JPS6287135A - 被分析物を測定するデバイス及び被分析物の測定法 - Google Patents
被分析物を測定するデバイス及び被分析物の測定法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/001—Enzyme electrodes
- C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10S435/817—Enzyme or microbe electrode
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
医学的また工業的応用の関連で、生物学的物質の分析技
術の発見および改良には、長年にわたり多くの努力が払
われてぎている。このような技術としでは、たとえば、
各種の生物学的物質を定性的または定量的に測定するた
めに使用されたポーラログラフイー電極システムがある
。酸素等の測定に用いられるこの種のポーラログラフイ
ー電極システムについては、本発明者の以前の米国特許
第２．９１３，３８６号に記載されている。また上記米
国特許に記載されたポーラログラフイー電極システムの
改良に関する本発明者の米国特許出願第３，３８０．９
０５号もある。
術の発見および改良には、長年にわたり多くの努力が払
われてぎている。このような技術としでは、たとえば、
各種の生物学的物質を定性的または定量的に測定するた
めに使用されたポーラログラフイー電極システムがある
。酸素等の測定に用いられるこの種のポーラログラフイ
ー電極システムについては、本発明者の以前の米国特許
第２．９１３，３８６号に記載されている。また上記米
国特許に記載されたポーラログラフイー電極システムの
改良に関する本発明者の米国特許出願第３，３８０．９
０５号もある。
約２０年前に、生物学的物質のポーラログラフイー分析
に用いられる酵素結合電極が報告されている。たとえば
、本発明者の米国特許第３，５３９．４５５号および第
３．９１２．３８６号には、それまで直接ポーラログラ
フイー法では分析できなかった生物学的物質の急速かつ
正確な定量分析のための膜ポーラログラフイー電極シス
テムおよび方法が記載されている。米国特許第３，５３
９゜４５５号の記載によれば、グルコースのような小分
子母物質は膜ポーラログラフイーＴｉ極で測定された。
に用いられる酵素結合電極が報告されている。たとえば
、本発明者の米国特許第３，５３９．４５５号および第
３．９１２．３８６号には、それまで直接ポーラログラ
フイー法では分析できなかった生物学的物質の急速かつ
正確な定量分析のための膜ポーラログラフイー電極シス
テムおよび方法が記載されている。米国特許第３，５３
９゜４５５号の記載によれば、グルコースのような小分
子母物質は膜ポーラログラフイーＴｉ極で測定された。
グルコースのような小分子を透過りるが、蛋白質（よ透
過しないセルロースまたは他の膜の使用により、膜はグ
ルコースとの反応のため、膜の電極側に酵素グルコース
オキシダーゼを保持する。
過しないセルロースまたは他の膜の使用により、膜はグ
ルコースとの反応のため、膜の電極側に酵素グルコース
オキシダーゼを保持する。
したがって、たとえば、血液サンプルを電極の反対側に
おき、ｌ１５索の水溶液と酸素を膜の電極側におけば、
グルコースのような低分子闇物質は、血液サンプルから
、電極に隣接した酵素反応のための膜を透過する。ある
時間後に定常状態に達し、このとき過酸化水素濃度はグ
ルコース濃度に正比例し、生成した過酸化水素量の函数
にあたる電流がセルに生じ、これが存在するグルコース
紺の指標となる。本発明者の［Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓ
ｙｓｔｅｍ ｆｏｒＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｈｏｎｉｔ
ｃｒｉｎｇ ｉｎ ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕ
ｒｇａｒｙＪ （Ｎ、 Ｙ、 八ｃａｄ、Ｓｃ
ｉ、 １０２：２９〜４５、１９６２）と題する
論文には、クラーク酸素電極が、グルコース含量に比例
して酵素反応で消費されることにより、グリコースを感
受するように配置できることが開示されている。このよ
うな配置では内股がグルコースに対し非透過性で、反応
は酸素の低下によってモニターされた。本発明者の初Ｉ
ＷＪの、過酸化水素測定用膜ポーラログラフイー技術は
、膜の電極側に酵素反応用酵素をもつ膜を透過でさる小
分子の検知に限られていた。
おき、ｌ１５索の水溶液と酸素を膜の電極側におけば、
グルコースのような低分子闇物質は、血液サンプルから
、電極に隣接した酵素反応のための膜を透過する。ある
時間後に定常状態に達し、このとき過酸化水素濃度はグ
ルコース濃度に正比例し、生成した過酸化水素量の函数
にあたる電流がセルに生じ、これが存在するグルコース
紺の指標となる。本発明者の［Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓ
ｙｓｔｅｍ ｆｏｒＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｈｏｎｉｔ
ｃｒｉｎｇ ｉｎ ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕ
ｒｇａｒｙＪ （Ｎ、 Ｙ、 八ｃａｄ、Ｓｃ
ｉ、 １０２：２９〜４５、１９６２）と題する
論文には、クラーク酸素電極が、グルコース含量に比例
して酵素反応で消費されることにより、グリコースを感
受するように配置できることが開示されている。このよ
うな配置では内股がグルコースに対し非透過性で、反応
は酸素の低下によってモニターされた。本発明者の初Ｉ
ＷＪの、過酸化水素測定用膜ポーラログラフイー技術は
、膜の電極側に酵素反応用酵素をもつ膜を透過でさる小
分子の検知に限られていた。
さらに最近になって、大分子゛たとえばコレステロール
を測定できる酵素技術が開発された。一般的には、この
酵素的方法は２種の酵素、コレステロールオキシダーＵ
およびコレステロールエステルヒドロラーゼを比色法と
組合せたものである。
を測定できる酵素技術が開発された。一般的には、この
酵素的方法は２種の酵素、コレステロールオキシダーＵ
およびコレステロールエステルヒドロラーゼを比色法と
組合せたものである。
これらの比色法は、コレステロールまたはそのニスデル
のコレステノンと過酸化水素への変換、ついで過酸化水
素が種々の化合物と反応して測定可能な発色源および蛍
光源を生成することによるらのである。本発明者の米国
特許第４．０４０．９０８ｊ＋には、大分子たとえばコ
レステロールを、大分子物質の測定手段として酵素反応
を用いて測定するのに適した膜ポーラログラフイー分析
が記載されている。
のコレステノンと過酸化水素への変換、ついで過酸化水
素が種々の化合物と反応して測定可能な発色源および蛍
光源を生成することによるらのである。本発明者の米国
特許第４．０４０．９０８ｊ＋には、大分子たとえばコ
レステロールを、大分子物質の測定手段として酵素反応
を用いて測定するのに適した膜ポーラログラフイー分析
が記載されている。
血中の他の生物学的物質を測定するその他の技術ら開発
されている。たとえば血中のエタノールは直接または呼
気サンプルから、古典化学的方法、ガスクロマトグラフ
法および酵素法で測定されている。ひとつのアルコール
酵素法は、たとえば過酸化水系のポーラ日グラフィー測
定によるものであり、またほかに酸素の消費に基づくも
のもある。
されている。たとえば血中のエタノールは直接または呼
気サンプルから、古典化学的方法、ガスクロマトグラフ
法および酵素法で測定されている。ひとつのアルコール
酵素法は、たとえば過酸化水系のポーラ日グラフィー測
定によるものであり、またほかに酸素の消費に基づくも
のもある。
本発明名のさらに最近の米国特許第４．４５８゜６８６
号には、血中物質たとえばグルコースまたはアルコール
を定量するために経皮的に酸素を測定する皮膚接触分析
装置としてポーラログラフイー電極の使用が開示されて
いる。
号には、血中物質たとえばグルコースまたはアルコール
を定量するために経皮的に酸素を測定する皮膚接触分析
装置としてポーラログラフイー電極の使用が開示されて
いる。
最す重要な生物学的物質のひとつはグルコースである。
グルコースは健康体およびとくに糖尿病のような疾患生
体の代謝に重要な役割を果たしている。たとえば、各型
の糖尿病で臓ｉ８ｉ障害の原因となるのは、血中または
組織中のグルコース自体の高濃度であって、低濃度のイ
ンシュリンや異常代謝物たとえばとドロキシ酪酸等の存
在によるものではないことがこれまで科学的に立証され
ている。この障害は生体内の多種の蛋白質のグリシレー
ジョンによって生じると考えられる。このようなグリシ
レージョンは、血中のグルコースへモグロビンΔ１Ｃレ
ベル、血中のグルコースの積ロレベルを知るために通常
測定される物質のレベルに反映する。すべての酵素は蛋
白質であるから、高いグルコースレベルは、生体内のあ
らゆる部分での触媒機能を障害することになると思われ
る。糖尿病に関係する典型的な重篤な障害は、失明、四
肢の壊死、心および循環不全ならびに死である。
体の代謝に重要な役割を果たしている。たとえば、各型
の糖尿病で臓ｉ８ｉ障害の原因となるのは、血中または
組織中のグルコース自体の高濃度であって、低濃度のイ
ンシュリンや異常代謝物たとえばとドロキシ酪酸等の存
在によるものではないことがこれまで科学的に立証され
ている。この障害は生体内の多種の蛋白質のグリシレー
ジョンによって生じると考えられる。このようなグリシ
レージョンは、血中のグルコースへモグロビンΔ１Ｃレ
ベル、血中のグルコースの積ロレベルを知るために通常
測定される物質のレベルに反映する。すべての酵素は蛋
白質であるから、高いグルコースレベルは、生体内のあ
らゆる部分での触媒機能を障害することになると思われ
る。糖尿病に関係する典型的な重篤な障害は、失明、四
肢の壊死、心および循環不全ならびに死である。
現在、インシュリンが、血中グルコースをコントロール
するために１日中間歇的な注射により、あるいは少数例
の糖尿病患者の場合であるが、インシュリンを皮下注射
できるブＯグラ化ポンプによって投与されている。これ
は、疾患の重篤度によっては、血中グルコースのかなり
危険を伴う変動を生じることになる。ある型の糖尿病で
は、インシュリンを産生ずるβ細胞が完全に破壊されて
いて、生存するためには完全インシュリン依存性である
。
するために１日中間歇的な注射により、あるいは少数例
の糖尿病患者の場合であるが、インシュリンを皮下注射
できるブＯグラ化ポンプによって投与されている。これ
は、疾患の重篤度によっては、血中グルコースのかなり
危険を伴う変動を生じることになる。ある型の糖尿病で
は、インシュリンを産生ずるβ細胞が完全に破壊されて
いて、生存するためには完全インシュリン依存性である
。
このような前頭から、インシュリンまたはグルコースを
もつと効果的に投与し調整できるように、糖尿病患者の
血中グルコースを連続的に感受できるデバイスが望まれ
る。インシュリンポンプの制御能を有する植込み可能な
グルコースセンサー、あるいは少なくともグルコースの
血中温度を反映する連続的シグナルを与えるセンサーの
開発の多大な努力が払われてきたのである。しかしなが
ら、植込まれた酵素ベースのグルコースセンサーはうま
く作動ぜず、また作動したとしても、血中または体腔内
に植え込んだのち良好な状態で作動するのは数日にずぎ
ないと考えられている。
もつと効果的に投与し調整できるように、糖尿病患者の
血中グルコースを連続的に感受できるデバイスが望まれ
る。インシュリンポンプの制御能を有する植込み可能な
グルコースセンサー、あるいは少なくともグルコースの
血中温度を反映する連続的シグナルを与えるセンサーの
開発の多大な努力が払われてきたのである。しかしなが
ら、植込まれた酵素ベースのグルコースセンサーはうま
く作動ぜず、また作動したとしても、血中または体腔内
に植え込んだのち良好な状態で作動するのは数日にずぎ
ないと考えられている。
５ＣｈｉＣ旧四１Ｈらは、Ｇｌｙｃａｅｍｉｃ Ｃｏｎ
ｔｒｏｌ ｉｎＰａｎｃｒｃａｔｅｃｔｏｍｉｚｅｄ
Ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ａ ＷｅａｒａｂｌｅＡｒ口ｆ
ｉｃｉａｌ ［ｎｄｏｃｒｉｎｃ Ｐａｎｃｒｅａｓ
（Ｄｉａｂａｔｏｌｏｏｉａ。
ｔｒｏｌ ｉｎＰａｎｃｒｃａｔｅｃｔｏｍｉｚｅｄ
Ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ａ ＷｅａｒａｂｌｅＡｒ口ｆ
ｉｃｉａｌ ［ｎｄｏｃｒｉｎｃ Ｐａｎｃｒｅａｓ
（Ｄｉａｂａｔｏｌｏｏｉａ。
２４ ： １７９〜１８４．１９８３）と題する論文中
に、グルコ−スレン号−を植込みｉｎ ｖｉｖｏ 移
植後６日間作動したと報告している。この点までで、限
られた期間ではあるが、大成功と考えられていた。しか
し、この秤のセンサーの限られた作動性から、学界では
、植込みグルコースオキシグーぜ型グルコースセンサー
は実用的ではないと考えられるようになった。このよう
な考え方のＪ拠として、周辺の理由について述べる。た
とえば、一般に、酵素、グルコースオキシグーピは、と
］一体温で人体内においである期間活性を維持するには
不安定１ぎると考えられている。さらに、グルコースオ
キシダーゼは細菌や菌類によって破壊されると信じられ
ている。またさらに、電極の透過性膜は、組繊細胞や酵
素によって破壊され、またそこに集まる巨大分子、細胞
層、白血球、赤血球によってつまってしまうと考えられ
ていた。さらに、酵素反応にに必要な酸素間は十分利用
可能でない、補酵素は酵素からグルコース透過性膜を通
して拡散してしまう、白金電極表面は他の金属で覆われ
、腐蝕し、不活性化または不動態化されその結束生成し
た過酸水素を還元できなくなる、あるいは組織の応答が
グルコースの膜透を妨害すると考えられていたのである
。
に、グルコ−スレン号−を植込みｉｎ ｖｉｖｏ 移
植後６日間作動したと報告している。この点までで、限
られた期間ではあるが、大成功と考えられていた。しか
し、この秤のセンサーの限られた作動性から、学界では
、植込みグルコースオキシグーぜ型グルコースセンサー
は実用的ではないと考えられるようになった。このよう
な考え方のＪ拠として、周辺の理由について述べる。た
とえば、一般に、酵素、グルコースオキシグーピは、と
］一体温で人体内においである期間活性を維持するには
不安定１ぎると考えられている。さらに、グルコースオ
キシダーゼは細菌や菌類によって破壊されると信じられ
ている。またさらに、電極の透過性膜は、組繊細胞や酵
素によって破壊され、またそこに集まる巨大分子、細胞
層、白血球、赤血球によってつまってしまうと考えられ
ていた。さらに、酵素反応にに必要な酸素間は十分利用
可能でない、補酵素は酵素からグルコース透過性膜を通
して拡散してしまう、白金電極表面は他の金属で覆われ
、腐蝕し、不活性化または不動態化されその結束生成し
た過酸水素を還元できなくなる、あるいは組織の応答が
グルコースの膜透を妨害すると考えられていたのである
。
要約すれば、生物学的物質の測定に用いられるデバイス
および技術は多種あるが、新しい植込み可能なデバイス
および方法が、重要な生物学的物質、たとえば血中グル
コースおよびインシコリンの測定、投与および／または
調整のために要求されていたのである。満足ずべき植込
み可能なデバイスが得られれば、糖尿病の制御２１１お
よび治療にとくに有益である。
および技術は多種あるが、新しい植込み可能なデバイス
および方法が、重要な生物学的物質、たとえば血中グル
コースおよびインシコリンの測定、投与および／または
調整のために要求されていたのである。満足ずべき植込
み可能なデバイスが得られれば、糖尿病の制御２１１お
よび治療にとくに有益である。
発明の要約
要約づ−れば、本発明は上述の問題点および現イ１の技
術状態の欠点を緩和するものである。本発明は、被分析
物と酵素の間の酵素反応に由来する。
術状態の欠点を緩和するものである。本発明は、被分析
物と酵素の間の酵素反応に由来する。
被分析物の量の測定尺度となる生成物または反応物、た
とえば過酸化水素を感受するため新規および改良された
光学的、電気的または他のデバイスに関する。本発明は
、これまで酵素センサーにつきものであった問題が、ア
ンプルの構造および／またはセンサー表面での酵素反応
用酸素の定常的供給によって克服できるとの発見にその
−ＲＩＳを負うものである。本発明のデバイスはまた
ｉｎ ｖｉｖ。
とえば過酸化水素を感受するため新規および改良された
光学的、電気的または他のデバイスに関する。本発明は
、これまで酵素センサーにつきものであった問題が、ア
ンプルの構造および／またはセンサー表面での酵素反応
用酸素の定常的供給によって克服できるとの発見にその
−ＲＩＳを負うものである。本発明のデバイスはまた
ｉｎ ｖｉｖ。
移植およびグルコースのような被分析物を非希釈全血中
で測定するのにとくに適している。本発明の酵素および
電極は植え込んでも６力月またはそれ以上、活性を持続
する。本技術分野の現在の状態を考えれば、これは全り
驚くべきことである。
で測定するのにとくに適している。本発明の酵素および
電極は植え込んでも６力月またはそれ以上、活性を持続
する。本技術分野の現在の状態を考えれば、これは全り
驚くべきことである。
本発明のａｔましい一態様によれば、過酸化水素の量ま
たはレベルが動物生体内のグルコース吊の測定尺度とし
て測定される。植込まれる動物の体液または組織として
は、血液および心臓内、を髄液内、腹腔液内および細胞
内外液のような非面液部位の両者が包含される。
たはレベルが動物生体内のグルコース吊の測定尺度とし
て測定される。植込まれる動物の体液または組織として
は、血液および心臓内、を髄液内、腹腔液内および細胞
内外液のような非面液部位の両者が包含される。
本発明の一態様によれば、本発明は対向側面を有する気
体透過性膜、分子状酸素の存在下にある生成物を与える
被分析物との酵素反応のために膜の一方の側面上に存在
させた酵素、その膜を通して酵素反応に必要なＭＸを供
給するためその股の、他方の側面に設けた酸素含有閉鎖
容器、および被分析物の測定尺度として役立つ生成物ま
たは反応物を感応する手段から構成されるデバイスであ
る。
体透過性膜、分子状酸素の存在下にある生成物を与える
被分析物との酵素反応のために膜の一方の側面上に存在
させた酵素、その膜を通して酵素反応に必要なＭＸを供
給するためその股の、他方の側面に設けた酸素含有閉鎖
容器、および被分析物の測定尺度として役立つ生成物ま
たは反応物を感応する手段から構成されるデバイスであ
る。
本発明は、酸素依存性酵素反応に関与する生成物または
反応物を感知し、酵素の反対側の膜側に設けた容器から
酵素反応に必要な定常的な酸素を、周囲環境から抽出し
であるいは周囲環境とは独立に誘導して供給する能力を
有する感受デバイスを意図するものである。本発明はさ
らに、容器酸素を発生するように装備され、酵素反応へ
の必要に応じて酸素を供給するように設計された感受デ
バイスを意図するものである。換言すれば、酵素反応は
、被分析物を最終的に感受される生成物に変換するのに
必要な酸素量を決定する。しかしながら、反応物が要求
に応じてサーボ機構または他のデバイスにより酵素反応
に供給されるに従い消費される酸素も、被分析物の測定
尺度としての役目を果たＪことにも注目すべきである。
反応物を感知し、酵素の反対側の膜側に設けた容器から
酵素反応に必要な定常的な酸素を、周囲環境から抽出し
であるいは周囲環境とは独立に誘導して供給する能力を
有する感受デバイスを意図するものである。本発明はさ
らに、容器酸素を発生するように装備され、酵素反応へ
の必要に応じて酸素を供給するように設計された感受デ
バイスを意図するものである。換言すれば、酵素反応は
、被分析物を最終的に感受される生成物に変換するのに
必要な酸素量を決定する。しかしながら、反応物が要求
に応じてサーボ機構または他のデバイスにより酵素反応
に供給されるに従い消費される酸素も、被分析物の測定
尺度としての役目を果たＪことにも注目すべきである。
本発明に用いられる酵素反応は酸索仲速性であることが
明らかにされているので、このような感受デバイスは、
酵素反応に必要な酸素ωよりいつら過剰の酵素をたえず
供給する容器を有するものである。
明らかにされているので、このような感受デバイスは、
酵素反応に必要な酸素ωよりいつら過剰の酵素をたえず
供給する容器を有するものである。
本発明の好ましい態様においては、内空部を形成し、少
なくとも一部は酵素反応のための酵素と会合した外部表
面を有し、またそれを透過して酵素反応のために分子状
酸素を供給できるように作られた酸素含有可能な閉鎖室
、酵素を覆うように設【ノ、また酵素反応のために被分
析物をそれを透過して供給できるように■１鎖室と接続
させた被分析物透過性膜、および被分析物の測定尺度の
役目をする酵素反応の生成物を感受する手段から構成さ
れるデバイスが提供される。
なくとも一部は酵素反応のための酵素と会合した外部表
面を有し、またそれを透過して酵素反応のために分子状
酸素を供給できるように作られた酸素含有可能な閉鎖室
、酵素を覆うように設【ノ、また酵素反応のために被分
析物をそれを透過して供給できるように■１鎖室と接続
させた被分析物透過性膜、および被分析物の測定尺度の
役目をする酵素反応の生成物を感受する手段から構成さ
れるデバイスが提供される。
本発明は、酸素の存在下における被分析物と酵素との間
の酵素反応の生成物または反応物を、ｉｎ ｖ目「０
またはｉｎ ｖｉｖｏ におｔノる被分析物の測定尺
度として感受する新規な方法に関する。この方法は、対
向側面を有する気体透過性膜、酸素の存在下に生成物ま
たは反応物を発生する被分析物との酵素反応のために上
記膜の一方の側面に存在させた酵素、その膜を通して酵
素反応に必要な酸素を供給するためその膜の他方の側面
に設けた分子状酸素含有閉鎖容器を設け、被分析物の測
定尺度として役立つ生成した生成物または反応物を感知
することからなる。
の酵素反応の生成物または反応物を、ｉｎ ｖ目「０
またはｉｎ ｖｉｖｏ におｔノる被分析物の測定尺
度として感受する新規な方法に関する。この方法は、対
向側面を有する気体透過性膜、酸素の存在下に生成物ま
たは反応物を発生する被分析物との酵素反応のために上
記膜の一方の側面に存在させた酵素、その膜を通して酵
素反応に必要な酸素を供給するためその膜の他方の側面
に設けた分子状酸素含有閉鎖容器を設け、被分析物の測
定尺度として役立つ生成した生成物または反応物を感知
することからなる。
本発明の上記特徴および利点は、図面を参照した詳細な
記述および例からさらに明瞭になるものと信じる。本発
明の実施態様として示す特定のデバイスおよび方法は、
本発明を単に例示するものであって、いかなる意味でも
本発明を限定するものではない。
記述および例からさらに明瞭になるものと信じる。本発
明の実施態様として示す特定のデバイスおよび方法は、
本発明を単に例示するものであって、いかなる意味でも
本発明を限定するものではない。
発明のＩＪ副な記）ホ
本発明の例示とよりよい理解のために、以下に本発明の
方法について以下に詳述する。
方法について以下に詳述する。
本＊ｍ、＊において用いられる「動物組織」の語は 体
液および血液を包含したすべての動物組織を意味する。
液および血液を包含したすべての動物組織を意味する。
木用！ＩＩ Ｃ’Ｊにおいて用いられる「閉鎖容器」の
語は、酵素反応に酸素を供給する、酵素と会合した容器
または膜の能力を阻害する可能性がある液体または細胞
のような物質に対し非透過性の容器を意味する。酵素反
応から生成する「生成物」の語は、過酸化水素またはグ
ルコン酸もしくはピルビン酸のような、反応からの生成
物または、その「生成物」から発生する生成物を意味す
る。「反応物」の詔は酵素反応に直接または間接に関与
する物質、たとえば酸素を意味する。したがって、本発
明のバイオセンサーおよび方法は、酵素反応の生成物ま
たは反応物、あるいは生成した生成物からｙｇ導される
副生物等、被分析物の測定尺度として機能する物質を感
受する。
語は、酵素反応に酸素を供給する、酵素と会合した容器
または膜の能力を阻害する可能性がある液体または細胞
のような物質に対し非透過性の容器を意味する。酵素反
応から生成する「生成物」の語は、過酸化水素またはグ
ルコン酸もしくはピルビン酸のような、反応からの生成
物または、その「生成物」から発生する生成物を意味す
る。「反応物」の詔は酵素反応に直接または間接に関与
する物質、たとえば酸素を意味する。したがって、本発
明のバイオセンサーおよび方法は、酵素反応の生成物ま
たは反応物、あるいは生成した生成物からｙｇ導される
副生物等、被分析物の測定尺度として機能する物質を感
受する。
「被分析物」の詔は、ポーラログラフイー技術、光学的
技術または他の技術によって分析するのに適した任意の
物質を意味する。その他の多くの技術の例としては、た
とえば、グルコースは電気を伝導しないがグルコン酸は
電気を伝え被分析物の測定尺度となるような電気伝導法
がある。さらに、過酸化水素は電子スピン共鳴等で検知
できる。本発明の技術によって検出できる被分析物の例
としては、たとえば、グルコース、ラクトース等が包含
される。被分析物と酵素との酸素の存在下における酵素
反応で生成する生成物、たとえば過酸化水素のように、
公知の標準的な電気的または光学的技術を用いて感知で
きる物質は本発明の被分析物の測定尺度として有用であ
る。たとえば、電気的システムにおける過酸化水素は、
十分な電圧をかけると陰極電流を生じるし、光学的シス
テムでは光学的物質と反応しまたは反応するように還元
され、光学的に検知できる色素源または蛍光源を生じる
。
技術または他の技術によって分析するのに適した任意の
物質を意味する。その他の多くの技術の例としては、た
とえば、グルコースは電気を伝導しないがグルコン酸は
電気を伝え被分析物の測定尺度となるような電気伝導法
がある。さらに、過酸化水素は電子スピン共鳴等で検知
できる。本発明の技術によって検出できる被分析物の例
としては、たとえば、グルコース、ラクトース等が包含
される。被分析物と酵素との酸素の存在下における酵素
反応で生成する生成物、たとえば過酸化水素のように、
公知の標準的な電気的または光学的技術を用いて感知で
きる物質は本発明の被分析物の測定尺度として有用であ
る。たとえば、電気的システムにおける過酸化水素は、
十分な電圧をかけると陰極電流を生じるし、光学的シス
テムでは光学的物質と反応しまたは反応するように還元
され、光学的に検知できる色素源または蛍光源を生じる
。
本発明は、酸素の存在下に液体サンプル中でグルコース
またはラフ１−−スとの酵素反応による生じる過酸化水
素をグルコースまたはラクトースの測定尺度として感知
するデバイスをとくに目的とするものである。別法とし
て、酸素を被分析物の測定尺度として感受することもで
きる。このデバイスは、とくに、ｉｎ ｖｉｖｏ の
植込み、および非希釈全血中の被分析物の検知に適して
いる。新規なバイオセンサーは、液体サンプル中での実
験中に起こり得る酸素の欠乏を克服するために、酵素反
応用の独立の酸素源を含有するように特別に設計されて
いてもよい。換言すれば、これまでＭ素電穫または光学
的構造のために生じた問題点は、本発明のデバイスによ
って解決された。本発明のデバイスは、低酸素圧部位、
たとえば腹腔内等へ植込んで、グルコースを測定させる
のに理想的である。
またはラフ１−−スとの酵素反応による生じる過酸化水
素をグルコースまたはラクトースの測定尺度として感知
するデバイスをとくに目的とするものである。別法とし
て、酸素を被分析物の測定尺度として感受することもで
きる。このデバイスは、とくに、ｉｎ ｖｉｖｏ の
植込み、および非希釈全血中の被分析物の検知に適して
いる。新規なバイオセンサーは、液体サンプル中での実
験中に起こり得る酸素の欠乏を克服するために、酵素反
応用の独立の酸素源を含有するように特別に設計されて
いてもよい。換言すれば、これまでＭ素電穫または光学
的構造のために生じた問題点は、本発明のデバイスによ
って解決された。本発明のデバイスは、低酸素圧部位、
たとえば腹腔内等へ植込んで、グルコースを測定させる
のに理想的である。
第１図は本発明の典型的なデバイスを図式的に例示した
図であり、気体透過性膜６ａの酵素と逆の側に、酵素反
応に供給されるｌＳ！２索の独立した貯蔵部として機能
する空間気体ボケツ１−１２を有するセンサー５を例示
７る。さらに詳しくは、センサー５は、それぞれ６ａ、
６ｂ、６ｃおよび６ｄで示した１０部、底部および対向
する側部を有する０Ｉ鎖容器または室６に接続している
。容易に１１解できるように、第１図の例示においでは
室６の頂部６ａが気体透過性膜である。閉鎖室６の側部
６ａの外表面には酵素７が置かれ、これは陰極８と接触
している。陰極８は好ましくは白金で、窄６の側部６ａ
の上表面を横切ってまたは扇状に拡がっている。陰極８
はグリッドの形状をなずか、頂部６ａの股上に枝分れし
た多くの線（図には示していない）であることが好まし
く、それにより酸素はきわめで容易に陰極の周囲に拡散
する。室６内にまた室６を通って延長する陰極８は、室
６内では、一般にテフロンの商標名で知られているポリ
テトラフルオロエチレンのような絶縁線９で被覆されて
いる。室６の外部でも線９の状態とす゛ることができる
。酵素７と１１２極８を覆い、室６に接続するのが、被
分析物透過ｇ！１０である。第１図では、膜１０は、本
技術分野の熟練者にはよく知られた任意の適当な手段で
室６に接着されている。
図であり、気体透過性膜６ａの酵素と逆の側に、酵素反
応に供給されるｌＳ！２索の独立した貯蔵部として機能
する空間気体ボケツ１−１２を有するセンサー５を例示
７る。さらに詳しくは、センサー５は、それぞれ６ａ、
６ｂ、６ｃおよび６ｄで示した１０部、底部および対向
する側部を有する０Ｉ鎖容器または室６に接続している
。容易に１１解できるように、第１図の例示においでは
室６の頂部６ａが気体透過性膜である。閉鎖室６の側部
６ａの外表面には酵素７が置かれ、これは陰極８と接触
している。陰極８は好ましくは白金で、窄６の側部６ａ
の上表面を横切ってまたは扇状に拡がっている。陰極８
はグリッドの形状をなずか、頂部６ａの股上に枝分れし
た多くの線（図には示していない）であることが好まし
く、それにより酸素はきわめで容易に陰極の周囲に拡散
する。室６内にまた室６を通って延長する陰極８は、室
６内では、一般にテフロンの商標名で知られているポリ
テトラフルオロエチレンのような絶縁線９で被覆されて
いる。室６の外部でも線９の状態とす゛ることができる
。酵素７と１１２極８を覆い、室６に接続するのが、被
分析物透過ｇ！１０である。第１図では、膜１０は、本
技術分野の熟練者にはよく知られた任意の適当な手段で
室６に接着されている。
被分析物透過性膜は、たとえばセルロース笠、任意の適
当な材料で形成させることができる。膜１０は、グルコ
ースやラクトースのような小分子は透過するが、蛋白質
等のような巨大分子は透過させないことが好ましい。本
発明のセンサーととらに使用できる適当な他の材料の例
は、ＴＩ＋ｅｖａｎｏｔ。
当な材料で形成させることができる。膜１０は、グルコ
ースやラクトースのような小分子は透過するが、蛋白質
等のような巨大分子は透過させないことが好ましい。本
発明のセンサーととらに使用できる適当な他の材料の例
は、ＴＩ＋ｅｖａｎｏｔ。
Ｄ、 Ｒ，： Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ａｃｌａｐｔ
ｉｎｇ ａ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｏｘｉｄａｓｅ ｅｌｅ
ｃｔｒｏｃｈｃｍｉｃａｌ ５ｅｎｓｏｒ １ｎｔｏ
ａｎｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ａｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｎ
ｓｏｒ ｄｅｖｉｃｅ （ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ
、５ （３）：１８４〜１８９ （１９８２年５〜６月
）に記載されているので参照されたい。
ｉｎｇ ａ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｏｘｉｄａｓｅ ｅｌｅ
ｃｔｒｏｃｈｃｍｉｃａｌ ５ｅｎｓｏｒ １ｎｔｏ
ａｎｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ａｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｎ
ｓｏｒ ｄｅｖｉｃｅ （ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ
、５ （３）：１８４〜１８９ （１９８２年５〜６月
）に記載されているので参照されたい。
閉鎖室６は気体透過性で液体不透過性の材料によって構
築するのが好ましい。このような性質をもつ理想的な材
料は、強化？ラスチック、たとえばＤｏｗ Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ ’３７の皮下移植体Ｎｏ、５０−１ （厚さ０．
００フインチ）のような有機シリコンポリマーである。
築するのが好ましい。このような性質をもつ理想的な材
料は、強化？ラスチック、たとえばＤｏｗ Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ ’３７の皮下移植体Ｎｏ、５０−１ （厚さ０．
００フインチ）のような有機シリコンポリマーである。
本発明の閉鎖室の形成にシラスチックが好ましい点をさ
らに挙げれば、動物の体内には長期間移植しても、室内
にはほとんど液体が含まれないことである。シラスチッ
クが水蒸気に対して透過性を示す事実を考慮寸れば、こ
れはきわめて重要な発見である。しかしながら、類似の
性質を右する他の材料、たとえば一般にデフ１］ンの商
標名（゛呼ばれているポリテトラフルＡロエブレンも、
もちろん使用できる。
らに挙げれば、動物の体内には長期間移植しても、室内
にはほとんど液体が含まれないことである。シラスチッ
クが水蒸気に対して透過性を示す事実を考慮寸れば、こ
れはきわめて重要な発見である。しかしながら、類似の
性質を右する他の材料、たとえば一般にデフ１］ンの商
標名（゛呼ばれているポリテトラフルＡロエブレンも、
もちろん使用できる。
図には示していないが、本技術分野の熟練者には明白な
ように、本発明のセンサーには陰惨８の上部に、酵素７
と陰極８を分離する第三の膜を設置）でもよい。これは
、本技術分野においてよく知られた、一般にはサンドイ
ッチと呼ばれる概念であり、Ｃ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，
Ｊｒ、ほか： Ｒａｐｉｄｍｉｃｒｏｍｃａｓｕｒｅｍ
ｃｎｔ ｏｒ １ａｃＬａｔｅ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｂ
ｌｏｏｄ。
ように、本発明のセンサーには陰惨８の上部に、酵素７
と陰極８を分離する第三の膜を設置）でもよい。これは
、本技術分野においてよく知られた、一般にはサンドイ
ッチと呼ばれる概念であり、Ｃ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，
Ｊｒ、ほか： Ｒａｐｉｄｍｉｃｒｏｍｃａｓｕｒｅｍ
ｃｎｔ ｏｒ １ａｃＬａｔｅ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｂ
ｌｏｏｄ。
Ｃｒ１ｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、
１２ （５） ： ４６１〜４６４ （１９８４年５月
） ： Ｃ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，Ｊｒ、およびＤｕｇ
ｇａｎ、 ｃ、 Ａ、 ＋ Ｉｌｌｌｐｌａｔｅｄｅ
ｌｅｃｔｒｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ５
ｅｎｓｏｒｓ、 ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｓｅ、５（３）
：１７４〜１８０（１９８２年５〜６ｆ］）に記載され
ているので参照されたい。第三の膜は、たとえば、酢酸
セルロース等で形成さＩることがＣきる。このような膜
による利点は少＜１くとら２つある。第一に、このよう
な膜は、Ｍ県にＪ：る生成物たとえば過酸化水素が、耐
糸基質たとえばグルコースまたはラクテートの測定尺麿
として鮎く電流を過酸化物が酸化されて生じる電極へ選
択的に拡散することを可能にりるからである。第二に、
１体内にはアスコルビン酸ヤ、アビｌ−７ミノフエンの
ようなフェノール性化合物等、妨害物質となる可能性の
ある物質が存在するので、第三の膜は、測定の１ｌｌｉ
Ｉａを低下させる可能性がある妨害物質の障壁を提供す
る意味がある。酢酸セルロース股引よ、本技術分野にお
いて、妨害物質の排除に以前から使用されてきた。
１２ （５） ： ４６１〜４６４ （１９８４年５月
） ： Ｃ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，Ｊｒ、およびＤｕｇ
ｇａｎ、 ｃ、 Ａ、 ＋ Ｉｌｌｌｐｌａｔｅｄｅ
ｌｅｃｔｒｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ５
ｅｎｓｏｒｓ、 ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｓｅ、５（３）
：１７４〜１８０（１９８２年５〜６ｆ］）に記載され
ているので参照されたい。第三の膜は、たとえば、酢酸
セルロース等で形成さＩることがＣきる。このような膜
による利点は少＜１くとら２つある。第一に、このよう
な膜は、Ｍ県にＪ：る生成物たとえば過酸化水素が、耐
糸基質たとえばグルコースまたはラクテートの測定尺麿
として鮎く電流を過酸化物が酸化されて生じる電極へ選
択的に拡散することを可能にりるからである。第二に、
１体内にはアスコルビン酸ヤ、アビｌ−７ミノフエンの
ようなフェノール性化合物等、妨害物質となる可能性の
ある物質が存在するので、第三の膜は、測定の１ｌｌｉ
Ｉａを低下させる可能性がある妨害物質の障壁を提供す
る意味がある。酢酸セルロース股引よ、本技術分野にお
いて、妨害物質の排除に以前から使用されてきた。
本発明のまた別の態様にＪ３いては、デバイスは、閉ｆ
１室を囲む環境から酸素を抽出するように設置１される
。たとえば、センサーを植え込／ｖ １．：場合、本発
明の閉鎖室は、それに近接する動物組織から酸素を抽出
し、酵素反応のための一定かつ自足可能な酸素供給がで
きるように適合させるのが好ましい。上述のＪ：うに、
この目的にはシラスデック材料が理想的である。
１室を囲む環境から酸素を抽出するように設置１される
。たとえば、センサーを植え込／ｖ １．：場合、本発
明の閉鎖室は、それに近接する動物組織から酸素を抽出
し、酵素反応のための一定かつ自足可能な酸素供給がで
きるように適合させるのが好ましい。上述のＪ：うに、
この目的にはシラスデック材料が理想的である。
本発明のさらに他の態様においては、デバイスの閉鎖容
器または閉鎖室８に、酸素輸送物質、たとえばパーフル
オロカーボンまたはその誘導体、シリコン油あるいは他
の有機酸素溶媒を含有させる。パーフルオロカーボンま
たはその誘導体を使用する場合は、パーフルオロシクロ
カーボンが好ましい。このような組成物は本技術分野に
おいてはよく知られていて、適当なパーフルオロカーボ
ンおよびその誘導体の例の一覧表が米国特許第４゜４４
３．４８０号および第３．９１１．１３８号に記載され
ているので参照されたい。パーフルオロカーボンまたは
その誘導体からなるエマルジョンとともに、閉鎖室６内
に酵素を含有させることもて・きる。このような場合、
酵素を含有する閉鎖室６は、酵素が頂部６ａを透過して
酵素反応用の酵素を供給できるようにする必要がある。
器または閉鎖室８に、酸素輸送物質、たとえばパーフル
オロカーボンまたはその誘導体、シリコン油あるいは他
の有機酸素溶媒を含有させる。パーフルオロカーボンま
たはその誘導体を使用する場合は、パーフルオロシクロ
カーボンが好ましい。このような組成物は本技術分野に
おいてはよく知られていて、適当なパーフルオロカーボ
ンおよびその誘導体の例の一覧表が米国特許第４゜４４
３．４８０号および第３．９１１．１３８号に記載され
ているので参照されたい。パーフルオロカーボンまたは
その誘導体からなるエマルジョンとともに、閉鎖室６内
に酵素を含有させることもて・きる。このような場合、
酵素を含有する閉鎖室６は、酵素が頂部６ａを透過して
酵素反応用の酵素を供給できるようにする必要がある。
酵素を閉鎖室６に加え、頂部６ａの膜を酵素透過性に改
変する場合には、酵素７を第１図に示したように、頂部
６ａの膜の外側表面に置く必要はなくなる。
変する場合には、酵素７を第１図に示したように、頂部
６ａの膜の外側表面に置く必要はなくなる。
本発明のバイオｔ？ンサーは、検討する被分析物の測定
尺度として働く、可聴または可視デバイスを含有させ、
たとえばこれが植込み用センサーの場合には、植込まれ
た患者が被分析物の情報をそれぞれ可聴または可視手段
で得られるようにすることらできる。可聴デバイスの場
合、このようなデバイスは終日または１日のある時間、
たとえば血中のグルコース濃度を反映する音を発するＪ
：うにプログラム化することができる。ラジオ遠隔測定
デバイスも使用できる。可視デバイスの場合、終日また
は間歇的に、被分析物の函数として動く強度をもつ光を
提供するようにプログラム化することができる。このよ
うな可聴または司視技術は、本技術分野の熟練者にはよ
く知られていて、本発明と結合さゼて上述の目的で使用
することかできる。
尺度として働く、可聴または可視デバイスを含有させ、
たとえばこれが植込み用センサーの場合には、植込まれ
た患者が被分析物の情報をそれぞれ可聴または可視手段
で得られるようにすることらできる。可聴デバイスの場
合、このようなデバイスは終日または１日のある時間、
たとえば血中のグルコース濃度を反映する音を発するＪ
：うにプログラム化することができる。ラジオ遠隔測定
デバイスも使用できる。可視デバイスの場合、終日また
は間歇的に、被分析物の函数として動く強度をもつ光を
提供するようにプログラム化することができる。このよ
うな可聴または司視技術は、本技術分野の熟練者にはよ
く知られていて、本発明と結合さゼて上述の目的で使用
することかできる。
電気センサーを使用する場合は、適用する電圧は固定し
たり、切り替えたり、周期的に変化させたり、またパル
スどり゛ることがでさる。電圧を固定する場合には、被
分析物の検出のために発生した生成物たとえば過酸化水
素の感受あるいは酸素の検出に、約０．５から約１．０
のプラスまたはマイナスの範囲の電圧が使用できる。被
分析物または酸素を測定する場合の固定電圧は約＋０．
６または一〇、６ボル１〜とすることが好ましい。適用
した電圧を切替える場合、ずなわら陰極および陽極電流
を発生させるためにそれぞれ陰極および陽極電圧を常に
切替える場合は、それぞれ被分析物または酸素を検知す
るために約＋１．３ボルトまでの範囲の電圧を適用する
ことかできる。切替え電圧は、酸素を検出するとき（よ
約−０，６ボルト、被分析物を検出するときは約＋０．
６ボルトとすることが好ましい。このような酸素および
被分析物の両者を検知する方°法は、本発明者の係属中
の特許出願第６５０．３４４号に詳細に記載されている
ので参照されたい、、電圧を周期的に変えて適用する場
合には、たとえば＋から−へそしてまた一Ｆに約−ト０
．５〜−０．５〜＋０．５ボルトの範囲で、好ましくは
約−ト０．６〜−０．６〜＋０．６ボルトの範囲で戻る
ループ方式で適用する。換１゛ずれば、適当な範囲で適
用する電圧を循環させる。電圧を循環させる方法には多
くの利点がある。たとえば、適用する電圧をＴＩ環させ
ることにより、分子状酸素を検討１べき被分析物とほぼ
＠降に検討することが可能となり、反応に利用される酸
素が十分供給されていることを確認できる。さらに、循
環方法によれば電極を清潔に保持できることが明らかに
された。たとえば、白金属極上にメッキされる吊を低下
させることができる。
たり、切り替えたり、周期的に変化させたり、またパル
スどり゛ることがでさる。電圧を固定する場合には、被
分析物の検出のために発生した生成物たとえば過酸化水
素の感受あるいは酸素の検出に、約０．５から約１．０
のプラスまたはマイナスの範囲の電圧が使用できる。被
分析物または酸素を測定する場合の固定電圧は約＋０．
６または一〇、６ボル１〜とすることが好ましい。適用
した電圧を切替える場合、ずなわら陰極および陽極電流
を発生させるためにそれぞれ陰極および陽極電圧を常に
切替える場合は、それぞれ被分析物または酸素を検知す
るために約＋１．３ボルトまでの範囲の電圧を適用する
ことかできる。切替え電圧は、酸素を検出するとき（よ
約−０，６ボルト、被分析物を検出するときは約＋０．
６ボルトとすることが好ましい。このような酸素および
被分析物の両者を検知する方°法は、本発明者の係属中
の特許出願第６５０．３４４号に詳細に記載されている
ので参照されたい、、電圧を周期的に変えて適用する場
合には、たとえば＋から−へそしてまた一Ｆに約−ト０
．５〜−０．５〜＋０．５ボルトの範囲で、好ましくは
約−ト０．６〜−０．６〜＋０．６ボルトの範囲で戻る
ループ方式で適用する。換１゛ずれば、適当な範囲で適
用する電圧を循環させる。電圧を循環させる方法には多
くの利点がある。たとえば、適用する電圧をＴＩ環させ
ることにより、分子状酸素を検討１べき被分析物とほぼ
＠降に検討することが可能となり、反応に利用される酸
素が十分供給されていることを確認できる。さらに、循
環方法によれば電極を清潔に保持できることが明らかに
された。たとえば、白金属極上にメッキされる吊を低下
させることができる。
また、電圧を循環さυることにより、センサーの周辺の
ｙＡ境を中性にすることができる。陰極電流は水素イオ
ンを陽極電流はヒドロキシルイオンを生成するので、こ
れはと（に有利である。電圧をパルスとする場合は、電
圧が短時間で、たとえば５分またはそれ以上ごとに約１
０秒〜約６０秒、電圧を間歇的に反転ざＶ、センサーの
周囲に定常状態が達成されたのちに、発生した生成物た
とえば過酸化水素を感受する。パルス法を使用すれば、
定常状態が達成されるので 高い電流と良好な測定結果
が得られると考えられている。このようなパルス法は、
米国特許第４．４６４．３２０号に記載されているので
参照されたい。
ｙＡ境を中性にすることができる。陰極電流は水素イオ
ンを陽極電流はヒドロキシルイオンを生成するので、こ
れはと（に有利である。電圧をパルスとする場合は、電
圧が短時間で、たとえば５分またはそれ以上ごとに約１
０秒〜約６０秒、電圧を間歇的に反転ざＶ、センサーの
周囲に定常状態が達成されたのちに、発生した生成物た
とえば過酸化水素を感受する。パルス法を使用すれば、
定常状態が達成されるので 高い電流と良好な測定結果
が得られると考えられている。このようなパルス法は、
米国特許第４．４６４．３２０号に記載されているので
参照されたい。
本発明のさらに他の態様では２電極または３電極システ
ムを使用できる。このようなシステムは示していないが
、これらのシステムは本技術分野においてよく知られて
いる。一般的にいえば、２電極シスデムは高い電気伝導
性を右する水溶液中の被分析物の定Ｅに適していて、一
方、３電極システムは伝導性の低い溶液中の被分析物の
定量に適している。２雷極システムまたは３電極システ
ムのいずれの場合も、「対照」または「対向」電極をセ
ンサーから離して、またはその近傍に、あるいはその一
部として設けることになる。電極がセンサーの一部とし
て包含される場合は、これが好ましい形態であるが、と
くに低伝導性サンプル中の被分析物を分析する場合には
、すべての電極を膜の同じ側に位置させるのがとくに好
ましい。
ムを使用できる。このようなシステムは示していないが
、これらのシステムは本技術分野においてよく知られて
いる。一般的にいえば、２電極シスデムは高い電気伝導
性を右する水溶液中の被分析物の定Ｅに適していて、一
方、３電極システムは伝導性の低い溶液中の被分析物の
定量に適している。２雷極システムまたは３電極システ
ムのいずれの場合も、「対照」または「対向」電極をセ
ンサーから離して、またはその近傍に、あるいはその一
部として設けることになる。電極がセンサーの一部とし
て包含される場合は、これが好ましい形態であるが、と
くに低伝導性サンプル中の被分析物を分析する場合には
、すべての電極を膜の同じ側に位置させるのがとくに好
ましい。
過酸化水素またはそれからの生成物を感受する電気デバ
イスのほかに、本発明は、たとえば単色光、複色光また
は多色光を与える染料を用い、この光を光学１［を通し
て伝達し、光スペクトルを公知の装置で受けて、検討す
べき液体ザンブル中の被分析物の濃度を求める、光学的
センサーを提供する。着色光センサーを用いる場合、染
料はたとえば膜６上に酵素７ど接触させて買き、過酸化
水素またはそれからの生成物と反応させて、光学的に感
受でき、被分析物の測定尺度となる発色を生じさせる。
イスのほかに、本発明は、たとえば単色光、複色光また
は多色光を与える染料を用い、この光を光学１［を通し
て伝達し、光スペクトルを公知の装置で受けて、検討す
べき液体ザンブル中の被分析物の濃度を求める、光学的
センサーを提供する。着色光センサーを用いる場合、染
料はたとえば膜６上に酵素７ど接触させて買き、過酸化
水素またはそれからの生成物と反応させて、光学的に感
受でき、被分析物の測定尺度となる発色を生じさせる。
さらに、酵素反応の結果、蛍光およびリン光が生じざ「
ることもできる。酵素、蛍光もしくはリン光染料、およ
び酵素反応で生成する光活性化生成物ずなわち過酸化水
素もしくはそれからの生成物を含有する適当なデバイス
により、過酸化水素もしくはそれからの生成物と蛍光も
しくはリン光染料の間の蛍光またはリン光反応により発
生し、繊維光素子を通して伝達された光の伍を測定すれ
ば、被分析物の濃度を知ることができる。過酸化水素の
存在下に蛍光を発する染料は公知である。さらに、フェ
ノールレッドの色はｐＨ依存性である。グリコースから
グルコン酸が多量に産生するほど色は変化しく赤→黄）
、このような方法も使用できる。
ることもできる。酵素、蛍光もしくはリン光染料、およ
び酵素反応で生成する光活性化生成物ずなわち過酸化水
素もしくはそれからの生成物を含有する適当なデバイス
により、過酸化水素もしくはそれからの生成物と蛍光も
しくはリン光染料の間の蛍光またはリン光反応により発
生し、繊維光素子を通して伝達された光の伍を測定すれ
ば、被分析物の濃度を知ることができる。過酸化水素の
存在下に蛍光を発する染料は公知である。さらに、フェ
ノールレッドの色はｐＨ依存性である。グリコースから
グルコン酸が多量に産生するほど色は変化しく赤→黄）
、このような方法も使用できる。
本発明のさらに他の態様によれば、デバイスはｉｎ Ｖ
ｉｔｒＯでも ｉｎ ｖｉｖｏ でも使用できる。こ
のデバイスを ｉｎ ＶｉｔｒＯで使用する場合には、
測定は、電磁的に撹拌した緩衝液または全面の適当ｈ１
をたとえば約３７℃の水をジャケットに循環さ「たガラ
ス容器内で行うのが好ましい。使用に適した緩衝液の例
としては、リン酸！！ｌＷＪ液、たとえば本技術分野に
おいてよく知られたゴモリ緩耐液がある。グルコースの
測定は、温度補正検倒済のセンサーを用い、指の切開口
から指の上で直接仝血について実施することができる。
ｉｔｒＯでも ｉｎ ｖｉｖｏ でも使用できる。こ
のデバイスを ｉｎ ＶｉｔｒＯで使用する場合には、
測定は、電磁的に撹拌した緩衝液または全面の適当ｈ１
をたとえば約３７℃の水をジャケットに循環さ「たガラ
ス容器内で行うのが好ましい。使用に適した緩衝液の例
としては、リン酸！！ｌＷＪ液、たとえば本技術分野に
おいてよく知られたゴモリ緩耐液がある。グルコースの
測定は、温度補正検倒済のセンサーを用い、指の切開口
から指の上で直接仝血について実施することができる。
ヒトを含めた仙物に植え込んで、すなわちデバイスをｉ
ｎ ｖｉｖｏ で使用する場合は、本発明と矛盾しな
い任意の公知技術が使用できる。このような技術の例は
、Ｃ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，ほか： Ｔｈｅｏｒｅｔｉ
ｃａｌａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ・ｒ
ｏｒ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｃ ｇｌｕｃｏｓｅｓｅｎ
ｓｏｒｓ ｗｉｔｈ ５ｐｅｃｉａｌ ｒｅｆｅｒｃｎ
ｃｅ ｔｏ ｔｈｅｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ、 Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ ｏｎＢｉｏｓｅｎｓｏｒｓ、 ｔｏｓ Ａｎｇ
ｅｌｓ、 ｃａ＋ｒ、 八、 Ｒ，Ｐｏｔｖｉｎ
＆Ｈｒ、 ＮｅＬＩＩｎａｎ編、ｒｎｓＬｉｔｕｔ
ｅ ｏｒ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄＦｌｃｃｔｒ
ｏｎｉｃｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ （ＩＥＩＩ：［）
、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ。
ｎ ｖｉｖｏ で使用する場合は、本発明と矛盾しな
い任意の公知技術が使用できる。このような技術の例は
、Ｃ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，ほか： Ｔｈｅｏｒｅｔｉ
ｃａｌａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ・ｒ
ｏｒ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｃ ｇｌｕｃｏｓｅｓｅｎ
ｓｏｒｓ ｗｉｔｈ ５ｐｅｃｉａｌ ｒｅｆｅｒｃｎ
ｃｅ ｔｏ ｔｈｅｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ、 Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ ｏｎＢｉｏｓｅｎｓｏｒｓ、 ｔｏｓ Ａｎｇ
ｅｌｓ、 ｃａ＋ｒ、 八、 Ｒ，Ｐｏｔｖｉｎ
＆Ｈｒ、 ＮｅＬＩＩｎａｎ編、ｒｎｓＬｉｔｕｔ
ｅ ｏｒ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄＦｌｃｃｔｒ
ｏｎｉｃｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ （ＩＥＩＩ：［）
、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ。
ｐｐ６９〜７４ （１９８４年９月１５〜１７日）、お
よびＣ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，＆ ｏｕｇｇａｎ、 Ａ
、 ： ＩｍｐｌａｎｔｅｄＥｌｅｃｔｒｏｅｎｚｙｍ
ａｔｉｃ ５ｅｎｓｏｒ、 Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃ
ａｒｅ、 ５（３）：１７４〜１１３０（１９８２
年５〜６月）に記載されているので参照されたい。植込
み部位に関しては、デバイスは白液部位および非血液部
位のいずれに稙込むこともできる。非血液部位の例とし
ては、皮下、筋肉内、肝臓表面、腹腔内、脳部位等があ
るが、とくに腹腔内が好ましい。腹腔内では、センサー
を膵臓、肝臓、腹膜、胃または小腸内部、１部または近
傍に植込むことができるが、これに限定されるものでは
ない。もちろん、このようなデバイスを植込む場合、糖
尿病患者に用いられるインシュリンポンプまたは他の関
連デバイスと ｉｎ ｖｉｖｏ または ｉｎ Ｖｉ
ｔｒＯで接続させて使用することができる。このような
使用例は、Ａｌｂｉｓｓｅｒ、Ａ、Ｈ，： Ｉｎ５ｕ
ｌｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ：Ｄ
ｏ ｔｈｅｙ ｎｅｅｄ ａ ｇｌｕｃｏｓｅ
５ｅｎｓｏｒ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａ５ｅ。
よびＣ１ａｒｋ、 Ｌ、 Ｃ，＆ ｏｕｇｇａｎ、 Ａ
、 ： ＩｍｐｌａｎｔｅｄＥｌｅｃｔｒｏｅｎｚｙｍ
ａｔｉｃ ５ｅｎｓｏｒ、 Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃ
ａｒｅ、 ５（３）：１７４〜１１３０（１９８２
年５〜６月）に記載されているので参照されたい。植込
み部位に関しては、デバイスは白液部位および非血液部
位のいずれに稙込むこともできる。非血液部位の例とし
ては、皮下、筋肉内、肝臓表面、腹腔内、脳部位等があ
るが、とくに腹腔内が好ましい。腹腔内では、センサー
を膵臓、肝臓、腹膜、胃または小腸内部、１部または近
傍に植込むことができるが、これに限定されるものでは
ない。もちろん、このようなデバイスを植込む場合、糖
尿病患者に用いられるインシュリンポンプまたは他の関
連デバイスと ｉｎ ｖｉｖｏ または ｉｎ Ｖｉ
ｔｒＯで接続させて使用することができる。このような
使用例は、Ａｌｂｉｓｓｅｒ、Ａ、Ｈ，： Ｉｎ５ｕ
ｌｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ：Ｄ
ｏ ｔｈｅｙ ｎｅｅｄ ａ ｇｌｕｃｏｓｅ
５ｅｎｓｏｒ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａ５ｅ。
５（３）：１６６〜１７３（１９８２年５月〜り、月）
に記載されているので参照されたい。
に記載されているので参照されたい。
酵素７に関しては、閉鎖室６の側部６ａの外表面、Ｆに
、白金電極８と接触さけて位置させるのが好ましい。こ
の酵素は、本技術分野でよく知られたグルタルアルデヒ
ド処理によって、その上に固定化、安定化するのが好ま
しい。たとえば、本発明の教示に従ってセンサーを組立
てたのち、それをガラス容器内のグルタルアルデヒド蒸
気中に一夜放置する。この蒸気はこの容器の底にとった
２５％グルタルアルデヒドの層から発生させる。室温で
行われるこの操作により、酵素たとえばグルコースオキ
シダーピは固定化および／または安定化され、センサー
は殺菌させる。処理後は、使用時まで、７０％エタノー
ル中冷所に保存することが好ましい。痕跡の残留グルタ
ルアルデヒドは、循環電圧法で検出できる。この方法で
、過剰のグルタルアルデヒドが除去されたかどうかを確
認することができる。痕跡のグルタルアルデヒドの他の
鋭敏な試験法として、臨床用透析膜の再使用滅菌復に用
いられる方法をときに使用する。グルコースを測定する
場合には、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎ ｎｏｔａｔｕｍまた
は＾ｓｐｃｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ 由来のグル
コースオキシダーゼが使用できる。
、白金電極８と接触さけて位置させるのが好ましい。こ
の酵素は、本技術分野でよく知られたグルタルアルデヒ
ド処理によって、その上に固定化、安定化するのが好ま
しい。たとえば、本発明の教示に従ってセンサーを組立
てたのち、それをガラス容器内のグルタルアルデヒド蒸
気中に一夜放置する。この蒸気はこの容器の底にとった
２５％グルタルアルデヒドの層から発生させる。室温で
行われるこの操作により、酵素たとえばグルコースオキ
シダーピは固定化および／または安定化され、センサー
は殺菌させる。処理後は、使用時まで、７０％エタノー
ル中冷所に保存することが好ましい。痕跡の残留グルタ
ルアルデヒドは、循環電圧法で検出できる。この方法で
、過剰のグルタルアルデヒドが除去されたかどうかを確
認することができる。痕跡のグルタルアルデヒドの他の
鋭敏な試験法として、臨床用透析膜の再使用滅菌復に用
いられる方法をときに使用する。グルコースを測定する
場合には、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎ ｎｏｔａｔｕｍまた
は＾ｓｐｃｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ 由来のグル
コースオキシダーゼが使用できる。
上述の酵素反応にＩＩＩ しては、多くの被分析物のｉ
ｎ ｖｉｖｏまたは ｉｎ ｖｉｔｒｏ検出または定ル
のために、グルコースオキシダーゼやラクテート第４−
シダーピのほかに多くの酵素を使用できることは自明で
ある。以下の表には、酵素の例を、その酵素番号、起源
、本発明の原理に従いその測定のために反応さ【！るこ
とが可能な代表的被分析物を一覧表にして示ず。
ｎ ｖｉｖｏまたは ｉｎ ｖｉｔｒｏ検出または定ル
のために、グルコースオキシダーゼやラクテート第４−
シダーピのほかに多くの酵素を使用できることは自明で
ある。以下の表には、酵素の例を、その酵素番号、起源
、本発明の原理に従いその測定のために反応さ【！るこ
とが可能な代表的被分析物を一覧表にして示ず。
閉鎖室６の内部、上部または近傍に、その室内に独立に
酸素を発生させるかあるいはその貯蔵部を補充するため
、デバイスに近接する環境からとは別に酸素を発生さ往
る装置または手段を設けることらできる。このような装
置または手段は、閉鎖室６上、その近傍または内部に酸
素を発生させるために付着させた小さな電池（図には示
していない）でもよく、また■鎖室内部に溶解した水の
蒸気から水を電解して酸素を生成させるリン酸を含んだ
酸素発生槽（図には表示していない）であってもよい。
酸素を発生させるかあるいはその貯蔵部を補充するため
、デバイスに近接する環境からとは別に酸素を発生さ往
る装置または手段を設けることらできる。このような装
置または手段は、閉鎖室６上、その近傍または内部に酸
素を発生させるために付着させた小さな電池（図には示
していない）でもよく、また■鎖室内部に溶解した水の
蒸気から水を電解して酸素を生成させるリン酸を含んだ
酸素発生槽（図には表示していない）であってもよい。
電気分解により生じる酸素はセンサーの方向に拡散し、
一方、水系はセン（ノーとは逆に生体側に拡散するよう
にドラム内の電解檜の配四を設計することもできる。
一方、水系はセン（ノーとは逆に生体側に拡散するよう
にドラム内の電解檜の配四を設計することもできる。
本発明の電気酵素グルコースセンシーおよびその使用例
を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
例 １
本発明の典型的な電気酵素センサーは次のようにして製
造される。
造される。
０．１８７５インチｉ Ｄ、ｘｏ、３１２５インチ０．
Ｄ、のＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ 製シラスティック管
からドラムを調製した。この管から約１Ｃ１ｎの断片を
切り取り、管の各端をＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇのシラス
ティック製医用粘着シリコン型カタログ番号８９１接着
剤を用いシラスティックシートに接合させた。シラステ
ィックシー１・または膜はＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社製
で、厚さ０．１０インチ、直径１Ｇの円板を切り扱いた
。シラスディック管の両端にドラムの膜を張って■１鎖
されたドラムを形成させた。使用する針金は、０．００
１１インチ線９本からなりテフロンで被覆されたＨａｄ
Ｗｉｒｅ ？１の白金−イリジウム線とした。この線
の１１Ｊｉ”？Ｑを約５ＩＩＩ１１１だ【）切り取って
９本をよった針金を露出させ、これをドラム表面を横切
るように拡げた。ついで針金を０．０２５インチ１．Ｄ
、Ｘｏ、０４フインチＯ，Ｄ、のシラスティック管内に
置き、その管の端に絹糸を用いて固定した。次に、白金
イリジウム線を拡げた電極の末端上にグルコースに対し
て透過性の再生セルロース膜を置いた。最も有用な種類
は５ｐｅｃ ｔ ｒｏｐｏｒと呼ばれるもので、これは
透析用に作られた管で、ビスコス法によって製造された
ものであった。高価の場合は、ＡｒｔｈＯｒｌｌ、ｉｏ
ｍａｓ Ｃｏ、 （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、 ＰＡ
）から入手した透析管（カタログ番号３７８７−Ｆ４５
） 、径１．２５インチを使用した。このような管は、
単に膜として使用した。適用前に管を水に浸し、シラス
ティックドラムの末端上の白金線の上にグルコースオキ
シダーゼを被覆したのちに適用した。
Ｄ、のＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ 製シラスティック管
からドラムを調製した。この管から約１Ｃ１ｎの断片を
切り取り、管の各端をＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇのシラス
ティック製医用粘着シリコン型カタログ番号８９１接着
剤を用いシラスティックシートに接合させた。シラステ
ィックシー１・または膜はＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社製
で、厚さ０．１０インチ、直径１Ｇの円板を切り扱いた
。シラスディック管の両端にドラムの膜を張って■１鎖
されたドラムを形成させた。使用する針金は、０．００
１１インチ線９本からなりテフロンで被覆されたＨａｄ
Ｗｉｒｅ ？１の白金−イリジウム線とした。この線
の１１Ｊｉ”？Ｑを約５ＩＩＩ１１１だ【）切り取って
９本をよった針金を露出させ、これをドラム表面を横切
るように拡げた。ついで針金を０．０２５インチ１．Ｄ
、Ｘｏ、０４フインチＯ，Ｄ、のシラスティック管内に
置き、その管の端に絹糸を用いて固定した。次に、白金
イリジウム線を拡げた電極の末端上にグルコースに対し
て透過性の再生セルロース膜を置いた。最も有用な種類
は５ｐｅｃ ｔ ｒｏｐｏｒと呼ばれるもので、これは
透析用に作られた管で、ビスコス法によって製造された
ものであった。高価の場合は、ＡｒｔｈＯｒｌｌ、ｉｏ
ｍａｓ Ｃｏ、 （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、 ＰＡ
）から入手した透析管（カタログ番号３７８７−Ｆ４５
） 、径１．２５インチを使用した。このような管は、
単に膜として使用した。適用前に管を水に浸し、シラス
ティックドラムの末端上の白金線の上にグルコースオキ
シダーゼを被覆したのちに適用した。
膜は末端上まで伸展させ、絹糸で何回も巻いてその位置
に固定した。この過程で重要な部分は、９木の白金イリ
ジウム線をｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ１社（Ｓｔ、
Ｌｏｕｉｓ、 ８０ ）から得られた、カタログ番号Ｇ
−２１３３の凍結粉末の酵素、グルコースオキシダーｔ
”（結晶グルコースオキシダーゼ、明黄色粉末、保護剤
として尊母の°グルコン酸と８合されている）で被覆す
るところであった。グルコン酸゛を透析で除去・し、凍
結乾燥したグルコースオキシダーゼを使用してもよい。
に固定した。この過程で重要な部分は、９木の白金イリ
ジウム線をｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ１社（Ｓｔ、
Ｌｏｕｉｓ、 ８０ ）から得られた、カタログ番号Ｇ
−２１３３の凍結粉末の酵素、グルコースオキシダーｔ
”（結晶グルコースオキシダーゼ、明黄色粉末、保護剤
として尊母の°グルコン酸と８合されている）で被覆す
るところであった。グルコン酸゛を透析で除去・し、凍
結乾燥したグルコースオキシダーゼを使用してもよい。
グルコースオキシダーピ粉末は単に水に溶かして濃厚混
合物とし、つぃで線上に拡げる。次に、上述したように
、セルロース膜を白金イリジウム線を被覆した酵素上ま
で引き下げた。しかるのち、密閉ガラス容器の底にグル
タルアルデヒドを注ぎ、約２５％グルタルアルデヒド水
溶液を一夜放置して作った蒸気相内に全センサーを置い
た。酵素の固定化、不溶化に役立つグルタルアルデヒド
蒸気処理後に、センサーを取り出し、リン’ａｍｗ液９
１１７．４を含有するキュベツトを撹拌し、空気で平衡
化または通気した中で試験した。測定は約４０℃の温度
で実施した。
合物とし、つぃで線上に拡げる。次に、上述したように
、セルロース膜を白金イリジウム線を被覆した酵素上ま
で引き下げた。しかるのち、密閉ガラス容器の底にグル
タルアルデヒドを注ぎ、約２５％グルタルアルデヒド水
溶液を一夜放置して作った蒸気相内に全センサーを置い
た。酵素の固定化、不溶化に役立つグルタルアルデヒド
蒸気処理後に、センサーを取り出し、リン’ａｍｗ液９
１１７．４を含有するキュベツトを撹拌し、空気で平衡
化または通気した中で試験した。測定は約４０℃の温度
で実施した。
このような電気酵素電極は、植込み電極として、また浸
漬電極として非希釈全血に使用するのに適当であった。
漬電極として非希釈全血に使用するのに適当であった。
撹拌緩衝液に加えるグルコース場を増加していってこの
操作で検量を行ったのち、グルコースセンサーは、動物
に植込むまで冷Ｒ印に入れ、７０％アルコ−中で冷所保
存した。
操作で検量を行ったのち、グルコースセンサーは、動物
に植込むまで冷Ｒ印に入れ、７０％アルコ−中で冷所保
存した。
例 ２
第２図には、ゴモリ緩衝液を含有させ一定温直に保った
キュベツト中、例１に記載の電気酵素グルコースセンサ
ーを用い、グルコース濃度を変えて測定した場合に１５
られた環状 ｉｎ ｖｉｔｒｏポーラログラムを示す。
キュベツト中、例１に記載の電気酵素グルコースセンサ
ーを用い、グルコース濃度を変えて測定した場合に１５
られた環状 ｉｎ ｖｉｔｒｏポーラログラムを示す。
ゴモリ緩衝液のｐ０２は、最初、窒素を吹き込んでほぼ
０とした。グルコースを加え、最初は２００η％、次に
４００η％とした。
０とした。グルコースを加え、最初は２００η％、次に
４００η％とした。
電流反応（左下の象限）Ｇよ、酸素供給（右上の象限）
が適当であって、センサーの閉鎖容器内部からくること
を示している。
が適当であって、センサーの閉鎖容器内部からくること
を示している。
例 ３
第３ａ図および第３ｂ図は、ゴモリ緩衝液を含む一定温
度のキュベツト中のグルコース濃度を反映し、本発明の
電気酵素センサーで発生された環状ｉｎ ｖｉｔｒｏポ
ーラＤグラムを例示リーるものである。ゴモリｖｉ衝液
のｐＯ２は窒素を吹き込んで最初はぼＯとする。第３ａ
図に示すように、ゲルコールは最初２００ｍｇ％になる
ように加え、ついで４００＋ｙ％とする。
度のキュベツト中のグルコース濃度を反映し、本発明の
電気酵素センサーで発生された環状ｉｎ ｖｉｔｒｏポ
ーラＤグラムを例示リーるものである。ゴモリｖｉ衝液
のｐＯ２は窒素を吹き込んで最初はぼＯとする。第３ａ
図に示すように、ゲルコールは最初２００ｍｇ％になる
ように加え、ついで４００＋ｙ％とする。
次に、同じデバイスを用いて、第３ｂ図に示すように、
非希釈、新鮮なＡ７１！全血中のグルコース濃度の変化
を測定する。第３ａ図および第３ｂ図にみられるように
、グルコースが増加してもｐ０２は低下しない（右上の
象限）。ブなわら、電流応答（左下の象限）は、ゴモリ
緩衝液中でもノＥ希釈新鮮ヤギ全血中でも酸素供給（右
上の象限〉は適当であり、第３ａ図みよびｉ３ｂ図から
明らかなように、少なくともゴモリＭ衝液の場合、酸素
はセンサーのｒＩＩ鎖室がらくることを示している。
非希釈、新鮮なＡ７１！全血中のグルコース濃度の変化
を測定する。第３ａ図および第３ｂ図にみられるように
、グルコースが増加してもｐ０２は低下しない（右上の
象限）。ブなわら、電流応答（左下の象限）は、ゴモリ
緩衝液中でもノＥ希釈新鮮ヤギ全血中でも酸素供給（右
上の象限〉は適当であり、第３ａ図みよびｉ３ｂ図から
明らかなように、少なくともゴモリＭ衝液の場合、酸素
はセンサーのｒＩＩ鎖室がらくることを示している。
本発明はもちろん、水引［１２に示したちのとは異なる
特異的な方法によっても、本発明の精神および必須の特
徴から逸脱することな〈実施できる。
特異的な方法によっても、本発明の精神および必須の特
徴から逸脱することな〈実施できる。
ずなわち、水引ａｍに示した本発明の態様はいがなる意
味でも単なる例示であり、限定を意味するものではない
。特許請求の範囲に記載した意味およびそれと均等の範
囲で任意の変更が可能であり、これらは本発明の範囲内
に包含される。
味でも単なる例示であり、限定を意味するものではない
。特許請求の範囲に記載した意味およびそれと均等の範
囲で任意の変更が可能であり、これらは本発明の範囲内
に包含される。
第１図は、本発明の一実施態様の例である電気デバイス
の一形状の横断面である。 第２図は、例１に記載した電気デバイスを用い、酸素を
欠く液体サンプルたとえばゴモリ緩雨液中でグルコース
濃度を変化さゼたときに得られた環状 ｉｎ Ｖｉｔｒ
Ｏポーラログラムである。 第３ａ図は、本発明の電気酵素グルコースセンサーを用
い、液体リンプルたとえばゴモリ緩衝液中でグルコース
濃度を変化させたときに冑られた環状 ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏポーラログラムである。 第３ｂ図は、第３ａ図の場合と同じセンサーを用い、非
希釈新鮮Ａ７ギ全血中でグルコース濃度を変化させたと
きに得られた環状ｉｎ ＶｉｔｒＯポーラログラムであ
る。
の一形状の横断面である。 第２図は、例１に記載した電気デバイスを用い、酸素を
欠く液体サンプルたとえばゴモリ緩雨液中でグルコース
濃度を変化さゼたときに得られた環状 ｉｎ Ｖｉｔｒ
Ｏポーラログラムである。 第３ａ図は、本発明の電気酵素グルコースセンサーを用
い、液体リンプルたとえばゴモリ緩衝液中でグルコース
濃度を変化させたときに冑られた環状 ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏポーラログラムである。 第３ｂ図は、第３ａ図の場合と同じセンサーを用い、非
希釈新鮮Ａ７ギ全血中でグルコース濃度を変化させたと
きに得られた環状ｉｎ ＶｉｔｒＯポーラログラムであ
る。
Claims (53)
- （１）被分析物の測定尺度として被分析物との酵素反応
の生成物または反応物を感受するデバイスにおいて、 対向側面を有する気体透過性膜、 酸素の存在下に上記生成物または反応物を与える被分析
物との酵素反応のため上記膜の一方の側面上に存在させ
た酵素、 その膜を通し酵素反応に必要な酸素を供給するためその
膜の他方の側面に設けた酸素含有閉鎖容器、および 被分析物の函数である生成物または反応物を感受する手
段、 から構成されたデバイス。 - （２）酵素反応のため被分析物を透過供給できる被分析
物透過性膜を酵素を覆うように設けられた特許請求の範
囲第１項記載のデバイス。 - （３）被分析物透過性膜はセルロースである特許請求の
範囲第２項記載のデバイス。 - （４）感受手段は電気的センサーまたは光学的センサー
である特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 - （５）センサーは被分析物の測定尺度である過酸化水素
または酸素を感受するよう適合されている特許請求の範
囲第４項記載のデバイス。 - （６）電気的センサーは酵素反応の生成物または反応物
を電気的に感受するように酵素に接触させた白金陰極で
ある特許請求の範囲第４項記載のデバイス。 - （７）光学的センサーは酵素反応の生成物または反応物
と光学的反応を行わせるため酵素に接触させた光学的物
質と、被分析物の測定尺度の役目をする光学的反応を感
受する繊維光学素子である特許請求の範囲第４項記載の
デバイス。 - （８）光学的物質は色素染料および蛍光染料からなる群
より選ばれる特許請求の範囲第７項記載のデバイス。 - （９）膜は有機シリコンポリマーである特許請求の範囲
第１項記載のデバイス。 - （１０）酵素は酸素オキシドリダクターゼからなる群よ
り選ばれる特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 - （１１）閉鎖容器は酸素の含有に適当な内空部を形成す
る壁構造を有し、気体透過性膜はその壁構造の少なくと
も一部をなす特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 - （１２）容器は、気体透過性で液体非透過性である特許
請求の範囲第１１項記載のデバイス。 - （１３）容器は酸素に対して透過性である特許請求の範
囲第１１項記載のデバイス。 - （１４）容器は有機シリコンポリマーである特許請求の
範囲第１３項記載のデバイス。 - （１５）容器はそれに隣接させた動物組織から酸素を抽
出できるようにした特許請求の範囲第１項記載のデバイ
ス。 - （１６）容器は膜を通して酵素反応のための酸素を供給
するため、さらに酸素発生手段を有する特許請求の範囲
第１項記載のデバイス。 - （１７）容器は酸素輸送物質を含有する特許請求の範囲
第１項記載のデバイス。 - （１８）酸素輸送物質はパーフルオロカーボンまたはそ
の誘導体である特許請求の範囲第１７項記載のデバイス
。 - （１９）パーフルオロカーボンまたはその誘導体はパー
フルオロシクロカーボンである特許請求の範囲第１８項
記載のデバイス。 - （２０）容器は酵素とパーフルオロカーボンまたはその
誘導体からなるエマルジョンを含有し、膜は容器内に存
在する酵素を透過させ酵素反応用に供給できるように設
けられている特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 - （２１）パーフルオロカーボンまたはその誘導体はパー
フルオロシクロカーボンである特許請求の範囲第２０項
記載のデバイス。 - （２２）酵素は酸素オキシド−リダクターゼからなる群
より選ばれる特許請求の範囲第２０項記載のデバイス。 - （２３）酸素の存在下における被分析物との酵素反応の
生成物または反応物を被分析物の測定尺度として感受す
るデバイスにおいて、 内空部を形成し、少なくとも一部は酵素反応のための酵
素と会合した外部表面を有し、またそれを透過して酵素
反応のために酸素を供給できるように作られた、酸素含
有可能な閉鎖室、 酵素を覆うように設け、また酵素反応のために被分析物
をそれを透過して供給できるように閉鎖室と接続させた
被分析物透過性膜、および 被分析物の測定尺度の役目をする酵素反応の生成物また
は反応物を感受する手段、 からなるデバイス。 - （２４）閉鎖室は気体透過性で液体非透過性である特許
請求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （２５）閉鎖室は有機シリコンポリマーからなる特許請
求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （２６）酵素は酸素オキシド−リダクターゼからなる群
より選ばれる特許請求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （２７）被分析物透過性膜はセルロースである特許請求
の範囲第２３項記載のデバイス。 - （２８）感受手段は電気的手段または光学的手段である
特許請求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （２９）センサーは被分析物の測定尺度として過酸化水
素または酸素を感受できるようにした特許請求の範囲第
２３項記載のデバイス。 - （３０）電気的手段は、酵素反応の生成物または反応物
を電気的に感受するため酵素と接触させた白金陰極であ
る特許請求の範囲第２８項記載のデバイス。 - （３１）光学的手段は酵素反応の生成物または反応物と
光学的反応を行わせるため酵素に接触させた光学的物質
と、被分析物の測定尺度の役目をする光学的反応を感受
する繊維光学素子である特許請求の範囲第２８項記載の
デバイス。 - （３２）光学的物質は色素染料および蛍光染料からなる
群より選ばれる特許請求の範囲第３１項記載のデバイス
。 - （３３）閉鎖室はさらに酸素輸送物質を含有する特許請
求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （３４）酵素輸送物質はパーフルオロカーボンまたはそ
の誘導体である特許請求の範囲第３３項記載のデバイス
。 - （３５）パーフルオロカーボンまたはその誘導体はパー
フルオロシクロカーボンである特許請求の範囲第３４項
記載のデバイス。 - （３６）閉鎖室はさらに酵素とパーフルオロカーボンま
たはその誘導体からなるエマルジョンを含有し、酵素を
会合させたその外部壁構造の一部はそれを通して室内に
存在する酵素を透過させ酵素反応用に酵素を供給できる
ようにした特許請求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （３７）パーフルオロカーボンまたはその誘導体はパー
フルオロシクロカーボンである特許請求の範囲第３６項
記載のデバイス。 - （３８）酵素は酸素オキシド−リダクターゼからなる群
より選ばれる特許請求の範囲第３６項記載のデバイス。 - （３９）閉鎖室はそれに隣接する動物組織から酸素を抽
出できるようにされた特許請求の範囲第２３項記載のデ
バイス。 - （４０）閉鎖室には、その壁構造を透過して酵素反応用
の酸素を供給するため、さらに酸素発生手段を内蔵する
特許請求の範囲第２３項記載のデバイス。 - （４１）酸素の存在下においてグルコースとグルコース
オキシダーゼの酵素反応から発生する過酸化水素を感受
するための電気酵素的グルコースデバイスにおいて、 内空部を形成し、外部表面を有する壁構造からなる酸素
を含有可能な有機シリコンポリマーの閉鎖室、 閉鎖室の壁構造はその室内に存在する酸素をその壁構造
を通して、酵素反応のために、グルコースオキシダーゼ
に透過できるようにその外部表面の少なくとも一部に接
触させたグルコースオキシダーゼ、 酵素反応のためにグルコースをそれを通してグルコース
オキシダーゼに透過できるようにグルコースオキシダー
ゼを覆い閉鎖室に接続するように設けられたセルロース
膜、および グルコースの測定尺度の役目をする酵素反応から発生し
た過酸化水素を電気的に感受するための、グルコースオ
キシダーゼに接触した白金陰極、からなるデバイス。 - （４２）閉鎖室はさらに酸素輸送物質を含有する特許請
求の範囲第４１項記載のデバイス。 - （４３）酸素輸送物質はパーフルオロカーボンまたはそ
の誘導体である特許請求の範囲第４２項記載のデバイス
。 - （４４）パーフルオロカーボンまたはその誘導体はパー
フルオロシクロカーボンである特許請求の範囲第４３項
記載のデバイス。 - （４５）閉鎖室はさらにグルコースオキシダーゼと、パ
ーフルオロカーボンまたはその誘導体からなるエマルジ
ョンを含有し、グルコースオキシダーゼと接触した閉鎖
室の壁構造の一部は、酵素反応のために、閉鎖室内に存
在するグルコースオキシダーゼをそれを通して透過でき
るようにした特許請求の範囲第４１項記載のデバイス。 - （４６）閉鎖室はそれに隣接して位置する動物組織から
酸素を抽出できるようにされた特許請求の範囲第４１項
記載のデバイス。 - （４７）閉鎖室はさらに、酵素反応用に壁構造を透過さ
せて酸素を供給するために、酸素発生手段を含有する特
許請求の範囲第４１項記載のデバイス。 - （４８）被分析物との酵素反応の生成物または反応物を
感受する方法において、 対向側面を有する気体透過性膜、 酸素の存在下に上記生成物または反応物を発生する被分
析物との酵素反応のために上記膜の一方の側面に存在さ
せた酵素、 その膜を通して酵素反応に必要な酸素を供給するためそ
の膜の他方の側面に設けた酸素含有閉鎖容器、および 被分析物の測定尺度として役立つ上記生成物または反応
物を感知する手段 を用いる方法。 - （４９）酵素反応のため被分析物を透過供給できる被分
析物透過性膜を、さらに酵素を覆うように設ける特許請
求の範囲第４８項記載の方法。 - （５０）感受は電気的センサーまたは光学的センサーに
よつて行う特許請求の範囲第４８項記載の方法。 - （５１）容器内に気体輸送剤を含有させる特許請求の範
囲第４８項記載の方法。 - （５２）さらに容器内に酵素とパーフルオロカーボンま
たはその誘導体からなるエマルジョンを含有させ、膜は
容器内に存在する酵素を透過させ酵素反応に供給できる
ように設けてある特許請求の範囲第４８項記載の方法。 - （５３）さらに容器の内部に、酵素反応のため、酸素発
生手段を設けてある特許請求の範囲第４８項記載の方法
。
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