ES2333017T3

ES2333017T3 - Procedimientos para tratar la cefalea sinual.

Info

Publication number: ES2333017T3
Application number: ES04751060T
Authority: ES
Inventors: Martin A. Voet
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2010-02-16
Anticipated expiration: 2024-04-30
Also published as: KR20060006956A; MXPA05011470A; US20050152924A1; CN1780664A; IL171607A; JP2006525353A; CA2524379A1; ZA200508287B; EP1620182A1; TWI323663B; DE602004023829D1; DK1620182T3; EP1620182B1; JP2011137042A; PL378982A1; HK1087957A1; AU2004235743A1; CL2004000897A1; US20040219172A1; BRPI0410041A

Abstract

Uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar una cefalea sinusal mediante administración local, en el que la toxina botulínica debe ser administrada en una cantidad de entre 1 y 3.000 unidades.

Description

Procedimientos para tratar la cefalea sinusal.

Antecedentes

La presente invención se refiere al tratamiento de la cefalea sinusal. Particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de una cefalea sinusal con una toxina botulínica.

Cefalea

Una cefalea es un dolor en la cabeza, tal como en el cuero cabelludo, la cara, la frente o el cuello. Una cefalea puede ser una cefalea primaria o una cefalea secundaria. Una cefalea primaria es una cefalea que no está causada por otra condición. Por el contrario, una cefalea secundaria es debida a una enfermedad o una condición médica, tal como una enfermedad, una infección, una lesión, una apoplejía u otra condición anormal. De esta manera, con una cefalea secundaria hay un trastorno subyacente que produce la cefalea como un síntoma de ese trastorno subyacente. La cefalea tensional es el tipo más común de cefalea primaria y las cefaleas tensionales representan aproximadamente el 90% de todas las cefaleas. Una cefalea tensional se experimenta frecuentemente en la frente, en la parte posterior de la cabeza y en el cuello, o en ambas regiones. Se ha descrito como una sensación de presión, como si la cabeza estuviera en un torno. Es común el dolor en los hombros o en el cuello. Las náuseas no son comunes con una cefalea tensional.

Aproximadamente el 2% de todas las cefaleas son cefaleas secundarias. Por ejemplo, una cefalea cervicogénica es una cefalea que es debida a un problema de cuello, tal como una condición anormal de los músculos del cuello, que puede ser el resultado de una mala postura prolongada, artritis, lesiones de la espina superior, o de un trastorno de la espina cervical.

La cefalea sinusal es otro tipo de cefalea secundaria. Una cefalea sinusal puede estar causada por una inflamación y/o una infección en los senos paranasales. Los senos paranasales son cuatro pares de cavidades o espacios huecos (normalmente rellenos de aire) situados dentro del cráneo o de los huesos de la cabeza que rodean la nariz. Los senos paranasales son los senos frontales sobre los ojos en la zona de la frente, los senos maxilares en el interior de cada pómulo, los senos etmoidales justo detrás del puente de la nariz y entre los ojos y los senos esfenoidales detrás de los senos etmoidales en la región superior de la nariz y detrás de los ojos. Cada uno de los senos paranasales tiene una abertura al interior de la nariz para el intercambio libre de aire y mucosidad, y cada uno está unido con los pasos nasales por un revestimiento continuo de membrana mucosa. Por lo tanto, cualquier cosa que cause una hinchazón en la nariz, tal como una infección, una reacción alérgica, o una reacción inmune puede afectar también a los senos. El aire atrapado dentro de un seno bloqueado, junto con pus u otras secreciones, puede causar presión sobre la pared del seno. El resultado puede ser el dolor de una cefalea sinusal. De manera similar, cuando la entrada de aire a un seno paranasal es prevenida por una membrana hinchada en la abertura, puede crearse un vacío parcial que puede resultar también en una cefalea sinusal. De esta manera, una cefalea sinusal puede ocurrir en la parte frontal de la cara, normalmente alrededor de los ojos, en los pómulos, o sobre la frente. El dolor de una cefalea sinusal es normalmente leve durante la mañana e incrementa en intensidad durante el día.

El dolor de una cefalea sinusal puede ser debido a una presión dentro de las cavidades sinusales y el dolor está localizado típicamente sobre la zona del seno implicado, y típicamente es un dolor constante, homogéneo y no palpitante. Normalmente, una cefalea sinusal no está asociada con náuseas, sensibilidad a la luz o al ruido. Si una cefalea sinusal está acompañada por fiebre y/o descarga nasal, entonces también se indica una sinusitis. De esta manera, una cefalea sinusal puede ser secundaria respecto a una sinusitis, que es una inflamación de las membranas sinusales que puede ser infecciosa (causada por un virus o una bacteria) o no infecciosa (frecuentemente causada por
alergias).

Es importante indicar que los senos son anatómicamente distintos de los pasos nasales (es decir, turbinado, vestíbulo nasal, o pasos meato nasales), debido, por ejemplo, a la abertura pequeña, estrecha y frecuentemente ocluida de las cavidades sinusales dentro del paso nasal respectivo, tal como se muestra en las Figuras 1-3.

Toxina botulínica

El género Clostridium tiene más de ciento veintisiete especies, agrupadas según su morfología y sus funciones. La bacteria anaeróbica, gram-positiva, Clostridium botulinum produce una potente neurotoxina polipeptídica, toxina botulínica, que causa una enfermedad neuroparalítica en seres humanos y animales, referida como botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran en el suelo y pueden crecer en contenedores de alimentos esterilizados y sellados de manera inapropiada de conservas caseras, que son la causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos del botulismo aparecen típicamente de 18 a 36 horas después de ingerir los productos alimenticios infectados con un cultivo o esporas de Clostridium botulinum. La toxina botulínica puede pasar aparentemente sin atenuación a través del revestimiento del intestino y puede atacar las neuronas motoras periféricas. Los síntomas de intoxicación por toxina botulínica pueden progresar desde dificultad para caminar, para tragar y para hablar hasta parálisis de los músculos respiratorios y muerte.

La toxina botulínica de tipo A es el agente biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente 50 picogramos de una toxina botulínica de tipo A (complejo de neurotoxina purificado)^{1} disponible comercialmente es una LD_{50} en ratones (es decir, 1 unidad). Una unidad de BOTOX® contiene aproximadamente 50 picogramos (aproximadamente 56 atomoles) de complejo de toxina botulínica de tipo A. De manera interesante, en base molar, la toxina botulínica de tipo A es aproximadamente 1,8 billones de veces más letal que la difteria, aproximadamente 600 millones de veces más letal que el cianuro de sodio, aproximadamente 30 millones de veces más letal que la toxina de cobra y aproximadamente 12 millones de veces más letal que el cólera. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, páginas 63-84 (capítulo 4) de Natural Toxins II, editado por B.R. Singh et al., Plenum Press, Nueva York (1976) (en el que la indicación de que la LD_{50} de la toxina botulínica de tipo A de 0,3 ng iguala 1 U se corrige por el hecho de que aproximadamente 0,05 ng de BOTOX® igualan 1 unidad). Una unidad (U) de toxina botulínica se define como la LD_{50} tras una inyección intraperitoneal en ratones Swiss Webster hembras que pesan entre 18 y 20 gramos cada uno.

Se han caracterizado siete neurotoxinas inmunológicamente distintas en líneas generales, siendo éstas respectivamente los serotipos de neurotoxina botulínica A, B, C_{1}, D, E, F y G, cada uno de los cuales se distingue mediante una neutralización con anticuerpos específicos del tipo. Los diferentes serotipos de toxina botulínica varían en las especies animales a las que afectan y en la gravedad y la duración de la parálisis que provocan. Por ejemplo, se ha determinado que la toxina botulínica de tipo A es 500 veces más potente, según se mide por la tasa de parálisis producida en la rata, que la toxina botulínica de tipo B. Además, se ha determinado que la toxina botulínica de tipo B no es tóxica en primates en una dosis de 480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la LD_{50} de los primates para la toxina botulínica de tipo A. Moyer E et al., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, que es el capítulo 6, páginas 71-85 de "Therapy With Botulinum Toxin", editado por Jankovic, J. et al. (1994), Marcel Dekker, Inc. La toxina botulínica se une aparentemente con gran afinidad a las neuronas motoras colinérgicas, se transloca en la neurona y bloquea la liberación de acetilcolina. Un consumo adicional puede tener lugar a través de receptores de baja afinidad, así como mediante fagocitosis y pinocitosis.

^{1}Disponible en Allergan, Inc., de Irving, California bajo la marca comercial BOTOX® en viales de 100 unidades).

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Independientemente del serotipo, el mecanismo molecular de una intoxicación por toxina parece ser similar y parece implicar al menos tres etapas o fases. En la primera etapa del proceso, la toxina se une a la membrana presináptica de la neurona diana mediante una interacción específica entre la cadena pesada, cadena H, y un receptor de la superficie celular; se cree que el receptor es diferente para cada tipo de toxina botulínica y para la toxina tetánica. El segmento del extremo carboxilo de la cadena H, H_{C}, parece ser importante en la vectorización de la toxina a la superficie
celular.

En la segunda etapa, la toxina cruza la membrana plasmática de la célula envenenada. Primero, la toxina es envuelta por la célula mediante una endocitosis mediada por receptor, y se forma un endosoma que contiene la toxina. A continuación, la toxina escapa del endosoma al interior del citoplasma de la célula. Se cree que esta etapa está mediada por el segmento del extremo amino de la cadena H, H_{N}, que provoca un cambio conformacional de la toxina en respuesta a un pH de aproximadamente 5,5 o inferior. Se sabe que los endosomas poseen una bomba de protones que decrece el pH intra-endosomal. El cambio conformacional expone los residuos hidrófobos en la toxina, lo que permite que la toxina se empotre en la membrana endosomal. A continuación, la toxina (o por lo menos la cadena ligera) se transloca a través de la membrana endosomal al interior en el citoplasma.

La última etapa del mecanismo de la actividad de la toxina botulínica parece implicar una reducción del enlace disulfuro que une la cadena pesada, cadena H, y la cadena ligera, cadena L. La totalidad de la actividad tóxica de las toxinas botulínica y tetánica está contenida en la cadena L de la holotoxina; la cadena L es una endopeptidasa de zinc (Zn++) que escinde selectivamente proteínas esenciales para el reconocimiento y el acoplamiento de las vesículas que contienen neurotransmisores con la superficie citoplásmica de la membrana plasmática, y la fusión de las vesículas con la membrana plasmática. La neurotoxina tetánica, la toxina botulínica de tipos B, D, F y G causan la degradación de sinaptobrevina (denominada también proteína de membrana asociada a vesícula (VAMP)), una proteína de membrana sinaptosomal. La mayoría de las VAMP presentes en la superficie citoplásmica de la vesícula sináptica son eliminadas como resultado de uno cualquiera de estos eventos de escisión. La toxina botulínica de serotipo A y E escinde SNAP-25. La toxina botulínica de serotipo C_{1} se creía originalmente que escindía la sintaxina, pero se descubrió que escinde la sintaxina y SNAP-25. Cada una de las toxinas botulínicas escinde específicamente un enlace diferente, excepto la toxina botulínica de tipo B (y la toxina tetánica) que escinden el mismo enlace. Cada una estas escisiones bloquean el proceso de acoplamiento vesícula-membrana, previniendo de esta manera una exocitosis del contenido de la
vesícula.

Las toxinas botulínicas han sido usadas en ámbitos clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos (es decir, trastornos motores). En 1989, un complejo de toxina botulínica de tipo A fue aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de blefaroespasmo, estrabismo y espasmo hemifacial. Subsiguientemente, un toxina botulínica de tipo A fue aprobada también por la FDA para el tratamiento de distonía cervical y para el tratamiento de líneas glabelares, y una toxina botulínica de tipo B fue aprobada para el tratamiento de distonía cervical. Los serotipos de toxina botulínica que no son del tipo A tienen aparentemente una potencia inferior y/o una duración más corta de la actividad en comparación con la toxina botulínica de tipo A. Los efectos clínicos de la toxina botulínica de tipo A intramuscular periférica se observan normalmente en la semana siguiente a la inyección. La duración típica del alivio sintomático debido a una única inyección intramuscular de toxina botulínica de tipo A presenta una media de aproximadamente tres meses, aunque se ha informado sobre periodos considerablemente más largos.

Aunque todos los serotipos de toxina botulínica inhiben aparentemente la liberación del neurotransmisor acetilcolina en la unión neuromuscular, estas lo hacen afectando a diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas proteínas en diferentes sitios. Por ejemplo, los tipos botulínicos A y E escinden, ambos, la proteína sinaptosomal asociada (SNAP-25) de 25 kiloDalton (kD), pero seleccionan como diana diferentes secuencias de aminoácidos dentro de esta proteína. Los tipos B, D, F y G de toxina botulínica actúan sobre una proteína asociada a vesícula (VAMP, denominada también como sinaptobrevina), cada serotipo escindiendo la proteína en un sitio diferente. Finalmente, se ha observado que la toxina botulínica de tipo C_{1} escinde ambas sintaxina y SNAP-25. Estas diferencias en el mecanismo de acción pueden afectar a la potencia relativa y/o a la duración de acción de los diversos serotipos de toxina botulínica. Aparentemente, un sustrato para una toxina botulínica puede encontrarse en una variedad de tipos de célula diferentes. Véase, por ejemplo, Biochem J 1;339 (pt 1): 159-65:1999, y Mov Disord, 10(3):376:1995 (células B de los islotes pancreáticos contienen al menos SNAP-25 y sinaptobrevina).

El peso molecular de la molécula de proteína de la toxina botulínica, para todos los siete serotipos conocidos de toxina botulínica, es de aproximadamente 150 kD. De manera interesante, las toxinas botulínicas son liberadas por la bacteria Clostridial como complejos que comprenden la molécula de proteína de 150 kD de toxina botulínica junto con proteínas asociadas que no son toxinas. De esta manera, el complejo de toxina botulínica de tipo A puede ser producido por la bacteria Clostridial como formas de 900 kD, 500 kD y 300 kD. Los tipos B y C_{1} de toxina botulínica son producidos aparentemente solo como un complejo de 700 kD o de 500 kD. El tipo D de toxina botulínica es producido tanto como complejos de 300 kD como de 500 kD. Finalmente, los tipos E y F de toxina botulínica son producidos solo como complejos de aproximadamente 300 kD. Se cree que los complejos (es decir, peso molecular superior a aproximadamente 150 kD) contienen una proteína hemaglutinina que no es una toxina y una proteína que no es hemaglutinina que no es tóxica y no es una toxina. Estas dos proteínas que no son toxinas (que junto con la molécula de toxina botulínica comprenden el complejo neurotoxina relevante) pueden actuar para proporcionar estabilidad contra una desnaturalización de la molécula de toxina botulínica y como protección contra los ácidos digestivos cuando la toxina es ingerida. Además, es posible que los complejos de toxina botulínica más grandes (superiores a aproximadamente 150 kD de peso molecular) pueden resultar en una tasa de difusión más lenta de la toxina botulínica lejos de un sitio de inyección intramuscular de un complejo de toxina botulínica.

Estudios in vitro han indicado que la toxina botulínica inhibe la liberación inducida por catión potasio tanto de acetilcolina como de norepinefrina de cultivos celulares primarios de tejido del tronco encefálico. Además, se ha informado que la toxina botulínica inhibe la liberación provocada tanto de glicina como de glutamato en cultivos primarios de neuronas de cordón espinal y que en preparaciones de sinaptosoma de cerebro la toxina botulínica inhibe la liberación de cada uno de los neurotransmisores acetilcolina, dopamina, norepinefrina (Habermann E., et al., Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51 (2);522-527: 1988) CGRP, sustancia P y glutamato (Sanchez-Prieto, J., et al., Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165;675-681:1897). De esta manera, cuando se usan concentraciones adecuadas, la liberación provocada por estímulo de la mayoría de neurotransmisores es bloqueada por la toxina botulínica. Véase, por ejemplo, Pearce, L.B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon 35(9);1373-1412 at 1393; Bigalke H., et al., Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360;318-324:1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of the release of [3H]Noradrenaline and [3H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44;224-226:1988, Bigalke H., et al., Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316;244-251:1981, y; Jankovic J. et al., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), página 5.

La toxina botulínica de tipo A puede obtenerse estableciendo y haciendo crecer cultivos de Clostridium botulinum en un fermentador y a continuación recogiendo y purificando la mezcla fermentada según procedimientos conocidos. Todos los serotipos de toxina botulínica son sintetizados inicialmente como proteínas de cadena simple inactivas que deben ser escindidas o cortadas por proteasas para convertirse en neuroactivas. Las cepas bacterianas que forman los serotipos A y G de la toxina botulínica poseen proteasas endógenas y, por lo tanto, los serotipos A y G pueden ser recuperados de los cultivos bacterianos predominantemente en su forma activa. Por el contrario, los serotipos C_{1}, D y E de toxina botulínica son sintetizados mediante cepas no proteolíticas y, por lo tanto, son típicamente inactivas cuando son recuperadas del cultivo. Los serotipos B y F son producidos mediante cepas tanto proteolíticas como no proteolíticas y, por lo tanto, pueden ser recuperadas en cualquiera de las formas activa o inactiva. Sin embargo, incluso las cepas proteolíticas que producen, por ejemplo, el serotipo de toxina botulínica de tipo B, solo escinden una parte de la toxina producida. La proporción exacta de las moléculas cortadas en relación a las no cortadas depende de la duración de incubación y la temperatura del cultivo. Por lo tanto, un cierto porcentaje de cualquier preparación de, por ejemplo, la toxina botulínica de tipo B, es probable que sea inactivo, posiblemente explicando la conocida potencia considerablemente inferior de la toxina botulínica de tipo B en comparación con la toxina botulínica de tipo A. La presencia de moléculas de toxina botulínica inactivas en una preparación clínica contribuirá a la carga de proteína global de la preparación, que ha sido relacionada con una antigenicidad aumentada, sin contribuir a su eficacia clínica. Además, es conocido que la toxina botulínica de tipo B tiene, tras una inyección intramuscular, una duración de actividad más corta y es también menos potente que la toxina botulínica de tipo A al mismo nivel de dosis.

Puede producirse toxina botulínica de tipo A cristalina de alta calidad partiendo de la cepa HaII A de Clostridium botulinum con características de \geq 3 x 10^{7} U/mg, un A_{260}/A_{278} inferior a 0,60 y un patrón de bandas distinto en electroforesis en gel. Puede usarse el conocido proceso Shantz para obtener toxina botulínica de tipo A cristalina, tal como se expone en Shantz, E.J., et al, Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56;80-99:1992. En general, el complejo de toxina botulínica de tipo A puede ser aislado y purificado a partir de una fermentación anaeróbica cultivando Clostridium botulinum de tipo A en un medio adecuado. Puede usarse también el conocido proceso, tras la separación de las proteínas que no son toxinas, para obtener toxinas botulínicas puras, tal como por ejemplo: toxina botulínica de tipo A purificada con un peso molecular de aproximadamente 150 kD con una potencia específica de 1-2 x 10^{8} LD_{50} U/mg o superior; toxina botulínica de tipo B purificada con un peso molecular de aproximadamente 156 kD con una potencia específica de 1-2 x 10^{8} LD_{50} U/mg o superior, y toxina botulínica de tipo F purificada con un peso molecular de aproximadamente 155 kD con una potencia específica de 1-2 x 10^{7} LD_{50} U/mg o superior.

Las toxinas botulínicas y/o los complejos de toxina botulínica pueden obtenerse en List Biological Laboratories, Inc., Campbell, California; el Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U.K.; Wako (Osaka, Japan), Metabiologics (Madison, Wisconsin) así como en Sigma Chemicals of St Louis, Missouri. La toxina botulínica pura puede usarse también para preparar una composición farmacéutica.

Al igual que con las enzimas, generalmente las actividades biológicas de las toxinas botulínicas (que son peptidasas intracelulares) dependen, al menos en parte, de su conformación tridimensional. De esta manera, la toxina botulínica de tipo A es destoxificada mediante calor, estiramiento superficial con varios productos químicos y secado superficial. Además, es conocido que la dilución del complejo de toxina obtenido mediante el cultivo, fermentación y purificación conocidos a las concentraciones de toxina muchísimo más bajas usadas para la formulación de composiciones farmacéuticas resulta en una rápida destoxificación de la toxina, a menos que haya presente un agente estabilizante adecuado. La dilución de la toxina desde cantidades de miligramos a una solución que contiene nanogramos por milímetro presenta dificultades considerables debido a la rápida pérdida de toxicidad específica tras una gran dilución de este tipo. Debido a que la toxina puede ser usada meses o años más tarde de formularse la composición farmacéutica que contiene la toxina, la toxina puede ser estabilizada con un agente estabilizante, tal como albúmina y
gelatina.

Una composición farmacéutica que contiene toxina botulínica comercialmente disponible se comercializa bajo la marca comercial BOTOX® (disponible en Allergan, Inc., de Irvine, California). BOTOX® consiste en un complejo de toxina botulínica de tipo A purificado, albúmina y cloruro de sodio empaquetado en una forma estéril, secada en vacío. La toxina botulínica de tipo A se produce partiendo de un cultivo de la cepa HaII de Clostridium botilinum cultivada en un medio que contiene amina N-Z y extracto de levadura. El complejo de toxina botulínica de tipo A es purificado a partir de la solución de cultivo mediante una serie de precipitaciones ácidas para obtener un complejo cristalino que consiste en la proteína de toxina de alto peso molecular activa y una proteína hemaglutinina asociada. El complejo cristalino es re-disuelto en una solución que contiene salina y albúmina y es filtrada de manera estéril (0,2 micrómetros) previamente al secado en vacío. El producto secado en vacío es almacenado en un congelador a una temperatura de -5ºC o inferior. BOTOX® puede ser reconstituido con salina estéril, no conservada, previamente a la inyección intramuscular. Cada vial de BOTOX® contiene aproximadamente 100 unidades (U) de complejo de neurotoxina purificada de toxina Clostridium botulinum de tipo A, 0,5 miligramos de albúmina de suero humano y 0,9 miligramos de cloruro de sodio en una forma estéril, secada en vacío sin un
conservante.

Para reconstituir BOTOX® secado en vacío, se usa salina estéril normal sin un conservante; (Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%) preparando la cantidad apropiada de diluyente en la jeringa de tamaño apropiado. Debido a que el BOTOX® puede ser desnaturalizado mediante burbujeo u otra agitación violenta similar, el diluyente es inyectado suavemente al interior del vial. Por razones de esterilidad, el BOTOX® es administrado preferentemente en las cuatro horas posteriores a la retirada del vial del congelador y a la reconstitución. Durante estas cuatro horas, el BOTOX® reconstituido puede ser almacenado en un refrigerador a una temperatura de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC. Se ha informado de que el BOTOX® reconstituido refrigerado retiene su potencia durante al menos aproximadamente dos semanas. Neurology, 48:249-53:1997.

Se ha informado de que la toxina botulínica de tipo A ha sido usada en ámbitos clínicos como se indica a continuación:

(1): aproximadamente 75-125 unidades de BOTOX® por inyección intramuscular (múltiples músculos) para tratar distonía cervical;

(2): 5-10 unidades de BOTOX® por inyección intramuscular para tratar líneas glabelares (arrugas de la frente) (5 unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo procerus y 10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada músculo superciliar);

(3): aproximadamente 30-80 unidades de BOTOX® para tratar el estreñimiento mediante inyección intraesfinteriana del músculo puborrectal;

(4): aproximadamente 1-5 unidades por músculo de BOTOX® inyectado intramuscularmente para tratar el blefaroespasmo inyectando al músculo orbicularis oculi pretarsal lateral del párpado superior y el orbicularis oculi pretarsal lateral del párpado inferior.

(5): para tratar el estrabismo, los músculos extraoculares han sido inyectados intramuscularmente con entre aproximadamente 1-5 unidades de BOTOX®, variando la cantidad inyectada en base tanto al tamaño del músculo a inyectar como a la extensión de la parálisis muscular deseada (es decir, cantidad de corrección de dioptrías deseada).

(6): para tratar la espasticidad de los miembros superiores tras una apoplejía mediante inyecciones intramusculares de BOTOX® en cinco músculos flexores diferentes de los miembros superiores, tal como se indica a continuación:

(a): flexor profundo de los dedos: 7,5 U a 30 U

(b): flexor superficial de los dedos: 7,5 U a 30 U

(c): flexor cubital del carpo: 10 U a 40 U

(d): flexor radial del carpo: 15 U a 60 U

(e): bíceps braquial: 50 U a 200 U. Cada uno de los cinco músculos indicados ha sido inyectado en la misma sesión de tratamiento, de manera que el paciente recibe de 90 U a 360 U de BOTOX® en el músculo flexor de los miembros superiores mediante inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.

(7): para tratar la migraña, una inyección de 25 U de BOTOX® inyectada por vía pericraneal (inyectada simétricamente en los músculos glabelar, frontal y temporal) ha mostrado considerables beneficios como tratamiento profiláctico de la migraña comparado con el vehículo, tal como se mide mediante las medidas decrecientes de la frecuencia de la migraña, gravedad máxima, vómitos asociados y uso intenso de medicación a lo largo del periodo de tres meses después de la inyección de 25 U.

Además, la toxina botulínica intramuscular ha sido usada en el tratamiento del temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson, aunque se ha informado que los resultados no han sido impresionantes. Marjama-Jyons, J., et al., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16(4); 273-278:2000.

Es conocido que la toxina botulínica de tipo A puede tener una eficacia de hasta 12 meses (European J. Neurology 6 (Supp 4): S111-S1150:1999), y en algunas circunstancias, durante hasta 27 meses, cuando se usa para tratar glándulas, tal como en el tratamiento de hiperhidrosis. Véase, por ejemplo, Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 114(3):507, y The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Sin embargo, la duración normal de una inyección intramuscular de BOTOX® es típicamente de aproximadamente 3 a 4 meses.

El éxito de la toxina botulínica de tipo A para tratar una variedad de condiciones clínicas ha conducido al interés por otros serotipos de toxina botulínica. Dos preparados de toxina botulínica de tipo A disponibles comercialmente para el uso en seres humanos son BOTOX® disponible en Allergan, Inc., de Irving, California, y Dysport® disponible en Beaufour Ipsen, Porton Down, Inglaterra. Un preparado de toxina botulínica de tipo B (MyoBloc®) está disponible en Elan Pharmaceuticals de San Francisco, California.

Además de tener acciones farmacológicas en la localización periférica, las toxinas botulínicas pueden tener también efectos inhibidores en el sistema nervioso central. El trabajo realizado por Weigand et al, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.1976; 292, 161-165, y Habermann, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47-56 demostró que la toxina botulínica es capaz de ascender a la zona espinal mediante transporte retrogrado. Por lo tanto, una toxina botulínica inyectada en una posición periférica, por ejemplo intramuscularmente, puede ser transportada retrógradamente a la médula espinal.

La patente US No. 5.989.545 divulga que una neurotoxina clostridial modificada o un fragmento de la misma, preferentemente una toxina botulínica, conjugada químicamente o fusionada de manera recombinante a una fracción de vectorización particular puede ser usada para tratar el dolor mediante la administración del agente a la médula espinal.

Una toxina botulínica ha sido propuesta también para el tratamiento de la rinorrea (descarga crónica desde las membranas mucosas nasales, es decir, nariz con mucosidad), rinitis (inflamación de las membranas mucosas nasales), hiperhidrosis y otros trastornos mediados por el sistema nervioso autónomo (patente US 5.766.605), cefalea tensional (patente US 6.458.365), cefalea migrañosa (patente US 5.714.468), dolor post-operatorio y dolor visceral (patente US 6.464.986), tratamiento del dolor mediante administración intraespinal de toxina (patente US 6.113.915), enfermedad de Parkinson y otras enfermedades con un componente de trastorno motor mediante administración intracraneal de toxina (patente US 6.306.403), crecimiento de pelo y retención de pelo (patente US 6.299.893), psoriasis y dermatitis (patente US 5.670.484), músculos lesionados (patente US 6.423.319), varios cánceres (patentes US 6.139.845), trastornos pancreáticos (patente US 6.143.306), trastornos de músculos lisos (patente US 5.437.291, incluyendo inyección de una toxina botulínica en los esfínteres anales, pilóricos y esofágicos superior e inferior)), trastornos de próstata (patente US 6.365.164), inflamación, artritis y gota (patente US 6.063.768), parálisis cerebral juvenil (patente US 6.395.277), trastornos del oído interno (patente US 6.265.379), trastornos de la tiroides (patente US 6.358.513), trastornos de la paratiroides (patente US 6.328.977) e inflamación neurogénica (patente US 6.063.768). Además, son conocidos los implantes de toxina de liberación controlada (véase, por ejemplo, las patentes US 6.306.423 y
6.312.708).

Los documentos WO 2004/078200 y WO 2004/078201, técnica anterior conforme al Art. 54(3) EPC, revelan el uso de toxina botulínica para el tratamiento de la cefalea sinusal, aunque sin una indicación de la dosis usada.

La toxina tetánica, así como los derivados (es decir, con una fracción de vectorización no nativa), fragmentos, híbridos y quimeras de la misma pueden tener también utilidad terapéutica. La toxina tetánica presenta muchas similitudes con las toxinas botulínicas. De esta manera, tanto la toxina tetánica como las toxinas botulínicas son polipéptidos que comprenden especies de Clostridium (Clostridium tetani y Clostridium botulinum, respectivamente) relacionadas de manera cercana. Además, tanto la toxina tetánica como las toxinas botulínicas son proteínas de cadena doble compuestas por una cadena ligera (peso molecular de aproximadamente 50 kD) unida covalentemente por un único enlace disulfuro a una cadena pesada (peso molecular de aproximadamente 100 kD). Por lo tanto, el peso molecular de la toxina tetánica y de cada una de las siete toxinas botulínicas (sin formar complejos) es de aproximadamente 150 kD. Además, tanto para la toxina tetánica como para las toxinas botulínicas, la cadena ligera presenta el dominio que exhibe actividad biológica intracelular (proteasa), mientras que la cadena pesada comprende el dominio de unión a receptor (inmunogénico) y el dominio translocacional de membrana celular.

Además, tanto la toxina tetánica como las toxinas botulínicas exhiben una afinidad específica alta para los receptores gangliósidos sobre la superficie de las neuronas colinérgicas presinápticas. La endocitosis mediada por receptor de la toxina tetánica por las neuronas colinérgicas periféricas resulta en un transporte axonal retrogrado, bloqueando la liberación de neurotransmisores inhibidores de las sinapsas centrales y una parálisis espástica. Por el contrario, la endocitosis mediada por receptor de la toxina botulínica por las neuronas colinérgicas periféricas resulta en poco transporte retrógrado, si existe alguno, inhibición de exocitosis de acetilcolina de las neuronas motoras periféricas intoxicadas y una parálisis flácida.

Finalmente, la toxina tetánica y las toxinas botulínicas se parecen unas a las otras tanto en biosíntesis como en la arquitectura molecular. De esta manera, hay una identidad global del 34% entre las secuencias de proteínas de la toxina tetánica y la toxina botulínica de tipo A, y una identidad de secuencia de hasta el 62% para algunos dominios funcionales. Binz T. et al., The Complete Sequence of Botulinum Neurotoxin Type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins, J Biological Chemistry 265(16);9153-9158:1990.

Acetilcolina

Típicamente, solo un único tipo de neurotransmisor de molécula pequeña es liberado por cada tipo de neurona en el sistema nervioso de los mamíferos, aunque hay evidencia que sugiere que varios neuromoduladores pueden ser liberados por la misma neurona. El neurotransmisor acetilcolina es secretado por las neuronas en muchas zonas del cerebro, pero específicamente por las grandes células piramidales de la corteza motora, por varias neuronas diferentes en los ganglios basales, por las neuronas motoras que enervan los músculos esqueléticos, por las neuronas pregangliónicas del sistema nervioso autónomo (tanto simpático como parasimpático), por las fibras de la bolsa 1 de la fibra del huso muscular, por las neuronas postgangliónicas del sistema nervioso parasimpático, y por algunas de las neuronas postgangliónicas del sistema nervioso simpático. Esencialmente, solo las fibras nerviosas simpáticas postgangliónicas a las glándulas sudoríparas, los músculos piloerectores y unos pocos vasos sanguíneos son colinérgicos, ya que la mayoría de las neuronas postgangliónicas del sistema nervioso simpático segregan el neurotransmisor norepinefina. En la mayoría de casos, la acetilcolina tiene un efecto excitador. Sin embargo, se conoce que la acetilcolina tiene efectos inhibidores en algunas de las terminaciones nerviosas parasimpáticas, tales como la inhibición del pulso cardíaco por el nervio vago.

Las señales eferentes del sistema nervioso autónomo son transmitidas al cuerpo bien a través del sistema nervioso simpático o bien a través del sistema nervioso parasimpático. Las neuronas pregangliónicas del sistema nervioso simpático se extienden desde los cuerpos celulares de las neuronas simpáticas pregangliónicas localizadas en el cuerno intermediolateral de la médula espinal. Las fibras nerviosas simpáticas pregangliónicas, que se extienden desde el cuerpo celular, se unen con las neuronas postgangliónicas localizadas bien en un ganglio simpático paravertebral o bien en un ganglio prevertebral. Debido a que las neuronas pregangliónicas de ambos sistemas nerviosos simpático y parasimpático son colinérgicas, la aplicación de acetilcolina al ganglio excitará tanto las neuronas postgangliónicas simpáticas y parasimpáticas.

La acetilcolina activa dos tipos de receptores, receptores muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos se encuentran en todas las células efectoras estimuladas por las neuronas postgangliónicas del sistema nervioso parasimpático, así como en las estimuladas por las neuronas colinérgicas postgangliónicas del sistema nervioso simpático. Los receptores nicotínicos se encuentran en la médula adrenal, así como en el interior de los ganglios autónomos, es decir, sobre la superficie celular de la neurona postgangliónica en la sinapsis entre las neuronas pregangliónicas y postgangliónicas de ambos sistema simpático y parasimpático. Los receptores nicotínicos se encuentran también en muchas terminaciones nerviosas no autónomas, por ejemplo, en las membranas de las fibras musculares esqueléticas en la unión neuromuscular.

La acetilcolina es liberada de las neuronas colinérgicas cuando pequeñas vesículas intracelulares claras se funden con la membrana celular neuronal presináptica. Una gran variedad de células secretoras no neuronales, tales como las células de la médula adrenal (así como la línea celular PC12) y las células de los islotes pancreáticos liberan catecolaminas y hormona paratiroidea, respectivamente, desde grandes vesículas de núcleo denso. La línea celular PC12 es un clon de células feocromocitoma de rata usadas extensivamente como un modelo de cultivo de tejido para estudios de desarrollo simpatoadrenal. La toxina botulínica inhibe la liberación de ambos tipos de compuestos de ambos tipos de células in vitro, permeabilizados (tal como por electroporación) o mediante inyección directa de la toxina en la célula desnervada. Se conoce también que la toxina botulínica bloquea la liberación del neurotransmisor glutamato desde cultivos celulares de sinaptosomas corticales.

Una unión neuromuscular se forma en el músculo esquelético mediante la proximidad de axones a las células musculares. Una señal transmitida a través del sistema nervioso resulta en un potencial de acción en el axón terminal, con activación de canales de iones y la liberación resultante del neurotransmisor acetilcolina de las vesículas sinápticas intraneuronales, por ejemplo, en la placa motora terminal de la unión extracelular. La acetilcolina cruza el espacio intracelular para unirse con las proteínas del receptor de acetilcolina sobre la superficie de la placa terminal del músculo. Una vez que ha ocurrido una unión suficiente, un potencial de acción de la célula muscular causa cambios específicos en el canal de iones de la membrana, resultando en la contracción celular del músculo. A continuación, la acetilcolina es liberada de las células musculares y es metabolizada por las colinesterasas en el espacio extracelular. Los metabolitos son reciclados de nuevo al axón terminal para ser reprocesados en acetilcolina adicional.

Por lo tanto, lo que se necesita es un procedimiento efectivo para tratar la cefalea sinusal.

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Resumen

La presente invención cumple esta necesidad y proporciona un tratamiento de una cefalea sinusal mediante la administración local de una toxina Clostridial.

Un tratamiento según la invención de los presentes inventores puede realizarse mediante la administración de una toxina Clostridial a un paciente con una cefalea sinusal. La toxina Clostridial usada es preferentemente una toxina botulínica (bien como un complejo o bien pura [es decir, una molécula de aproximadamente 150 kD], tal como una toxina botulínica A, B, C, D, E, F o G. La administración de la toxina Clostridial puede realizarse mediante una ruta transdérmica (es decir, mediante aplicación de una toxina Clostridial en un vehículo de crema, parche o loción), ruta subdérmica (es decir, subcutánea o intramuscular), intradérmica, o en una ruta de administración a través de una cavidad sinusal.

Una razón fisiológica hipotética para la eficacia de la invención de los presentes inventores, tal como se explica en mayor detalle más adelante, es la reducción, inhibición o eliminación de la entrada sensorial (aferente) de la periferia al sistema nervioso central (incluyendo el cerebro), la cual es percibida por el paciente como dolor. Dicha entrada sensorial dolorosa puede ser atenuada o eliminada vectorizando las neuronas sensoriales subdérmicas con una pequeña dosis de una toxina Clostridial.

La dosis de toxina Clostridial usada según la presente invención es menor que la cantidad de toxina que se usaría para paralizar un músculo, ya que la intención de un procedimiento según la presente invención no es paralizar un músculo sino reducir la entrada sensorial dolorosa desde las neuronas sensoriales localizadas en un músculo o sobre el mismo, o en la piel o bajo la misma, o en la vecindad de una cavidad sinusal.

Una base fisiológica alternativa para la eficacia de la invención de los presentes inventores puede ser mediante la reducción de la inflamación de una membrana sinusal mediante la toxina Clostridial administrada. Así, la invención de los presentes inventores puede ser practicada mediante la administración de una toxina Clostridial a una cavidad sinusal o a la vecindad de la misma. Como alternativa, la invención de los presentes inventores puede ser practicada administrando una toxina Clostridial a una neurona sensorial (de dolor) de una cavidad parasinusal o intramuscular, subdérmica o intradérmica que genera la sensación de dolor.

En la presente memoria se aplican las definiciones siguientes:

\quad: "Aproximadamente" significa aproximadamente o casi, y en el contexto de un intervalo o un valor numérico expuesto en la presente memoria se refiere a \pm10% del valor numérico o intervalo indicado o reivindicado.

\quad: "Aliviar" significa una reducción en la ocurrencia de un dolor de cefalea sinusal. De esta manera, aliviar incluye alguna reducción, una reducción considerable, casi una reducción total y una reducción total de la cefalea sinusal. Un efecto aliviador puede no aparecer clínicamente durante entre 1 a 7 días después de la administración de una toxina Clostridial a un paciente.

\quad: "Toxina botulínica" significa una neurotoxina botulínica, bien como toxina pura o formando un complejo, y excluye toxinas botulínicas que no son neurotoxinas, tales como las toxinas botulínicas citotóxicas C_{2} y C_{3}.

\quad: "Administración local" significa administración (es decir, mediante una ruta subcutánea, intramuscular, subdérmica o transdérmica) de un agente farmacéutico a un músculo, o a la vecindad del mismo, o una cavidad sinusal o de una localización subdérmica o en la cabeza de un paciente mediante una ruta no sistémica. De esta manera, la administración local excluye rutas de administración sistémicas (es decir, al sistema de circulación sanguínea), tales como administración intravenosa u oral. La administración periférica se refiere a la administración a la periferia (es decir, a una posición en o dentro de un miembro, tronco o cabeza de un paciente) en vez de una administración visceral o intestinal (es decir, a la víscera).

\quad: "Tratar" significa aliviar (o eliminar) al menos un síntoma de una cefalea sinusal, bien temporalmente o bien permanentemente.

La neurotoxina Clostridial es administrada en una cantidad terapéuticamente efectiva para aliviar el dolor de una cefalea sinusal. Una neurotoxina Clostridial adecuada puede ser una neurotoxina formada por una bacteria, por ejemplo, la neurotoxina puede estar realizada a partir de una Clostridium botulinum, Clostridium butyricum o Clostridium Beratti. En ciertas realizaciones de la invención, la cefalea sinusal puede ser tratada mediante administración intramuscular (facial) de una toxina botulínica al paciente. La toxina botulínica puede ser una toxina botulínica de tipo A, tipo B, tipo C_{1}, tipo D, tipo E, tipo F o tipo G. Los efectos de alivio del dolor de la toxina botulínica pueden persistir durante entre aproximadamente 1 mes y 5 años. La neurotoxina botulínica puede ser una neurotoxina botulínica realizada de manera recombinante, tal como toxinas botulínicas producidas mediante E. coli. Además o como alternativa, la neurotoxina botulínica puede ser una neurotoxina modificada, es decir, una neurotoxina botulínica que tiene al menos uno de sus aminoácidos eliminado, modificado o remplazado, en comparación con una nativa, o la neurotoxina botulínica modificada puede ser una neurotoxina botulínica producida de manera recombinante o un derivado o un fragmento de la misma.

Un tratamiento para una cefalea sinusal según la presente invención puede comprender la etapa de administración local de una toxina botulínica a un paciente con una cefalea sinusal, para aliviar de esta manera la cefalea sinusal. La toxina botulínica puede seleccionarse de entre el grupo que comprende los tipos A, B, C, D, E, F y G de toxina botulínica. La toxina botulínica de tipo A es una toxina botulínica preferente. La toxina botulínica puede ser administrada en una cantidad de entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 3.000 unidades y el alivio de la cefalea sinusal puede persistir durante entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 5 años. La administración local de la toxina botulínica puede ser a una cavidad sinusal o a la vecindad de la misma. Como alternativa, la administración local puede ser mediante inyección intramuscular o a una localización subdérmica desde la que el paciente percibe la existencia de un dolor de una cefalea sinusal que aparece, típicamente, en la
frente.

Una realización detallada de la invención de los presentes inventores puede comprender un tratamiento para una cefalea sinusal, comprendiendo el tratamiento una etapa de administración local a un paciente con una cefalea sinusal de entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 3.000 unidades de una toxina botulínica (por ejemplo entre aproximadamente 1-50 unidades de una toxina botulínica de tipo A o entre aproximadamente 50 y 3.000 unidades de una toxina botulínica de tipo B), aliviando de esta manera la cefalea sinusal durante entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 5 años.

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Dibujos

Los dibujos siguientes se presentan para ayudar a la comprensión de aspectos y características de la presente invención.

La Figura 1 es una vista coronal (frontal) en sección transversal de una cabeza humana que ilustra la localización de los senos paranasales.

La Figura 2 es una vista en sección transversal lateral de una cabeza humana parcial a través de la pared lateral de una cavidad nasal.

La Figura 3 es una vista parcial sagital (lateral) en sección transversal de una cabeza humana parcial para ilustrar la localización de los senos paranasales.

La Figura 4 es una vista frontal de una cara humana parcial con la localización de los senos superpuesta y que muestra un seno maxilar izquierdo infectado.

La Figura 5 es la vista de la Figura 4, que muestra además un revestimiento de mucosidad inflamado del seno maxilar izquierdo.

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Descripción

La presente invención está basada en el descubrimiento de que una cefalea sinusal puede ser tratado mediante administración local de una cantidad terapéuticamente efectiva de una toxina botulínica. De esta manera, una toxina botulínica (tal como un toxina botulínica de serotipo A, B, C_{1}, D, E, F o G) puede ser inyectada en o en la vecindad de una cavidad sinusal de un paciente con una cefalea sinusal para suprimir de esta manera el dolor y/o tratar la inflamación que puede ser un factor causante de la cefalea sinusal. Como alternativa, la toxina botulínica puede ser administrada a una neurona sensorial del dolor intradérmica o subdérmica suprimiendo y tratando, de esta manera, dicha cefalea sinusal.

Se conoce que una toxina botulínica puede inhibir una secreción glandular excesiva, como en el tratamiento de la hiperhidrosis. Se puede formular la hipótesis de que la administración de una toxina botulínica (tal como mediante inyección en una localización intrasinusal) puede actuar para reducir tanto la inflamación del seno como el exceso de secreción por una glándula sinusal, aliviando, de esta manera, el dolor de una cefalea sinusal.

La invención de los presentes inventores se practica preferentemente mediante la administración de una toxina botulínica directamente a uno de los senos paranasales, es decir, a uno o más de los senos frontales, etmoidales, esfenoidales y/o maxilares emparejados. Los senos paranasales son cavidades emparejadas rellenas de aire en los huesos de la cara, recubiertos con membranas mucosas. Está excluida del alcance de la presente invención la administración de una toxina botulínica a una cavidad nasal (incluyendo el vestíbulo nasal, turbinado o meato nasal), tal como puede realizarse para tratar la rinorrea o la rinitis, ya que es altamente deseable para la práctica eficiente de un procedimiento según la presente invención aplicar la toxina botulínica directamente a un tejido de una cavidad sinusal desde la cual emanan señales de dolor aferente y/o que presentan una membrana sinusal inflamada. Es importante indicar que los pasos nasales (es decir, el vestíbulo nasal, turbinado, o meato nasal) son diferentes de las cavidades nasales, de manera que la aplicación de una toxina botulínica a un paso nasal o una cavidad nasal para tratar la rinitis o la rinorrea hace que esto hace que la toxina botulínica haya sido aplicada también a una cavidad sinusal, y viceversa, debido a la localización anatómica de las cavidades nasales vs. los senos paranasales. Un procedimiento preferente alternativo para practicar la presente invención es mediante administración pericraneal de una toxina botulínica a un paciente con una cefalea sinusal, tal como mediante inyección intramuscular de la toxina botulínica en los músculos glabelares, frontales y/o temporales de un paciente con una cefalea
sinusal.

Sin deseos quedar ligado por la teoría, puede proponerse un mecanismo fisiológico para la eficacia de la presente invención. Es conocido que los músculos tienen un sistema complejo de salida sensorial y enervación. De esta manera, las neuronas motoras anteriores localizadas en cada segmento de los cuernos anteriores de la materia gris del cordón espinal dan origen a neuronas motoras alfa eferentes y a neuronas motoras gamma eferentes que dejan el cordón espinal por medio de las raíces anteriores para enervar las fibras musculares esqueléticas (extrafusales). Las neuronas motoras alfa causan la contracción de las fibras musculares esqueléticas extrafusales mientras que las neuronas motoras gamma enervan las fibras intrafusales del músculo esquelético. Al igual que la excitación por estos dos tipos de proyecciones de neurona motora anterior eferente, hay neuronas sensoriales aferentes adicionales que se proyectan desde el huso del músculo y los órganos tendinosos de golgi y actúan para transmitir información relativa al estado de varios parámetros musculares al cordón espinal, al cerebelo y a la corteza cerebral. Estas neuronas motoras aferentes que retransmiten información sensorial desde el huso del músculo incluyen neuronas aferentes sensoriales de tipo Ia y tipo II. Véase, por ejemplo, páginas 686-688 of Guyton A.C. et al., Textbook of Medical Physiology, W.B. Saunders Company 1996, novena edición.

De manera significativa, se ha determinado que una toxina botulínica puede actuar para reducir la transmisión de información sensorial desde neuronas aferentes de tipo Ia del músculo. Aoki, K., Physiology and pharmacology of therapeutic botulinum neurotoxins, in Kreyden, O., editor, Hyperhydrosis and botulinum toxin in dermatology, Basel, Karger, 2002; 30: páginas 107-116, en 109-110. Y se ha propuesto la hipótesis de que la toxina botulínica puede tener un efecto directo sobre los aferentes sensoriales de las células musculares y puede modificar las señales de estos aferentes al sistema nervioso central. Véase, por ejemplo, Brin, M., et al., Botulinum toxin type A: pharmacology, in Mayer N., editor, Spasticity: etiology, evaluation, management and the role of botulinum toxin, 2002; páginas 110-124, at 112-113; Cui, M., et al., Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous BOTOX®: inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 365 (supp 2): R17; Aoki, K., et al., Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions, Eur J. Neurol 2001: (suppl 5); 21-29. De esta manera, se ha demostrado que la toxina botulínica puede causar una salida sensorial alterada desde el músculo al SNC y al
cerebro.

De manera importante, las neuronas sensoriales cuya salida aferente debe inhibirse mediante un procedimiento según la presente invención no tienen que estar situadas en un músculo o dentro del mismo, sino que pueden estar en una localización intradérmica o subdérmica.

Puede postularse que el dolor de una cefalea sinusal es debido a la entrada sensorial (dolor) desde neuronas aferentes de la zona facial. La administración de una toxina botulínica a la piel o a los músculos faciales para reducir la salida sensorial desde el músculo puede resultar en un alivio del dolor de una cefalea sinusal.

La hipótesis del presente inventor, como puede ser el caso en el tratamiento de una cefalea migrañosa con una toxina botulínica, es que las señales transmitidas por los nervios aferentes de dolor en o sobre tejido muscular (es decir, fibras de huso muscular y fibras de dolor muscular) o como una parte de las estructuras sensoriales en la piel o subdérmicamente inducen la sensación de dolor de una cefalea sinusal. Es decir, la señal aferente desde las estructuras musculares o desde la piel proporciona información sensorial al cerebro el cual, a continuación, lleva a la generación de dolor. De esta manera, una administración local de una toxina botulínica a las fibras de huso muscular, fibras de dolor y otros sensores en un músculo o en su vecindad puede actuar para alterar la salida aferente de la señal neural desde estos músculos al cerebro y, de esta manera, decrecer la sensación de dolor.

Los elementos importantes de la invención del presente inventor son primeramente que es practicada mediante el uso de una administración local de un dosis baja de una toxina botulínica. La dosis baja seleccionada no causa una parálisis muscular. Segundo, la invención es practicada mediante la administración local de la dosis baja de la toxina botulínica al músculo o al grupo muscular que inicia la sensación de dolor o a una membrana sinusal que está inflamada o desde la cual se genera una señal de dolor.

La cantidad de toxina Clostridial administrada según un procedimiento dentro del ámbito de la invención desvelada puede variar según las características particulares de la cefalea sinusal en tratamiento, incluyendo su gravedad y otras diversas variables del paciente, incluyendo el tamaño, el peso, la edad y la capacidad de respuesta a la terapia. Para guiar al facultativo, típicamente, se administra no menos de aproximadamente 1 unidad y no más de aproximadamente 25 unidades de una toxina botulínica de tipo A (tal como BOTOX®) por cada sitio de inyección (es decir, a cada parte de músculo inyectada), por sesión de tratamiento de la patente. Para una toxina botulínica de tipo A, tal como DYSPORT®, se administran no menos de aproximadamente 2 unidades y no más de aproximadamente 125 unidades de la toxina botulínica de tipo A por cada sitio de inyección, por sesión de tratamiento de la patente. Para una toxina botulínica de tipo B, tal como MYOBLOC®, se administran no menos de aproximadamente 40 unidades y no más de aproximadamente 1.500 unidades de la toxina botulínica de tipo B por cada sitio de inyección por sesión de tratamiento de la patente. Menos de aproximadamente 1, 2 ó 40 unidades (de BOTOX®, DYSPORT® y MYOBLOC® respectivamente) pueden fracasar en la consecución de un efecto terapéutico deseado, mientras que más de aproximadamente 25, 125 o 1.500 unidades (de BOTOX®, DYSPORT® y MYOBLOC® respectivamente) puede resultar en considerable hipotonicidad, debilidad y/o parálisis muscular.

Más preferentemente: para BOTOX® no menos de aproximadamente 2 unidades y no más de aproximadamente 20 unidades de una toxina botulínica de tipo A; para DYSPORT® no menos de aproximadamente 4 unidades y no más de aproximadamente 100 unidades, y; para MYOBLOC®, no menos de aproximadamente 80 unidades y no más de aproximadamente 1.000 unidades son administradas, respectivamente, por sitio de inyección, por sesión de tratamiento de la patente.

Más preferentemente: para BOTOX® no menos de aproximadamente 5 unidades y no más de aproximadamente 15 unidades de una toxina botulínica de tipo A; para DYSPORT® no menos de aproximadamente 20 unidades y no más de aproximadamente 75 unidades, y; para MYOBLOC®, no menos de aproximadamente 200 unidades y no más de aproximadamente 750 unidades son administradas, respectivamente, por sitio de inyección, por sesión de tratamiento de la patente. Es importante indicar que puede haber múltiples sitios de inyección (es decir, un patrón de inyecciones) para cada sesión de tratamiento del paciente.

Aunque se proporcionan ejemplos de rutas de administración y dosis, la ruta de administración y la dosis apropiadas se determinan generalmente caso por caso por el médico de turno. Dichas determinaciones son rutinarias para una persona con conocimientos ordinarios en la materia (véase, por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), editado por Anthony Fauci et al., 14-ava edición, publicado por McGraw Hill). Por ejemplo, la ruta y la dosis de administración de una neurotoxina según la presente invención divulgada pueden seleccionarse en base a criterios tales como las características de solubilidad de la neurotoxina seleccionada, así como la intensidad del dolor
percibido.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que una administración local de una toxina Clostridial puede proporcionar un alivio considerable y de larga duración para una cefalea sinusal. Las toxinas Clostridial usadas según la invención divulgada en la presente memoria pueden inhibir la transmisión de señales eléctricas o químicas entre grupos neuronales seleccionados que están implicados en la generación de un dolor de una cefalea sinusal. Preferentemente, las toxinas Clostridial son no citotóxicas a las células que están expuestas a la toxina Clostridial. La toxina Clostridial puede inhibir la neurotransmisión reduciendo o previniendo la exocitosis del neurotransmisor de las neuronas expuestas a la toxina Clostridial. O la toxina Clostridial aplicada puede reducir la neurotransmisión inhibiendo la generación de potenciales de acción de las neuronas expuestas a la toxina. El efecto de alivio del dolor de una cefalea sinusal proporcionado por la toxina Clostridial puede persistir durante un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo, durante más de dos meses, y potencial durante varios años.

Los ejemplos de toxinas Clostridial dentro del alcance de la presente invención incluyen neurotoxinas realizadas mediante las especies Clostridium botulinum, Clostridium butyricum y Clostridium beratti. Además, las toxinas botulínicas usadas en los procedimientos de la invención pueden ser una toxina botulínica seleccionada de entre un grupo de tipos A, B, C, D, E, F y G de toxina botulínica. En una realización de la invención, la neurotoxina botulínica administrada al paciente es una toxina botulínica de tipo A. La toxina botulínica de tipo A es deseable debido a su alta potencia en seres humanos, disponibilidad inmediata, y el uso conocido para el tratamiento de trastornos de músculos lisos y esqueléticos cuando es administrada localmente mediante inyección intramuscular. La presente invención incluye también el uso de (a) neurotoxinas Clostridial obtenidas o procesadas mediante cultivo bacteriano, extracción de toxinas, concentración, conservación, secado por congelación y/o reconstitución; y/o (b) neurotoxinas recombinantes o modificadas, es decir, neurotoxinas a las que se les ha eliminado, modificado o remplazado deliberadamente uno o más aminoácidos o secuencias de aminoácidos mediante procedimientos químicos/bioquímicos de modificación de aminoácidos conocidos o mediante el uso de tecnologías recombinantes célula huésped/vector recombinante, así como derivados o fragmentos de neurotoxinas realizadas de esta manera. Estas variantes de neurotoxina retienen la capacidad de inhibir la neurotransmisión entre neuronas, y algunas de estas variantes pueden proporcionar duraciones incrementadas de los efectos inhibidores en comparación con las neurotoxinas nativas, o pueden proporcionar una especificidad de unión mejorada a las neuronas expuestas a las neurotoxinas. Estas variantes de neurotoxina pueden seleccionarse cribando las variantes usando ensayos convencionales para identificar neurotoxinas que tienen los efectos fisiológicos deseados de inhibición de la neurotransmisión.

Las toxinas botulínicas para el uso según la presente invención pueden ser almacenadas en una forma secada en vacío, liofilizada, en contenedores bajo presión de vacío o como líquidos estables. Previamente a la liofilización, la toxina botulínica puede ser combinada con excipientes, estabilizadores y/o portadores farmacéuticamente aceptables, tales como albúmina. El material liofilizado puede ser reconstituido con salina o agua para crear una solución o composición que contiene la toxina botulínica a administrar al paciente.

Aunque la composición puede contener solo un único tipo de neurotoxina, tal como la toxina botulínica de tipo A, como ingrediente activo para suprimir la neurotransmisión, otras composiciones terapéuticas pueden incluir dos o más tipos de neurotoxinas, que pueden proporcionar un tratamiento terapéutico mejorado de una cefalea sinusal. Por ejemplo, una composición administrada a un paciente puede incluir toxina botulínica de tipo A y toxina botulínica de tipo B. Administrando una única composición que contiene dos neurotoxinas diferentes puede permitir que la concentración efectiva de cada una de las neurotoxinas sea inferior a si se administrara una única neurotoxina al paciente, mientras que todavía se consiguen los efectos terapéuticos deseados. La composición administrada al paciente puede contener también otros ingredientes farmacéuticamente activos, tales como, receptor de proteína o moduladores de canales de iones, en combinación con la neurotoxina o las neurotoxinas. Estos moduladores pueden contribuir a la reducción en la neurotransmisión entre las diversas neuronas. Por ejemplo, una composición puede contener moduladores de receptores de ácido gamma aminobutírico (GABA) de tipo A que mejoran los efectos inhibidores mediados por el receptor de GABA_{A}. El receptor GABA_{A} inhibe la actividad neuronal derivando efectivamente el flujo de corriente a través de la membrana celular. Los moduladores de receptores GABA_{A} pueden mejorar los efectos inhibidores del receptor GABA_{A} y pueden reducir la transmisión de señal química o eléctrica desde las neuronas. Los ejemplos de moduladores de receptores de GABA_{A} incluyen benzodiazepinas, tales como dizepam, oxaxepam, lorazepam, prazepam, alprazolam, halazeapam, clordiazepóxido y clorazepato. Las composiciones pueden contener también moduladores de receptores de glutamato, que reducen los efectos excitadores mediados por los receptores de glutamato. Los ejemplos de moduladores de receptores de glutamato incluyen agentes que inhiben el flujo de corriente a través de los tipos AMPA, NMDA y/o kainato de receptores de glutamato. Las composiciones pueden incluir también agentes que modulan los receptores de dopamina, tales como antipsicóticos, receptores de norepinefrina y/o receptores de serotonina. Las composiciones pueden incluir también agentes que afectan al flujo de iones a través de canales de calcio, canales de potasio y/o canales de sodio regulados por voltaje. De esta manera, las composiciones usadas para tratar una cefalea sinusal pueden incluir una o más neurotoxinas, tales como toxinas botulínicas, además de moduladores de receptores de canal de iones que pueden reducir la neurotransmisión.

La neurotoxina puede ser administrada mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como lo determine el médico de turno. Los procedimientos de administración permiten que la neurotoxina sea administrada localmente a un tejido diana seleccionado. Los procedimientos de administración incluyen inyección de una solución o composición que contiene la neurotoxina, tal como se ha descrito anteriormente, e incluyen la implantación de un sistema de liberación controlada, que libera de manera controlada la neurotoxina al tejido diana. Dichos sistemas de liberación controlada reducen la necesidad de inyecciones repetidas. La difusión de la actividad biológica de una toxina botulínica dentro de un tejido parece ser una función de la dosis y puede ser graduada. Jankovic J., et al Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), página 150. De esta manera, la difusión de una toxina botulínica puede ser controlada para reducir efectos secundarios potencialmente no deseables que pueden afectar a las capacidades cognitivas del paciente. Por ejemplo la neurotoxina puede ser administrada de manera que la neurotoxina afecte principalmente a los sistemas neuronales que se cree que están implicados en la generación de dolor y/o inflamación en las cavidades sinusales o en su vecindad, y no tenga efectos adversos negativos sobre otros sistemas
neuronales.

Se ha usado un polímero polianhídrido, Gliadel® (Stolle R & D, Inc., Cincinnati, OH) un copolímero de poli-carboxifenoxipropano y ácido sebácico, en una relación de 20:80, para realizar implantes, y ha sido implantado intracranealmente para tratar gliomas malignos. El polímero y BCNU pueden ser co-disueltos en cloruro de metileno y secados por pulverización en microesferas. A continuación, las microesferas pueden ser prensadas en discos de 1,4 cm de diámetro y 1,0 mm de grosor mediante moldeo por compresión, empaquetadas en bolsas de papel de aluminio bajo atmósfera de nitrógeno y esterilizadas mediante 2,2 megaRad de irradiación gamma. El polímero permite la liberación de carmustina durante un periodo de 2-3 semanas, aunque puede llevar más de un año para que el polímero se degrade en gran medida. Brem, H., et al, Placebo-Controlled Trial of Safety and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345;1008-1012:1995.

Los implantes útiles en la práctica de los procedimientos divulgados en la presente memoria pueden ser preparados mezclando una cantidad deseada de una neurotoxina estabilizada (tal como BOTOX® no reconstituido) en una solución de un polímero adecuado disuelto en cloruro de metileno. La solución puede ser preparada a temperatura ambiente. A continuación, la solución puede ser transferida a una placa de Petri y el cloruro de metileno puede ser evaporado en un desecador de vacío. Dependiendo del tamaño del implante deseado y, por lo tanto, dependiendo de la cantidad de neurotoxina incorporada, una cantidad adecuada del implante que incorpora la neurotoxina secada es comprimida a aproximadamente 55,16 MPa (8.000 psi) durante 5 segundos o a 20,68 MPa (3.000 psi) durante 17 segundos en un molde para formar discos de implante que encapsulan la neurotoxina. Véase, por ejemplo, Fung L. K. et al., Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research 58;672-684: 1998.

La administración local de una toxina Clostridial, tal como una toxina botulínica, puede proporcionar un alto nivel terapéutico local de la toxina. Un polímero de liberación controlada, capaz de un suministro local a largo plazo de una toxina Clostridial a un músculo diana, permite la dosificación efectiva de un tejido diana. Un implante adecuado, tal como se expone en la patente US número 6.306.423 titulada "Neurotoxin Implant", permite la introducción directa de un agente quimioterapéutico a un tejido diana vía un polímero de liberación controlada. Los polímeros de implante usados son preferentemente hidrófobos para proteger la neurotoxina incorporada en el polímero de una descomposición inducida por el agua, hasta que la toxina es liberada dentro del entorno del tejido diana.

La administración local de una toxina botulínica, según la presente invención, mediante inyección o implante en un tejido diana, proporciona una alternativa superior a la administración sistémica de productos farmacéuticos a pacientes para aliviar el dolor de una cefalea sinusal.

La cantidad de una toxina Clostridial seleccionada para administración local a un tejido diana, según la presente invención divulgada, puede ser variada en función de criterios tales como la gravedad de la cefalea sinusal en tratamiento, la extensión del tejido muscular a tratar, las características de solubilidad de la toxina neurotoxina elegida, así como la edad, el sexo, el peso y la salud del paciente. Por ejemplo, se cree que la extensión de la zona del tejido muscular influenciada es proporcional al volumen de neurotoxina inyectado, mientras que se cree que la cantidad del efecto supresor es, para la mayoría de intervalos de dosificación, es proporcional a la concentración de una toxina Clostridial administrada. Los procedimientos para determinar la ruta de administración y la dosis apropiadas se determinan generalmente caso por caso por el médico de turno. Dichas determinaciones son rutinarias para una persona con conocimientos ordinarios en la materia (véase, por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), editado por Anthony Fauci et al., 14-ava edición, publicado por McGraw Hill).

De forma significativa, un procedimiento dentro del alcance de la presente invención puede proporcionar una función paciente mejorado. La "función paciente mejorado" puede definirse como una mejora medida por factores tales como menor dolor, menor tiempo de estancia en cama, aumento de paseos, actitud más sana, estilo de vida más variado y/o sanación permitida por un tono muscular normal. La función paciente mejorado es sinónimo de una calidad de vida (CDV) mejorada. La CDV puede ser examinada usando, por ejemplo, los conocidos procedimientos de puntuación de seguimiento de salud SF-12 o SF-36. El SF-36 examina la salud física y mental de un paciente en los ocho dominios de funcionamiento físico, limitaciones de personalidad debidas a problemas físicos, funcionamiento social, dolor corporal, salud mental general, limitaciones de personalidad debidas a problemas emocionales, vitalidad y percepciones de salud generales. Los puntos obtenidos pueden compararse con valores publicados disponibles para varias poblaciones de pacientes y población general.

La Figura 1 es una vista coronal (frontal) en sección transversal de una cabeza humana, que ilustra la posición de los senos paranasales. 12 es el seno frontal. 14 son las cavidades nasales. 16 es el septo nasal. 18 son las células etmoidales. 20 es la concha nasal media. 22 es la abertura del seno maxilar. 24 es el meato nasal medio. 28 es el receso infraorbital del seno maxilar. 30 es el receso cigomático del seno maxilar. 32 es el receso alveolar del seno maxilar. 34 es el seno maxilar. 36 es el meato nasal inferior. 38 es la concha nasal inferior y 40 es la cavidad oral.

La Figura 2 es una vista en sección transversal lateral de una cabeza humana parcial a través de la pared lateral de una cavidad nasal. 50 es la concha nasal superior. 52 es el meato nasal superior. 54 es el agger nasi. 56 es el atrio del meato nasal medio. 58 es el umbral de la nariz. 62 es el receso esfenoetmoidal. 64 es la abertura del seno esfenoidal. 66 es el seno esfenoidal y 68 es la coana.

La Figura 3 es una vista en sección transversal sagital (lateral) parcial de una cabeza humana parcial para ilustrar la localización de los senos paranasales. 70 es la abertura del conducto frontonasal. 72 es el hiato semilunar y 74 es el proceso uncinato.

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Ejemplos

Los ejemplos no limitativos siguientes proporcionan a las personas con conocimientos ordinarios en la técnica procedimientos específicos preferentes para tratar condiciones dentro del alcance de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. En los ejemplos siguientes pueden realizarse varios modos de administración no sistémica de una neurotoxina Clostridial. Por ejemplo, mediante inyección intramuscular, inyección subcutánea o mediante implantación de un implante de liberación controlada.

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Ejemplo 1

Terapia con Toxina botulínica de tipo A para una cefalea sinusal

Una paciente femenina, de 32 años, se queja de dolor en la zona de los senos paranasales. El dolor es descrito como dolor constante, homogéneo y no palpitante. No está asociado con nausea, sensibilidad al ruido o a la luz. Se diagnostica cefalea sinusal y la paciente es tratada mediante inyección de 10 unidades de una toxina botulínica de tipo A (es decir, BOTOX®) en cada uno de los músculos glabelar, frontal y temporal (30 unidades totales de toxina). Como alternativa, pueden inyectarse aproximadamente 10 unidades de la toxina botulínica de tipo A directamente en uno o más de los senos (véase las Figuras 1-3 para la disposición de los senos) en la localización y en el lateral donde se informa que el dolor es más intenso. En los 1-7 días posteriores a la administración de toxina botulínica, la paciente informa de alivio completo de su dolor de cefalea sinusal y el alivio en su condición puede persistir durante 4-6 meses.

Puede sustituirse una toxina botulínica de tipo B, C, D, E, F o G por la toxina botulínica de tipo A usada anteriormente, por ejemplo, usando 250 unidades de una toxina botulínica de tipo B.

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Ejemplo 2

Terapia con toxina botulínica de tipo B para una cefalea sinusal

Un paciente varón de 28 años de edad presenta un dolor profundo, amortiguado en la frente de su cabeza y cara. Informa exacerbación tras doblarse hacia abajo. Hay una descarga nasal verdosa, pasos nasales rojos e inflamados y una fiebre suave 38,3ºC (101 grados F). El paciente es tratado mediante inyección de 10 unidades de una toxina botulínica de tipo A (es decir, BOTOX®) en cada una de las cavidades sinusales. Pueden inyectarse al menos 10 unidades de la toxina en el seno maxilar izquierdo infectado. La Figura 4 ilustra un seno maxilar izquierdo infectado. Si hay presente una inflamación, pueden administrarse 5 unidades adicionales de la toxina botulínica. La Figura 5 ilustra un seno maxilar izquierdo con membrana inflamada. En los 1-7 días posteriores a la administración de la toxina, el paciente informa de alivio completo de su cefalea sinusal y el alivio de su condición puede persistir durante 4-6 meses.

En ambos Ejemplos 1 y 2, la toxina botulínica puede ser administrada mediante un procedimiento seno endoscópico, tal como se expone, por ejemplo, en Anderson, T., et al., Surgical intervention for sinusitis in adults, Curr Allergy Asthma Rep 2001 Mayo;1 (3):282-8, usando el instrumento de inyección endoscópica descrito en las patentes US 5.437.291 y 5.674.205.

Aunque la presente invención ha sido descrita en detalle en relación a ciertos procedimientos preferentes, otras realizaciones, versiones y modificaciones dentro del alcance de la presente invención son posibles. Por ejemplo, una gran variedad de neurotoxinas pueden ser usadas efectivamente en los procedimientos de la presente invención. Además, la presente invención incluye procedimientos de administración local para aliviar un dolor de una cefalea sinusal, en los que dos o más neurotoxinas, tales como dos o más toxinas botulínicas, son administradas concurrente o consecutivamente. Por ejemplo, puede administrarse toxina botulínica de tipo A hasta que se da una pérdida de respuesta clínica o se desarrollan anticuerpos neutralizadores, seguido por la administración de toxina botulínica de tipo B. Como alternativa, una combinación de dos o más cualesquiera de los serotipos botulínicos A-G pueden ser administrados localmente para controlar la aparición y la duración del resultado terapéutico deseado. Además, los compuestos que no son neurotoxinas pueden ser administrados previamente a, concurrentemente con o subsiguientemente a la administración de la neurotoxina para un comprobado efecto adjunto, tal como aparición mejorada o más rápida de desnervación antes de que la neurotoxina, tal como una toxina botulínica, empiece a ejercer su efecto terapéutico.

Un tratamiento según la invención divulgada en la presente memoria tiene muchos beneficios y ventajas, incluyendo las siguientes:

1.: los síntomas de una cefalea sinusal pueden ser reducidos o eliminados radicalmente.

2.: los síntomas de una cefalea sinusal pueden ser reducidos o eliminados durante al menos un periodo de aproximadamente dos a aproximadamente seis meses por inyección de neurotoxina y durante un periodo de aproximadamente un año a aproximadamente cinco años con el uso de un implante de neurotoxina de liberación controlada.

3.: la neurotoxina Clostridial inyectada o implantada muestra poca o ninguna tendencia a difundirse o a ser transportada lejos del sitio de implantación o inyección intramuscular (o intradérmica o subdérmica).

4.: ocurren pocos o ningún efecto secundario no deseable con la implantación o la inyección intramuscular (o intradérmica o subdérmica) de la neurotoxina Clostridial.

5.: los presentes procedimientos pueden resultar en los efectos secundarios deseables de mayor movilidad del paciente, una actitud más positiva y una calidad de vida mejorada.

Aunque la presente invención ha sido descrita en detalle en relación a ciertos procedimientos preferentes, otras realizaciones, versiones y modificaciones dentro del ámbito de la presente invención son posibles. Por ejemplo, una gran variedad de neurotoxinas pueden ser usadas efectivamente en los procedimientos de la presente invención. Además, la presente invención incluye procedimientos de administración local en los que dos o más neurotoxinas Clostridial, tales como dos o más toxinas botulínicas, son administradas concurrente o consecutivamente. Por ejemplo, puede administrarse toxina botulínica de tipo A hasta que se da una pérdida de respuesta clínica o se desarrollan anticuerpos neutralizadores, seguido por la administración de toxina botulínica de tipo B. Además, los compuestos que no son neurotoxina pueden ser administrados localmente previamente a, concurrentemente con o subsiguientemente a la administración de la neurotoxina para proporcionar un efecto adjunto, tal como aparición mejorada o más rápida de supresión de dolor, antes de que la neurotoxina, tal como una toxina botulínica, empiece a ejercer su efecto supresor de dolor de duración más larga.

Claims

1. Uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar una cefalea sinusal mediante administración local, en el que la toxina botulínica debe ser administrada en una cantidad de entre 1 y 3.000 unidades.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica es seleccionada de entre el grupo que comprende toxinas botulínica de los tipos A, B, C, D, E, F y G.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo A.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local es mediante administración intramuscular o subcutánea en una localización en o dentro de la cabeza de un paciente.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local de la toxina botulínica es a un músculo facial del paciente.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local es a la membrana de una cavidad sinusal paranasal del paciente.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local es a una frente del paciente.

8. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local de la toxina botulínica es a una localización subdérmica o a una localización muscular desde la que el paciente percibe la aparición de un dolor de una cefalea sinusal.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que se administran entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3.000 unidades de toxina botulínica de tipo A para aliviar la cefalea sinusal.