 de difusión hay una
capa 22 de barrera de analitos. Se ubica un recubrimiento 24,
utilizado en aberturas fotoformadas en la capa 22 de barrera de
analitos, sobre la capa 22. El analito, como glucosa o creatinina,
al igual que oxígeno, se difunde a través de la capa 18 de difusión
a través de la superficie 20 del borde. Sin embargo, la capa 22 de
barrera de analitos solo permite que pase el oxígeno (y otras
moléculas de tamaño similar) a través de ella, mientras que evita
que pasen moléculas más grandes, incluyendo el analito. Por lo
tanto, se produce la difusión de oxígeno a la capa enzimática 16
sobre un área superficial mucho mayor de lo que lo hace la difusión
de analito, compensando con ello la menor concentración de oxígeno
en una muestra de sangre en comparación con la concentración del
analito. Por lo tanto, el oxígeno y el analito se encuentran en una
concentración sustancialmente estequiométrica en la capa enzimática
16. La capa 22 de AB contiene una o más aberturas (no mostradas)
que exponen la superficie de la capa enzimática 15 y/o de la capa 18
de difusión al analito.
En la Figura 2 se ilustra una modificación del
biosensor de la Figura 1. En esta realización se sustituye la capa
18 de difusión de la Figura 11 por una capa 30 de eliminación de
interferentes que contiene una o más enzimas o catalizadores que
reaccionan con moléculas que tienen un potencial para interferir con
el análisis. La capa 30 de eliminación de interferentes puede estar
construida de los mismos materiales que los de la capa 18 de
difusión, proporcionando de esta manera la función doble de una
capa de difusión y de eliminación de interferentes.
En una realización preferente, los diversos
elementos del sensor de la Figura 2 comprenden un sensor que
incluye un electrodo de metal noble que funciona como un
electrocatalizador para la electrooxidación de H2O2; una capa de
gamma aminosilano que funciona para evitar que especies activas de
redox que son mayores que el peróxido de hidrógeno, por ejemplo
ascorbato y urato, alcancen la superficie del electrodo; una capa
enzimática para convertir moléculas reactivas no electroquímicas
del analito en peróxido de hidrógeno; una capa de difusión; y una
capa de AB de aproximadamente 0,1-2 \mum de grosor
que elimina las moléculas de analitos como la glucosa y la
creatinina, que permean directamente en la capa enzimática, pero
que sigue siendo libremente permeable al oxígeno y al agua. Se
establece una capa de recubrimiento, de la misma forma que en el
procedimiento estándar de glucosa pero la máscara contempla que se
formen aberturas en ubicaciones específicas. Cuando se decapó la
capa de AB de la forma estándar, las aberturas están fabricadas en
la capa de AB a través de la cual pueden pasar las moléculas de
analitos. Por lo tanto, en este diseño, la difusión del sustrato en
la capa enzimática se regula por medio del número y el tamaño de
las aberturas en la capa de AB y por medio de la longitud de la vía
de difusión.
La Figura 3 ilustra una realización similar a
las Figuras 1 y 2 excepto que incluye tanto una capa 40 de difusión
como una capa 42 de eliminación de interferentes.
La realización de la Figura 4 es similar a la de
la Figura 3 en el sentido de que incluye capas separadas de
difusión y de eliminación de interferentes. Sin embargo, en esta
realización, la capa 50 de eliminación de interferentes se extiende
sobre los bordes de la capa 52 de AB y del recubrimiento 54 y cubre
una porción de la superficie superior 56 del recubrimiento 54.
En la realización de la Figura 5, la capa 60 de
AB cubre la capa enzimática 62. Se proporciona un orificio 64 a
través del recubrimiento 66 y de la capa 60 de AB para permitir que
el sustrato entre en contacto con la capa 68 de difusión. En esta
realización, el electrodo 66 y la capa enzimática 62 están colocados
hacia fuera desde la capa 68 de difusión.
La Figura 6 ilustra una realización similar a la
Figura 5 excepto que la capa de difusión está sustituida por una
capa 70 de eliminación de interferentes.
La Figura 7 ilustra una realización configurada
similar a las Figuras 5 y 6 y que incorpora tanto una capa 80 de
eliminación de interferentes como una capa 82 de difusión.
La Figura 8 contempla una capa 90 de eliminación
de interferentes colocada sobre el recubrimiento 92 y que tiene una
capa 94 de AB que cubre la porción del borde de la capa enzimática
96.
Los parámetros del procedimiento se expanden
sobre los dados a conocer en el documento US 5.200.051. Se usan
tanto electrodos de platino como de iridio (200-360
\mum de diámetro) con los procedimientos estándar de gamma
aminosilano del documento US 5.212.050. Se inmovilizó glucosa
oxidasa en una capa de gelatina dicromada con un grosor de
0,1-2,0 \mum. Se optimizó el tiempo estándar de
decapamiento de AB para garantizar que no se decapa
insuficientemente ni en demasía la abertura, es decir, prever un
control preciso del diámetro de la abertura.
La determinación de creatinina es un buen
ejemplo de un analito que requiere una capa filtrante para eliminar
interferentes. La medición de creatinina utiliza tres enzimas para
convertir creatinina en peróxido de hidrógeno. Estas enzimas son
CNH (creatinina a amidohidrolasa, también denominada creatininasa),
CRH (creatina a aminohidrolasa, también denominada creatinasa) y
SAO (sarcosina oxidasa) que catalizan las siguientes reacciones,
respectivamente.
- creatinina - - - -> creatina + H2O
- creatina - - - -> sarcosina + urea
- sarcosina + oxígeno - - - -> glicina + formaldehído + H2O2
La reacción se complica por el hecho de que la
sangre contiene de forma natural tanto creatinina como creatina,
por lo tanto es necesario eliminar la creatina endógena antes de
que se pueda medir la creatinina de forma precisa. Los expertos en
la técnica comprenderán que cualquier cantidad de creatinina que
alcanzase la capa enzimática produciría una señal errónea de
background en la determinación de creatinina. Este problema se
soluciona al crear una capa filtrante de la creatina como parte del
sensor de creatinina.
Por ejemplo, el dispositivo mostrado en la
Figura 3 es un sensor de creatinina que tiene una capa de difusión
y una capa de eliminación de interferentes para la creatina. Su
función es evitar la difusión de la creatina endógena a la capa
enzimática al convertirla en sustancias no interferentes. Esta capa
contiene las enzimas CRH, SAO y catalasa (CAT). Ésta convierte
peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno, evitando de esta manera
que el peróxido de hidrógeno se difunda en el elemento transductor.
Nótese que esta combinación de enzimas permite que la creatinina se
difunda a través de la capa filtrante sin reacción, y alcance de
esta manera la capa enzimática.
En este ejemplo, las enzimas en ambas capas
están inmovilizadas en un alcohol de polivinilo fotoformable que
porta grupos estirilpiridinio (PVA-SbQ). La capa
enzimática está limitada dentro del perímetro del electrodo
subyacente de platino, mientras que la capa de difusión y la capa
de eliminación de interferentes se extienden más allá (20 a 50
\mum) del perímetro del electrodo. Entonces, se reviste por
centrifugado una capa (aproximadamente 1-2 \mum)
de AB sobre estas capas. El grosor de la AB es suficiente como para
eliminar la permeación de creatinina (y de creatina) en la capa
enzimática, pero para seguir siendo libremente permeable al oxígeno
y al agua. Entonces, se modela la capa de AB de forma que no
encierra completamente la capa filtrante, proporcionando de esta
manera una vía de difusión para la creatinina (y la creatina). El
procedimiento completo de microfabricación de creatinina se
describe en la tabla adjunta.
En otra realización, en la que se requieren
reactivos distintos de una enzima, por ejemplo ATP, glicerol, una
molécula mediadora de redox, una molécula orgánica de tinte, en las
capas enzimáticas o filtrantes para el funcionamiento fiable del
sensor, se pueden introducir estos materiales como parte del
procedimiento de deposición de la matriz de la capa enzimática o
filtrante, impregnada después de que se hayan establecido las capas
pero antes de la deposición de la capa de AB, adsorbida a través de
las aberturas microfabricadas después de ser formadas, o incluso
adsorbida a través de las aberturas como parte del procedimiento de
calibración antes de poner en contacto el sensor con la
muestra.
La conversión de lactato es catalizada por la
enzima lactato oxidasa y produce peróxido de hidrógeno, que se
detecta en un electrodo de platino.
En una realización preferente, el electrodo de
platino (diámetro de 360 \mum) está revestido con una capa
(descrita anteriormente) de gamma aminosilano sobre la que se
modela una capa enzimática (diámetro de 360 \mum, alcohol de
polivinilo que porta grupos estirilpiridinio y lactato oxidasa). Se
modela una capa (diámetro de 560 \mum, grosor de
1,0 \mum) de difusión sobre la capa enzimática y se extiende más allá de su perímetro. Se modela una capa de siloxano-no siloxano para encerrar la estructura completa, excepto por una abertura anular concéntrica (anchura de 40 \mum) que permite que el lactato entre en la capa de difusión 40 \mum más allá del perímetro de la capa enzimática. La Figura 11 muestra que la respuesta del sensor es esencialmente lineal en muestras acuosas que se corresponden con el intervalo de concentraciones de lactato encontradas en muestras fisiológicas. La Figura 12 muestra que el sensor proporciona resultados que se correlaciona con una prueba de lactato establecido comercialmente en muestras de sangre completa.
1,0 \mum) de difusión sobre la capa enzimática y se extiende más allá de su perímetro. Se modela una capa de siloxano-no siloxano para encerrar la estructura completa, excepto por una abertura anular concéntrica (anchura de 40 \mum) que permite que el lactato entre en la capa de difusión 40 \mum más allá del perímetro de la capa enzimática. La Figura 11 muestra que la respuesta del sensor es esencialmente lineal en muestras acuosas que se corresponden con el intervalo de concentraciones de lactato encontradas en muestras fisiológicas. La Figura 12 muestra que el sensor proporciona resultados que se correlaciona con una prueba de lactato establecido comercialmente en muestras de sangre completa.
A los expertos en la técnica les resultarán
evidentes otras realizaciones relacionadas, basadas en la
revelación.
Claims (48)
1. Un dispositivo microfabricado para detectar
una molécula de analito en una muestra que contiene un reaccionante
conjunto que comprende
- (a)
- un elemento transductor (12),
- (b)
- una primera capa (16) que entra en contacto con la superficie de dicho elemento transductor (12), comprendiendo dicha primera capa (16) una matriz de soporte que contiene al menos un catalizador capaz de catalizar la conversión de dichos analito y reaccionante conjunto en un producto de reacción detectable por dicho elemento transductor (12),
caracterizado porque
- (c)
- hay una segunda capa (18; 30; 40, 42; 42, 50; 62, 68; 70; 80, 82; 90) en contacto con dicha primera capa (16), permitiendo dicha segunda capa (18; 30; 40, 42; 42, 50; 62, 68; 70; 80, 82; 90) el transporte de dicha molécula de analito y reaccionante conjunto, y
- (d)
- una tercera capa (22; 52; 94, 96) que cubre dichas capas primera y segunda, siendo dicha tercera capa (22; 52; 94, 96) permeable a dicho reaccionante conjunto pero sustancialmente impermeable a dicha molécula de analito y conteniendo al menos una abertura microfabricada que se extiende a través de la misma, lo que permite el transporte de dicho analito a dicha primera capa (16).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la segunda capa se
extiende más allá del perímetro de la primera capa.
3. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la al menos una
abertura en la tercera capa se extiende hasta la primera capa.
4. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la abertura se
encuentra en el plano de la tercera capa.
5. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la abertura se
encuentra en el perímetro de la segunda capa.
6. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 5, en el que la abertura en la
segunda capa es de al menos aproximadamente 0,01 \mum por 1,0
\mum.
7. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la al menos una
abertura en dicha tercera capa se extiende hasta una superficie de
la segunda capa.
8. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, que comprende una pluralidad de
aberturas en dicha tercera capa.
9. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 8, en el que la pluralidad de
aberturas son sustancialmente circulares.
10.Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que el diámetro de la
abertura es desde aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente
100 \mum.
11. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que el diámetro de dicha
abertura es desde aproximadamente 2 \mum hasta aproximadamente 10
\mum.
12. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que el diámetro de dicha
abertura es de aproximadamente 5 \mum.
13. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la abertura es
rectangular.
14. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 13, en el que la abertura tiene
dimensiones desde aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 20
\mum en un lado corto y desde aproximadamente 10 \mum hasta
aproximadamente 3000 \mum en un lado largo.
15. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 13, en el que la abertura tiene
dimensiones desde aproximadamente 3 \mum hasta aproximadamente 12
\mum en un lado corto y desde aproximadamente 50 \mum hasta
aproximadamente 2000 \mum en un lado largo.
16. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 13, en el que la abertura tiene
dimensiones de aproximadamente 5 \mum en un lado corto y
aproximadamente 1000 \mum en un lado largo.
17. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la pluralidad de
aberturas son sustancialmente anulares.
18. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 7, que comprende una pluralidad de
aberturas que se extienden hasta una superficie de la segunda
capa.
19. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la primera capa
comprende un material fotoformable en la que se selecciona el
componente de la matriz del grupo constituido por un material
proteináceo, una gelatina, un hidrogel, un polímero orgánico
hidrófilo y alcohol de polivinilo, y se selecciona el material
fotoactivo del grupo constituido por dicromato, cloruro férrico,
una sal de estirilpiridinio y una sal de estilbizonio.
20. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la segunda capa
comprende un material fotoformable en la que se selecciona el
componente de la matriz del grupo constituido por un material
proteináceo, una gelatina, un hidrogel, un polímero orgánico
hidrófilo y alcohol de polivinilo, y se selecciona el material
fotoactivo del grupo constituido por dicromato, cloruro férrico,
una sal de estirilpiridinio y una sal de estilbizonio.
21. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que el catalizador es una
enzima o una combinación de enzimas.
22. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 21, en el que la enzima o la
combinación de enzimas están seleccionadas del grupo constituido
por glucosa oxidasa, lactato oxidasa, piruvato oxidasa, colesterol
oxidasa, bilirrubina oxidasa, sarcosina oxidasa, creatinasa y
creatininasa colesterol esterasa.
23. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la segunda capa
comprende una capa fotoformable de gelatina o de alcohol de
polivinilo.
24. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la tercera capa está
seleccionada del grupo constituido por un copolímero de silicona,
poliuretano, acetato de celulosa, un copolímero de
siloxano-no siloxano, un polímero de
tetrafluoretileno, un fotorresistente negativo orgánico, un
fotorresistente positivo orgánico, una poliimida o una poliimida
fotoformable.
25. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que el reaccionante
conjunto es oxígeno.
26. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la molécula de analito
está seleccionada del grupo constituido por glucosa, creatina,
colesterol, lactato, piruvato, sarcosina o bilirrubina.
27. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la primera capa tiene
un grosor desde aproximadamente 0,01 \mum hasta aproximadamente 2
mm, la segunda capa tiene un grosor desde aproximadamente 0,01
\mum hasta aproximadamente 2 mm, y la tercera capa tiene un
grosor desde aproximadamente 0,01 \mum hasta aproximadamente 2
mm.
28. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la reacción
catalizadora produce un producto de reacción detectable
electroquímicamente.
29. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 28, en el que el producto de
reacción electroquímicamente detectable está seleccionado del grupo
constituido por oxígeno, peróxido de hidrógeno, un mediador de
redox, dióxido de carbono, ión de hidrógeno, ión de potasio, ión de
sodio, ión de amonio, ión de calcio, ión de fluoruro.
30. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que el elemento
transductor es un electrodo amperométrico, potenciométrico o
conductimétrico.
31. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la reacción
catalizadora produce un producto de reacción detectable
ópticamente.
32. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que dicho elemento
transductor es un detector óptico.
33. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la segunda capa cubre
completamente, cubre parcialmente o entra en contacto con el borde
de la primera capa.
34. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que la segunda capa
incorpora uno o más reactivos para convertir una o más especies
interferentes en especies no interferentes.
35. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que una porción de la
segunda capa que no está en contacto directo con la primera capa
incorpora uno o más reactivos para convertir una o más especies
interferentes en especies no interferentes.
36. Un dispositivo microfabricado como se
reivindica en las reivindicaciones 34 y 35, en el que se
seleccionan uno o más reactivos del grupo constituido por ascorbato
oxidasa, uricasa, sarcosina oxidasa, creatinasa, catalasa,
bilirrubina oxidasa, lactato oxidasa, piruvato oxidasa y glucosa
oxidasa.
37. Un procedimiento para fabricar un
dispositivo plano microfabricado para detectar una molécula de
analito en una muestra líquida que contiene oxígeno, que
comprende:
- microfabricar un elemento transductor (12) en una superficie plana (14),
- microfabricar una primera capa (16) por encima de dicho elemento transductor (12) que comprende una enzima y una matriz de soporte, siendo dicha enzima capaz de convertir dicho analito y oxígeno de una forma detestable en dicho elemento transductor (12),
- microfabricar una segunda capa (18; 30; 40, 42; 42, 50; 62, 68; 70; 80, 82; 90) por encima de dicha primera capa (16) que es permeable tanto a la molécula de analito como al oxígeno;
- establecer una tercera capa (22, 52; 94, 96) por encima de dicha primera capa (16) que comprende un polímero permeable al oxígeno, pero impermeable a dicho analito,
- establecer una capa fotoformable (24) sobre dicha tercera capa (22; 52; 94, 96),
- exponer dicha capa fotoformable a través de una máscara, conteniendo dicha máscara un modelo para formar una o más aberturas de geometría controlada en ubicaciones predeterminadas en dicha capa fotoformable (24),
- desarrollar dicho modelo y poner en contacto dicha capa fotoformada (24) con un decapante capaz de decapar dicha tercera capa (22; 52; 94, 96) para producir una tercera capa que contiene una o más aberturas microfabricadas de geometría controlada en ubicaciones predeterminadas capaces de permitir el transporte de dicho analito hasta dicha primera capa (12).
\vskip1.000000\baselineskip
38. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 37, en el que la primera capa comprende un material
fotoformable en la que se selecciona el componente de la matriz del
grupo constituido por un material proteináceo, una gelatina, un
hidrogel, un polímero orgánico hidrófilo y alcohol de polivinilo, y
se selecciona el material fotoactivo del grupo constituido por
dicromato, cloruro férrico, una sal de estirilpiridinio y una sal
de estilbizonio.
39. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 37, en el que la segunda capa comprende un material
fotoformable en la que se selecciona el componente de la matriz del
grupo constituido por un material proteináceo, una gelatina, un
hidrogel, un polímero orgánico hidrófilo y alcohol de polivinilo, y
se selecciona el material fotoactivo del grupo constituido por
dicromato, cloruro férrico, una sal de estirilpiridinio y una sal
de estilbizonio.
40. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 37, en el que la enzima o la combinación de enzimas
está seleccionada del grupo constituido por glucosa oxidasa,
lactato oxidasa, piruvato oxidasa, colesterol oxidasa, bilirrubina
oxidasa, sarcosina oxidasa, creatinasa y creatininasa colesterol
esterasa.
41. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 37, en el que la tercera capa está seleccionada del
grupo constituido por copolímero de silicona, poliuretano, acetato
de celulosa, un copolímero de siloxano-no siloxano,
un polímero de tetrafluoretileno, un fotorresistente negativo
orgánico, un fotorresistente positivo orgánico, una poliimida o una
poliimida fotoformable.
42. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 37, en el que la molécula de analito está
seleccionada del grupo constituido por glucosa, creatina,
colesterol, lactato, piruvato, sarcosina o bilirrubina.
43. Un procedimiento para fabricar un
dispositivo plano microfabricado para detectar una molécula de
analito en una muestra líquida que contiene oxígeno, que
comprende:
- microfabricar un elemento transductor (12) en una superficie plana,
- microfabricar una primera capa (16) por encima de dicho elemento transductor que comprende una enzima y una matriz de soporte, siendo capa dicha enzima de convertir dicho analito y oxígeno en una forma detectable en dicho elemento transductor (12),
- microfabricar una segunda capa (18; 30; 40, 42; 42, 50; 62, 68; 70; 80, 82; 90) por encima de dicha primera capa (16) que es permeable tanto a la molécula de analito como al oxígeno,
- establecer una tercera capa (22; 52; 94, 96) que es fotoformable por encima de dicha primera capa que es permeable al oxígeno, pero impermeable a dicho analito, exponer dicha capa fotoformable a través de una máscara, conteniendo dicha máscara un modelo para formar una o más aberturas de geometría controlada en ubicaciones predeterminadas y
- desarrollar dicho modelo para producir una tercera capa que contiene una o más aberturas microfabricadas de geometría controlada en ubicaciones predeterminadas capaces de permitir el transporte de dicho analito hasta dicha primera capa (16).
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 43, en el que la primera capa comprende un material
fotoformable en la que se selecciona el componente de la matriz del
grupo constituido por un material proteináceo, una gelatina, un
hidrogel, un polímero orgánico hidrófilo y alcohol de polivinilo, y
se selecciona el material fotoactivo del grupo constituido por
dicromato, cloruro férrico, una sal de estirilpiridinio y una sal
de estilbizonio.
45. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 43, en el que la segunda capa comprende un material
fotoformable en la que se selecciona el componente de la matriz del
grupo constituido por un material proteináceo, una gelatina, un
hidrogel, un polímero orgánico hidrófilo y alcohol de polivinilo, y
se selecciona el material fotoactivo del grupo constituido por
dicromato, cloruro férrico, una sal de estirilpiridinio y una sal
de estilbizonio.
46. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 43, en el que la enzima o la combinación de enzimas
están seleccionadas del grupo constituido por glucosa oxidasa,
lactato oxidasa, piruvato oxidasa, colesterol oxidasa, bilirrubina
oxidasa, sarcosina oxidasa, creatinasa y creatininasa colesterol
esterasa.
47. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 43, en el que se selecciona la tercera capa del
grupo constituido por un copolímero de silicona, poliuretano,
acetato de celulosa, un copolímero de siloxano-no
siloxano, un polímero de tetrafluoretileno, un fotorresistente
negativo orgánico, un fotorresistente positivo orgánico, una
poliimida o una poliimida fotoformable.
48. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 43, en el que la molécula de analito está
seleccionada del grupo constituido por glucosa, creatina,
colesterol, lactato, piruvato, sarcosina o bilirrubina.
Applications Claiming Priority (2)
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