KR100508114B1 - 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법 - Google Patents

효소 전극 센서의 외부막 형성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법에 관한 것으로, 특히 전극, 효소막 및 외부막을 포함하여 이루어진 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법에 있어서, 상기 효소막 상부에 물로 이루어진 제1막을 형성하는 단계; 및 유기용매에 용해된 하이드로젤 또는 광중합 가능한 단분자 용액으로 이루어진 제2막을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 물과 상기 유기용매에 용해된 하이드로젤 또는 광중합 가능한 단분자가 선택적으로 반응하여 젤을 형성하도록 하는 것을 특징으로 하는 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법에 따라 외부막이 제조된 효소 전극 센서는 효소의 변성을 효율적으로 방지할 수 있어, 효소의 활성이 저하되는 근본적인 문제를 해결함으로써, 보다 효과적인 센서로서의 기능을 발휘할 수 있게 된다.

Description

효소 전극 센서의 외부막 형성 방법{FORMATION METHOD OF OUTERMOST LAYER OF ENZYMATIC ELECTRODE SENSOR}
본 발명은 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법에 관한 것으로, 특히, 연속 측정용 효소 전극 센서의 외부막 형성방법에 관한 것이다.
바이오센서는 생화학적인 반응을 이용하여 화학 및 생화학적인 여러 변수(예를 들면 농도 등)를 우리가 쉽게 측정할 수 있는 전기화학적, 광학적, 열적 등의 물리적인 변수로 변환하는 측정기구이다. 바이오센서 중에서 효소를 사용하고 전기화학적인 측정방법을 이용하는 효소전극 바이오센서에 대한 연구가 가장 활발히 진행되고 있다.
효소전극 바이오센서는 일반적으로 전극/내부막/효소막/외부막의 구조로 구성된다. 효소 고정화 기술 중의 하나인 전기화학적 중합법에 의하면, 내부막과 효소막은 하나의 막으로 형성될 수 있다. 내부막에 효소를 고정시키는 효소 고정화 기술은 전기화학적 중합법(electropolymerization), 딥코팅(dip coating), 스핀코팅(spin coating), 캐스팅법(casting method), 디스펜싱(dispensing) 등이 있다. 이들 중 전기화학적 중합법은 전극의 모양, 형태, 크기에 상관없이 특정 전극 사이트에 선택적으로 원하는 효소막을 도포할 수 있고, 형성되는 막의 두께를 쉽게 조절할 수 있기 때문에 얇게 도포가 가능하다는 장점을 가진다. 그러나 딥코팅이나 스핀코팅에 의해 막을 형성하는 방법은 형성되는 막의 두께를 조절하기 힘들고 비교적 두꺼운 막이 형성된다는 문제가 있다. 따라서 막의 제작에 있어서 전기화학적 중합법이 많이 사용된다.
인체 삽입을 위한 연속 측정용 바이오센서의 제작에 있어서, 생체적합성 및 확산 속도의 조절을 위해 외부막의 형성은 필수적이다. 종래에 사용된 외부막의 재료로서는 폴리우레탄(polyurethane), 셀룰로오즈 아세테이트(cellulose acetate), 나피온(Nafion), 테플론(Teflon), 켈에프(Kel-F) 등이 있다. 침습용 혈당 센서에 관한 미국특허 제5,882,494호에서는, 디이소시아네이트(diisocyanate), 친수성 다이올(hydrophilic diol) 또는 디아민(diamine)과 실리콘(silicone) 물질 간의 반응 생성물을 외부막으로 활용하는 경우를 개시한다. 최근에는 약전달 물질(drug delivery)의 연구에서 많이 연구되고 있는 물질인 하이드로젤이 바이오센서의 생체적합한 외부막으로서 사용되고 있다(문헌 「Peppas et al. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2000. 02:9-29」). 하이드로젤은 수용액 상태에서 그 자체의 부피가 서서히 팽창되는 성질을 갖는 친수성 고분자이다. 특히 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(PHEMA) 젤은 평형상태에서 물 함유량이 높고 고무와 같은 탄력이 있으며 생체적합성이 뛰어나기 때문에, 다른 합성 고분자에 비해 자연 조직과 유사하다는 특성을 갖고 있고 바이오센서, 바이오멤브레인, 약 또는 단백질의 전달 물질로서 사용된다. 예를 들면, 문헌 「Jobst et al. Anal. Chem. 1996, 68, 3173-3179」에는 혈당과 젖산의 모니터링을 위한 박막 마이크로센서(Thin-Film Microsensor) 제작에 있어서, PHEMA를 광중합하는 것에 의해 위치 선택적인 효소막을 형성하는 방법이 개시되어 있다.
상기 설명한 바와 같이, 효소를 고정시키는 효소 고정화 기술은 여러 가지가 있는 반면에, 외부막을 형성하는 방법은 주로 캐스팅법, 디스펜싱법 또는 광중합법으로 제한되어 있다. 캐스팅법이나 디스펜싱법을 이용하는 경우, 물 또는 유기용매를 사용하는 것이 필수적이지만 유기용매의 대부분은 효소의 활성을 급격하게 저하시키기 때문에 보다 많은 제약이 따른다. 광중합법을 이용하여 외부막을 형성하는 경우에도 중합 전단계에서 대부분의 단분자가 효소의 활성을 저하시킨다는 문제가 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 효소막을 형성할 때에 효소 안정제를 일정량 첨가하는 방법을 사용하고 있지만, 대부분의 유기용매는 침투성이 강하기 때문에 전극 표면에 고정된 효소의 일부분 또는 상당 부분이 유기용매에 의해 변성될 가능성이 높다. 따라서 유기용매에 의한 효소의 변성은 최소화하면서 외부막을 형성할 수 있는 새로운 외부막 형성 기술이 요구된다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 효소의 변성은 최소화하면서 외부막을 형성할 수 있는 새로운 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법을 제공하는 데에 그 목적이 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 기술적 과제를 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 효소막의 변성을 최소화할 수 있는 효율적인 효소 전극 센서의 외부막 형성방법에 관한 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 효소막 상부에 효소의 변성을 방지하기 위한 보호막으로서의 제1 막을 형성하는 단계; 및 고분자 또는 단분자가 유기용매에 용해되어 이루어진 제2 막을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 제1 막은 상기 제2 막의 유기용매에 용해된 고분자 또는 단분자와 선택적으로 반응하여 젤을 형성하는 성분을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는, 전극, 효소막 및 외부막을 포함하여 이루어진 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 전극, 효소막 및 외부막을 포함하려 이루어진 효소 전극 센서의 외부막 형성방법에 있어서, 상기 효소막 상부에 물로 이루어진 제1막을 형성하는 단계; 및 유기용매에 용해된 하이드로젤 또는 광중합 가능한 단분자 용액으로 이루어진 제2막을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 물과 상기 유기용매에 용해된 하이드로젤 또는 광중합 가능한 단분자가 선택적으로 반응하여 젤을 형성하도록 하는 것을 특징으로 하는 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법을 제공한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구성을 상세하게 설명한다.
도 1은 소수성 고분자의 상분리(phase separation) 현상을 설명하는 개략적인 도면이다. 고분자(12)가 용해되어 있는 유기용매(11)를 물(10)이 담겨져 있는 용기에 떨어뜨리는 경우, 도 1a에 도시한 바와 같이, 물(10)과 고분자 용액(13) 간에 계면이 형성된다. 시간이 흐름에 따라 유기용매(11)에 용해되어 있는 고분자(12)는 계면에서부터 서서히 분리되어(도 1b), 용기바닥에 축적된다(도 1c). 이러한 현상은 유기용매에 용해되어 있는 고분자가 소수성(hydrophobic)이고, 유기용매와 물 간의 친화력이 고분자와 유기용매 간의 친화력보다 클 경우에 나타나며, 일종의 상분리(phase separation)현상이라고 할 수 있다.
한편, 유기용매(11)에 용해되어 있는 고분자가 하이드로젤인 경우에는, 상기 언급한 바와 같이 평형상태에서 물의 함유량이 높기 때문에, 소수성인 고분자와는 다른 양상을 보인다. 도 2를 참조하여 하이드로젤의 상분리 과정을 설명한다. 도 1에서와 같은 방법으로 물(10)이 담겨져 있는 용액에 하이드로젤 용액(15)을 떨어뜨리는 경우, 소수성 고분자의 경우에서와 마찬가지로 물(10)과 하이드로젤 용액(15) 간에 계면이 형성된다. 그러나 하이드로젤은 유기용매보다 물에 대한 친화력이 월등히 좋기 때문에, 도 2b에 도시한 바와 같이, 하이드로젤 용액(15)이 물(10)에 닿는 순간 유기용매에 용해되어 있던 대부분의 하이드로젤(14)이 빠른 속도로 유기용매로부터 분리되어 물(10)과 유기용매(11) 사이에 막을 형성한다. 시간이 흐름에 따라, 하이드로젤(14)은 물을 상당량 흡수하면서 용기 바닥부터 축적되어 도 2c와 같이 용기 바닥에 하이드로젤 막(16)을 형성한다.
도 3은 하이드로젤의 일종인 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(PHEMA)의 농도가 10%가 되도록 메탄올에 용해한 용액을 물에 떨어뜨린 후, 용기 내에서 일어나는 현상을 관찰한 결과를 순차적으로 포착한 사진이다. 도 2에서 설명한 바와 같이, 대부분의 PHEMA(21)는 PHEMA 용액이 물(10)에 닿는 순간 메탄올(20)로부터 분리되어 물(10)과, PHEMA(21)과, PHEMA를 소량 포함하고 있는 메탄올(22)의 세 개의 층을 형성한다(도 3의 좌측 사진). 시간이 지남에 따라 메탄올에 용해되어 있던 PHEMA는 계속해서 메탄올로부터 분리되어 이미 형성된 PHEMA 층에 합류하고(도 3 가운데 사진), PHEMA 층 맨 아래부터 물과 혼합되기 시작하여 마지막에는 물과 완전히 섞여 있는 상태가 된다(도 3 우측 사진). 이 용기를 공기 중에 장시간 방치하면, 메탄올이 먼저 증발하고 물이 그 다음으로 증발하여 깨끗한 PHEMA 막 만이 남게 된다. 상기 하이드로젤 용액 제조에는 고분자로서 PHEMA외에 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리아크릴 아마이드(PAAm), 폴리(N-비닐2-피롤리돈)(PNVP), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(PEGME) 등을 사용할 수 있으며 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF) 및 N,N-메틸포름아미드(DMF) 등 다양한 유기용매가 사용된다.
이러한 현상을 이용하면 효소의 활성을 그대로 유지하면서 외부막을 형성할 수 있다. 보다 상세하게는, 효소막 위에 물방울을 떨어뜨리고 그 위에 하이드로젤 용액(15)을 조심스럽게 떨어뜨리는 경우, 하이드로젤은 유기용매의 침투를 1차적으로 방지한다. 또한 일반적으로 유기용매와 물은 상호 비중 차이가 있기 때문에, 외부에서 큰 자극을 주지 않는 한, 물 위에 유기용매를 떨어뜨려도 섞이지 않고 일정시간동안 계면을 형성하므로 물에 의하여 2차적인 유기용매의 침투가 방지된다. 따라서 물과 같은 성질을 나타내는 막을 효소막 위에 도포한 후에, 하이드로젤 막을 형성하는 경우, 효소막을 보호하는 효과를 나타낼 수 있게 된다.
도 4는 본 발명에서 제안한 외부막 형성 과정을 나타낸 것이다. 먼저, 효소가 고정된 효소막(31)을 형성한다. 효소막을 형성하기 위해서는, 막을 구성하는 단분자와 사용하고자 하는 효소가 들어있는 완충용액을 제조하는 것이 필요하다. 완충용액으로서는, 아세테이트 완충용액을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 완충용액에 백금전극을 담근 후 전극에 적절한 전압의 전하를 걸어주어 전기 화학적 중합 반응을 유도함으로써 효소막을 형성한다. 다음에, 효소막(31)이 형성된 백금전극(30) 위에 보호막(10)을 도포한 후, 그 위에 디스펜서(33)로 하이드로젤 용액(32)을 떨어뜨린다(도 4a 참조). 보호막은 물 이외에 물에 일정비율의 효소안정제를 첨가한 것을 사용할 수 있고, 이때 효소안정제는 글리세롤(Glycerol), 덱스트란(Dextran), 폴리라이신(Poly-lysin) 중에서 선택된 적어도 하나를 사용하는 것이 바람직하다. 시간의 경과에 따라, 상기 설명한 바와 같은 반응에 의하여 외부막으로서 하이드로젤막(16)이 형성된다(도 4b).
은/염화은 기준 전극의 전위를 기준으로 하여 0.4V 내외의 높은 전위를 백금전극에 가하면, 과산화수소가 산화되어 효소 전극 센서가 과산화수소의 산화전류를 측정하게 된다. 포도당의 농도에 대해 측정된 신호의 결과를 도 5의 그래프에 도시한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 좀 더 구체적으로 나타내기 위한 일례에 불과한 것으로, 하기 실시예에 의하여 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(실시예1)
5mM 메타-페닐렌디아민 10㎖과 18㎎의 포도당 산화효소가 들어있는 아세테이트 완충용액(pH 5.6)에서 백금전극에 은/염화은 기준전극을 기준으로 0.7V를 7.5mC/㎠ 전하가 흐를 때까지 걸어주어 전기 화학적 중합반응을 시켜 효소막을 제조하였다.
효소막이 형성된 백금전극에 보호막을 도포하지 않고, PHEMA가 10% 용해되어 있는 메탄올 용액을 6㎕ 떨어뜨린 후, 30분간 건조시켰다.
이 효소전극센서를 10㎖ PBS(phosphate buffered saline) 용액에 담근 후, 백금전극에 은/염화은 기준전극을 기준으로 0.4V의 전위를 걸어주고, PBS 용액 속에 녹아있는 포도당의 농도를 1, 3, 6, 9, 12, 15, 20mM씩 차례로 바꾸어가며 센서에 흐르는 전류를 측정하여 도 5에 도시하였다.
(실시예2)
효소막이 형성된 백금전극에 보호막으로써 물을 6㎕ 떨어뜨린 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 전류를 측정하여 그 결과를 도 5에 도시하였다.
(실시예3)
효소막이 형성된 백금전극에 보호막으로써 글리세롤이 20% 첨가된 물을 6㎕ 떨어뜨린 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 전류를 측정하여 그 결과를 도 5에 도시하였다.
도 5를 참조하면, 보호막이 없는 경우에는 효소의 활성이 90% 이상 저하되어 센서의 특성을 확인할 수 없다. 반면에, 물 또는 글리세롤이 첨가된 물을 보호막으로서 도입한 경우에는, 외부막이 기본 특성을 나타내고 또한 글리세롤이 효소안정제로 작용하여 센서는 선형적인 측정결과를 도출한다. 이와 같은 결과에서, 본 발명에 따른 방법으로 외부막을 형성하는 경우, 효소전극 센서가 보다 효과적인 센서로서의 기능을 발휘할 수 있음을 알 수 있다.
상기 외부막 형성 방법은 하이드로젤 용액을 직접 떨어뜨리는 방식 외에도, 자외선에 의해 광중합이 일어날 수 있는 물질로서 하이드로젤 형성이 가능한 단분자와 일정한 비율의 광개시제가 혼합된 단분자 용액을 사용하여도 된다. 상기 단분자는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), HEMA 유도체, 에틸렌글리콜 중에서 선택된 적어도 하나인 것이 바람직하다.
또한, 상기와 같은 물과 하이드로젤의 반응은 유기용매에 용해된 하이드로젤이 물과 선택적으로 반응하여 젤을 형성하는 것과 같은 원리에 적용될 수 있는 물질에 응용할 수 있다.
본 발명에 따른 효소 전극 센서의 외부막 형성 방법에 따라 외부막이 형성된 경우의 효소 전극 센서는 효소의 변성을 효율적으로 방지할 수 있어, 효소의 활성이 저하되는 근본적인 문제를 해결함으로써, 보다 효과적인 센서로서의 기능을 발휘할 수 있게 된다.
도 1은 소수성 고분자의 상분리 과정을 나타내는 도면.
도 2는 하이드로젤의 상분리 과정을 보여주는 도면.
도 3은 하이드로젤의 상분리 과정을 보여주는 사진.
도 4는 본 발명에 따른 외부막 형성 과정에 대한 모식도.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 효소 전극 센서의 신호를 측정한 결과를 도시한 그래프.
* 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명 *
10: 물 11: 유기용매
12: 고분자 13: 고분자 용액
14, 32: 하이드로젤 15, 32: 하이드로젤 용액
16: 물과 섞인 하이드로젤 20: 메탄올
21: 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(PHEMA)
22: PHEMA가 소량 잔류하고 있는 메탄올
23: 물과 섞인 PHEMA 30: 백금 전극
31: 효소막 33: 디스펜서

Claims (11)

  1. 전극, 효소막 및 외부막을 포함하여 이루어진 효소 전극 센서의 외부막 형성방법에 있어서,
    상기 효소막 상부에 효소의 변성을 방지하기 위한 보호막으로서의 제1 막을 형성하는 단계; 및
    고분자 또는 단분자가 유기용매에 용해되어 이루어진 제2 막을 형성하는 단계 를 포함하며,
    여기서, 상기 제1 막에는, 상기 제2 막의 유기용매에 용해된 고분자 또는 단분자와 선택적으로 반응하여 젤을 형성할 수 있는 성분이 포함되어 있는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2막에 있어서의 고분자는 하이드로젤이며, 상기 유기용매는 상기 하이드로젤을 용해시킬 수 있는 유기용매인 것을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 하이드로젤은 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴 아미드, 폴리(N-비닐 2-피롤리돈), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로 이루어진 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 N,N-메틸포름아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단분자는 광중합이 가능한 물질인 것을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단분자는 에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 그의 유도체로 이루어진 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제1막의 성분은 물 또는 효소안정제가 첨가된 물인 것을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 효소안정제는 글리세롤, 덱스트란 및 폴리-라이신 중 선택된 것임을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  9. 전극, 효소막 및 외부막을 포함하려 이루어진 효소 전극 센서의 외부막 형성방법에 있어서,
    상기 효소막 상부에 물로 이루어진 제1막을 형성하는 단계; 및
    유기용매에 용해된 하이드로젤 또는 광중합 가능한 단분자 용액으로 이루어진 제2막을 형성하는 단계를 포함하며,
    상기 물과 상기 유기용매에 용해된 하이드로젤 또는 광중합 가능한 단분자가 선택적으로 반응하여 젤을 형성하도록 하는 것을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1막에 글리세롤, 덱스트란 및 폴리-라이신 중 선택된 효소 안정제가 부가적으로 첨가된 것을 특징으로 하는
    효소 전극 센서의 외부막 형성 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 형성된 외부막을 갖는 효소 전극 센서.
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