ES2331415T3

ES2331415T3 - Materiales biorreabsorbibles de alta resistencia que contienen poli(acido glicolico).

Info

Publication number: ES2331415T3
Application number: ES03734764T
Authority: ES
Inventors: John Rose
Original assignee: Smith and Nephew PLC; Smith and Nephew Inc
Current assignee: Smith and Nephew PLC; Smith and Nephew Inc
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2010-01-04
Anticipated expiration: 2023-01-31
Also published as: NO20034359L; EP1470192A1; ATE439405T1; NO20034359D0; WO2003064531A1; JP2005516100A; CA2442548C; CN100345904C; IL158120A0; CN1537144A; US20040106734A1; DE60328753D1; CA2442548A1; EP1470192B1; GB0202233D0; US7455674B2; AU2003239428B2

Abstract

Composición polimérica que comprende poli(ácido glicólico) con una resistencia a la tracción de al menos 1200 MPa cuando se somete a prueba a 22ºC a una velocidad de tracción de 10 mm/min. según el método de prueba descrito en la parte inferior de la página 6.

Description

Materiales biorreabsorbibles de alta resistencia que contienen poli(ácido glicólico).

La presente invención se refiere a composiciones poliméricas y objetos preparados a partir de las mismas. En particular, la presente invención se refiere a polímeros que tienen alta resistencia mecánica y a su uso para la fabricación de dispositivos médicos de soporte de carga adecuados para su implantación dentro del organismo. Más particularmente, la invención se refiere a polímeros biorreabsorbibles que contienen poli(ácido glicólico) y a dispositivos médicos implantables preparados a partir de los mismos.

Las composiciones poliméricas que comprende poli(ácido glicólico) (PGA) tienen un uso establecido para implantes médicos. También se ha propuesto que ciertas propiedades mecánicas pueden mejorarse extruyendo masas fundidas de PGA o estirando PGA en un estado plástico. El PGA isotrópico tiene una resistencia a la tracción de entre 50 y 100 MPa y un módulo de tracción de entre 2 y 4 GPa. Un producto comercial (SR-PGA) que comprende fibras de PGA en una matriz de PGA tiene una resistencia a la flexión y un módulo de 200 - 250 MPa y 12-15 GPa, respectivamente. También se ha notificado en la bibliografía que los PGA hilados por fusión tienen una resistencia a la tracción de aproximadamente 750 MPa y un módulo de desde 15 hasta 20 GPa. En la patente estadounidense n.º 4968317 se expone que un ejemplo de un PGA estirado tiene una resistonoia a la tracción de aproximadamente
600 MPa.

Aunque se conocen PGA que tienen características de resistencia mejoradas, ninguno de los materiales conocidos tiene propiedades mecánicas que se aproximen a las de los metales usados convencionalmente para dispositivos médicos implantables de soporte de carga. Una aleación comercial usada para dispositivos de implante ortopédicos, conocida como Ti-6-4, comprende titanio con un 6% de aluminio y un 4% de vanadio y tiene una resistencia a la tracción en el intervalo de 800 a 1000 MPa y un módulo del orden de 100 GPa.

Un posible motivo por el que el PGA no puede procesarse actualmente para lograr la resistencia deseada de los metales es que cuando se procesa el PGA mediante métodos comunes para producir fibras orientadas (por ejemplo, extendiendo el material a una velocidad constante en un tanque o cámara calentada) se produce la cristalización adicional del polímero durante el proceso. Los cristales en el polímero actúan de manera que impiden la orientación adicional del polímero. La cristalización del polímero limita las propiedades mecánicas que pueden lograrse estirando el PGA hasta aproximadamente 800 MPa, tal como se describe en la técnica anterior.

Se ha descubierto que las composiciones poliméricas que comprenden PGA pueden procesarse de manera que la composición resultante tiene una resistencia significativamente mayor, normalmente del orden de más de 1200 MPa con un aumento acorde en el módulo, normalmente superior a 22 GPa.

Según la presente invención, se proporciona una composición polimérica que comprende poli(ácido glicólico) o un derivado funcional del mismo que tienen una resistencia a la tracción de al menos 120 MPa.

La composición polimérica consigue este nivel de resistencia a la tracción por medio de un método de procesamiento novedoso que da como resultado una estructura orientada, por ejemplo una fibra orientada.

La presente invención proporciona además un objeto que comprende una composición polimérica que incluye poli(ácido glicólico) o un derivado funcional del mismo que tienen una resistencia a la tracción de al menos 1200 MPa.

La composición polimérica puede componerse enteramente de PGA o un derivado del mismo, o puede comprender una combinación que contiene PGA con otros polímeros. Preferiblemente, la composición polimérica es enteramente PGA.

De manera similar, los objetos formados a partir de las composiciones poliméricas de la invención pueden consistir completamente en las composiciones poliméricas de la invención o pueden ser materiales compuestos que consisten sólo parcialmente en las composiciones poliméricas de la invención.

Acertadamente, el objeto contiene del 10 al 80% en volumen de las composiciones poliméricas de la invención, adecuadamente el objeto contiene hasta el 60% en volumen de las composiciones poliméricas de la invención, preferiblemente el objeto contiene al menos el 40% en volumen de las composiciones poliméricas de la invención y normalmente el objeto contiene aproximadamente el 50% en volumen de las composiciones poliméricas de la invención.

Se ha descubierto que con el fin de lograr la alta resistencia mostrada por las composiciones de la invención, es necesario que el PGA se convierta en un estado amorfo y entonces se estire inmediatamente para formar una estructura altamente orientada.

Esto puede lograrse procesando en primer lugar gránulos de PGA isotrópico, que están disponibles comercialmente, para formar fibras o filamentos, haciendo pasar después las fibras al interior de un baño de enfriamiento brusco para formar una estructura amorfa. Las composiciones poliméricas de la presente invención pueden producirse entonces estirando el PGA amorfo, enfriado bruscamente. Preferiblemente, éste es un procedimiento de estiraje que minimiza el tiempo durante el que se expone el polímero a temperaturas elevadas, minimizando así el tiempo para que el polímero cristalice.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de composiciones poliméricas a base de poli(ácido glicólico) que comprende aumentar la orientación de la cadena polimérica de un polímero sustancialmente amorfo estirando en puntos localizados dentro de la masa.

Adecuadamente, esto comprende las etapas de formar poli(ácido glicólico) o un derivado funcional del mismo en fibras, por ejemplo mediante extrusión en estado fundido o hilatura por disolución; enfriar bruscamente las fibras sometiendo luego las fibras enfriadas bruscamente a una tensión en condiciones mediante las cuales se estira una región definida de las fibras tensadas.

Acertadamente, pueden prepararse fibras de polímeros amorfos que contienen PGA mediante hilatura por disolución o extrusión en estado fundido del polímero a través de una boquilla; entonces el filamento se enfría rápidamente para producir un material sustancialmente amorfo. Los métodos de enfriamiento típicos incluyen soplar un gas frío sobre el filamento a medida que se produce o hacer pasar el filamento a través de un baño de un líquido frío adecuado, por ejemplo, agua, aceite de silicona.

Un método de estiraje adecuado es el calentamiento por zonas. En este procedimiento se mueve un calentador localizado a lo largo de una longitud de la fibra que se mantiene en tensión constante. Este procedimiento se usa en el procedimiento de estiraje por zonas tal como se describe por Fakirov en Oriented Polymer Materials, S Fakirov, publicado por Hüthig & Wepf Verlag, Hüthig GmbH. Con el fin de llevar a cabo este calentamiento por zonas, puede hacerse pasar la fibra a través de un cilindro de latón. Una pequeña parte de la pared interna del cilindro está más cerca de la fibra, esta pequeña región calienta localmente la fibra, en comparación con el resto del cilindro de latón, ubicando el estiraje de la fibra en esta ubicación, véase la figura 1. Puede colocarse un calentador de cinta alrededor del cilindro de latón para permitirle que se caliente por encima de la temperatura ambiente. Este cilindro de latón calentado pueden unirse entonces a la cruceta móvil de una máquina para ensayos de tracción y la fibra que va a estirarse puede suspenderse de una barra unida a la parte superior de la máquina para ensayos. Para estirar la fibra, puede unirse un peso al extremo inferior de la fibra, calentarse el cilindro de latón hasta la temperatura deseada y moverse la cruceta hasta el extremo inferior de la fibra, véase la figura 2. El polímero se estira donde la fibra está más cerca del cilindro de latón, a medida que la cruceta se mueve hacia arriba a lo largo de la longitud de la fibra, entonces puede estirarse una longitud de la fibra.

Adecuadamente, la fibra puede mantenerse tensa usando un pequeño esfuerzo, que normalmente es inferior al límite de elasticidad del material a temperaturas ambientales. La fibra puede calentarse entonces localmente hasta una temperatura que es superior al punto de reblandecimiento (T_{g}) pero inferior al punto de fusión, de manera que se produce el estiraje localizado del polímero, toda la fibra puede tratarse mediante el movimiento de cualquiera o ambas de la fibra y la zona calentada, de manera que se estira la longitud completa de la fibra. Este primer estiraje del polímero puede producir un polímero con alineación molecular mejorada y, por tanto, resistencia y módulo mejorados. En esta primera etapa, se seleccionan las condiciones de manera que el material no cristaliza sustancialmente durante el procedimiento, esto requiere que o bien la temperatura del polímero sea inferior a la temperatura a la que se produce la cristalización, T_{c}, o bien si el polímero está a más de la T_{c}, la velocidad a la que se mueve la zona calentada a lo largo de las fibras es lo suficientemente rápida de manera que el polímero se enfría por debajo de la T_{c} antes de que tenga tiempo para cristalizar. Pueden realizarse mejoras adicionales mediante tratamientos posteriores, en los que se aumenta el esfuerzo aplicado a la fibra o la temperatura de la zona, o ambos. Tanto la resistencia de la fibra como el punto de reblandecimiento aumentan a medida que mejora el grado de alineación molecular. El procedimiento puede repetirse muchas veces, hasta que se alcancen las propiedades deseadas. Puede llevarse a cabo una etapa de templado final en la que el material cristaliza bajo tensión en el procedimiento; esto puede mejorar adicionalmente las propiedades mecánicas y mejorar la estabilidad térmica de la fibra final.

En una realización de este aspecto de la invención, se proporciona un objeto que comprende un poli(ácido glicólico) según la invención. Por ejemplo, las fibras de poli(ácido glicólico) pueden mezclarse con otros componentes para formar los objetos. Estos otros componentes pueden ser polímeros, polímeros biorreabsorbibles, materiales no poliméricos o combinaciones de los mismos.

Acertadamente, el polímero biorreabsorbible comprende un polihidroxiácido, una policaprolactona, un poliacetal, un polianhídrido, o mezcla de los mismos; el polímero comprende polipropileno, polietileno, poli(metacrilato de metilo), resina epoxídica o mezclas de los mismos, mientras que el componente no polimérico comprende un material cerámico, hidroxiapatita, fosfato de tricalcio, un factor bioactivo o combinaciones de los mismos.

Adecuadamente, el factor bioactivo comprende una proteína natural u obtenida por ingeniería genética, un ácido ribonucleico, un ácido desoxirribonucleico, un factor de crecimiento, una citocina, un factor angiogénico o un anticuerpo.

Los objetos según la presente invención pueden fabricarse acertadamente colocando longitudes apropiadas de fibra de PGA reforzada en moldes, añadiendo los otros componentes y luego moldeo por compresión. Alternativamente, las fibras reforzadas pueden mezclarse previamente con los otros componentes y luego moldearse por compresión.

En un método de procesamiento alternativo, los objetos según la presente invención pueden fabricarse formando un componente polimérico en presencia de las fibras reforzadas mediante curado in situ de monómeros u otros precursores de dicho componente polimérico.

Preferiblemente, los monómeros usados en este procedimiento no liberan ningún subproducto en la polimerización, ya que éstos pueden comprometer las propiedades del objeto.

Acertadamente, al menos uno de los monómeros usados en dicho procedimiento de curado in situ es un monómero de apertura de anillo que se abre para formar un polihidroxiácido. Normalmente, al menos un monómero es una lactida, una glicolida, una caprolactona, un carbonato o una mezcla de los mismos.

Las composiciones poliméricas de la invención son útiles para la producción de dispositivos médicos, particularmente dispositivos implantables en los que es deseable o necesario que el implante se reabsorba por el organismo. Por tanto, los objetos según la presente invención incluyen hilos de sutura; armazones para ingeniería de tejidos o armazones para implantación; implantes ortopédicos; agentes de refuerzo para materiales compuestos de fibra larga en implantes ortopédicos de soporte de carga reabsorbibles; dispositivos con forma compleja, por ejemplo formados mediante moldeo por inyección o extrusión de materiales compuestos formados mezclando longitudes cortas de fibras cortadas con poli(ácido láctico); o dispositivos de fijación de huesos, por ejemplo formados a partir de varillas de diámetro relativamente grande (por ejemplo, superior a 1 mm) de las composiciones de la invención.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos.

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Ejemplo 1

Se extruyó PGA isotrópico en un baño de agua para producir una fibra translúcida de aproximadamente 0,5 mm de diámetro. Entonces se suspendió verticalmente esta fibra y se aplicó un peso de 200 g. Se calentó un cilindro calentado de latón con un orificio de aproximadamente 15 mm separado de una pequeña sección con un orificio de 2 mm de diámetro, a través del cual pasa la fibra de PGA, hasta temperaturas de entre 70ºC y 100ºC y se movió a lo largo de la fibra a una velocidad de 300 mm/min. Tras este procedimiento, las fibras todavía eran translúcidas, con la excepción de la fibra procesada con el cilindro de latón fijado a una temperatura de 100ºC, que era opaca. Se sometieron a prueba las fibras resultantes montándolas a 22ºC en una máquina para ensayos de tracción Zwick, de manera que la longitud de la fibra entre las sujeciones era de 40 mm. Entonces se sometió a tracción la muestra a una velocidad de 10 mm/min. Se registró la curva carga-extensión resultante y la carga máxima registrada se usó para calcular la resistencia máxima de la fibra y se usó la pendiente inicial para calcular el módulo de la muestra. Los resultados se muestran en la
figura 3.

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Ejemplo 2

Se extruyó PGA isotrópico en un baño de agua para producir una fibra translúcida de aproximadamente 0,5 mm de diámetro. Entonces se suspendió verticalmente esta fibra y se aplicó un peso de 200 g. Se calentó un cilindro calentado de latón con un orificio de aproximadamente 15 mm separado de una pequeña sección con un orificio de 2 mm de diámetro, a través del cual pasa la fibra de PGA, hasta temperaturas de 90ºC y se movió a lo largo de la fibra a una velocidad de 500 mm/min. Tras este procedimiento, la fibra resultante todavía era translúcida. Se sometió a prueba la fibra producida, tal como se describe más adelante, y se halló que tenían una resistencia de 1780 MPa y un modulo de 26,7 GPa.

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Ejemplo 3

Se produjo la fibra de PGA como en el ejemplo 2, y luego se volvió a estirar la fibra de PGA estirada usando una temperatura de 90ºC y una velocidad de 500 mm/min para la zona, con un peso de 500 g aplicado a la fibra. La fibra producida era opaca, lo que indica que se había producido la cristalización del polímero en esta etapa del procedimiento. Cuando se sometieron a prueba las fibras se halló que tenían una resistencia de 2400 MPa y un modulo de 40,8 GPa.

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Ejemplo 4

Se mecanizó un bloque de PTFE para formar un molde de dos partes para una placa de fijación, véase la figura 4. Se preparó una mezcla de reacción pesando 100 g de DL-lactida en un vial de vidrio en una atmósfera de nitrógeno seco y se selló con un septo. Entonces se inyectaron 10 \mul de una disolución de SnCl_{2}.2H_{2}O (1,00 g) en dietilenglicol (2,91 g) en el vial de monómero usando una jeringuilla de 25 \mul. Entonces se calentó el vial en un horno a 150ºC, una vez que el monómero se había fundido completamente, se agitó el vial para mezclar el contenido. En primer lugar se empaquetaron fibras trenzadas de PGA estirado, tal como se obtuvieron en el ejemplo 2, en la cavidad del molde (correspondiendo al 45% del volumen del molde) y luego se colocó el molde en un horno a 150ºC. Una vez que el molde alcanzó la temperatura, la mezcla de reacción fundida y el molde se colocaron en una atmósfera de nitrógeno seco y se vertió la mezcla de reacción en el molde antes de que cualquiera se hubiera enfriado suficientemente como para que cristalizara el monómero. Se selló el molde lleno, luego se devolvió al horno a 150ºC, se ventiló perforando la tapa con una aguja de jeringuilla. Para eliminar las burbujas de aire de la fibra en el molde, se transfirió el molde caliente a un horno de vacío a 150ºC. Se aplicó un vacío de 1 mbar, entonces se volvió a presurizar el horno con nitrógeno seco; esto se repitió una vez. Entonces se extrajo el molde del horno y se eliminó el orificio de ventilación de la aguja de la jeringuilla. Entonces se colocó el molde en un horno convencional a 150ºC durante 6 días para curar el polímero.

Tras el curado, se extrajo el molde del horno y se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. Entonces se separó el molde y se extrajo el dispositivo del molde. La DL-lactida habla polimerizado para formar una fase sólida translúcida alrededor de las fibras.

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Ejemplo 5

Usando el mismo molde que el del ejemplo 4, se obtuvo una placa de fijación usando L-lactida como el precursor de monómero para la matriz. El catalizador, el iniciador y las condiciones de curado fueron idénticos a los usados en el ejemplo 4. Cuando se extrajo la placa del molde pudo observarse que la L-lactida había polimerizado para formar un sólido opaco alrededor de las fibras.

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Ejemplo 6

Se mecanizó un bloque de PTFE para formar un molde de dos partes para un tornillo RCI, véase la figura 5. El catalizador, el iniciador y las condiciones de curado usados fueron idénticos a los del ejemplo 4, pero el material usado para formar la matriz fue una mezcla de DL-lactida y glicolida a la razón de 85:15. Se empaquetaron fibras cortas de PGA estirado (de aproximadamente 2 mm de largo), tal como se obtuvieron en el ejemplo 2, en el molde (correspondiendo al 30% del volumen del molde). Una vez que el curado fue completo, se dejó enfriar el molde y se extrajo el dispositivo. Los monómeros se habían curado para formar una fase sólida translúcida alrededor de las fibras.

Claims

1. Composición polimérica que comprende poli(ácido glicólico) con una resistencia a la tracción de al menos 1200 MPa cuando se somete a prueba a 22ºC a una velocidad de tracción de 10 mm/min. según el método de prueba descrito en la parte inferior de la página 6.

2. Composición polimérica según la reivindicación 1, formada en fibras orientadas.

3. Composición polimérica según las reivindicaciones 1 a 2, en la que las fibras tienen un módulo de tracción de al menos 22 GPa.

4. Procedimiento para la fabricación de composiciones poliméricas según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende aumentar la orientación de la cadena polimérica de un polímero sustancialmente amorfo estirando en puntos localizados dentro de la masa.

5. Procedimiento para la fabricación de composiciones poliméricas según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye las etapas de formar poli(ácido glicólico) en fibras, enfriar bruscamente las fibras sometiendo luego las fibras enfriadas bruscamente a una tensión en condiciones mediante las cuales se estira una región definida de las fibras tensadas.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el método de formación de fibras es extrusión en estado fundido o hilatura por disolución.

7. Procedimiento según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que las fibras enfriadas bruscamente, tensadas se someten a calentamiento por zonas.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 5 a 7, en el que las fibras enfriadas bruscamente, tensadas se someten al menos a dos etapas de estiraje separadas, realizándose cada etapa de estiraje en condiciones idénticas o diferentes.

9. Objeto que comprende composiciones poliméricas que comprenden poli(ácido glicólico) según las reivindicaciones 1 a 3 o cuando se producen mediante el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8.

10. Objeto según la reivindicación 9, que comprende al menos dos componentes poliméricos.

11. Objeto según la reivindicación 10, que comprende del 10% al 80% en volumen de poli(ácido glicólico) según las reivindicaciones 1 a 3.

12. Objeto según las reivindicaciones 10 u 11, en el que al menos uno de los componentes poliméricos es un copolímero, o combinación de polímeros.

13. Objeto según las reivindicaciones 10 a 12, en el que al menos uno de los componentes poliméricos es biorreabsorbible.

14. Objeto según la reivindicación 13, en el que el polímero biorreabsorbible comprende un polihidroxiácido, un poli(ácido láctico), una policaprolactona, un poliacetal o un polianhídrido.

15. Objeto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un componente polimérico no biorreabsorbible.

16. Objeto según la reivindicación 15, en el que el polímero no biorreabsorbible comprende polipropileno, polietileno, poli(metacrilato de metilo) o resina epoxídica.

17. Objeto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene además al menos un componente no polimérico.

18. Objeto según la reivindicación 17, en el que el componente no polimérico comprende un material cerámico, hidroxiapatita o fosfato de tricalcio.

19. Objeto según las reivindicaciones 17 ó 18, en el que el componente no polimérico comprende un factor bioactivo.

20. Objeto según la reivindicación 19, en el que el componente bioactivo comprende una proteína natural u obtenida por ingeniería genética, un ácido ribonucleico, un ácido desoxirribonucleico, un factor de crecimiento, una citocina, un factor angiogénico o un anticuerpo.

21. Objeto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de un dispositivo médico.

22. Objeto según la reivindicación 21, en el que el dispositivo es un hilo de sutura, un armazón para implantación o ingeniería de tejidos, un implante ortopédico, un dispositivo con forma compleja o un dispositivo de fijación de huesos.

23. Procedimiento para la fabricación de objetos según las reivindicaciones 10 a 22, que incluye además la etapa de moldear por compresión otros componentes poliméricos, no poliméricos o combinación de componentes poliméricos y no poliméricos en presencia de dichas fibras.

24. Procedimiento según las reivindicaciones 10 a 23, que comprende además formar un componente polimérico en presencia de dichas fibras mediante curado in situ de monómeros u otros precursores para dicho componente polimérico.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que los monómeros usados no liberan un subproducto en la polimerización.

26. Procedimiento según las reivindicaciones 24 ó 25, en el que al menos uno de los monómeros es un monómero de apertura de anillo que se abre para formar un polihidroxiácido.

27. Procedimiento según las reivindicaciones 24 a 26, en el que al menos un monómero es una lactida, una glicolida, una caprolactona, un carbonato o mezclas de los mismos.